本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種馬來(lái)酸氯苯那敏的合成方法。
背景技術(shù)：
馬來(lái)酸氯苯那敏，英文名稱(chēng)：Chlorphenamine maleate，化學(xué)名稱(chēng)：2-[對(duì)-氯-a-[2-(二甲胺基)乙基]苯基]吡啶馬來(lái)酸鹽分子式：C16H19ClN2.C4H4O4，分子量：390.87，CAS號(hào)：113-92-8。
本品具有抗組胺作用，能夠緩解感冒癥狀。適應(yīng)癥用于感冒及皮膚粘膜過(guò)敏性疾病，功能主治蕁麻疹、濕疹、皮炎、藥疹、皮膚瘙癢癥、神經(jīng)性皮炎、蟲(chóng)咬癥、日光性皮炎、也可用于過(guò)敏性皮炎、血管舒縮性鼻炎、藥物及食物過(guò)敏等。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明方法包括如下順序的步驟：
1.對(duì)氯芐基吡啶的制備
在高壓釜中加入對(duì)氯氰芐和催化劑二茂鈷，抽真空，升溫至150℃，通入經(jīng)干燥處理的乙炔氣體，溫度上升，溫度維持在150～170℃通 入乙炔氣體，通氣結(jié)束后，在150～170℃高壓反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾，得對(duì)氯芐基吡啶.
本發(fā)明的特征在于，對(duì)氯氰芐和乙炔氣體在催化劑二茂鈷的催化下反應(yīng)，生成對(duì)氯芐基吡啶。
2.馬來(lái)酸氯苯那敏的制備
在四氫呋喃溶劑中，加入對(duì)氯芐基吡啶，氨基鈉，溫度在20～25℃反應(yīng)1小時(shí)，然后滴加N，N-二甲基氯乙烷的甲苯溶液，溫度控制在30～40℃，滴加完畢后，在40～45℃反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，降至常溫，然后加水洗有機(jī)相至中性，回收溶劑，得氯苯那敏濃縮液，濃縮液經(jīng)負(fù)壓蒸餾，得氯苯那敏。在無(wú)水乙醇中加入馬來(lái)酸，攪拌溶解后，加入氯苯那敏，加完后，攪拌30分鐘，降溫至0～-2℃保溫2小時(shí)，抽濾得馬來(lái)酸氯苯那敏粗品.用1.5倍的無(wú)水乙醇精制得馬來(lái) 酸氯苯那敏精品。
本發(fā)明的特征在于，在四氫呋喃溶液中，對(duì)氯芐基吡啶在氨基鈉的催化下，和N，N-二甲基氯乙烷反應(yīng)，生成氯苯那敏。
具體實(shí)施方法
下面結(jié)合具體實(shí)驗(yàn)實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述。
實(shí)施例1：馬來(lái)酸氯苯那敏的制備
(1)對(duì)氯芐基吡啶的制備
在500ml高壓釜中加入對(duì)氯氰芐200g和催化劑二茂鈷10g，抽真空，升溫至150℃，通入經(jīng)干燥處理的乙炔氣體，溫度上升，溫度維持在150～170℃通入乙炔氣體100g，通氣結(jié)束后，在150～170℃高壓反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾，得對(duì)氯芐基吡啶260g.
(2)馬來(lái)酸氯苯那敏的制備
在四氫呋喃溶劑中，加入對(duì)氯芐基吡啶260g，氨基鈉95g，溫度在20～25℃反應(yīng)1小時(shí)，然后滴加N，N-二甲基氯乙烷的甲苯溶液，溫度控制在30～40℃，滴加完畢后，在40～45℃反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，降至常溫，然后加水洗有機(jī)相至中性，回收溶劑，得氯苯那敏濃縮液，濃縮液經(jīng)負(fù)壓蒸餾，得氯苯那敏270g。在500g無(wú)水乙醇中加入130g馬來(lái)酸，攪拌溶解后，加入氯苯那敏，加完后，攪拌30分鐘，降溫至0～-2℃保溫2小時(shí)，抽濾得馬來(lái)酸氯苯那敏粗品390g.用1.5倍的無(wú)水乙醇精制的馬來(lái)酸氯苯那敏精品350克。
實(shí)施例2：馬來(lái)酸氯苯那敏的制備
(1)對(duì)氯芐基吡啶的制備
在500ml高壓釜中加入對(duì)氯氰芐200g和催化劑二茂鈷8g，抽真空，升溫至140℃，通入經(jīng)干燥處理的乙炔氣體，溫度上升，溫度維持在140～160℃通入乙炔氣體100g，通氣結(jié)束后，在150～160℃高壓反應(yīng)4.5h，反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾，得對(duì)氯芐基吡啶270g.
(2)馬來(lái)酸氯苯那敏的制備
在四氫呋喃溶劑中，加入對(duì)氯芐基吡啶270g，氨基鈉100g，溫度在20～25℃反應(yīng)1小時(shí)，然后滴加N，N-二甲基氯乙烷的甲苯溶液282g(含量60％)，溫度控制在30～40℃，滴加完畢后，在40～45℃反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，降至常溫，然后加水洗有機(jī)相至中性，回收溶劑，得氯苯那敏濃縮液，濃縮液經(jīng)負(fù)壓蒸餾，得氯苯那敏276g。在500g無(wú)水乙醇中加入130g馬來(lái)酸，攪拌溶解后，加入氯苯那敏，加完后，攪拌30分鐘，降溫至0～-2℃保溫2小時(shí)，抽濾得馬來(lái)酸氯苯那敏粗品360g.用1.5倍的無(wú)水乙醇精制的馬來(lái)酸氯苯那敏精品335克。