本發(fā)明具體涉及多氟甲基吡唑類(lèi)化合物的制備方法、中間體及制備方法。

背景技術(shù)：

3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸是一種重要的農(nóng)藥中間體，被用來(lái)合成巴斯夫的新型殺菌劑Priaxor的主要活性成分之一的氟唑菌酰胺，可用來(lái)生產(chǎn)拜耳的殺菌劑Bixafen(聯(lián)苯吡菌胺)和先正達(dá)的殺菌劑Isopyrazam(吡唑萘菌胺)。3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸也同樣是一種重要的農(nóng)藥中間體，用來(lái)生產(chǎn)三井公司開(kāi)發(fā)的殺菌劑Penthiopyrad(吡噻菌胺)。

目前主要有如下幾種3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸的合成方法：

一、以多氟乙酸乙酯為原料，通過(guò)克萊森縮合、乙氧甲烯化、合環(huán)、皂化、酸化后，得到3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(WO2011113789、EP1997808、US5093347、WO2010009990)；或者3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(CN103694119、US8115012、JP2010202648、JP2000212166、CN101977889)。

二、以二氟丙酮為原料，使用甲基肼縮合后，通過(guò)三氯氧磷合環(huán)，雙氧水氧化以獲得3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(EP2008996)；

三、以四氟乙烯為原料，與二甲胺加成后，和3-乙氧基丙烯酸乙酯縮合，然后與甲基肼合環(huán)得3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(J.Fluorine Chem.,2001，109(1)：25～31；CN101720317)；

四、以三氟乙酰氯為原料，與3-二甲氨基丙烯腈偶聯(lián)后，與甲基肼合環(huán)，最后水解和酸化后，即得目標(biāo)產(chǎn)物(CN101627015)；

五、以三氟乙酸為原料，制備成三氟乙酰氯后，與3-二甲氨基丙烯酸乙酯偶聯(lián)，再與甲基肼合環(huán)，最后皂化和酸化后，得3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(CN101977889)

六、以二氯乙酰氯為原料，與3-二甲氨基丙烯酸乙酯偶聯(lián)后，與甲基肼合環(huán)(CN1871204)，然后使用氟化氫氟化(CN1875006)，最后皂化和酸化后，得3-二氟 甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(CN102731402)；

以上六種方法中，前五種方法均使用含氟化合物為起始原料來(lái)合成3-多氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸，由于含氟原材料價(jià)格通常比較昂貴，同時(shí)，后續(xù)的反應(yīng)中收率的損失致使原料單耗顯著增加，所以，相對(duì)來(lái)說(shuō)成本較高，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

方法一以含氟原料作為起始原料大大增加了3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸的成本。同時(shí)，發(fā)明人進(jìn)一步重復(fù)方法一(具體見(jiàn)對(duì)比實(shí)施例4)的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在合環(huán)步驟中，3-乙氧基-2-二氟乙酰基丙烯酸乙酯為原料時(shí)，合環(huán)異構(gòu)體的比例高達(dá)8.3％。

根據(jù)專利報(bào)道，當(dāng)不使用NaOH時(shí)，使用3-乙氧基-2-二氟乙?；┧嵋阴ヅc甲基肼合環(huán)，異構(gòu)體的含量在8％～10％(EP1997808)，當(dāng)使用NaOH時(shí)，3-乙氧基-2-二氟乙?；┧嵋阴ヅc甲基肼合環(huán)，異構(gòu)體的含量最低仍高達(dá)3％左右(EP1997808)；而使用3-二甲氨基-2-二氯乙?；┧峒柞ヅc甲基肼合環(huán)，在-50℃低溫下，異構(gòu)體的含量高達(dá)6.2％，而其它溫度下，異構(gòu)體含量最高更達(dá)到38.3％(CN1871204)。由于過(guò)高的異構(gòu)體含量，進(jìn)一步降低了總收率和增加了總成本。為此，先正達(dá)還專門(mén)進(jìn)行了異構(gòu)體轉(zhuǎn)位的研究，通過(guò)這些研究表明，使用硫酸二甲酯(CN102471279、CN103052625)或磷酸二甲酯(CN1871204)雖然能夠很好地進(jìn)行合環(huán)異構(gòu)體的轉(zhuǎn)位，但卻增加了額外物料的使用，而且硫酸二甲酯屬于劇毒品，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)場(chǎng)地要求嚴(yán)苛，更進(jìn)一步地，還增加了額外的后處理成本。

方法二總收率僅有36.6％，還涉及了劇毒品三氯氧磷的使用，增加了工人生產(chǎn)操作的危險(xiǎn)性，同時(shí)，對(duì)設(shè)備的腐蝕嚴(yán)重，使得對(duì)工人操作場(chǎng)地和反應(yīng)設(shè)備的要求較為苛刻。

方法三總收率約48％，同時(shí)，原料四氟乙烯本身毒性較高。作為氣體參與反應(yīng)時(shí)， 反應(yīng)過(guò)程中損耗較大。此外，四氟乙烯與空氣混合時(shí)會(huì)形成爆炸性混合物，無(wú)疑增加了生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。尤為重要的是，四氟乙烯的易聚合特性更進(jìn)一步地增大了原材料的單耗和反應(yīng)后處理的成本。以上諸多的因素，使得該方法的大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)化應(yīng)用受到了限制。

方法四除了使用了含氟起始原料三氟乙酰氯增加了成本和單耗，3-二甲氨基丙烯腈較難從市場(chǎng)獲得，所以該方法成本較高。

方法五總收率55.7％，同時(shí)，原料涉及含氟化合物三氟乙酰氯的使用，此外，另一起始原料3-二甲氨基丙烯酸乙酯既昂貴又難以采購(gòu)，限制了該方法在大規(guī)模生產(chǎn)中的應(yīng)用。

方法六，根據(jù)專利CN102731402，制備3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸和制備3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸，使用了含氯的原料為起始原料，同時(shí)，將氟化步驟在合環(huán)后進(jìn)行，但是，昂貴且難以采購(gòu)的原料3-二甲氨基丙烯酸乙酯的使用，嚴(yán)重影響了最終產(chǎn)品的成本，也無(wú)疑限制了該方法在大規(guī)模生產(chǎn)中的應(yīng)用。同時(shí)，根據(jù)專利CN1871204的記載，以2-二氯乙?；?3-二甲氨基丙烯酸酯為中間體，當(dāng)合環(huán)反應(yīng)在0℃進(jìn)行時(shí)，異構(gòu)體5-二氯甲基-1H-甲基吡唑羧酸酯含量高達(dá)18.6％，隨著合環(huán)反應(yīng)溫度的升高，當(dāng)反應(yīng)溫度為40℃時(shí)，異構(gòu)體5-二氯甲基-1H-甲基吡唑羧酸酯含量甚至高達(dá)38.3％，當(dāng)合環(huán)反應(yīng)溫度低至-20℃時(shí)，異構(gòu)體5-二氯甲基-1H-甲基吡唑羧酸酯含量仍高達(dá)12.7％，合環(huán)反應(yīng)溫度低至-50℃時(shí)，也僅能將異構(gòu)體含量控制在6.2％。而且，發(fā)明人使用底物2-二氯乙?；?3-二甲氨基丙烯酸酯對(duì)該步合環(huán)反應(yīng)的結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果與專利CN1871204一致，異構(gòu)體含量為12.7～17.5％。較高的異構(gòu)體含量和過(guò)低的反應(yīng)溫度，將會(huì)大大增加生產(chǎn)的成本和能耗，使該方法不宜用于大規(guī)模生產(chǎn)。

到目前為止，已報(bào)道的路線中，生產(chǎn)3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸成本均相對(duì)過(guò)高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。由于氟唑菌酰胺、聯(lián)苯吡菌胺和吡唑萘菌胺這三種殺菌劑需求的不斷增長(zhǎng)，使得生產(chǎn)這三種殺菌劑的關(guān)鍵中間體3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸的成本需求越來(lái)越高，迫切需求開(kāi)發(fā)一種低成本、反應(yīng)條件溫和、轉(zhuǎn)化率高、副產(chǎn)物少、操作安全、環(huán)境友好、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸的工藝。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸的制備方法生產(chǎn)成本高、反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低、副產(chǎn)物多、反應(yīng)收率低、使用劇毒原料、操作安全性低、環(huán)境污染嚴(yán)重等缺陷，而提供了3-多氟甲基吡唑類(lèi)化合物及其中間體的制備方法。本發(fā)明的制備方法原料廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和、操作安全、環(huán)境友好、生產(chǎn)成本低、反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高、副產(chǎn)物異構(gòu)體含量低、反應(yīng)收率高、制得的產(chǎn)品純度高、適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供了一種化合物1的制備方法，其包括以下步驟：有機(jī)溶劑中，將化合物2與甲基肼進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到化合物1即可；

其中，R¹為C₁～C₄的烷基，所述的C₁～C₄的烷基例如甲基、乙基、正丙基(n-Pr)、異丙基(i-Pr)、正丁基(n-Bu)、異丁基(i-Bu)、仲丁基(s-Bu)或叔丁基(t-Bu)，優(yōu)選甲基或乙基；R²為甲基或乙基，優(yōu)選乙基；x為2或3。

