(S)-普瑞巴林的化學名為(3S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸或(S)-(+)-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸，也被稱為(S)-γ-氨基β-異丁基丁酸或(S)-3-異丁基GABA。它具有下列化學結構(S-IV*)(S)-普瑞巴林是一種用于神經(jīng)性疼痛的抗痙攣藥，用作成人伴有或沒有繼發(fā)全身發(fā)作的部分發(fā)作的輔助療法。它也被發(fā)現(xiàn)對泛焦慮癥(GAD)有效，并被歐盟和俄羅斯批準用于此用途(截至2007)。(S)-普瑞巴林由輝瑞上市銷售，商品名為樂瑞卡。它有效治療慢性疼痛的某些原因，例如纖維肌痛，其他原因則不然。它被認為具有較低的濫用可能性，和即使誤用也有限的依賴傾向，但在美國歸入附表V藥物。外消旋的普瑞巴林首先報道于Synthesis(1989，S.953)。所報道的合成過程包含硝基甲烷向2-烯酸乙基酯的加成，以及所生成的硝基酯用鈀碳催化劑還原。隨后用氫氯酸水解，得到外消旋的普瑞巴林，為鹽酸鹽。外消旋普瑞巴林的游離堿是通過離子交換色譜法制備的。US5,637,767中報道了一種替代過程，采用異戊醛與丙二酸二乙酯的縮合。所生成的2-羧基-2-烯酸與一種氰化物源反應，具體為氰化鉀，隨后的產(chǎn)物用KOH水解，得到氰基酸的鉀鹽，就地利用海綿鎳氫化，并且用乙酸中和，得到外消旋的普瑞巴林。US2005/0043565中報道了制備外消旋普瑞巴林鹽酸鹽的另一種替代方法。該過程包括異戊醛與膦酰乙酸三乙酯之間的維悌希-霍納反應，得到2-烯酸乙酯。硝基甲烷加成、隨后用阮內(nèi)鎳氫化，得到內(nèi)酰胺，再用氫氯酸水解，生成氨基酸的鹽酸鹽。該途徑得到鹽酸鹽而非游離堿，因此使額外的轉化成為必要。上述合成不僅需要較長的反應時間和/或較多的反應步驟，經(jīng)常得到較低收率或純度的產(chǎn)物，而且還具有下列缺點：-非立體選擇性合成，需要額外的步驟和原料來拆分外消旋物，以及處置非所需的(和不可回收的)對映體。進而，拆分試劑的回收可能是費事的。-油性中間體，因而難以純化。-毒性試劑的使用，例如KCN，需要謹慎操作和處置，以免污染。-維悌希-霍納反應的采用，需要額外的步驟來制備維悌希-霍納試劑，并產(chǎn)生大量的廢棄物。-不純的普瑞巴林HCl鹽的生成，需要額外的純化步驟和從鹽向游離堿的轉化。近來，也有方法使對映體富集或純的(S)-普瑞巴林的制備成為可能:-WO2006/110783公開了三種不同的得到(S)-普瑞巴林的途徑，分別包含(a)一種硝基二羧酸酯(VI)的還原，隨后水解/脫羧，(b)該硝基二羧酸酯(VI)的脫羧，隨后還原/水解，和(c)該硝基二羧酸酯(VI)的還原/內(nèi)酰胺化，隨后水解/脫羧，之后內(nèi)酰胺開環(huán)。-WO2009/081208和US2010/0324139的方法都依賴于5-甲基-3-硝基甲基-己酸乙酯在堿性條件下的水解和隨后的氫化。-WO2009/147434描述了(S)-普瑞巴林的合成，其包括上述硝基二羧酸酯(VI)在堿性條件下的一鍋法水解/脫羧，隨后還原為胺。-根據(jù)WO2011/016052，5-甲基-3-硝基甲基-己酸乙酯經(jīng)歷一鍋法水解/氫化，得到外消旋的普瑞巴林，然后可以按照OrganicProcessResearchandDevelopment(1997，p.26-38)的工藝用(S)-扁桃酸拆分。-WO2013/076225中描述了進一步的替代選擇，其包括經(jīng)由硝基甲烷的邁克爾(Michael)加成生成硝基異噁唑(VII)所述硝基異噁唑(VII)水解并還原，或者先還原再水解，得到(S)-普瑞巴林。所有上述方法都具有重大的缺陷，例如收率或純度低、反應時間長和/或反應步驟多。這些合成法的其他缺點包括使用昂貴的試劑和/或催化劑，原子經(jīng)濟性低，并且生成大量的廢棄物(例如醇的溴化，使用PPh3和BR2，如WO2009/081208所述)；柱色譜純化對大規(guī)模生產(chǎn)而言是不可行的；安全問題(例如NaH的使用)。而且，有些所述反應已被發(fā)現(xiàn)缺乏再現(xiàn)性：特別地，WO2009/147434指出，使用30％HCl(8.7當量)進行硝基二羧酸酯(VIII)的水解/脫羧，硝基酸(IX)的收率可達85-90％。不過，一旦重復，發(fā)現(xiàn)反應在7h后仍然是不完全的(HPLC：18％的產(chǎn)物IX，70％的中間體，10％的原料VIII)，并且還有副產(chǎn)物生成━二羧酸(X)。14小時后，反應完成，得到(IX)與(X)的46:54混合物(據(jù)1HNMR光譜檢測)，收率僅為38％(據(jù)定量HPLC檢測)。在WO2011/016052中，報道了將略有不同的硝基二羧酸酯(XI)用47％HBr處理，在兩天的反應時間后得到硝基酸(IX)，為固體(收率未明確)。意外的是，重復上述條件在16h內(nèi)完成反應，但是沒有得到所需產(chǎn)物(應當為一種油)，僅僅得到二羧酸副產(chǎn)物(X)，為白色固體。WO2006/110783描述了硝基二羧酸酯(XI)的Krapcho反應，在5h內(nèi)能夠得到相應的硝基酯(XII)(收率未明確)。