本發(fā)明屬于有機合成化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種制備4-(3-哌啶基)苯胺及其酒石酸鹽的方法
技術(shù)背景：
尼拉帕尼(Niraparib，化學(xué)名稱為2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-引唑-7-甲酰胺)是美國Tesaro公司研發(fā)的一種口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶向抑制劑，臨床上主要應(yīng)用于針對BRCA1/2基因突變的癌癥，比如卵巢癌和乳腺癌，目前已經(jīng)通過了針對晚期卵巢癌的三期臨床，其臨床數(shù)據(jù)可以將患者的無進展生存期中位數(shù)延長280％，達到22個月。因此，該藥物在治療卵巢癌領(lǐng)域上有著巨大的應(yīng)用前景。文獻(Organic Process Research&Development，2011，15(4)：831-840)報道了尼拉帕尼的首個公斤級的合成方法，其中用到了一個非常重要的中間體4-(3-哌啶基)苯胺(1)，其結(jié)構(gòu)式如下：
目前國內(nèi)外對4-(3-哌啶基)苯胺的合成方法報道極少，就我們知道而言，只有以下一種：
文獻(Organic Process Research&Development，2011，15(4)：831-840)報道了一種通過Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成4-(3-哌啶基)苯胺的方法。該方法以3-吡啶硼酸為原料，先與4-硝基溴苯反應(yīng)，然后高壓氫化還原制得4-(3-哌啶基)苯胺。該方法的的優(yōu)點在于其路線較短，但是缺點也十分明顯：起始原料3-吡啶硼酸、以及催化劑[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀和氧化鉑等試劑價格昂貴，且反應(yīng)需要高壓氫化，對于設(shè)備要求很高。該合成路線如下：
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種原料易得，試劑成本低廉，收率較為理想，操作簡便的4-(3-哌啶基)苯胺及其酒石酸鹽的制備方法。
本發(fā)明的制備方法包括以下步驟：
步驟(1)：以對硝基苯乙酸(2)為起始原料，溶于甲醇，加入濃硫酸后回流，得到對硝基苯乙酸甲酯(3)；
步驟(2)：步驟(1)中的產(chǎn)物溶于有機溶劑中，在堿的作用下與丙烯腈進行Michael加成，得到產(chǎn)物4-氰基-2-(4-硝基苯基)丁酸甲酯(4)；
步驟(3)：步驟(2)中的產(chǎn)物溶于甲醇中，在無水氯化鈷和硼氫化鈉的作用下同時還原氰基和硝基成氨基，形成的脂肪族氨基繼續(xù)與酯基進行分子內(nèi)?；玫絻?nèi)酰胺產(chǎn)物3-(4-氨基苯基)哌啶基-2-酮(5)；
步驟(4)：步驟(3)的產(chǎn)物在還原劑的作用下，還原內(nèi)酰胺，得到4-(3-哌啶基)苯胺(1)；
步驟(5)：步驟(4)的產(chǎn)物在酒石酸的作用下成鹽，得到4-(3-哌啶基)苯胺酒石酸鹽(6)。
所述步驟(2)中，對硝基苯乙酸甲酯與丙烯腈以及堿的摩爾比為1∶1～2∶0.1～0.8，優(yōu)選1∶1.3∶0.2。反應(yīng)時間為1～12小時。反應(yīng)溫度為0～10℃，優(yōu)選控制在2℃。反應(yīng)中的堿為芐基三甲基氫氧化銨、氫氧化鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、氫氧化鉀、或1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)中的一種，優(yōu)選氫氧化鈉。有機溶劑可使用四氫呋喃、三氯甲烷或乙腈中的一種或幾種，優(yōu)選三氯甲烷為溶劑。更優(yōu)選的反應(yīng)條件為兩相溶劑轉(zhuǎn)移催化體系，溶劑為三氯甲烷與水(體積比1.5∶1)，相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨，堿為氫氧化鈉。
所述步驟(3)中，4-氰基-2-(4-硝基苯基)丁酸甲酯與硼氫化鈉、無水氯化鈷的摩爾比例為1∶20～50∶1～3，優(yōu)選1∶25∶2。反應(yīng)時間為4～20小時，優(yōu)選16小時。
所述步驟(4)中，所述還原劑可以是四氫鋁鋰或硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物，優(yōu)選硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物。3-(4-氨基苯基)哌啶基-2-酮與還原劑的摩爾比例為1∶1～10，優(yōu)選為1∶4。反應(yīng)時間為14～24小時，優(yōu)選16小時。
所述步驟(5)中，與4-(3-哌啶基)苯胺成鹽的酒石酸為(L)-酒石酸。
本發(fā)明突出的實質(zhì)性優(yōu)點和顯著的改進主要體現(xiàn)在：
(1)選取的初始原料簡單易得、成本低廉，且各步驟反應(yīng)使用的試劑也具有價格低廉的優(yōu)勢，大大降低整體反應(yīng)成本。
(2)本發(fā)明與現(xiàn)有的技術(shù)相比較，優(yōu)勢主要有：