在所述的化合物1的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑可以為本領(lǐng)域中該類(lèi)環(huán)合反應(yīng)的常規(guī)有機(jī)溶劑，優(yōu)選醚類(lèi)溶劑、芳烴類(lèi)溶劑、烷烴類(lèi)溶劑和鹵代芳烴類(lèi)溶劑中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選芳烴類(lèi)溶劑。所述的醚類(lèi)溶劑優(yōu)選乙醚、正丙醚、異丙醚、乙基正丁基醚、正丁醚和正戊醚中的一種或多種。所述的芳烴類(lèi)溶劑優(yōu)選苯、甲苯、乙苯、二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯和對(duì)二甲苯中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選甲苯和/或二甲苯。所述的鹵代芳烴類(lèi)溶劑優(yōu)選氯苯、鄰二氯苯、間二氯苯、對(duì)二氯苯、鄰氯甲苯、對(duì)氯甲苯和間氯甲苯中的一種或多種。所述的烷烴類(lèi)溶劑優(yōu)選C₁～C₈的烷烴類(lèi)溶劑，所述的C₁～C₈的烷烴類(lèi)溶劑例如正己烷、正庚烷和環(huán)己烷中的一種或多種。

在所述的化合物1的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑與所述的化合物2的質(zhì)量比值優(yōu)選1～100，進(jìn)一步優(yōu)選2～10。

在所述的化合物1的制備方法中，所述的甲基肼可以直接使用或者以其溶液的形式使用，當(dāng)所述的甲基肼以其溶液的形式使用時(shí)，甲基肼溶液的質(zhì)量濃度優(yōu)選20％～70％，進(jìn)一步優(yōu)選30％～60％；所述的質(zhì)量濃度是指甲基肼的質(zhì)量占甲基肼溶液總質(zhì)量的百分比。當(dāng)所述的甲基肼以其溶液的形式使用時(shí)，甲基肼溶液的溶劑可以為水、甲醇或乙醇，優(yōu)選水。

在所述的化合物1的制備方法中，所述的化合物2與所述的甲基肼的摩爾比優(yōu)選 1:1.0～1:2.5，進(jìn)一步優(yōu)選1:1.0～1:1.5。

在所述的化合物1的制備方法中，所述的環(huán)合反應(yīng)的溫度可以為本領(lǐng)域中該類(lèi)環(huán)合反應(yīng)的常規(guī)溫度，優(yōu)選-50℃～50℃，進(jìn)一步優(yōu)選0～25℃。

在所述的化合物1的制備方法中，所述的環(huán)合反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)監(jiān)測(cè)方法(例如TLC、HPLC或GC)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以化合物2消失時(shí)為反應(yīng)終點(diǎn)，所述的環(huán)合反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)～5小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選1小時(shí)～3小時(shí)。

所述的化合物1的制備方法可以在堿存在的條件下進(jìn)行，當(dāng)所述的化合物1的制備方法在堿存在的條件下進(jìn)行時(shí)，所述的堿可以為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選無(wú)機(jī)堿；所述的無(wú)機(jī)堿優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀和碳酸氫鉀中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選氫氧化鈉和或氫氧化鉀。所述的有機(jī)堿優(yōu)選三乙胺、三正丁胺、吡啶、四甲基乙二胺、N-甲基嗎啉和4-二甲氨基吡啶中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選三乙胺、三正丁胺或吡啶。所述的無(wú)機(jī)堿直接使用或者以其水溶液的形式使用，當(dāng)所述的無(wú)機(jī)堿以其水溶液的形式使用時(shí)，無(wú)機(jī)堿水溶液的質(zhì)量濃度優(yōu)選30％～60％，所述的質(zhì)量濃度是指無(wú)機(jī)堿的質(zhì)量占無(wú)機(jī)堿水溶液總質(zhì)量的百分比。

所述的堿與所述的化合物2的摩爾比優(yōu)選0.005～0.3，進(jìn)一步優(yōu)選0.05～0.25。

所述的化合物1的制備方法優(yōu)選采用以下步驟：將化合物2與有機(jī)溶劑形成的溶液加入甲基肼與有機(jī)溶劑形成的混合物中，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到化合物1或者將甲基肼加入到化合物2與有機(jī)溶劑形成的溶液中，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到化合物1。進(jìn)一步優(yōu)選將化合物2與有機(jī)溶劑形成的溶液加入甲基肼與有機(jī)溶劑形成的混合物中，進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到化合物1。所述的加入的方式優(yōu)選滴加，所述的滴加的速度以體系溫度不超過(guò)25℃為準(zhǔn)。

所述的化合物1的制備方法優(yōu)選包括以下后處理步驟：反應(yīng)結(jié)束后，分液，有機(jī)相除去溶劑，得到化合物1。所述的除去溶劑可以采用本領(lǐng)域中該類(lèi)操作的常規(guī)方法，例如減壓濃縮。所述的分液可以采用本領(lǐng)域中該類(lèi)操作的常規(guī)方法，所述的分液可以為加水后直接分液或者萃取分液；所述的萃取采用的溶劑優(yōu)選甲苯和/或二甲苯。

本發(fā)明中，所述的化合物1的制備方法，進(jìn)一步包括以下步驟：將化合物3、化合物4和乙酸酐進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到所述的化合物2即可；

其中，R¹、R²和x的定義均同上所述。

在所述的化合物2的制備方法中，所述的化合物3進(jìn)一步優(yōu)選如下任一化合物：

在所述的化合物2的制備方法中，所述的化合物4為原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，優(yōu)選原甲酸三乙酯。

在所述的化合物2的制備方法中，所述的化合物3與所述的化合物4的摩爾比值優(yōu)選1.0～5.0，進(jìn)一步優(yōu)選1.0～3.5。

在所述的化合物2的制備方法中，所述的乙酸酐與所述的化合物4的摩爾比值優(yōu)選1.0～5.0，進(jìn)一步優(yōu)選2.0～3.5。

在所述的化合物2的制備方法中，所述的縮合反應(yīng)的溫度可以為本領(lǐng)域中該類(lèi)縮合反應(yīng)的常規(guī)溫度，優(yōu)選95℃～115℃，進(jìn)一步優(yōu)選100℃～110℃。

在所述的化合物2的制備方法中，所述的縮合反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)監(jiān)測(cè)方法(例如TLC、HPLC或GC)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以化合物3消失時(shí)為反應(yīng)終點(diǎn)，所述的縮合反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)～24小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選1小時(shí)～5小時(shí)。

所述的化合物2的制備方法優(yōu)選邊反應(yīng)邊蒸餾除去生成的副產(chǎn)物醋酸酯，促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。

所述的化合物2的制備方法可以在溶劑中或者無(wú)溶劑的條件下進(jìn)行，優(yōu)選無(wú)溶劑條件下進(jìn)行。

所述的化合物2的制備方法優(yōu)選包括以下后處理步驟：反應(yīng)結(jié)束后，降溫至10～35℃，使體系真空度保持10～20mbar，緩慢將體系內(nèi)溫由10～35℃升至100℃除去未反應(yīng)的原料和副產(chǎn)物，得到化合物2即可。

本發(fā)明中，所述的化合物3可以按照文獻(xiàn)Org.Process Res.Dev.,2010,14(1):152；或 Synthesis,1993,(3):290.報(bào)道的方法制得，或者按照下述方法制得：

本發(fā)明中，所述的化合物1的制備方法，進(jìn)一步包括以下步驟：有機(jī)溶劑中，無(wú)機(jī)鎂鹽和有機(jī)堿存在的條件下，將化合物5與化合物6進(jìn)行縮合反應(yīng)，然后再調(diào)節(jié)pH至3～8，進(jìn)行脫羧反應(yīng)，得到所述的化合物3即可；