將WO2006/110783所述條件應用于相應的甲基酯(VIII)，得到硝基酸(IX)，收率僅為38％(據(jù)定量HPLC測定)。不過，該反應的缺點不僅是收率低，而且需要一步額外的反應步驟(酯基的水解)。在一種略有不同的方案中，WO2008/117305描述了外消旋梅爾德拉姆(Meldrum)氏酸衍生物(XIII)的一鍋法水解/脫羧，即用pTsOH的甲苯溶液處理，得到硝基羧酸(IX)，收率86％。將該反應應用于相應的甲基酯(VIII)的嘗試失敗了。這種合成策略的其他缺陷有梅爾德拉姆氏酸衍生物的成本高，以及這種反應不是立體選擇性的，以致不得不除去和處理所不需要的對映體。因此，式(VI)化合物的水解/脫羧是非常困難的，由于在硝基-烷基上發(fā)生顯著的副反應，導致收率的損失和/或產(chǎn)物的污染。上述問題在試圖再現(xiàn)文獻工藝時明顯確認了這一事實。為此原因，本發(fā)明所要解決的問題是提供一種改進的一類β-取代的γ-氨基羧酸，特別是(S)-普瑞巴林的制備方法。這一問題已經(jīng)為根據(jù)權利要求1的方法所解決。優(yōu)選的實施方案是從屬權利要求的主題。在第一方面，本發(fā)明涉及通式(I)的β-取代的γ-氨基羧酸的制備方法,所述方法包括通式(II)的β-取代的γ-硝基二羧酸酯或β-取代的γ-硝基二羧酸鹽向通式(III)的β-取代的γ-硝基羧酸的一鍋法轉化，和隨后的γ-硝基向胺基的還原。(II)向(III)的一鍋法轉化包括用0.2至10當量的強布朗斯臺德酸S處理(II)，反應條件為使用羧酸C作為溶劑，在1至15當量水的存在下，溫度在90℃與120℃之間，濃度小于1M。強布朗斯臺德酸S的pKa優(yōu)選為<0。羧酸C是一種脂族羧酸，熔點為<25℃，優(yōu)選地是C1-至C3-烷基羧酸，特別是AcOH。更低的反應溫度一般會延長反應時間，并可能因轉化不完全導致收率損失，而更高的溫度可能導致產(chǎn)物分解。在(II)向(III)的一鍋法轉化之后可以直接進行還原，或者在這兩步反應之間可以存在一些其他步驟。很多還原硝基為胺的工藝都是本領域熟知的，本領域技術人員基于一般的技術知識能夠選擇適合的條件，而不影響其他官能團。例如，在很多情況下可以采用金屬催化的氫化。在上述結構和遍及本申請中，R1選自C1-至C12-烷基、烯基、炔基和芳基，且R2和R3彼此獨立地選自C1-至C12-烷基或芳基、堿金屬離子或四取代的銨離子，或者R2和R3一起形成C3-至C12-烷基、烯基或芳基環(huán)結構或是堿土金屬離子。遍及本申請中，術語“烷基”表示一價飽和烴基，它可以是直鏈或支鏈的，或者包括環(huán)狀部分。烷基可以是任選被取代的，和/或在其碳骨架中包括一個或多個雜原子，例如N、O或S。優(yōu)選地，烷基是直鏈或支鏈的。優(yōu)選地，烷基是未被取代的，并且不包括雜原子。烷基的實例是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、環(huán)戊基、己基、環(huán)己基、庚基和環(huán)庚基。優(yōu)選地，烷基是C1-C12烷基，更優(yōu)選為C1-C6烷基。遍及本申請中，術語“烯基”表示一價烴基，它包含至少一個碳-碳雙鍵。烯基可以是直鏈或支鏈的，或者包括環(huán)狀部分。烯基可以是任選被取代的，和/或在其碳骨架中包括一個或多個雜原子，例如N、O或S。優(yōu)選地，烯基是直鏈或支鏈的。優(yōu)選地，烯基是未被取代的，并且不包括雜原子。烯基的實例有乙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。優(yōu)選地，烯基是C2-C12烯基，更優(yōu)選為C2-C6烯基。遍及本申請中，術語“炔基”表示一價烴基，它包含至少一個碳-碳叁鍵。炔基可以是直鏈或支鏈的，或者包括環(huán)狀部分。炔基可以是任選被取代的，和/或在其碳骨架中包括一個或多個雜原子，例如N、O或S。優(yōu)選地，炔基是直鏈或支鏈的。優(yōu)選地，炔基是未被取代的，并且不包括雜原子。炔基的實例有乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基和丁-2-炔基。優(yōu)選地，炔基是C2-C12炔基，更優(yōu)選為C2-C6炔基。遍及本申請中，術語“芳基”表示一價芳族烴基。芳基可以是任選被取代的，和/或在其碳骨架中包括一個或多個雜原子，例如N、O或S。優(yōu)選地，芳基是未被取代的，并且不包括雜原子。芳基的實例有苯基、萘基和吡啶基。優(yōu)選地，芳基是C4-C14芳基，任選地包括雜原子，更優(yōu)選為C6-C10芳基。任選被取代的基團可以被一個或多個F、Cl、Br、I、CF3、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NR2、SiR3、CN、＝O或＝S取代。本發(fā)明的方法使通式(III)的β-取代的γ-硝基羧酸的高效合成成為可能，收率高，步驟少。這種方法的關鍵特點是通式(II)的β-取代的γ-硝基二羧酸酯或β-取代的γ-硝基二羧酸鹽向通式(III)的β-取代的γ-硝基羧酸的一鍋法轉化，其包含水解/脫羧。