本發(fā)明描述一種制備藥物級檸檬酸鐵(i)的新方法，檸檬酸鐵用于治療各種失調(diào)，如高磷酸鹽血癥和代謝性酸中毒。檸檬酸鐵也是一種常見的鐵缺乏營養(yǎng)補(bǔ)充劑。

背景技術(shù)：

檸檬酸鐵或檸檬酸鐵(iii)的化學(xué)上稱為2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鐵(iii)。檸檬酸鐵由美國食品和藥品管理局于2014年9月5日批準(zhǔn)，用于控制透析治療慢性腎病(ckd)患者的血清磷水平。檸檬酸鐵是一種石榴石紅色或淺褐色無味的粉末。

下述專利和申請描述了檸檬酸鐵的合成。

pl69800描述了用于生產(chǎn)檸檬酸鐵的一般合成方法，涉及氫氧化鐵和檸檬酸完全溶解后加熱反應(yīng)120分鐘；將所得溶液過濾以除去未溶解的氫氧化鐵，在35℃和20-30mmhg下蒸發(fā)形成濃稠漿料。將所得粗品用甲醇處理并沉淀甲醇。

it529984描述了另一種使用鐵屑制備檸檬酸鐵的方法，該方法是將鐵屑和檸檬酸水溶液的混合物在80℃加熱14-16小時，再用硝酸氧化。

jp18/79861申請公開了一種采用堿金屬檸檬酸鹽和碳酸鐵生產(chǎn)鐵配合物，再與檸檬酸鈉反應(yīng)獲得由60％的鐵組成的檸檬酸鐵的方法。

us5206265公開了一種檸檬酸鐵的制備方法，其涉及六水合氯化鐵與碳酸氫鈉的反應(yīng)，再加入檸檬酸三鈉。將所得溶液通過透析以除去低分子量化合物并冷凍干燥。

us7767851b2描述了合成檸檬酸鐵的方法，通過向氯化鐵溶液中加入堿金屬氫氧化物溶液，并分離氫氧化鐵沉淀物。將檸檬酸加入到氫氧化鐵水懸浮液中，隨后加熱，沉淀出固體形式的檸檬酸鐵。

us6903235b2描述了另一種合成檸檬酸鐵的方法，將固體檸檬酸和固體鐵鹽混合形成混合物，隨后向混合物中加入乙醇并過濾固體檸檬酸鐵。

現(xiàn)有技術(shù)報道的大多數(shù)方法步驟，存在著一個或多個缺陷，并且由大多數(shù)現(xiàn)有技術(shù)中方法制備的檸檬酸鐵不適合藥物應(yīng)用。此外，報道中的一些方法非常繁瑣，不適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。為克服現(xiàn)有技術(shù)中的問題，需要發(fā)展一種高效、經(jīng)濟(jì)的藥物級檸檬酸鐵的商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的方法，以符合作為藥物的所有規(guī)定的要求。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

鑒于現(xiàn)有技術(shù)中的前述缺陷，本發(fā)明的目的之一是提供藥物級檸檬酸鐵。

本發(fā)明的另一目的是開發(fā)一種合成具有活性表面積小于14sq.m/g的藥物級檸檬酸鐵的改進(jìn)方法。

本發(fā)明的另一目的是提供制備bet小于14sq.m/g的無定形檸檬酸鐵的替代方法。

本發(fā)明的另一目的是提供固有溶出速率約為0.1-1.5mg/cm²/min的檸檬酸鐵。

本發(fā)明提供一種制備式i檸檬酸鐵的改進(jìn)方法。下述方法也提供具有活性表面積小于14sq.m/g的檸檬酸鐵，

其包括下列步驟：

a)在25-30℃，將堿金屬碳酸鹽加入氯化鐵水溶液中；

b)在6.8.0-8.5的ph值范圍內(nèi)分離固體氫氧化鐵(各種形式的氫氧化鐵如水合氧化鐵，羥基氧化鐵，聚合氫氧化鐵，氫氧化鐵凝膠)；

c)將氫氧化鐵加入一水檸檬酸水溶液并在80-120℃下加熱；

d)將水的體積減少至30％-60％，然后在25-30℃下向其中加入水混溶性有機(jī)溶劑或?qū)⑺烊苄杂袡C(jī)溶劑加入其中，沉淀檸檬酸鐵；

e)可選地，從水混溶性有機(jī)溶劑或者水和水混溶性有機(jī)溶劑的混合物中純化檸檬酸鐵。

在另一實施方式中，本發(fā)明涉及一種制備具有特定含水率的無定形檸檬酸鐵的方法，其包括下列步驟：

a)從水混溶性有機(jī)溶劑中純化檸檬酸鐵；

b)產(chǎn)物在25-30℃下真空干燥。

本發(fā)明示意如下。

附圖說明

附圖說明了本發(fā)明的具體實施方式，但并不應(yīng)將其解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。