其中，R¹和x的定義均同上所述；M⁺表示鉀離子(K⁺)或鈉離子(Na⁺)，優(yōu)選鉀離子(K⁺)。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑可以為本領(lǐng)域中該類(lèi)縮合反應(yīng)的常規(guī)有機(jī)溶劑，優(yōu)選腈類(lèi)溶劑和/或酯類(lèi)溶劑。所述的腈類(lèi)溶劑優(yōu)選乙腈。所述的酯類(lèi)溶劑優(yōu)選乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯和乙酸叔丁酯中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選乙酸乙酯。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑與所述的化合物6的質(zhì)量比值優(yōu)選1～100，進(jìn)一步優(yōu)選5～15。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的化合物5與所述的化合物6的摩爾比值優(yōu)選1.0～2.0，進(jìn)一步優(yōu)選1.0～1.5。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的無(wú)機(jī)鎂鹽是指金屬鎂與酸形成的無(wú)機(jī)鹽，優(yōu)選氯化鎂、醋酸鎂、硝酸鎂、硫酸鎂、溴化鎂和碘化鎂中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選氯化鎂。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的有機(jī)堿優(yōu)選三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、二異丙基乙基胺、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選三乙胺。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的有機(jī)堿與所述的化合物6的摩爾比值優(yōu)選1.0～5.0，進(jìn)一步優(yōu)選1.0～2.5。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的有機(jī)堿與所述的化合物5的摩爾比值優(yōu)選1.0～5.0，進(jìn)一步優(yōu)選1.5～2.5。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的無(wú)機(jī)鎂鹽與所述的化合物6的摩爾比值優(yōu)選1.0～5.0，進(jìn)一步優(yōu)選1.0～2.5。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的縮合反應(yīng)的溫度可以為本領(lǐng)域中該類(lèi)縮合反應(yīng)的常規(guī)溫度，優(yōu)選0℃～35℃。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的縮合反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī) 監(jiān)測(cè)方法(例如TLC、HPLC或GC)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以化合物6消失時(shí)為反應(yīng)終點(diǎn)，所述的縮合反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)～48小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選15小時(shí)～25小時(shí)。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的調(diào)節(jié)pH至3～8優(yōu)選采用加入酸性物質(zhì)實(shí)現(xiàn)，所述的酸性物質(zhì)優(yōu)選鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、硫酸氫鈉和硫酸氫鉀中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選鹽酸。所述的酸性物質(zhì)可以以其溶液的形式使用，當(dāng)所述的酸性物質(zhì)以其溶液的形式使用時(shí)，酸性物質(zhì)溶液的質(zhì)量濃度優(yōu)選1％～20％，進(jìn)一步優(yōu)選3％～10％，所述的質(zhì)量濃度是指酸性物質(zhì)的質(zhì)量與酸性物質(zhì)溶液總質(zhì)量的百分比。所述的稀酸溶液的質(zhì)量濃度優(yōu)選3％～10％，所述的質(zhì)量濃度是指酸的質(zhì)量占稀酸溶液總質(zhì)量的百分比。所述的稀酸中的酸優(yōu)選鹽酸。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的脫酸反應(yīng)的溫度優(yōu)選0℃～15℃。

在所述的化合物3的制備方法中，所述的脫酸反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)監(jiān)測(cè)方法(例如TLC、HPLC或GC)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以化合物3的GC含量大于80％為反應(yīng)終點(diǎn)，所述的脫羧反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選0.5小時(shí)～10小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選0.5小時(shí)～2小時(shí)。

所述的化合物3的制備方法優(yōu)選包括以下步驟：將無(wú)機(jī)鎂鹽加入化合物5、有機(jī)堿與有機(jī)溶劑形成的混合物中，反應(yīng)2小時(shí)～3小時(shí)，再降溫，加入化合物6，進(jìn)行縮合反應(yīng)，然后調(diào)節(jié)pH至3～8，進(jìn)行脫羧反應(yīng)得到所述的化合物3即可。所述的“化合物5、有機(jī)堿與有機(jī)溶劑形成的混合物”的溫度優(yōu)選0～25℃，進(jìn)一步優(yōu)選10℃～25℃。所述的“反應(yīng)2小時(shí)～3小時(shí)”的反應(yīng)溫度優(yōu)選10℃～35℃，進(jìn)一步優(yōu)選20℃～25℃。所述的降溫的溫度優(yōu)選0℃～35℃，進(jìn)一步優(yōu)選0℃～25℃，再進(jìn)一步優(yōu)選0℃～10℃。所述的加入的方式優(yōu)選滴加，所述的滴加的速度以體系溫度不超過(guò)35℃為準(zhǔn)，優(yōu)選不超過(guò)25℃，進(jìn)一步優(yōu)選不超過(guò)10℃。

在化合物3的制備方法中，優(yōu)選包括以下后處理步驟，反應(yīng)結(jié)束后，分液、有機(jī)相采用稀酸溶液洗滌、除去溶劑得到所述的化合物3。所述的稀酸溶液的質(zhì)量濃度為3％～10％，所述的質(zhì)量濃度是指酸的質(zhì)量占稀酸溶液總質(zhì)量的百分比。所述的稀酸中的酸優(yōu)選鹽酸。

本發(fā)明中，所述的化合物1的制備方法，進(jìn)一步包括以下步驟：有機(jī)溶劑中，將化合物7與MOH進(jìn)行反應(yīng)得到所述的化合物5即可；

其中，R¹和M⁺的定義均同前所述。

在所述的化合物5的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑可以為本領(lǐng)域中該類(lèi)反應(yīng)的常規(guī) 有機(jī)溶劑，優(yōu)選醇類(lèi)溶劑。所述的醇類(lèi)溶劑優(yōu)選C₁～C₄的醇類(lèi)溶劑，所述的C₁～C₄的醇類(lèi)溶劑優(yōu)選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和叔丁醇中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選甲醇和/或乙醇。

在所述的化合物5的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑與所述的化合物7的質(zhì)量比值優(yōu)選1～100，進(jìn)一步優(yōu)選2～10。

在所述的化合物5的制備方法中，所述的MOH為氫氧化鉀和/或氫氧化鈉，優(yōu)選氫氧化鉀。

在所述的化合物5的制備方法中，所述的MOH與所述的化合物7的摩爾比值優(yōu)選0.5～1.5，進(jìn)一步優(yōu)選0.9～1.2。

在所述的化合物5的制備方法中，所述的反應(yīng)的溫度可以為本領(lǐng)域中該類(lèi)反應(yīng)的常規(guī)溫度，優(yōu)選10℃～35℃。

在所述的化合物5的制備方法中，所述的反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)監(jiān)測(cè)方法(例如TLC、HPLC或GC)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以化合物7消失時(shí)為反應(yīng)終點(diǎn)，所述的反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)～10小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選3小時(shí)～5小時(shí)。

所述的化合物5的制備方法優(yōu)選包括以下步驟：將MOH與有機(jī)溶劑形成的混合物加入化合物7與有機(jī)溶劑形成的溶液中，進(jìn)行反應(yīng)得到所述的化合物5即可。所述的加入的方式優(yōu)選滴加，滴加的速度以體系溫度不超過(guò)35℃為準(zhǔn)。所述的MOH與有機(jī)溶劑形成的混合物中，所述的有機(jī)溶劑與所述的MOH的質(zhì)量比值優(yōu)選5～15，進(jìn)一步優(yōu)選8～13。所述的化合物7與有機(jī)溶劑形成的溶液中，所述的有機(jī)溶劑與所述的化合物7的質(zhì)量比值優(yōu)選2.5～4.5，進(jìn)一步優(yōu)選2.8～4.2。

所述的化合物5的制備方法優(yōu)選包括以下后處理步驟：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加熱至回流(溶劑回流的溫度，例如溶劑為乙醇時(shí)回流溫度為79℃～80℃；溶劑為甲醇時(shí)回流溫度為65℃～68℃)、熱濾、濾液冷卻至-5℃～0℃、過(guò)濾得到所述的化合物5。過(guò)濾得到所述的化合物5后的濾液優(yōu)選除去部分溶劑(反應(yīng)過(guò)程中溶劑使用量的70％～80％)，再得到部分化合物5。

本發(fā)明還提供了化合物9的制備方法，其包括以下步驟：密閉體系中，催化劑存在的條件下，將所述的化合物1與氟化試劑進(jìn)行鹵素交換反應(yīng)，得到化合物9即可；所述的催化劑為堿、內(nèi)酰胺和三氯化銻中的一種或多種；

其中，R¹和x的定義均同上所述。

所述的化合物9的制備方法可以為本領(lǐng)域中該類(lèi)鹵素交換反應(yīng)的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)條件：

在所述的化合物9的制備方法中，所述的堿優(yōu)選有機(jī)堿，所述的有機(jī)堿優(yōu)選三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、2-甲基吡啶和4-甲基吡啶中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選三乙胺和/或吡啶。所述的堿也可以其氫氟化物的形式使用，例如三乙胺的氟化氫鹽或吡啶的氟化氫鹽。當(dāng)所述的堿以其氫氟化物的形式使用時(shí)可以替代相同摩爾量的氟化試劑。

在所述的化合物9的制備方法中，所述的內(nèi)酰胺是指存在分子內(nèi)酰胺基基團(tuán)的化合物，優(yōu)選1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮和甲酰乙內(nèi)脲中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選1,3-二甲基-2-咪唑啉酮和/或N-甲基吡咯烷酮。所述的內(nèi)酰胺也可以其氫氟化物的形式使用，例如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮的十六氫氟酸鹽和/或N-甲基吡咯烷酮的五氫氟酸鹽。當(dāng)所述的內(nèi)酰胺以其氫氟化物的形式使用時(shí)可以替代相同摩爾量的氟化試劑。

在所述的化合物9的制備方法中，所述的催化劑與所述的化合物1的摩爾比值優(yōu)選0.005～5.0。當(dāng)所述的催化劑為堿的氫氟酸鹽形式時(shí)，所述的催化劑與所述的化合物1的摩爾比值優(yōu)選1.0～3.0。當(dāng)所述的催化劑為堿而不是堿的氫氟酸鹽形式時(shí)，所述的催化劑與所述的化合物1的摩爾比值優(yōu)選0.1～0.5。當(dāng)所述的催化劑為內(nèi)酰胺時(shí)，所述的催化劑與所述的化合物1的摩爾比值優(yōu)選0.05～0.5，進(jìn)一步優(yōu)選0.05～0.2。當(dāng)所述的催化劑為三氯化銻時(shí)，所述的催化劑與所述的化合物1的摩爾比值優(yōu)選0.005～0.05，進(jìn)一步優(yōu)選0.01～0.02。當(dāng)所述的催化劑為內(nèi)酰胺氫氟酸鹽時(shí)，所述的催化劑與所述的化合物1的摩爾比值優(yōu)選0.01～1，進(jìn)一步優(yōu)選0.2～0.8。