在合成中使用硝基烷的危險性主要是因為它們在堿性條件下容易轉化為相應的氮酸鹽陰離子。氮酸鹽繼而能夠簡單地水解為羰基化合物(稱為Nef反應)。另外，主要的硝基烷是不穩(wěn)定的，能夠在濃無機酸中、在高溫下轉化為羧酸和羥胺。這些反應例如已由Edward等發(fā)表于Can.J.Chem.1971，49，3483-3501，和Eeden等發(fā)表于J.Am.Chem.Soc.1993，115，9834-9835。就γ-硝基酸而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用回流的AcOH/HCl處理2小時將生成相應的二羧酸(Tetrahedron：Asymmetry，2008，p.945)。而且，已有報道說磷?；?-硝基鏈烷酸酯是熱不穩(wěn)定的，在被加熱時經(jīng)歷連續(xù)的轉化。因而正如所預期的，簡單的在高溫下將通式(II)的β-取代的γ-硝基二羧酸酯或β-取代的γ-硝基二羧酸鹽用無機酸處理將生成很多副產(chǎn)物。為此原因，反應條件的廣泛優(yōu)化是必要的，以實現(xiàn)本發(fā)明的方法(參見下面的實施例1和2)。正是由于在水存在下強布朗斯臺德酸S與作為溶劑的羧酸C的組合，已有可能顯著減少所不需要的副產(chǎn)物━特別是二羧酸(XIII)和N-羥基琥珀酰亞胺(XIV)━的生成量。一鍋法水解與脫羧的準確反應途徑仍然是未知的。不過，預期這種反應經(jīng)由一些不同的中間體進行，最終生成(III)。β-取代的γ-硝基二羧酸酯(II)的制備方法是公知的。例如，2-(4-甲基-1-硝基戊-2-基)丙二酸二甲基酯(XVI)可以由丙二酸二甲基酯與4-甲基-1-硝基-戊-1-烯(XV)的不對稱邁克爾加成來制備(例如使用cupreidine)：如果需要的話，皂化將得到相應的二羧酸鹽。而且，從β-取代的γ-硝基羧酸(III)向β-取代的γ-氨基羧酸(I)的轉化也是公知的。例如，可以采用氫化。上述(II)向(III)的一鍋法轉化當然也可以用于其他合成，且并不限于生成β-取代的γ-氨基羧酸的過程。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，R1是烷基，優(yōu)選直鏈或支鏈C1-至C6-烷基。更優(yōu)選地，R1是異丁基。后者可以用于普瑞巴林的制備。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，R2和R3彼此獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、芐基、甲氧基甲基、芐氧基甲基、Li+、K+、Na+、Cs+和NR4+。按照另一種優(yōu)選的實施方案，R2和R3一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，或者聯(lián)合是Mg2+。強布朗斯臺德酸S優(yōu)選地選自HCl、HBr、H2SO4和烷基或芳基磺酸，例如MsOH、CF3SO3H、BsOH或pTsOH。最優(yōu)選的是MsOH或H2SO4。布朗斯臺德酸S的加入量的優(yōu)選范圍為約0.4至6.0當量。不過，如果相應地調(diào)節(jié)水含量，則反應在高于10當量的用量下也會進行。因而，可以使用較大量的布朗斯臺德酸S，只要也增加水和/或溶劑的量，但是這在經(jīng)濟上和生態(tài)上是不太優(yōu)選的，并且也可能引起收率下降。在特別優(yōu)選的實施方案中，使用0.5至6.0當量的MsOH或者0.4至2.5當量的H2SO4作為強布朗斯臺德酸S。在優(yōu)選的實施方案中，(II)向(III)的一鍋法轉化是在5至10當量的水的存在下進行的，更優(yōu)選6至10當量水，其中約8當量為最佳。通過加入少量的水，收率得以進一步提高。在優(yōu)選的實施方案中，(II)向(III)的一鍋法轉化是在0.3至1M的濃度下進行的，更優(yōu)選0.4至0.6M，最優(yōu)選約0.5M。在這種低濃度下，副產(chǎn)物的生成顯著減少了。優(yōu)選地，(II)向(III)的一鍋法轉化是在90℃與110℃之間的溫度下進行的。120℃以上的溫度也可能是可行的，這取決于底物，但是可能引起穩(wěn)定性問題，因而降低收率。最優(yōu)選的條件包含約2.5當量的強布朗斯臺德酸S，約8當量的水，和約0.5M的濃度。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法應用于對映體富集的、更優(yōu)選對映體純的原料。遍及本申請中，如果化合物包含兩種對映體的比例為60:40至40:60，優(yōu)選約50:50，那么它是“外消旋”的。遍及本申請中，如果化合物包含超過60％的兩種對映體之一，那么它是“對映體富集”的。遍及本申請中，如果化合物包含超過95％或以上的兩種對映體之一，優(yōu)選98％或以上，更優(yōu)選99％或以上，那么它是“對映體純”的。在優(yōu)選的實施方案中，制備了對映體富集的、更優(yōu)選對映體純的(S)-普瑞巴林(S-IV*)。