本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種格列美脲β晶型及其制備方法。

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背景技術(shù)：
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格列美脲是第一個(gè)上市的第三代磺酰脲類降糖藥，應(yīng)用于非胰島素依賴型糖尿病的治療。具有高效、長效、用量少(2-4mg/d)、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床評價(jià)最優(yōu)的磺酰脲類降糖藥。

格列美脲的降糖機(jī)制為作用于胰島β細(xì)胞膜上的受體，阻止K⁺外流，促進(jìn)Ca²⁺內(nèi)流，從而刺激胰島素的分泌和釋放，而且能增加胰島素受體的數(shù)量以及胰島素與其受體的親和力。由于該藥與受體的作用時(shí)間較短，使胰島素分泌時(shí)間縮短，因此具有較強(qiáng)的節(jié)省胰島素的作用，在一定程度上可克服胰島素細(xì)胞的繼發(fā)性衰竭。同時(shí)，增強(qiáng)肝糖原合成酶的活性和葡糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能，從而促進(jìn)葡萄糖向糖原轉(zhuǎn)變，還可減少肝臟對胰島素的清楚，增加外周組織中胰島素的濃度。研究表明：格列美脲的低血糖發(fā)生率較低，尤其適用于易發(fā)生低血糖癥和腎臟損傷的患者。格列美脲也適用于肥胖(BMI≥25)并伴有高胰島素抵抗的T2DM患者。

格列美脲溶于N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜，極微溶于乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、正丁醇，不溶于環(huán)己烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚，是一種水難溶性藥物，水中溶解度為0.39μg/ml,其常規(guī)口服制劑由于藥物的溶解度較小，進(jìn)而導(dǎo)致給藥后血藥濃度偏低，生物利用度不高，治療效果重復(fù)性差。

格列美脲為無味，白色或淺黃白色結(jié)晶粉末，其化學(xué)名為1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基環(huán)己基)-脲。格列美脲有無定型和晶型Ⅰ、晶型Ⅱ。其中晶型Ⅰ為相對比較穩(wěn)定的晶型，用于治療糖尿病，在M.Iwata,H.Nagase,T.Endo,H.Ueda.Glimepiride[J]Acta Cryst.1997,53(3):329-331中公開過，晶型Ⅰ的熔點(diǎn)在207℃；晶型Ⅱ在T.Endo,M.Iwata,H.Nagase,H.Ueda.Polymorphism of glimepiride:Crystallographic study,thermal transitions behavior and dissolution study[J].S.T.P.Pharma Sci.,2003,13(4):281-286中公開過，晶型Ⅱ在加熱過程中轉(zhuǎn)變?yōu)榫廷瘢钍緬呙枇繜崆€(DSC)顯示為在104℃有放熱峰。

本發(fā)明從格列美脲晶型研究入手，通過晶型篩選技術(shù)，尋找格列美脲的優(yōu)勢晶型物質(zhì)狀態(tài)，以提高溶解度，進(jìn)而提高生物利用度。

本發(fā)明成功制備了一種格列美脲β晶型,發(fā)現(xiàn)該晶型具有比文獻(xiàn)報(bào)道的格列美脲較穩(wěn)定晶型Ⅰ更好的溶解性特性，該特性適于醫(yī)藥研發(fā)，且其制備方法簡單易操作。

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技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
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本發(fā)明的目的是制備得到一種格列美脲β晶型，其溶解度較文獻(xiàn)報(bào)道的格列美脲較穩(wěn)定的晶型Ⅰ，有所提高。

格列美脲β晶型具有以下特征：

1、粉末X射線衍射

儀器：銳影X射線衍射儀(荷蘭帕納科)

靶：Cu-Kα輻射

波長：

X-射線光管電壓：45kV

X-射線光管電管流：40mA

步長：0.01313°

掃描速度：0.041683°/s

掃描范圍：5°-40°

結(jié)果表明：在10.8945°、11.5152°、12.3164°、14.5340°、14.9228°、15.2876°、16.2772°、16.5492°、17.6452°、19.0195°、21.9518°、22.2949°、23.5394°、25.1033°、26.2614°、31.8418°、33.0442°、33.9552°處有特征峰。

2、差示掃描量熱法(DSC)

儀器：DSC Q2000差式掃描量熱儀(美國，TA儀器)

溫度范圍：30℃-225℃

升溫速度：10℃/min

結(jié)果表明：格列美脲β晶型分別在69.74℃、209.92℃(onset temperature)有吸熱峰。

3、熱重分析法(TGA)

儀器：TGA Q500熱重分析儀(美國，TA儀器)

溫度范圍：30℃-400℃

升溫速度：10℃/min

結(jié)果表明：格列美脲β晶型在30-80℃范圍內(nèi)失重13.32％。

本發(fā)明的另一目的是提供一種制備格列美脲β晶型的方法。

將格列美脲晶型Ⅰ在100℃-120℃溫度下溶于N,N-二甲基乙酰胺中；

在-80℃-0℃下結(jié)晶，結(jié)晶時(shí)間為2-10天；

常溫下解凍，過濾得到固體，即為格列美脲β晶型。

其中結(jié)晶溫度優(yōu)選為-80℃--24℃；在結(jié)晶過程中可以加入格列美脲β晶型晶種。

本發(fā)明中公開的格列美脲β晶型與已有報(bào)道的格列美脲晶型的粉末X射線衍射、DSC均不同，因此所述固體形態(tài)是一種完全不同于現(xiàn)有技術(shù)的格列美脲的晶型形態(tài)。同時(shí)該新β晶型的溶解度高于已知格列美脲較穩(wěn)定的晶型Ⅰ，可提高格列美脲溶解性。