圖1為檸檬酸鐵的x射線衍射光譜圖。

圖2為檸檬酸鐵的熱重分析圖。

具體實施方式

在一個實施方式中，本發(fā)明提供了一種合成具有活性表面積小于14sq.m/g的鐵有機(jī)化合物如檸檬酸鐵的替代方法，該方法包括下列步驟：將氯化鐵與堿金屬碳酸鹽反應(yīng)形成氫氧化鐵(iii)膠體懸浮液，其進(jìn)一步用檸檬酸或一水檸檬酸的水溶液處理形成檸檬酸鐵。最后，通過減少水的體積，將其與水混溶性有機(jī)溶劑混合，從水溶液中沉淀檸檬酸鐵，可選地，用水混溶性有機(jī)溶劑或者水和水混溶性有機(jī)溶劑的混合物進(jìn)一步純化檸檬酸鐵。

在另一個實施方式中，所述制備式(iii)氫氧化鐵膠體懸浮液的方法，涉及在25-30℃，二氧化碳?xì)怏w釋放條件下，將堿金屬碳酸鹽加入至六水合氯化鐵水溶液中。

或者，氫氧化鐵的制備方法，涉及通過六水合氯化鐵與碳酸鈉反應(yīng)形成碳酸鐵，并在15-40℃的溫度范圍內(nèi)，通過在反應(yīng)中吹掃氮氣除去過量的二氧化碳?xì)怏w，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為氫氧化鐵。

在本發(fā)明的另一方面，使用的堿金屬碳酸鹽選自碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣等。

在本發(fā)明的一個方面，所述方法包括下列步驟：在15-40℃的溫度范圍內(nèi)，將20-50％碳酸鈉水溶液加入到六水合氯化鐵水溶液中，并調(diào)節(jié)溶液的ph值至6.8-8.5。

所述沉淀的氫氧化鐵經(jīng)過濾和過量的水洗滌，以除去過量的氯化物，氯化物的含量或者維持小于100ppm或者無法檢出的水平。

在下一步驟中，用檸檬酸，更優(yōu)選用一水檸檬酸處理分離的氫氧化鐵，并根據(jù)反應(yīng)體積將懸浮液加熱至80-150℃。所述檸檬酸的用量可為0.9-2當(dāng)量，并且在本發(fā)明的一個方面，所述檸檬酸的用量為1.25-1.5當(dāng)量。

在本發(fā)明的一個方面，所述反應(yīng)溫度為100-130℃并且所述反應(yīng)維持3-24小時，更優(yōu)選所述反應(yīng)進(jìn)行12-16小時。

通過將水的體積減少至30％-60％，并且通過加入水混溶性有機(jī)溶劑使產(chǎn)物沉淀，分離檸檬酸鐵。

最后，所述沉淀的檸檬酸鐵從水混溶性有機(jī)溶劑、或者、水和水混溶性有機(jī)溶劑的混合物中純化，得到符合所有標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的藥物級檸檬酸鐵。

在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明用于沉淀檸檬酸鐵的所述水混溶性有機(jī)溶劑選自質(zhì)子性溶劑和非質(zhì)子性溶劑。優(yōu)選的質(zhì)子性溶劑為醇如甲醇、乙醇和異丙醇；非質(zhì)子性溶劑選自羰基化合物如丙酮、2-丁酮、甲基叔丁基酮；醚如四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)；酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺；其他溶劑如二甲亞砜、乙腈中的一種或多種。

所述方法進(jìn)一步包括干燥所述純化的檸檬酸鐵的步驟，更優(yōu)選地，所述純化的檸檬酸鐵在小于30℃的溫度下真空干燥。通過該方法制備的產(chǎn)物的含水率約小于25％(w/w)，其通過干燥后的一般kf法測定。