為此目的，將由水解/脫羧所得到的取代的γ-硝基羧酸(S-IX*)進一步還原為相應的γ-氨基羧酸。為了獲得對映體富集的━或者甚至對映體純的━終產(chǎn)物(I*)，預先采用若干可能的反應序列。例如，有可能由不對稱邁克爾加成反應得到對映體富集的β-取代的γ-硝基二羧酸酯(II*)。或者，也有可能制備β-取代的γ-氨基羧酸(I)的外消旋形式，隨后拆分外消旋物。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，代替或者除了使用對映體富集的β-取代的γ-硝基二羧酸酯或二羧酸鹽(II*)，β-取代的γ-硝基羧酸(III)━或(III*)，同樣如此━的皂化提供了(進一步)增加一種對映體的對映體過量的手段。因此，在另一方面，本發(fā)明還涉及通式(I*)的對映體富集的β-取代的γ-氨基羧酸的制備方法,所述方法包括通式(III)的β-取代的γ-硝基羧酸的成鹽，以得到相應的通式(V*)的對映體富集的β-取代的γ-硝基羧酸鹽，和隨后的結晶或沉淀。在這種反應中，通式(III)的β-取代的γ-硝基羧酸是外消旋的或?qū)τ丑w富集的。如果使用外消旋的γ-硝基羧酸，那么為了得到對映體富集的鹽，必須采用一種手性堿。另一方面，就對映體富集的γ-硝基羧酸而言，如果都使用手性或非手性堿制備的話，則提高了鹽的對映體比。在這種反應中，R1選自C1-至C12-烷基、烯基、炔基和芳基。優(yōu)選地，R1是烷基，優(yōu)選直鏈或支鏈C1-至C6-烷基。更優(yōu)選地，R1是異丁基。M是堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子或有機胺。有機胺可以是伯胺、仲胺、叔胺或季胺，并且可以進一步是手性或非手性的。優(yōu)選地，M選自Li+、K+、Na+、Cs+、Mg2+(在這種情況下，每個M存在兩個硝基羧酸根)、NH4+、NR4+和HNR3+。一般而言，成鹽可以使用非手性胺、手性胺或無機堿來進行。適合的試劑包括但不限于：二環(huán)己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、二乙胺、正丙胺、二異丁胺、二芐胺、3-苯基-1-丙胺；(S)-3-甲基-2-胺、(S)-3,3-二甲基-2-胺、(S)-1-環(huán)己基-乙胺、辛可寧、奎尼定；Mg(OH)2、Ca(OH)2、KOtBu、KOH、K2CO3、NaOMe、NaOAc·3H2O、Na-2-乙基己酸鹽、NaOH、Na2CO3。(參見實施例3)。最滿意的結果由使用三乙醇胺、二芐胺、NaOH、奎尼定、(S)-1-環(huán)己基-乙胺、二異丙胺和叔丁胺得到。因此，在優(yōu)選的實施方案中，成鹽使用選自三乙醇胺、二芐胺、NaOH、奎尼定、(S)-1-環(huán)己基-乙胺、二異丙胺和叔丁胺的堿來進行。通常，皂化使用約1當量的堿。不過，該反應的一個主要問題是γ-硝基羧酸鹽的不穩(wěn)定性，其容易經(jīng)歷連續(xù)轉化為相應的N-羥基琥珀酰亞胺(XIV)。因此，這些鹽不應當被貯存在高溫下，并且應當立即用于氫化步驟。令人驚奇地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)將β-取代的γ-硝基羧酸(III)用2當量或以上的強堿例如KOH或NaOH處理，得到相應的氮酸鹽(XXI)。如實施例4所示，對映體過量沒有因二鹽的生成而提高。不過，純度顯著地從79％提升至>90％。另外，這些鹽在室溫下是非常穩(wěn)定的。因此，在單鹽的生成提升了硝基酸(III)的對映體過量之后，出于穩(wěn)定性原因和/或純度的額外提升，單鹽應當被轉化為相應的二鹽。因此，在優(yōu)選的實施方案中，通過用選自NaOH和KOH的強堿處理進一步將羧酸鹽(V*)轉化為通式(XXI*)的氮酸鹽。優(yōu)選地，通式(I)的β-取代的γ-氨基羧酸的合成采用本發(fā)明的一鍋法水解/脫羧以及成鹽。因此，在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法包括通式(II)的β-取代的γ-硝基二羧酸酯或β-取代的γ-硝基二羧酸鹽向通式(III)的β-取代的γ-硝基羧酸的一鍋法轉化，以及從通式(III)的β-取代的γ-硝基羧酸到相應的通式(V*)的對映體富集的β-取代的γ-硝基羧酸鹽的成鹽。更優(yōu)選地，β-取代的γ-硝基羧酸鹽(V*)被進一步轉化為相應的氮酸鹽(XXI*)。本發(fā)明的方法特別適合于(S)-普瑞巴林的制備：即使2-(4-甲基-1-硝基戊-2-基)丙二酸二烷基酯可能最初是從4-甲基-1-硝基-戊烯通過不對稱邁克爾加成制備的，也需要純化步驟得到高質(zhì)量的普瑞巴林。由于2-(4-甲基-1-硝基戊-2-基)丙二酸二烷基酯是一種油，通過結晶來純化是不可能的，使得硅膠柱色譜成為必要，但其不適合于大規(guī)模。5-甲基-3-(硝基甲基)己酸也是一種油。因而，只有本發(fā)明的形成相應的硝基羧酸鹽的成鹽使得通過結晶來純化成為可能?；蛘?，也有可能在合成的后續(xù)階段進行對映體分離或者提升對映體純度。例如，可以對普瑞巴林進行重結晶處理。