與現(xiàn)有技術(shù)以3-吡啶硼酸為原料相比，此路線以對硝基苯乙酸為初始原料價格更加低廉；不需要使用昂貴的金屬配體、金屬試劑等，進一步降低反應(yīng)成本；同時也無需使用加壓氫化設(shè)備，與現(xiàn)有技術(shù)相比更加安全環(huán)保。本發(fā)明提供了一種切實可行的4-(3-哌啶基)苯胺及其酒石酸鹽的合成方法。
具體實施方式：
下面通過實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但是實施例并不限制本發(fā)明的保護范圍。
1.對硝基苯乙酸甲酯(3)的制備
將20g(0.11mol)對硝基苯甲酸溶于300ml甲醇中，加入2ml濃硫酸，加畢升溫至回流，反應(yīng)2小時。減壓蒸餾除去部分溶劑，殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至7-8，加入200ml水，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有機相，飽和食鹽水(100ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到21.2g淡黃色針狀晶體。粗品不經(jīng)過純化，直接用于下一步。
2. 4-氰基-2-(4-硝基苯基)丁酸甲酯(4)的制備
將上一步的粗品溶于300ml三氯甲烷中，置于2℃下攪拌，將0.88g(0.022mol)NaOH配置成200ml水溶液加入反應(yīng)體系。在劇烈攪拌下，分批加入10.63g(0.033mol)四丁基溴化銨，繼續(xù)劇烈攪拌20分鐘后，緩慢滴加7.58g(0.143mol)丙烯腈，加畢，維持2℃下反應(yīng)1.5小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入2mol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至3-4，然后向反應(yīng)液中加水100ml，用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(100ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥。萃取液減壓濃縮，柱層析得到淺黃色油狀物19.66g，兩步收率為71％。
3. 3-(4-氨基苯基)哌啶基-2-酮(5)的制備
將上一步產(chǎn)物4溶于400ml甲醇中，分批向反應(yīng)液中加入20.57g(0.158mol)無水氯化鈷，接著在1小時內(nèi)將74.14g(1.98mol)硼氫化鈉加入反應(yīng)體系中，室溫攪拌16小時后，濃縮反應(yīng)液，往殘余物中加入2mol/L的稀鹽酸，以溶解其中的固體，攪拌15分鐘后加入2mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至11-12，過濾，濾餅用二氯甲烷(100ml×5)洗滌后丟棄，濾液用二氯甲烷(150ml×3)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(150ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到黃色固體7.5g，收率50％。
4. 4-(3-哌啶基)苯胺(1)的制備
將上一步所得化合物5溶于150ml干燥的四氫呋喃中，室溫下緩慢加入158.4ml(1mol/L，0.158mol)硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物，加畢，緩慢升溫至回流，反應(yīng)16小時。然后，反應(yīng)液用冰浴冷卻，緩慢加入10ml濃鹽酸，接著升溫繼續(xù)回流2小時。反應(yīng)結(jié)束后冷卻，反應(yīng)液用2mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至13-14，乙酸乙酯(150ml×5)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(150ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得白色固體4.88g，收率72％。
5. 4-(3-哌啶基)苯胺酒石酸鹽(6)的制備
將上一步的游離胺產(chǎn)品1溶于300ml無水乙醇中，5分鐘內(nèi)加入1M的(L)-酒石酸乙醇溶液(28ml，0.028mol)，加畢，反應(yīng)液回流2小時，然后緩慢降溫，冷凍析晶，待結(jié)晶完全后過濾，濾餅用無水乙醇(100ml×2)洗滌，干燥，得淺黃色固體5.9g，收率60％。Mp：132-134℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：6.91(2H，d，J＝8.1Hz)，6.51(2H，d，J＝8.1Hz)，5.51-4.02(7H，m)，4.03(2H，s)，3.28-3.17(2H，m)，2.87-2.70(3H，m)，1.81-1.56(4H，m).HRMS(ESI)m/z calcd for C11H16N2[M+H]+177.1386，found 177.1383。