在所述的化合物9的制備方法中，所述的氟化試劑優(yōu)選氟化氫(HF)、有機(jī)堿的氫氟酸鹽、內(nèi)酰胺的氫氟酸鹽、氟化鉀(KF)和氟化銫中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選氟化氫(HF)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮的十六氫氟酸鹽、N-甲基吡咯烷酮的五氫氟酸鹽、三乙胺的氟化氫鹽和吡啶的氟化氫鹽中的一種或多種。所述的氟化氫為氣體形式。所述的內(nèi)酰胺的氫氟酸鹽，例如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮的十六氫氟酸鹽和/或N-甲基吡咯烷酮的五氫氟酸鹽。所述的堿的氫氟酸鹽優(yōu)選三乙胺的氟化氫鹽和/或吡啶的氟化氫鹽。

所述的化合物9的制備方法當(dāng)氟化試劑為有機(jī)堿的氫氟酸鹽或內(nèi)酰胺的氫氟酸鹽時(shí)，反應(yīng)可以在沒(méi)有催化劑存在的條件下進(jìn)行。

在所述的化合物9的制備方法中，所述的氟化試劑與所述的化合物1的摩爾比值優(yōu) 選1.0～5.0，進(jìn)一步優(yōu)選1.0～4.0。當(dāng)使用有機(jī)堿的氫氟酸鹽和/或內(nèi)酰胺的氫氟酸鹽作為氟化試劑時(shí)，所述的有機(jī)堿的氫氟酸鹽和/或內(nèi)酰胺的氫氟酸鹽中所含的HF與所述的化合物1的摩爾比值優(yōu)選1.0～5.0，進(jìn)一步優(yōu)選1.0～4.0。

在所述的化合物9的制備方法中，所述的化合物1可以按照前述方法制備。

在所述的化合物9的制備方法中，所述的鹵素交換反應(yīng)的溫度可以為本領(lǐng)域中該類(lèi)親核取代反應(yīng)的常規(guī)溫度，優(yōu)選80℃～180℃，進(jìn)一步優(yōu)選100℃～160℃，再進(jìn)一步優(yōu)選130℃～155℃。

在所述的化合物9的制備方法中，所述的鹵素交換反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)監(jiān)測(cè)方法(例如TLC、HPLC或GC)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以化合物9的GC含量大于85％時(shí)為反應(yīng)終點(diǎn)，所述的鹵素交換反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)～24小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選5小時(shí)～15小時(shí)。

所述的化合物9的制備方法，可以在溶劑中或者無(wú)溶劑條件下進(jìn)行，優(yōu)選在無(wú)溶劑的條件下進(jìn)行。當(dāng)在溶劑中進(jìn)行時(shí)，所述的溶劑優(yōu)選醚類(lèi)溶劑、酯類(lèi)溶劑、芳烴類(lèi)溶劑和腈類(lèi)溶劑中的一種或多種。所述的醚類(lèi)溶劑優(yōu)選乙醚、四氫呋喃、二異丙醚和甲基叔丁基醚中的一種或多種。所述的酯類(lèi)溶劑優(yōu)選乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯中的一種或多種。所述的芳烴類(lèi)溶劑優(yōu)選甲苯、乙苯、二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對(duì)二甲苯中的一種或多種。所述的腈類(lèi)溶劑優(yōu)選乙腈和/或丙腈。

所述的化合物9的制備方法，優(yōu)選采用以下步驟：將氟化試劑加入到堿與化合物1形成的混合物中，進(jìn)行鹵素交換反應(yīng)，得到化合物9即可。所述的加入的方式優(yōu)選滴加，所述的滴加速度以使體系溫度維持在130℃～155℃之間為宜，所述的“堿與化合物1形成的混合物”的溫度優(yōu)選125℃～130℃。

所述的化合物9的制備方法，優(yōu)選采用以下后處理步驟：反應(yīng)結(jié)束后，放氣泄壓，氮?dú)獯祾?，反?yīng)液不經(jīng)進(jìn)一步處理直接用于制備化合物10的反應(yīng)。反應(yīng)液也可以先用堿中和，再用于制備化合物10的反應(yīng)。所述的堿優(yōu)選無(wú)機(jī)堿，所述的無(wú)機(jī)堿優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選氫氧化鈉。所述的無(wú)機(jī)堿可以直接使用或者以其水溶液的形式使用，優(yōu)選以其水溶液的形式使用。當(dāng)所述的無(wú)機(jī)堿以其水溶液的形式使用時(shí)，所述的無(wú)機(jī)堿的水溶液的質(zhì)量濃度優(yōu)選20％～60％，所述的質(zhì)量濃度是指無(wú)機(jī)堿的質(zhì)量占無(wú)機(jī)堿水溶液總質(zhì)量的百分比。

本發(fā)明還提供了化合物10的制備方法，其包括以下步驟：溶劑中，將化合物9在堿存在的條件下進(jìn)行水解反應(yīng)，得到化合物10即可；

其中，R¹和x的定義均同上所述。

所述的化合物10的制備方法可以采用本領(lǐng)域中該類(lèi)水解反應(yīng)的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)條件：

在所述的化合物10的制備方法中，所述的溶劑優(yōu)選有機(jī)溶劑和/或水。所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選芳烴類(lèi)溶劑、鹵代芳烴類(lèi)溶劑、醇類(lèi)溶劑、烷烴類(lèi)溶劑和醚類(lèi)溶劑中的一種或多種。所述的芳烴類(lèi)溶劑優(yōu)選苯、甲苯、乙苯、二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯和對(duì)二甲苯中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選甲苯和/或二甲苯。所述的鹵代芳烴類(lèi)溶劑優(yōu)選氯苯、鄰二氯苯、間二氯苯、對(duì)二氯苯、鄰氯甲苯、對(duì)氯甲苯和間氯甲苯中的一種或多種。所述的醇類(lèi)溶劑甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇中的一種或多種。所述的烷烴類(lèi)溶劑優(yōu)選正己烷、正庚烷和石油醚中的一種或多種。所述的醚類(lèi)溶劑優(yōu)選甲基叔丁基醚和或二異丙醚。

在所述的化合物10的制備方法中，所述的溶劑與所述的化合物9的質(zhì)量比值優(yōu)選1～100。

在所述的化合物10的制備方法中，所述的堿優(yōu)選無(wú)機(jī)堿，所述的無(wú)機(jī)堿優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選氫氧化鈉和/或氫氧化鉀。所述的堿也可以以其水溶液的形式使用，當(dāng)所述的堿以其水溶液的形式使用時(shí)，堿的水溶液的質(zhì)量濃度優(yōu)選10％～80％，進(jìn)一步優(yōu)選10％～30％，所述的質(zhì)量濃度是指堿的質(zhì)量占?jí)A的水溶液總質(zhì)量的百分比。

在所述的化合物10的制備方法中，所述的堿與所述的化合物9的摩爾比值優(yōu)選1.0～5.0，進(jìn)一步優(yōu)選1.0～3.0。

在所述的化合物10的制備方法中，所述的水解反應(yīng)的溫度優(yōu)選0℃～130℃，進(jìn)一步優(yōu)選20℃～80℃，再進(jìn)一步優(yōu)選50℃～70℃。

在所述的化合物10的制備方法中，所述的水解反應(yīng)的進(jìn)程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)監(jiān)測(cè)方法(例如TLC、HPLC或GC)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以化合物9消失時(shí)為反應(yīng)終點(diǎn)，所述的水解反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選1小時(shí)～10小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選1小時(shí)～3小時(shí)。

所述的化合物10的制備方法優(yōu)選采用以下步驟：將堿的水溶液加入化合物9與有機(jī)溶劑形成的混合物中，進(jìn)行水解反應(yīng)，得到化合物10。所述的加入的方式優(yōu)選滴加，所述的滴加的速度以維持體系溫度50～70℃為準(zhǔn)。

所述的化合物10的制備方法，優(yōu)選包括以下后處理步驟：反應(yīng)結(jié)束后分液、水相調(diào) 節(jié)pH至1.0左右，降溫至10℃～25℃、過(guò)濾、干燥得到化合物10。調(diào)節(jié)pH優(yōu)選使用無(wú)機(jī)酸，所述的無(wú)機(jī)酸優(yōu)選鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、硫酸氫鈉和硫酸氫鉀中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選鹽酸和硫酸。所述的鹽酸可以為常規(guī)市售鹽酸試劑，所述的鹽酸試劑的質(zhì)量濃度優(yōu)選25％～40％，所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占鹽酸試劑總質(zhì)量的百分比。

本發(fā)明還提供了一種化合物9的制備方法，其包括以下步驟：密閉體系中，催化劑存在的條件下，將化合物1與氟化試劑進(jìn)行鹵素交換反應(yīng)，得到化合物9即可；所述的催化劑為堿、內(nèi)酰胺和三氯化銻中的一種或多種；