根據(jù)本發(fā)明一個實施方式，采用上述所述方法制備的檸檬酸鐵活性表面積小于14.0sq.m/g。

根據(jù)本發(fā)明另一個實施方式，采用任何已知或未知方法制備的具有活性表面積(bet)大于14.0sq.m/g的檸檬酸鐵，通過使用水與水混溶性有機(jī)溶劑的混合物噴灑該活性物質(zhì)或通過使用水混溶性有機(jī)溶劑溶解該活性物質(zhì)，可以轉(zhuǎn)化為具有活性表面積(bet)小于14.0sq.m/g的檸檬酸鐵，所述的水混溶性有機(jī)溶劑如本發(fā)明所述。

根據(jù)本發(fā)明另一個實施方式，采用任何已知或未知方法制備的具有活性表面積(bet)大于14.0sq.m/g檸檬酸鐵，通過使用水與水混溶性有機(jī)溶劑的混合物處理該活性物質(zhì)，可以轉(zhuǎn)化為具有活性表面積(bet)小于14sq.m/g的檸檬酸鐵。“處理該活性物質(zhì)”包括用水和水混溶性有機(jī)溶劑的混合物噴灑所述檸檬酸鐵，或者將檸檬酸鐵溶于水和水混溶性有機(jī)溶劑的混合物中，其中，所述的水混溶性有機(jī)溶劑如本發(fā)明所述。

采用任何已知方法制備的具有活性表面積(bet)大于14sq.m/g的檸檬酸鐵放置在一個托盤中，在該固體中加入1體積含有10％水的丙酮溶液并將樣品混合均勻。獲得的固態(tài)物在50-55℃下真空干燥直至含水率(mc，moisturecontent)符合要求。如果樣品的表面積仍然大于14sq.m/g，重復(fù)同樣的步驟直至(bet)表面積低于14sq.m/g。

bet分析方法描述如下：對一部分測試樣品進(jìn)行除氣，使用氮氣作為吸收氣體，約100mg樣品在90℃在環(huán)境壓力下處理1小時。

在本發(fā)明的一個方面，通過所述方法制備的檸檬酸鐵或檸檬酸鐵(iii)為無定形粉末，對無定形粉末的x射線粉末衍射法表征如圖1所示，tga表征如圖2所示。

在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明獲得的檸檬酸鐵具有固有溶出速率約為0.1-1.5mg/cm²/min。

綜上所述，作者公開了一種改進(jìn)的工業(yè)化規(guī)模的檸檬酸鐵的合成方法。

下述實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此限制本發(fā)明的范圍。

實施例i

式i檸檬酸鐵的制備

100g六水合氯化鐵溶于水中，用1200ml20％的碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的ph值至8.0-8.5，溶液在25-30℃下攪拌90分鐘。過濾沉淀的固體，在水中形成漿料以除去過量的氯化物(小于100ppm)。在25-30℃下，將獲得的固體加入到含1.5當(dāng)量一水檸檬酸溶于水的溶液中，溶液加熱至100-120℃持續(xù)15-16小時，使用hiflo床(hiflobed)過濾。將獲得的濾液通過微米過濾器，在低于50℃真空條件下，將溶劑的體積減少到其體積的30％，加入2000ml丙酮沉淀終產(chǎn)物。將獲得的檸檬酸鐵懸浮于300ml丙酮中進(jìn)行純化，過濾并在25-30℃下真空干燥。獲得的最終產(chǎn)物為具有bet活性表面積小于14sq.m/g的無定形粉末。

產(chǎn)量：55-65％；

含水率：18％；

比表面積：12.36sq.m/g；

氯化物含量：小于20ppm。

實施例ii

式i檸檬酸鐵的制備

100g六水合氯化鐵溶于水中，用1000ml20％的碳酸鉀溶液調(diào)節(jié)溶液的ph值至8.0-8.5，溶液在25-30℃下攪拌90分鐘。過濾沉淀的固體，在水中形成漿料以除去過量的氯化物(小于100ppm)。在25-30℃下，將獲得的固體加入到含1.5當(dāng)量一水檸檬酸溶于水的溶液中，溶液加熱至100-120℃持續(xù)15-16小時，使用hiflo床過濾。獲得的濾液通過微米過濾器，在低于50℃真空條下將溶劑的體積減少至其體積的30％，加入1500ml異丙醇沉淀終產(chǎn)物。將獲得的檸檬酸鐵懸浮于300ml異丙醇中進(jìn)行純化，過濾并在25-30℃下真空干燥。獲得的最終產(chǎn)物為具有bet活性表面積小于14sq.m/g的無定形粉末。