[附圖說明]

圖1是本發(fā)明格列美脲β晶型的XRPD衍射圖譜；

圖2是本發(fā)明格列美脲β晶型的DSC圖；

圖3是本發(fā)明格列美脲β晶型的TGA圖。

[具體實(shí)施方式]

檢測方法

1、粉末X射線衍射

儀器：銳影X射線衍射儀(荷蘭帕納科)

靶：Cu-Kα輻射

波長：

X-射線光管電壓：45kV

X-射線光管電管流：40mA

步長：0.01313°

掃描速度：0.041683°/s

掃描范圍：5°-40°

結(jié)果表明：在10.8945°、11.5152°、12.3164°、14.5340°、14.9228°、15.2876°、16.2772°、16.5492°、17.6452°、19.0195°、21.9518°、22.2949°、23.5394°、25.1033°、26.2614°、31.8418°、33.0442°、33.9552°處有特征峰；如圖1所示。

2、差示掃描量熱法(DSC)

儀器：DSC Q2000差式掃描量熱儀(美國，TA儀器)

溫度范圍：30℃-225℃

升溫速度：10℃/min

結(jié)果表明：格列美脲β晶型分別在69.74℃、209.92℃(onset temperature)有吸熱峰，如圖2所示。

3、熱重分析法(TGA)

儀器：TGA Q500熱重分析儀(美國，TA儀器)

溫度范圍：30℃-400℃

升溫速度：10℃/min

結(jié)果表明：格列美脲β晶型在30-80℃范圍內(nèi)失重13.32％，如圖3所示。

本發(fā)明的另一目的是提供一種制備格列美脲β晶型的方法。

將格列美脲晶型Ⅰ在100℃-120℃溶于N,N-二甲基乙酰胺中；其中，格列美脲晶型Ⅰ是由廣州卡芬生物科技有限公司生產(chǎn)，CAS號為93479-97-1，通過X-RPD、DSC的表征，并與文獻(xiàn)對比，鑒定出其為文獻(xiàn)報(bào)道的格列美脲晶型Ⅰ；

在-80℃-0℃(優(yōu)選為-80℃-24℃)下結(jié)晶，在結(jié)晶過程中可以加入格列美脲β晶型晶種，結(jié)晶時(shí)間為2-10天；

常溫下解凍，過濾得到固體，即得格列美脲β晶型。

實(shí)施例1：格列美脲β晶型制備方法

將720mg格列美脲晶型Ⅰ，加入N,N-二甲基乙酰胺4.5ml，100℃下攪拌至完全溶解，置于-24℃下結(jié)晶7天，過濾分離，得格列美脲β晶型。

實(shí)施例2：格列美脲β晶型制備方法

將720mg格列美脲晶型Ⅰ，加入N,N-二甲基乙酰胺4.5ml，100℃下攪拌至完全溶解，置于-40℃下結(jié)晶5天，常溫下解凍，過濾分離，得格列美脲β晶型。

實(shí)施例3：格列美脲β晶型制備方法

將720mg格列美脲晶型Ⅰ，加入N,N-二甲基乙酰胺3.0ml，100℃下攪拌至完全溶解，置于-80℃下結(jié)晶4天，常溫下解凍，過濾分離，得格列美脲β晶型。

實(shí)施例4：格列美脲β晶型制備方法

將360mg格列美脲晶型Ⅰ，加入N,N-二甲基乙酰胺4.5ml，100℃攪拌至完全溶解，置于-40℃下結(jié)晶10天，常溫下解凍，過濾分離，得格列美脲β晶型。

實(shí)施例5：格列美脲β晶型制備方法

將720mg格列美脲晶型Ⅰ，加入N,N-二甲基乙酰胺4.5ml，100℃攪拌至完全溶解，0℃下冷卻1天，加入格列美脲β晶型晶種，再置于-24℃結(jié)晶2天，過濾分離，得格列美脲β晶型。

實(shí)施例6：格列美脲β晶型制備方法

將720mg格列美脲晶型Ⅰ，加入N,N-二甲基乙酰胺4.5ml，100℃攪拌至完全溶解，-24℃下冷卻12h，加入格列美脲β晶型晶種，再置于-24℃結(jié)晶2天，過濾分離，得格列美脲β晶型。

上述制備方法里用的格列美脲晶型Ⅰ是由廣州卡芬生物科技有限公司生產(chǎn)，CAS號為93479-97-1，通過X-RPD、DSC的表征，并與文獻(xiàn)對比，鑒定出其為文獻(xiàn)報(bào)道的格列美脲晶型Ⅰ。

溶解度測定：

紫外可見分光光度法條件

儀器：UV756CRT紫外可見分光光度計(jì)(上海佑科儀器儀表有限公司)

有機(jī)溶劑：乙醇

檢測波長：229nm

分別測定格列美脲較穩(wěn)定的晶型Ⅰ和格列美脲β晶型在乙醇中不同時(shí)間點(diǎn)格列美脲的溶解度。分別量取一定體積的乙醇于樣品瓶中，加入等量樣品后將樣品瓶密封置于同一磁力攪拌器上。攪拌30秒、1分鐘、2分鐘、5分鐘后，取溶液過0.22μm濾膜，取續(xù)濾液經(jīng)適量稀釋后進(jìn)樣紫外分光光度計(jì)，掃描波長100-1000nm，格列美脲在229nm處有最大吸收峰。選擇229nm作為定量測定波長，測得溶解度。結(jié)果見下表1所示：

表1樣品在乙醇中格列美脲的溶解度(mg/mL)

由上表1可見，格列美脲β晶型相比于較穩(wěn)定的格列美脲晶型Ⅰ有更高的溶解度。