在另一方面，本發(fā)明還涉及通式(V*)的對映體富集的β-取代的γ-硝基羧酸鹽在(V*)中，R1選自C1-至C12-烷基、烯基、炔基和芳基，M是堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子或有機胺。有機胺可以是伯胺、仲胺、叔胺或季胺，并且可以進一步是手性或非手性的。優(yōu)選地，R1是烷基，優(yōu)選直鏈或支鏈C1-至C6-烷基。更優(yōu)選地，R1是異丁基。優(yōu)選地，M選自Li+、K+、Na+、Cs+、Mg2+(在這種情況下，每個M存在兩個硝基羧酸根)、NH4+、NR4+和HNR3+。在另一方面，本發(fā)明還涉及通式(XXI*)的對映體富集的β-取代的γ-氮酸鹽羧酸鹽在(XXI*)中，R1選自C1-至C12-烷基、烯基、炔基和芳基，M是堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子或有機胺。有機胺可以是伯胺、仲胺、叔胺或季胺，并且可以進一步是手性或非手性的。優(yōu)選地，R1是烷基，優(yōu)選直鏈或支鏈C1-至C6-烷基。更優(yōu)選地，R1是異丁基。優(yōu)選地，M選自Li+、K+、Na+、Cs+、Mg2+(在這種情況下，每個M存在兩個硝基羧酸根)、NH4+、NR4+和HNR3+。在優(yōu)選的實施方案中，對映體富集的β-取代的γ-硝基羧酸鹽(V*)和對映體富集的β-取代的γ-氮酸鹽羧酸鹽(XXI*)分別是對映體純的。在另一方面，本發(fā)明涉及對映體富集的β-取代的γ-硝基羧酸鹽(V*)和對映體富集的β-取代的γ-氮酸鹽羧酸鹽(XXI*)的用途，分別用于通式(I*)的對映體富集的β-取代的γ-氨基羧酸的制備。因此，就本文所述本發(fā)明的所有方法和用途、以及本發(fā)明的β-取代的γ-硝基羧酸鹽和β-取代的γ-氮酸鹽羧酸鹽而言，優(yōu)選的取代基是相同的。下列實施例進一步闡述本發(fā)明，它們不被解釋為限制性的：實施例1：2-(4-甲基-1-硝基戊-2-基)丙二酸二甲基酯(XVI)的一鍋法水解和脫羧的優(yōu)化參見下表1a-1b。由于之前的令人不滿意的結果(條目1-2)，對一鍋法水解/脫羧開展了廣泛研究。在WO2009/147434中描述了始于HCl水溶液的反應的優(yōu)化(條目3)。為了減少XVII的生成，通過使用AcOH作為溶劑來降低水的用量，并且也減少HCl的用量(條目4、5)。HCl量從6輕微增加至8對結果沒有改進。通過使用更濃的HCl來進一步降低水量(條目6和7)，提高了IX:XVII之比，但是在條目7中觀察到不完全的反應(HPLC：44％的產(chǎn)物，含有10％的XVI)。增加反應溫度至110℃顯著加速了反應，盡管濃度和水量降低了(對比條目8與條目6-7)。在僅使用2.5當量HCl時(條目9)，反應速率達到極限，并且觀察到很低的轉化率(HPLC：5％的產(chǎn)物)。為了研究在水量不變的情況下酸量的影響，使用MsOH作為強酸S。始于2.5當量，IX:XVII之比提高了，但是也觀察到約10％的酰亞胺XVIII(條目10和11)。盡管用10當量水的反應是在110℃下進行的，也僅得到不到10％的XVII。在不同量MsOH和水的存在下，在90℃下沒有副產(chǎn)物生成(條目12、13和14)，不過需要更長的反應時間(1天)。在這些條件下(90℃，8當量水，0.5M)，當使用4-6當量MsOH時能夠觀察到XVII(對比條目14與條目18和19)。即使用較低量MsOH(0.5-1.0當量)的反應是在較高溫度(110℃)下進行的，仍然沒有生成XVII(對比條目14與條目15和16)。在用2當量MsOH在110℃下進行反應時達到極限(對比條目15與17)，其中有XVII生成。顯然，酸量(0.5-2當量)和溫度影響著反應速率：越高則越快(條目15-17關于酸量，條目11-12關于溫度)。使用超過3.5當量MsOH(條目18-19)不會顯著改變反應速率。用0.5-4當量MsOH能夠得到所需產(chǎn)物，收率>80％(條目15-18)。最初的優(yōu)化顯示，XVII和XVIII的生成能夠被有利地抑制。為了獲得更完善的工藝，進行了田口實驗(L9組；見表2)(條目20-28)?？紤]了四種因子(酸量(A)，濃度(C)，水量(W)，溫度(T))，各考慮了3種水平。表2：單元MsOH(eq)水(eq)T(℃)濃度(M)12.56900.2523.081000.533.5101101.0就大多數(shù)情況而言，反應的收率高(>83％)，條目24除外。就條目25和28而言，得到低收率，原因是反應不完全(分別為15％和13％，據(jù)1HNMR測定)。如條目20、25和27所示，在90℃下需要長的反應時間。如果反應是在高濃度下進行的(1.0M；條目22、23和27)，則總有XVII生成，在低濃度下從未觀察到(0.5M；條目20、24和28)。在條目21中獲得最佳收率，其中使用了2.5當量的MsOH。在對這些結果進行統(tǒng)計學分析后，下列顯著的過程參數(shù)得以確定：-影響反應速率的因子：T>C>W>A-影響收率的因子：A>W>C>T-影響XVII量的因子：C>A>W>T所以，反應條件為MsOH(2.5當量)、水(8當量)、0.5M和110℃應當提供最高的收率。