產(chǎn)量：55-65％；

含水率：18.6％；

比表面積：10.6sq.m/g；

氯化物含量：小于20ppm。

實施例iii

式i檸檬酸鐵的制備

100g六水合氯化鐵溶于水中，用1500ml20％的碳酸鈣溶液調(diào)節(jié)溶液的ph值至8.0-8.5，溶液在25-30℃下攪拌90分鐘。過濾沉淀的固體，在水中形成漿料以除去過量的氯化物(小于100ppm)。在25-30℃下，將獲得的固體加入到含1.5當(dāng)量一水檸檬酸溶于水的溶液中，溶液加熱至100-120℃持續(xù)15-16小時，通用hiflo床過濾。將獲得的濾液通過微米過濾器，在低于50℃真空條件下將溶劑體積減少至其的體積的30％，加入2500ml甲醇沉淀終產(chǎn)物。將獲得的檸檬酸鐵懸浮于300ml甲醇中進(jìn)行純化，過濾并在25-30℃下真空干燥。獲得的最終產(chǎn)物為具有比表面積小于14sq.m/g的無定形粉末。

產(chǎn)量：55-65％；

含水率：9.3％；

比表面積：12.0sq.m/g；

氯化物含量：小于20ppm。

實施例iv

式i檸檬酸鐵的制備

100g六水合氯化鐵溶于水中，用1400ml20％的碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的ph值至7.0-8.0，溶液在25-30℃下攪拌90分鐘。過濾沉淀的固體，在水中形成漿料以除去過量的氯化物(小于100ppm)。在25-30℃下，將獲得的固體加入到含1.5當(dāng)量一水檸檬酸溶于水的溶液中，溶液加熱至100-120℃持續(xù)15-16小時，通過hiflo床過濾。將獲得的濾液通過微米過濾器，在低于50℃真空條件下將溶劑的體積減小至其體積的30％，并通過加入2000mll異丙醇沉淀終產(chǎn)物。將獲得的檸檬酸鐵懸浮于300ml丙酮中進(jìn)行純化，過濾并在25-30℃下真空干燥。獲得的最終產(chǎn)物為具有bet活性表面積小于14sq.m/g的無定形粉末。

產(chǎn)量：55-60％；

含水率：17.5％；

比表面積：11.0sq.m/g；

固有溶出速率：0.231mg/sq.cm/min；

氯化物含量：小于20ppm。

實施例v

式i檸檬酸鐵的制備

100g六水合氯化鐵溶于水中，使用400ml20％的碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的ph值至6.8-8.0，溶液在10-15℃下攪拌60-70分鐘。過濾沉淀的固體，在水中形成漿料以除去過量的氯化物(小于100ppm)。在25-30℃下，將獲得的固體加入到含1.5當(dāng)量一水檸檬酸溶于水的溶液中，溶液加熱至80-85℃持續(xù)1-2小時，通過hiflo床過濾。將獲得的濾液通過微米過濾器，在低于50℃真空條件下將溶劑體積減小至其體積的30％，然后將濾液加入至1000ml丙酮中。將獲得的檸檬酸鐵固體懸浮于300ml丙酮中并將反應(yīng)物攪拌5-60分鐘進(jìn)行純化。終產(chǎn)物用丙酮清洗，過濾并在25-30℃下真空干燥。獲得的終產(chǎn)物使用丙酮洗滌，為具有bet活性表面積小于14sq.m/g的無定形粉末。

產(chǎn)量：55-65％；

含水率：18％；

氯化物含量：小于20ppm；

比表面積：7.8sq.m/g；

固有溶出速率為0.31mg/sq.cm/min。

實施例vi

100g檸檬酸鐵(表面積為28.6.sq.m/g)加入到rotocone真空干燥器(rcvd)中，加入150ml的水與丙酮的混合物，水與丙酮混合物通過在135ml丙酮中混合15ml水制得，將混合物在25-30℃下混合1-2小時。將獲得的固體在50-55℃真空下干燥直至含水率(mc)符合要求(mc限度nmt15)。樣品表面積為10.3sq.m/g。

若樣品表面積仍大于14sq.m/g，重復(fù)相同步驟直至表面小于14sq.m/g。

實施例vii

100g檸檬酸鐵(表面積為30.0sq.m/g)加入到rotocone真空干燥器(rcvd)中，加入100ml的水與丙酮混合物，水與丙酮混合物為在100ml丙酮中混合10ml水制得，將混合物在25-30℃下混合1-2小時。將獲得的固體在50-55℃真空下干燥直至含水率(mc)符合要求(mc限度nmt15)。樣品表面積為20.0sq.m/g。重復(fù)相同步驟獲得的表面積為12.5sq.m/g。