其中，R¹和x的定義均同上所述。各反應(yīng)條件均同上所述。

本發(fā)明還提供了化合物2，其結(jié)構(gòu)如下所示：

其中，R¹、R²和x的定義均同上所述。

在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。

本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

本發(fā)明中，所述的室溫指環(huán)境溫度為10℃～35℃。

本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：

1、本發(fā)明的制備方法，合環(huán)步驟在溫和的反應(yīng)條件下進(jìn)行，使用3-烷氧基-2-二氯乙?；┧狨ヅc甲基肼合環(huán)，異構(gòu)體比例能夠控制在6％以下，最低可以低至1％以下。

2、根據(jù)拜耳專利(CN1871204)報(bào)道，二鹵代甲基烷氧基丙烯酸酯需由二鹵代乙酰乙酸酯制備的，二鹵代乙酰乙酸酯不能在工業(yè)上獲得，并且需要復(fù)雜的技術(shù)(使用烯酮)，所以該專利認(rèn)為二鹵代甲基烷氧基丙烯酸酯不能以經(jīng)濟(jì)的方式制備。而本發(fā)明的制備方法，以便宜的原料丙二酸酯，通過(guò)選擇性皂化很容易地獲得了丙二酸單酯的鉀鹽，進(jìn)一步地，在氯化鎂存在下，使用有機(jī)堿和二氯乙酰氯成功進(jìn)行了二鹵代乙酰乙酸酯的低成本制備，能夠以經(jīng)濟(jì)的方式制備二鹵代甲基烷氧基丙烯酸酯，進(jìn)而低成本地合成3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸，解決了專利CN1871204中所提到的問(wèn)題。

3、本發(fā)明的制備方法路線新穎，避免了含氟原料的使用，使用丙二酸酯和二氯乙酰氯(或三氯乙酰氯)為起始原料，通過(guò)六步合成反應(yīng)低成本獲得了3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(或者3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸)，與目前已報(bào)道的工藝相比大大降低了生產(chǎn)成本。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說(shuō)明書(shū)選擇。

實(shí)施例1

向反應(yīng)瓶中加入100g丙二酸二乙酯(0.625mol)和315.0g的無(wú)水乙醇，完全混合溶解后，在10～35℃下緩慢滴加氫氧化鉀的乙醇溶液(氫氧化鉀：35.0g(0.624mol)，乙醇：315.0g)，滴加過(guò)程中逐漸有白色固體析出。滴加完畢后，反應(yīng)液繼續(xù)在10～35℃攪拌約3.5小時(shí)。升溫至79～80℃使體系回流后，趁熱過(guò)濾以除去丙二酸二鉀鹽。所得濾液冷至0℃后，過(guò)濾，得丙二酸單乙酯鉀鹽。

濾液濃縮并進(jìn)一步蒸出大約500g乙醇后，所得濃縮液冷至0℃，過(guò)濾，所得兩部分丙二酸單乙酯鉀鹽合并后，真空干燥，最終得丙二酸單乙酯鉀鹽92.06g(HPLC純度：98.8％，收率：85.50％)。

實(shí)施例2

向反應(yīng)瓶中加入100g丙二酸二甲酯(0.757mol)和350.0g的無(wú)水甲醇，完全混合溶解后，在10～35℃下緩慢滴加氫氧化鉀的甲醇溶液(氫氧化鉀：42.3g(0.754mol)，甲醇：350.0g)，滴加過(guò)程中逐漸有白色固體析出。滴加完畢后，反應(yīng)液繼續(xù)在10～35℃攪拌約3.5小時(shí)。升溫至65～68℃使體系回流后，趁熱過(guò)濾以除去丙二酸二鉀鹽。所得濾液冷至0℃后，過(guò)濾，得丙二酸單甲酯鉀鹽。

濾液濃縮并進(jìn)一步蒸出大約550g甲醇后，所得濃縮液冷至0℃，過(guò)濾，所得兩部分丙二酸單甲酯鉀鹽合并后，真空干燥，最終得丙二酸單甲酯鉀鹽98.78g(HPLC純度：99.1％，收率：82.80％)。

實(shí)施例3

向反應(yīng)瓶中加入100g丙二酸二乙酯(0.625mol)和315.0g的無(wú)水乙醇，完全混合溶解后，在10～35℃下緩慢滴加氫氧化鈉的乙醇溶液(氫氧化鈉：25.0g(0.624mol)，乙醇：315.0g)，滴加過(guò)程中逐漸緩慢有白色固體析出。滴加完畢后，反應(yīng)液繼續(xù)在10～35℃ 攪拌約3.5小時(shí)。升溫至79～80℃使體系回流后，趁熱過(guò)濾以除去丙二酸二鈉鹽。所得濾液蒸出大約500g乙醇后，所得濃縮液冷至0℃，過(guò)濾，所得丙二酸單乙酯鈉鹽真空干燥后，得丙二酸單乙酯鈉鹽34.30g(HPLC純度：98.6％，收率：35.12％)。

實(shí)施例4(所有制備化合物3的實(shí)施例，收率以二氯乙酰氯計(jì))

保持內(nèi)溫10～25℃，將100g的實(shí)施例2所獲得的丙二酸單甲酯鉀鹽(HPLC純度：99.1％，0.634mol)和750g的乙腈在反應(yīng)瓶中混合后，維持體系內(nèi)溫10℃～25℃，加入96.23g三乙胺(0.951mol)后，緩慢加入72.40g氯化鎂固體(0.760mol)。加料完成后，自然升溫，并保持體系內(nèi)溫20℃～25℃保溫2～3小時(shí)。降溫至0～10℃，緩慢滴加70.10g二氯乙酰氯(0.476mol)。滴畢，自然升溫至20℃～25℃并在該溫度保溫18小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，加入240g乙酸乙酯以稀釋反應(yīng)液。降溫至0～15℃，緩慢滴加455g的質(zhì)量濃度為5％的鹽酸水溶液酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占鹽酸水溶液總質(zhì)量的百分比)。滴加完成后，在0～15℃保溫30min，分液。所得有機(jī)相使用質(zhì)量濃度為5％的鹽酸水溶液(200g×2)洗滌兩次。所得有機(jī)相脫除溶劑后，得二氯乙酰乙酸甲酯76.95g(GC純度：97.5％，收率：85.2％)。

實(shí)施例5

保持內(nèi)溫10℃～25℃，將100g的實(shí)施例1所獲得的丙二酸單乙酯鉀鹽(HPLC純度：98.8％，0.581mol)和700g的乙腈在反應(yīng)瓶中混合后，維持體系內(nèi)溫10℃～25℃，加入96.23g三乙胺(0.951mol)后，緩慢加入66.35g氯化鎂固體(0.696mol)。加料完成后，自然升溫，并保持體系內(nèi)溫20℃～25℃保溫2～3小時(shí)。降溫至0～10℃，緩慢滴加64.24g二氯乙酰氯(0.436mol)。滴畢，自然升溫至20℃～25℃并在該溫度保溫18小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，加入220g乙酸乙酯以稀釋反應(yīng)液。降溫至0～15℃，緩慢滴加420g的質(zhì)量濃度為5％的鹽酸水溶液酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占鹽酸水溶液總質(zhì)量的百分比)。滴加完成后，在0～15℃保溫30min，分液。所得有機(jī)相使用質(zhì)量濃度為5％的鹽酸水溶液(180g×2)洗滌兩次。所得有機(jī)相脫除溶劑后，得二氯乙酰乙酸乙酯76.12g(GC純度：97.7％，收率：85.7％)。

實(shí)施例6

保持內(nèi)溫10～25℃，將100g的實(shí)施例2所獲得的丙二酸單甲酯鉀鹽(HPLC純度：99.1％，0.634mol)和950g的乙酸乙酯在反應(yīng)瓶中混合后，維持體系內(nèi)溫10℃～15℃，加入96.23g三乙胺(0.951mol)后，緩慢加入72.40g氯化鎂固體(0.760mol)。加料完成后，自然升溫，并保持體系內(nèi)溫30℃～35℃保溫8～10小時(shí)。降溫至0～10℃，緩慢滴加70.10g二氯乙酰氯(0.476mol)。滴畢，自然升溫至20℃～25℃并在該溫度保溫22小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，降溫至0～15℃，緩慢滴加455g的質(zhì)量濃度為5％的鹽酸水溶液酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占鹽酸水溶液總質(zhì)量的百分比)。滴加完成后，在0～15℃保溫30min，分液。所得有機(jī)相使用質(zhì)量濃度為5％的鹽酸水溶液(200g×2)洗滌兩次。所得有機(jī)相脫除溶劑后，得二氯乙酰乙酸甲酯74.78g(GC純度：97.5％，收率：82.8％)。