還進行了確認實驗(條目29，用外消旋底物，和條目30，用對映體富集的底物)，以驗證從過程參數(shù)設計得到的最優(yōu)過程參數(shù)。在相同條件下使用邁克爾加合物擴大經(jīng)濟規(guī)模(條目31-32)，得到產(chǎn)物IX，2步(邁克爾加成和水解/脫羧)收率約70％。再次顯示出濃度越高副產(chǎn)物生成越多(條目31)。為了獲得更高的性價比，用H2SO4代替MsOH(條目33-43)。如果水量非常低，則僅僅生成副產(chǎn)物(1.2當量，條目33)。用H2SO4采用MsOH所發(fā)現(xiàn)的最佳條件(條目34)，有7％的XVII生成。為了評價各因子(A、W和T)，再次進行實驗設計(條目36-39)。根據(jù)統(tǒng)計學分析建立最佳條件(1.2當量H2SO4，8當量水，100或110℃，條目40和41)。這得到產(chǎn)物IX，2步(邁克爾加成和水解/脫羧)收率超過80％，高于MsOH(對比條目41與條目32)。當使用較少H2SO4(0.4當量)時，反應時間延長了(條目42)，但是得到幾乎相同的結果(對比條目41與42)。使用所回收的AcOH(含有～5.8％水)，反應成功地發(fā)生了，得到產(chǎn)物IX，HPLC收率高達94％(條目43)?？傊l(fā)現(xiàn)使用MsOH(0.5-6.0當量)和H2SO4(0.4-2.5當量)能夠成功地進行XVI的一鍋法水解和脫羧反應。不過，為獲得滿意結果需要使用大量的水(6-10當量)。反應速率和產(chǎn)物比主要受反應溫度(110℃)和濃度(0.5M)的影響。當應用這種完善的工藝時，僅僅生成了所需產(chǎn)物IX，收率高達94％，就一個步驟而言(使用純的XVI)，或者兩步收率70-87％(使用粗的XVI)。實施例2：2-(4-甲基-1-硝基戊-2-基)丙二酸二鉀鹽(XIX)的一鍋法水解和脫羧的優(yōu)化在二羧酸鹽XIX的情況下，當使用4-6當量的MsOH時，仍然觀察到4-11％的XVII。使用少量MsOH(1-3當量)，觀察到12-100％的副產(chǎn)物，主要為XVIII。就對映體富集的原料而言，沒有觀察到對映體比例的減損。實施例3：5-甲基-3-(硝基甲基)己酸(IX)的皂化，使用各種堿參見下表3a-3b。在所有情況下，使用1當量堿進行XX*單鹽的結晶或沉淀過程對于對映體的分離具有實質(zhì)性影響。對映體過量從86％ee提升至>90％ee。尤其是，(IX*)與NaOH(條目6)、二異丙胺(條目15)和(S)-1-環(huán)己基-乙胺(條目12)的成鹽觀察到了最佳結果。對映體過量提高至99％ee(條目15)。不過，有些鹽的純度低于原料，并且據(jù)HPLC觀察XVIII是主要的副產(chǎn)物。這些結果似乎提示有單鹽的穩(wěn)定性問題。相比之下，其他鹽的純度提升了。不過，這些鹽在長期貯存后也降解為XVIII。因此，這些鹽應當立即用于氫化。實施例4：用2當量強堿處理5-甲基-3-(硝基甲基)己酸(IX)表4:(僅顯示沉淀條件；通過將有機層萃取并濃縮，制得起始物料)如表4所示，二鹽形成沒有提高對映體過量。不過，純度從79％顯著提升至>90％。另外，這些鹽在室溫下是非常穩(wěn)定的。實施例5：4-甲基-1-硝基-戊-1-烯的合成在0℃下，將10MNaOH水溶液(9ml，90mmol，1equiv.)滴加到異戊醛(9.70ml，90mmol，1equiv.)與硝基甲烷(4.90ml，90mmol，1equiv.)的EtOH(150ml)溶液中。10min后，反應混合物升溫至室溫。4h后，觀察到淡黃色泡沫。然后，緩慢加入乙酸(5.2ml，90mmol，1equiv.)，隨后加入水(50ml)。水層用MTBE萃取(2×50ml)。萃取液用水洗滌，直至洗液的pH為6。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在旋轉蒸發(fā)器中濃縮，得到3-甲基-1-(硝基甲基)-丁醇的淡黃色粗油(GC純度：97.5％)，其未經(jīng)進一步純化即用于下一步。在0℃下，向3-甲基-1-(硝基甲基)-丁醇(1equiv.)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入MsCl(7ml，90mmol，1equiv.)。然后滴加三乙胺(25ml，180mmol，2equiv.)。將反應混合物在0℃下攪拌30min，隨后在分液漏斗中傾倒至冷的10％HCl溶液(30ml)中。分離有機層，用鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在旋轉蒸發(fā)器中濃縮。使殘余物穿過短硅膠柱(洗脫劑：5％Et2O的環(huán)己烷溶液)，得到4-甲基-1-硝基-戊-1-烯，為黃色的油，2步收率78-81％(GC純度：98.5％)。實施例6：4-[(R)-(5-乙烯基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)-羥基甲基]喹啉-6-醇(Cupreidine)的合成在N2-氣氛下，將十二烷硫醇(9.6ml，40mmol，2.0equiv.)溶于DMF(40ml)。加入KOtBu(4.5g，40mmol，2.0equiv.)