實(shí)施例7

保持內(nèi)溫10℃～25℃，將100g的實(shí)施例2所獲得的丙二酸單甲酯鉀鹽(HPLC純度：99.1％，0.634mol)和750g的乙腈在反應(yīng)瓶中混合后，維持體系內(nèi)溫在10℃～25℃，然后加入96.23g三乙胺(0.951mol)后，緩慢加入72.40g氯化鎂固體(0.760mol)。加料完成后，自然升溫，并保持體系內(nèi)溫20℃～25℃保溫2～3小時(shí)。降溫至0～10℃，緩慢滴加86.55g三氯乙酰氯(0.476mol)。滴畢，自然升溫至20℃～25℃并在該溫度保溫18小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，加入240g乙酸乙酯以稀釋反應(yīng)液。降溫至0～15℃，緩慢滴加455g的質(zhì)量濃度為5％的鹽酸水溶液酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占鹽酸水溶液總質(zhì)量的百分比)。滴加完成后，在0～15℃保溫30min，分液。所得有機(jī)相使用質(zhì)量濃度為5％的鹽酸水溶液(200g×2)洗滌兩次。所得有機(jī)相脫除溶劑后，得三氯乙酰乙酸甲酯97.94g(GC純度：97.7％，收率：86.1％)。

實(shí)施例8

將100g的實(shí)施例4所制備的二氯乙酰乙酸甲酯(GC純度：97.5％，0.527mol)，68.34g原甲酸三甲酯(0.644mol)和161.41g乙酸酐(1.581mol)在反應(yīng)瓶中混合后，將體系內(nèi)溫緩慢升至100℃～110℃，邊保溫邊蒸餾3～5小時(shí)以除去反應(yīng)生成的乙酸甲酯。反應(yīng)結(jié)束后，降溫至10～35℃，使體系真空度保持10～20mbar，緩慢將體系內(nèi)溫由10～35℃升至100℃以脫除殘留的乙酸甲酯、未反應(yīng)完全的原甲酸三甲酯和乙酸酐，得118.29g的3-甲氧基-2-二氯乙酰基丙烯酸甲酯(GC純度：96.6％，收率95.5％)。

實(shí)施例9

將100g的實(shí)施例5所制備的二氯乙酰乙酸乙酯(GC純度：97.7％，0.405mol)，73.35g原甲酸三乙酯(0.495mol)和124.04g乙酸酐(1.215mol)在反應(yīng)瓶中混合后，將體系內(nèi)溫緩慢升至100℃～110℃，邊保溫邊蒸餾3～5小時(shí)以除去反應(yīng)生成的乙酸乙酯。反應(yīng)結(jié)束后，降溫至10～35℃，使體系真空度保持10～20mbar，緩慢將體系內(nèi)溫由10～35℃升至100℃以脫除殘留的乙酸乙酯、未反應(yīng)完全的原甲酸三乙酯和乙酸酐，得102.78g的3-乙氧基-2-二氯乙?；┧嵋阴?GC純度：96.6％，收率96.1％)。

實(shí)施例10

將100g的實(shí)施例7所制備的三氯乙酰乙酸甲酯(GC純度：97.7％，0.445mol)，57.73g原甲酸三甲酯(0.544mol)和136.29g乙酸酐(1.335mol)在反應(yīng)瓶中混合后，將體系內(nèi)溫緩慢升至100℃～110℃，邊保溫邊蒸餾3～5小時(shí)以除去反應(yīng)生成的乙酸甲酯。反應(yīng)結(jié)束后，降溫至10～35℃，使體系真空度保持10～20mbar，緩慢將體系內(nèi)溫由10～35℃升至100℃以脫除殘留的乙酸甲酯、未反應(yīng)完全的原甲酸三甲酯和乙酸酐，得114.55g的3-甲氧基-2-三氯乙?；┧峒柞?GC純度：96.6％，收率95.1％)。

實(shí)施例11

將45.00g的質(zhì)量濃度為40％的甲基肼水溶液(0.391mol)(所述的質(zhì)量濃度是指甲基肼的質(zhì)量占甲基肼水溶液總質(zhì)量的百分比)和70.00g的二甲苯在反應(yīng)瓶中混合后，將體系內(nèi)溫控制在0～25℃之間，緩慢滴加實(shí)施例8所制備的3-甲氧基-2-二氯乙?；┧峒柞サ亩妆饺芤?3-甲氧基-2-二氯乙酰基丙烯酸甲酯：83.54g，GC純度：96.6％，0.355mol；二甲苯：140.00g)。滴畢，維持體系溫度在0～25℃之間，保溫?cái)嚢?小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，加入5.00g的水，分液，濃縮有機(jī)相得70.45g的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：91.6％，收率：81.5％，其中異構(gòu)體5-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯GC純度：5.2％)。

實(shí)施例12

將30.02g的質(zhì)量濃度為60％的甲基肼水溶液(0.391mol)(所述的質(zhì)量濃度是指甲基肼的質(zhì)量占甲基肼水溶液總質(zhì)量的百分比)和70.00g的甲苯在反應(yīng)瓶中混合后，將體系內(nèi)溫控制在0～25℃之間，緩慢滴加實(shí)施例8所制備的3-甲氧基-2-二氯乙?；┧峒柞サ募妆饺芤?-甲氧基-2-二氯乙酰基丙烯酸甲酯：83.54g，GC純度：96.6％，0.355mol；甲苯：140.00g)。滴畢，維持體系溫度在0～25℃之間，保溫?cái)嚢?小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，加入20.00g的水，分液，濃縮有機(jī)相得71.36g的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：91.1％，收率：82.1％，其中異構(gòu)體5-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯GC純度：5.3％)。

實(shí)施例13

將45.00g的質(zhì)量濃度為40％的甲基肼水溶液(0.391mol)(所述的質(zhì)量濃度是指甲基肼的質(zhì)量占甲基肼水溶液總質(zhì)量的百分比)和70.00g的二甲苯在反應(yīng)瓶中混合后，將體系內(nèi)溫控制在0～25℃之間，緩慢滴加實(shí)施例9所制備的3-乙氧基-2-二氯乙?；┧嵋阴サ亩妆饺芤?3-乙氧基-2-二氯乙?；┧嵋阴ィ?3.75g，GC純度：96.6％，0.355mol；二甲苯：160.00g)。滴畢，維持體系溫度在0～25℃之間，保溫?cái)嚢?小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，加入5.00g的水，分液，濃縮有機(jī)相得74.82g的3-二氯甲基-1H-甲基 吡唑-4-羧酸乙酯(GC純度：92.8％，收率：82.5％，其中異構(gòu)體5-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸乙酯GC純度：4.2％)。

實(shí)施例14

將45.00g的質(zhì)量濃度為40％的甲基肼水溶液(0.391mol)(所述的質(zhì)量濃度是指甲基肼的質(zhì)量占甲基肼水溶液總質(zhì)量的百分比)和70.00g的二甲苯在反應(yīng)瓶中混合后，將體系內(nèi)溫控制在0～25℃之間，緩慢滴加實(shí)施例10所制備的3-甲氧基-2-三氯乙?；┧峒柞サ亩妆饺芤?3-甲氧基-2-三氯乙?；┧峒柞ィ?6.09g，GC純度：96.6％，0.355mol；二甲苯：160.00g)。滴畢，維持體系溫度在0～25℃之間，保溫?cái)嚢?小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，加入5.00g的水，分液，濃縮有機(jī)相得81.85g的3-三氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：91.8％，收率：82.2％，其中異構(gòu)體5-三氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯GC純度：5.4％)。

實(shí)施例15

將90.00g的質(zhì)量濃度為40％的甲基肼水溶液(0.782mol)(所述的質(zhì)量濃度是指甲基肼的質(zhì)量占甲基肼水溶液總質(zhì)量的百分比)和70.00g的二甲苯在反應(yīng)瓶中混合后，將體系內(nèi)溫控制在0～25℃之間，緩慢滴加實(shí)施例8所制備的3-甲氧基-2-二氯乙?；┧峒柞サ亩妆饺芤?3-甲氧基-2-二氯乙?；┧峒柞ィ?3.54g，GC純度：96.6％，0.355mol；二甲苯：140.00g)。滴畢，維持體系溫度在0～25℃之間，保溫?cái)嚢?小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，分液，濃縮有機(jī)相得70.12g的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：93.5％，收率：82.8％，其中異構(gòu)體5-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯GC純度：4.3％)。

實(shí)施例16

將45.00g的質(zhì)量濃度為40％的甲基肼水溶液(0.391mol)(所述的質(zhì)量濃度是指甲基肼的質(zhì)量占甲基肼水溶液總質(zhì)量的百分比)、6.7g的質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鈉水溶液(0.050mol)(所述的質(zhì)量濃度是指氫氧化鈉的質(zhì)量占?xì)溲趸c水溶液總質(zhì)量的百分比)和70.00g的二甲苯在反應(yīng)瓶中混合后，將體系內(nèi)溫控制在0～25℃之間，緩慢滴加實(shí)施例8所制備的3-甲氧基-2-二氯乙?；┧峒柞サ亩妆饺芤?3-甲氧基-2-二氯乙?；┧峒柞ィ?3.54g，GC純度：96.6％，0.355mol；二甲苯：140.00g)。滴畢，維持體系溫度在0～25℃之間，保溫?cái)嚢?小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，分液，濃縮有機(jī)相得69.74g的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：97.3％，收率：85.7％，其中異構(gòu)體5-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯GC純度：0.85％)。

實(shí)施例17

將45.00g的質(zhì)量濃度為40％的甲基肼水溶液(0.391mol)(所述的質(zhì)量濃度是指甲基肼的質(zhì)量占甲基肼水溶液總質(zhì)量的百分比)、1.6g的KOH固體(0.028mol)和70.00g的二甲苯在反應(yīng)瓶中混合后，將體系內(nèi)溫控制在0～25℃之間，緩慢滴加實(shí)施例8所制備的3-甲氧基-2-二氯乙?；┧峒柞サ亩妆饺芤?3-甲氧基-2-二氯乙酰基丙烯酸甲酯：83.54g，GC純度：96.6％，0.355mol；二甲苯：140.00g)。滴畢，維持體系溫度在0～25℃之間，保溫?cái)嚢?小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，加入5.00g的水，分液，濃縮有機(jī)相得69.06g的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：97.8％，收率：85.3％，其中異構(gòu)體5-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯GC純度：0.63％)。

實(shí)施例18

將45.00g的質(zhì)量濃度為40％的甲基肼水溶液(0.391mol)(所述的質(zhì)量濃度是指甲基肼的質(zhì)量占甲基肼水溶液總質(zhì)量的百分比)、2.1g的NaOH固體(0.070mol)和70.00g的二甲苯在反應(yīng)瓶中混合后，將體系內(nèi)溫控制在0～25℃之間，緩慢滴加實(shí)施例8所制備的3-甲氧基-2-二氯乙?；┧峒柞サ亩妆饺芤?3-甲氧基-2-二氯乙酰基丙烯酸甲酯：83.54g，GC純度：96.6％，0.355mol；二甲苯：140.00g)。滴畢，維持體系溫度在0～25℃之間，保溫?cái)嚢?小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，加入5.00g的水，分液，濃縮有機(jī)相得68.73g的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：97.7％，收率：84.8％，其中異構(gòu)體5-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯GC純度：0.91％)。

實(shí)施例19

將45.00g的質(zhì)量濃度為40％的甲基肼水溶液(0.391mol)(所述的質(zhì)量濃度是指甲基肼的質(zhì)量占甲基肼水溶液總質(zhì)量的百分比)、6.07g的三乙胺(0.060mol)和70.00g的二甲苯在反應(yīng)瓶中混合后，將體系內(nèi)溫控制在0～25℃之間，緩慢滴加實(shí)施例8所制備的3-甲氧基-2-二氯乙酰基丙烯酸甲酯的二甲苯溶液(3-甲氧基-2-二氯乙?；┧峒柞ィ?3.54g，GC純度：96.6％，0.355mol；二甲苯：140.00g)。滴畢，維持體系溫度在0～25℃之間，保溫?cái)嚢?小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，分液，濃縮有機(jī)相得69.38g的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：96.1％，收率：84.2％，其中異構(gòu)體5-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯GC純度：2.5％)。

實(shí)施例20

將45.00g的質(zhì)量濃度為40％的甲基肼水溶液(0.391mol)(所述的質(zhì)量濃度是指甲基肼的質(zhì)量占甲基肼水溶液總質(zhì)量的百分比)、13.90g的三正丁胺(0.075mol)和70.00g的二甲苯在反應(yīng)瓶中混合后，將體系內(nèi)溫控制在0～25℃之間，緩慢滴加實(shí)施例8所制備的3-甲氧基-2-二氯乙?；┧峒柞サ亩妆饺芤?3-甲氧基-2-二氯乙?；┧峒柞ィ?3.54g，GC純度：96.6％，0.355mol；二甲苯：140.00g)。滴畢，維持體系溫度在0～25℃之間，保溫?cái)嚢?小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，分液，濃縮有機(jī)相得69.40g的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：96.3％，收率：84.4％，其中異構(gòu)體5-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯GC純度：2.2％)。

實(shí)施例21

將45.00g的質(zhì)量濃度為40％的甲基肼水溶液(0.391mol)(所述的質(zhì)量濃度是指甲基肼的質(zhì)量占甲基肼水溶液總質(zhì)量的百分比)、5.14g的吡啶(0.065mol)和70.00g的二甲苯在反應(yīng)瓶中混合后，將體系內(nèi)溫控制在0～25℃之間，緩慢滴加實(shí)施例8所制備的3-甲氧基-2-二氯乙?；┧峒柞サ亩妆饺芤?3-甲氧基-2-二氯乙酰基丙烯酸甲酯：83.54g，GC純度：96.6％，0.355mol；二甲苯：140.00g)。滴畢，維持體系溫度在0～25℃之間，保溫?cái)嚢?小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，分液，濃縮有機(jī)相得69.10g的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：95.8％，收率：83.6％，其中異構(gòu)體5-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯GC純度：3.1％)。

實(shí)施例22

將200g的實(shí)施例16所制備的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：97.3％，0.872mol)投入高壓反應(yīng)釜后，緩慢升溫至125℃～130℃以使3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯熔化。將22.00g吡啶(0.278mol)與3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯在高壓釜中混合均勻后，進(jìn)一步升溫至130℃～155℃。當(dāng)體系內(nèi)溫達(dá)到130℃～155℃時(shí)，維持該溫度，緩慢滴入48.00g的HF(2.399mol)，約4～5小時(shí)滴完，之后，在130℃～155℃保溫5～8小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，放氣泄壓，氮?dú)獯祾?，尾氣使用堿液吸收。降溫至60℃～80℃，加入350g二甲苯和60g水以稀釋反應(yīng)液，緩慢滴入145.00g的質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鈉水溶液(所述的質(zhì)量濃度是指氫氧化鈉的質(zhì)量占?xì)溲趸c水溶液總質(zhì)量的百分比)，在50℃～70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)后，分液，水相使用質(zhì)量濃度為36％濃鹽酸酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占濃鹽酸總質(zhì)量的百分比)至pH＝1.0。降溫至10℃～25℃，過(guò)濾，真 空干燥，得136.33g的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(收率：88.0％，HPLC純度：99.7％；異構(gòu)體5-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸HPLC純度：＜0.01％)。

實(shí)施例23

將200g的實(shí)施例16所制備的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：97.3％，0.872mol)投入高壓反應(yīng)釜后，緩慢升溫至125℃～130℃以使3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯熔化。將35.00g三乙胺(0.346mol)與3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯在高壓釜中混合均勻后，進(jìn)一步升溫至130℃～155℃。當(dāng)體系內(nèi)溫達(dá)到130℃～155℃時(shí)，維持該溫度，緩慢滴入48.00g的HF(2.399mol)，約4～5小時(shí)滴完，之后，在130℃～155℃保溫5～8小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，放氣泄壓，氮?dú)獯祾?，尾氣使用堿液吸收。降溫至60℃～80℃，加入350g二甲苯和60g水以稀釋反應(yīng)液，緩慢滴入145.00g的質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鈉水溶液(所述的質(zhì)量濃度是指氫氧化鈉的質(zhì)量占?xì)溲趸c水溶液總質(zhì)量的百分比)，在50℃～70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)后，分液，水相使用質(zhì)量濃度為36％濃鹽酸酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占濃鹽酸總質(zhì)量的百分比)至pH＝1.0。降溫至10℃～25℃，過(guò)濾，真空干燥，得137.24g的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(收率：88.5％，HPLC純度：99.6％；異構(gòu)體5-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸HPLC純度：＜0.01％)。

實(shí)施例24

將200g的實(shí)施例16所制備的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：97.3％，0.872mol)投入高壓反應(yīng)釜后，緩慢升溫至125℃～130℃以使3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯熔化。將8.82g三乙胺(0.0872mol)與3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯在高壓釜中混合均勻后，進(jìn)一步升溫至130℃～155℃。當(dāng)體系內(nèi)溫達(dá)到130℃～155℃時(shí)，維持該溫度，緩慢滴入48.00g的HF(2.399mol)，約4～5小時(shí)滴完，之后，在130℃～155℃保溫5～8小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，放氣泄壓，氮?dú)獯祾撸矚馐褂脡A液吸收。降溫至60℃～80℃，加入350g二甲苯和60g水以稀釋反應(yīng)液，緩慢滴入145.00g的質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鈉水溶液(所述的質(zhì)量濃度是指氫氧化鈉的質(zhì)量占?xì)溲趸c水溶液總質(zhì)量的百分比)，在50℃～70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)后，分液，水相使用質(zhì)量濃度為36％濃鹽酸酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占濃鹽酸總質(zhì)量的百分比)至pH＝1.0。降溫至10℃～25℃，過(guò)濾，真空干燥，得126.71g的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(收率：81.6％，HPLC純度：98.9％；異構(gòu)體5-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸HPLC純度：＜0.01％)。

實(shí)施例25

將200g的實(shí)施例16所制備的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：97.3％，0.872mol)投入高壓反應(yīng)釜后，緩慢升溫至125℃～130℃以使3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯熔化。將20.02g的N-甲基吡咯烷酮(0.202mol)與3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯在高壓釜中混合均勻后，進(jìn)一步升溫至130℃～155℃。當(dāng)體系內(nèi)溫達(dá)到130℃～155℃時(shí)，維持該溫度，緩慢滴入48.00g的HF(2.399mol)，約4～5小時(shí)滴完，之后，在130℃～155℃保溫10～15小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，放氣泄壓，氮?dú)獯祾?，尾氣使用堿液吸收。降溫至60℃～80℃，加入350g二甲苯和60g水以稀釋反應(yīng)液，緩慢滴入145.00g的質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鈉水溶液(所述的質(zhì)量濃度是指氫氧化鈉的質(zhì)量占?xì)溲趸c水溶液總質(zhì)量的百分比)，在50℃～70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)后，分液，水相使用質(zhì)量濃度為36％濃鹽酸酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占濃鹽酸總質(zhì)量的百分比)至pH＝1.0。降溫至10℃～25℃，過(guò)濾，真空干燥，得127.75g的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(收率：82.1％，HPLC純度：98.7％；異構(gòu)體5-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸HPLC純度：＜0.01％)。