(放熱性)。將所得白色混懸液攪拌5-10min。一次性加入奎尼定(6.49g，20mmol，1.0equiv.)。將所得黃色混懸液加熱至110℃達7h，用HPLC監(jiān)測。冷卻至室溫后，用飽和NH4Cl(100ml，pH＝8-9)使反應停止。有機溶液用CH2Cl2萃取(2×70ml)。合并的有機層用1NHCl(100ml)萃取。水層用環(huán)己烷(40ml)洗滌，以除去十二烷硫醇和甲基十二烷硫醇化物。將水層的pH用30％NaOH調(diào)節(jié)至7.5-8，然后用CH2Cl2萃取(2×100ml)。合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在旋轉蒸發(fā)器中完全濃縮，得到粗產(chǎn)物的橙色油。將該粗產(chǎn)物溶于CH2Cl2(100ml)，用鹽水洗滌(2×50ml)。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在旋轉蒸發(fā)器中完全濃縮，得到橙色殘余物。然后將殘余物溶于1NNaOH(80ml)。加入氯化鈉(15g)和水(20ml)。攪拌30min后，加入2NHCl(35ml)，調(diào)節(jié)pH至9.0-9.5。將米色混懸液在室溫下攪拌3h，然后過濾。濾餅用水洗滌(3×10ml)。在60℃真空下干燥18h后，得到cupreidine的米色粉末，收率85％(HPLC-純度：85.9％，以及二氫cupreidine11.8％)。實施例7：(S)-(3-甲基-1-硝基甲基-丁基)-丙二酸二甲基酯(VI)的合成在-15℃下，向4-甲基-1-硝基-戊-1-烯(13g，100mmol，1equiv.)的MTBE溶液(50ml，2M)中加入催化劑cupreidine(2.8g，9mol％)和丙二酸二甲基酯(13ml，103mmol，1.03equiv.)。在-10℃下攪拌所得混合物，用GC監(jiān)測。40h后，加入2MHCl(40ml)。產(chǎn)物用甲苯萃取(2×40ml)。合并的有機層用水(40ml)洗滌，在旋轉蒸發(fā)器中濃縮，得到粗的VI，為黃色的油(86％ee，HPLC-純度：97.3％)。含有upreidine的含水相用NaOH小片和32％HCl調(diào)節(jié)pH至8.5-9.0。過濾催化劑，并干燥。得到淡黃色粉末，收率91％(HPLC-純度：85.1％，以及二氫cupreidine12.5％)。實施例8：(3-甲基-1-硝基-甲基-丁基)-丙二酸二鉀鹽(XIX)的合成將KOH(1.60g，28mmol，3.5equiv.)在水(2ml)與MeOH(32ml)中的溶液連續(xù)引入到VI(2.04g，8mmol，1equiv.)的MeOH(4ml)溶液中。所得混合物在室溫下攪拌16h。在旋轉蒸發(fā)器中濃縮反應，得到黃色粘性固體。向該固體緩慢加入丙酮(15ml)和MeOH(4ml)。得到淡黃色固體，過濾，得到XIX，收率95％(HPLC-純度：88.0％)。實施例9：(S)-5-甲基-3-硝基甲基-己酸((S)-IX)的合成MsOH:向XVI(86.5％ee，13.10g，50mmol，1equiv.)的AcOH(100ml)溶液加入MsOH(8.20ml，125mmol，2.5equiv.)和水(7.20ml，400mmol，8equiv.)。將該混合物加熱至110℃，用HPLC監(jiān)測。8h后，反應混合物用水(50ml)和飽和NaCl(50ml)稀釋。產(chǎn)物用甲苯萃取(2×80ml)。合并的有機層在旋轉蒸發(fā)器中濃縮。殘余物經(jīng)過快速柱色譜純化(5-10％EtOAc的CH2Cl2溶液，含有0.1％AcOH)，得到(S)-IX，為黃色的油，基于VI的收率為88％(HPLC-純度：90.9％)。為了測定ee，用3MHCl的MeOH溶液進行酯化，以定量收率得到5-甲基-3-(硝基甲基)己酸乙基酯，86.6％ee。用粗的XVI進行相同工藝，得到IX*，基于4-甲基-1-硝基戊-1-烯的分離收率為68％，86％ee(HPLC-純度：93.0％)。H2SO4:向粗的XVI(86％ee，15mmol，1equiv.)的AcOH溶液(30ml，0.5M)加入97％H2SO4(1.0ml，18mmol，1.2equiv.)和水(2.2ml，120mmol，8equiv.)。將該混合物加熱至110℃，用HPLC監(jiān)測(HPLC收率：87.8％)。9h后，在旋轉蒸發(fā)器中濃縮反應混合物(剩余19重量％)。向所得褐色的油(13ml)加入水，混合物用甲苯萃取(2×13ml)。合并的有機層在旋轉蒸發(fā)器中濃縮，得到粗的(S)-IX，為褐色的油(HPLC-純度：86.7％)。一部分產(chǎn)物用3MHCl的MeOH溶液轉化為5-甲基-3-(硝基甲基)己酸乙基酯，得到定量收率，86％ee。始于(3-甲基-1-硝基甲基-丁基)-丙二酸二鉀鹽(XIX):向XIX(206mg，0.67mmol，1equiv.)的AcOH(0.5ml)溶液加入MsOH(0.2ml，3.02mmol，4.5equiv.)和水(0.1ml，5.36mmol，8equiv.)。將該混合物加熱至110℃，用HPLC監(jiān)測。3h后，反應完全。加入飽和NaCl溶液(1ml)和水(1ml)。產(chǎn)物用甲苯萃取(3×1ml)。蒸發(fā)溶劑，得到黃色的粗油，為(S)-IX與XVII的89:11混合物(HPLC-純度：71.8％)。實施例10：普瑞巴林的合成向(S)-IX(89％ee，8.45g，44.7mmol，1equiv.)的MeOH(45ml)溶液加入含有鈀碳催化劑的水(5.43g，1.12mmol，2.5mol％)。在3.5-4atm氫氣下，在室溫下，用Parr裝置氫化混合物達16h。一旦完成，使反應混合物通過C鹽柱過濾，用MeOH(50ml)和水(150-200ml)洗滌。用旋轉蒸發(fā)器除去溶劑，得到普瑞巴林，為白色固體，收率85％(HPLC-純度：80.3％)。實施例11：硝基酸二芐基銨鹽(XXIII)的合成將二芐基胺(96μl，0.5mmol)加入到硝基酸(S)-IX(95mg，0.5mmol；ee：85.4％，HPLC純度91％)的THF(1ml)溶液中，攪拌。濃縮澄清的溶液。將殘余物冷卻至0℃達16小時。向殘余物加入THF(200μl)和iPr2O(150μl)，得到混懸液。加熱該混合物，然后冷卻混合物至室溫，再沉淀。混懸液離心后，除去母液，固體在室溫真空下干燥，得到硝基酸二芐基銨鹽XIX，為無色固體(收率：70mg，0.18mmol；ee：90.2％；HPLC純度：62.4％)。實施例12：硝基酸鈉鹽(XXIV)的合成將NaOH(20mg，0.5mmol)加入到硝基酸(S)-IX(95mg，0.5mmol；ee：86.6％，HPLC純度：90.9％)的MeOH(1ml)溶液中，攪拌。蒸發(fā)混合物至干，加入iPrOH(1ml)，攪拌16小時，得到混懸液?；鞈乙弘x心分離固體，用iPrOH(0.5ml)洗滌。混懸液離心后，分離固體，在室溫真空下干燥，得到硝基酸鈉鹽XXVI，為無色固體(收率：48mg，0.23mmol；ee：95.3％；HPLC純度:96.7％)。實施例13：硝基酸奎尼定鹽(XXV)的合成將奎尼定(162mg，0.5mmol)加入到硝基酸(S)-IX(95mg，0.5mmol；ee：85.4％，HPLC純度91％)的MTBE(1ml)溶液中，攪拌16小時，得到混懸液。混懸液離心分離固體，向固體加入MTBE(0.5ml)。混懸液再次離心，分離固體，在室溫真空下干燥，得到硝基酸奎尼定鹽XXV，為無色固體(收率：185mg，0.38mmol；ee：91.2％；HPLC純度：85.3％)。實施例14：硝基酸(S)-1-環(huán)己基-乙基銨鹽(XXVI)的合成將(S)-1-環(huán)己基-乙胺(0.35ml，2.33mmol)加入到硝基酸(S)-IX(475mg，2.33mmol；ee：86.0％，HPLC純度92.0％)的MTBE(5ml)溶液中，攪拌0.75小時，得到濃稠的混懸液?；鞈乙河肕TBE(2.5ml)稀釋?；鞈乙哼^濾后，固體在室溫真空下干燥，得到硝基酸(S)-1-環(huán)己基-乙基銨鹽XXVI，為無色固體(收率：615mg，1.95mmol；ee：95.0％；HPLC純度：99.6％)。實施例15：硝基酸二異丙基銨鹽(XXVII)的合成將二異丙胺(70μl，0.5mmol)加入到硝基酸(S)-IX(95mg，0.5mmol，ee：86.6％，HPLC純度：90.9％)的MTBE(1ml)溶液中，攪拌20小時，得到濃稠的混懸液?；鞈乙河肕TBE(2.5ml)稀釋?；鞈乙哼^濾后，固體在室溫真空下干燥，得到硝基酸二異丙基銨鹽XXVII，為無色固體(收率：44mg，0.15mmol；ee：99.4％；HPLC純度：82.3％)。實施例16：硝基酸叔丁基銨鹽(XXVIII)的合成將叔丁胺(52μl，0.5mmol)加入到硝基酸(S)-IX(95mg，0.5mmol，ee：85.4％，HPLC純度91％)的EtOAc(1ml)溶液中，攪拌21小時，得到混懸液?；鞈乙弘x心分離固體，向固體加入EtOAc(0.5ml)?；鞈乙涸俅坞x心，分離固體，在室溫真空下干燥，得到硝基酸叔丁基銨鹽XXVIII，為無色固體(收率：44.5mg，0.17mmol；ee：95.5％；HPLC純度：78.1％)。實施例17：氮酸二鈉鹽(XXIX)的合成將NaOH(396mg，4.95mmol)加入到硝基酸(S)-IX(635mg，3.35mmol，ee：85.9％，HPLC純度：86.0％)的EtOH(10ml)溶液中，攪拌16小時，得到混懸液。過濾固體，用EtOH(4ml)洗滌，然后在室溫真空下干燥，得到氮酸二鈉鹽XXIX，為淡黃色固體(收率：617mg，2.26mmol；ee：83.7％；HPLC純度：90.7％)。實施例18：氮酸二鉀鹽(XXX)的合成將硝基酸(S)-IX(496mg，2.62mmol)的MeCN(10ml)溶液加入到氫氧化鉀(441g，7.87mmol，ee：86.0％，HPLC純度：79％)的EtOH(0.5ml)溶液中，攪拌16小時，得到混懸液。過濾固體，用絕對MeCN(0.3ml)洗滌，然后在室溫真空下干燥，得到氮酸二鉀鹽XXX，為淡黃色固體(收率：667mg，2.52mmol；ee：83.8％；HPLC純度：97.2％)。當前第1頁1 2 3