實(shí)施例26

將200g的實(shí)施例16所制備的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：97.3％，0.872mol)投入高壓反應(yīng)釜后，緩慢升溫至125℃～130℃以使3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯熔化。將9.95g的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(0.0872mol)與3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯在高壓釜中混合均勻后，進(jìn)一步升溫至130℃～155℃。當(dāng)體系內(nèi)溫達(dá)到130℃～155℃時(shí)，維持該溫度，緩慢滴入48.00g的HF(2.399mol)，約4～5小時(shí)滴完，之后，在130℃～155℃保溫7～12小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，放氣泄壓，氮?dú)獯祾撸矚馐褂脡A液吸收。降溫至60℃～80℃，加入350g二甲苯和60g水以稀釋反應(yīng)液，緩慢滴入145.00g的質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鈉水溶液(所述的質(zhì)量濃度是指氫氧化鈉的質(zhì)量占?xì)溲趸c水溶液總質(zhì)量的百分比)，在50℃～70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)后，分液，水相使用質(zhì)量濃度為36％濃鹽酸酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占濃鹽酸總質(zhì)量的百分比)至pH＝1.0。降溫至10℃～25℃，過(guò)濾，真空干燥，得133.53g的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(收率：86.6％，HPLC純度：99.6％；異構(gòu)體5-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸HPLC純度：＜0.01％)。

實(shí)施例27

將200g的實(shí)施例16所制備的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：97.3％，0.872mol)投入高壓反應(yīng)釜后，緩慢升溫至125℃～130℃以使3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯熔化。將5.71g的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(0.0500mol)與3-二氯甲基-1H-甲基 吡唑-4-羧酸甲酯在高壓釜中混合均勻后，進(jìn)一步升溫至130℃～155℃。當(dāng)體系內(nèi)溫達(dá)到130℃～155℃時(shí)，維持該溫度，緩慢滴入48.00g的HF(2.399mol)，約4～5小時(shí)滴完，之后，在130℃～155℃保溫7～12小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，放氣泄壓，氮?dú)獯祾?，尾氣使用堿液吸收。降溫至60℃～80℃，加入350g二甲苯和60g水以稀釋反應(yīng)液，緩慢滴入145.00g的質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鈉水溶液(所述的質(zhì)量濃度是指氫氧化鈉的質(zhì)量占?xì)溲趸c水溶液總質(zhì)量的百分比)，在50℃～70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)后，分液，水相使用質(zhì)量濃度為36％濃鹽酸酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占濃鹽酸總質(zhì)量的百分比)至pH＝1.0。降溫至10℃～25℃，過(guò)濾，真空干燥，得130.89g的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(收率：84.8％，HPLC純度：99.5％；異構(gòu)體5-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸HPLC純度：＜0.01％)。

實(shí)施例28

將200g的實(shí)施例16所制備的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：97.3％，0.872mol)投入高壓反應(yīng)釜后，緩慢升溫至125℃～130℃以使3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯熔化。將5.71g的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(0.0500mol)、8.82g的三乙胺(0.0872mol)與3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯在高壓釜中混合均勻后，進(jìn)一步升溫至130℃～155℃。當(dāng)體系內(nèi)溫達(dá)到130℃～155℃時(shí)，維持該溫度，緩慢滴入48.00g的HF(2.399mol)，約4～5小時(shí)滴完，之后，在130℃～155℃保溫6～10小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，放氣泄壓，氮?dú)獯祾撸矚馐褂脡A液吸收。降溫至60℃～80℃，加入350g二甲苯和60g水以稀釋反應(yīng)液，緩慢滴入145.00g的質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鈉水溶液(所述的質(zhì)量濃度是指氫氧化鈉的質(zhì)量占?xì)溲趸c水溶液總質(zhì)量的百分比)，在50℃～70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)后，分液，水相使用質(zhì)量濃度為36％濃鹽酸酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占濃鹽酸總質(zhì)量的百分比)至pH＝1.0。降溫至10℃～25℃，過(guò)濾，真空干燥，得138.93g的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(收率：90.1％，HPLC純度：99.6％；異構(gòu)體5-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸HPLC純度：＜0.01％)。

實(shí)施例29

將200g的實(shí)施例16所制備的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：97.3％，0.872mol)投入高壓反應(yīng)釜后，緩慢升溫至125℃～130℃以使3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯熔化，再進(jìn)一步升溫至130℃～155℃。當(dāng)體系內(nèi)溫達(dá)到130℃～155℃時(shí)，維持該溫度，緩慢滴入48.00g的HF(2.399mol)，約4～5小時(shí)滴完，之后，在130℃～155℃保溫10～15小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，放氣泄壓，氮?dú)獯祾撸矚馐褂脡A液吸收。降溫至60℃～80℃，加入 350g二甲苯和60g水以稀釋反應(yīng)液，緩慢滴入145.00g的質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鈉水溶液(所述的質(zhì)量濃度是指氫氧化鈉的質(zhì)量占?xì)溲趸c水溶液總質(zhì)量的百分比)，在50℃～70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)后，分液，水相使用質(zhì)量濃度為36％濃鹽酸酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占濃鹽酸總質(zhì)量的百分比)至pH＝1.0。降溫至10℃～25℃，過(guò)濾，真空干燥，得121.65g的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(收率：78.1％，HPLC純度：98.6％；異構(gòu)體5-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸HPLC純度：＜0.01％)。

實(shí)施例30

將200g的實(shí)施例16所制備的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：97.3％，0.872mol)投入高壓反應(yīng)釜后，緩慢升溫至125℃～130℃以使3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯熔化，然后將4.10g的三氯化銻(0.0180mol)投入高壓反應(yīng)釜，再進(jìn)一步升溫至130℃～155℃。當(dāng)體系內(nèi)溫達(dá)到130℃～155℃時(shí)，維持該溫度，緩慢滴入48.00g的HF(2.399mol)，約4～5小時(shí)滴完，之后，在130℃～155℃保溫10～15小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，放氣泄壓，氮?dú)獯祾?，尾氣使用堿液吸收。降溫至60℃～80℃，加入350g二甲苯和60g水以稀釋反應(yīng)液，緩慢滴入145.00g的質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鈉水溶液(所述的質(zhì)量濃度是指氫氧化鈉的質(zhì)量占?xì)溲趸c水溶液總質(zhì)量的百分比)，在50℃～70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)后，分液，水相使用質(zhì)量濃度為36％濃鹽酸酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占濃鹽酸總質(zhì)量的百分比)至pH＝1.0。降溫至10℃～25℃，過(guò)濾，真空干燥，得137.12g的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(收率：88.3％，HPLC純度：98.9％；異構(gòu)體5-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸HPLC純度：＜0.01％)。

實(shí)施例31

將200g的實(shí)施例16所制備的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：97.3％，0.872mol)投入高壓反應(yīng)釜后，緩慢升溫至125℃～130℃以使3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯熔化。將16.00g吡啶(0.202mol)與3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯在高壓釜中混合均勻后，進(jìn)一步升溫至130℃～155℃。當(dāng)體系內(nèi)溫達(dá)到130℃～155℃時(shí)，維持該溫度，緩慢滴入26.32g的HF(1.315mol)，約2～3小時(shí)滴完，之后，在130℃～155℃保溫5～8小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，放氣泄壓，氮?dú)獯祾?，尾氣使用堿液吸收。降溫至60℃～80℃，加入350g二甲苯和60g水以稀釋反應(yīng)液，緩慢滴入145.00g的質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鈉水溶液(所述的質(zhì)量濃度是指氫氧化鈉的質(zhì)量占?xì)溲趸c水溶液總質(zhì)量的百分比)，在50℃～70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)后，分液，水相使用質(zhì)量濃度為36％濃鹽酸酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占濃鹽酸總質(zhì)量的百分比)至pH＝1.0。降溫至10℃～25℃，過(guò)濾，真 空干燥，得145.98g的3-一氟一氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(收率：83.5％，HPLC純度：96.6％；異構(gòu)體5-一氟一氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸HPLC純度：＜0.01％)。

實(shí)施例32

將200g的實(shí)施例14所制備的3-三氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：91.8％，0.713mol)投入高壓反應(yīng)釜后，緩慢升溫至125℃～130℃以使3-三氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯熔化。將13.00g吡啶(0.164mol)與3-三氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯在高壓釜中混合均勻后，進(jìn)一步升溫至130℃～155℃。當(dāng)體系內(nèi)溫達(dá)到130℃～155℃時(shí)，維持該溫度，緩慢滴入55.00g的HF(2.749mol)，約5～6小時(shí)滴完，之后，在130℃～155℃保溫5～8小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，放氣泄壓，氮?dú)獯祾?，尾氣使用堿液吸收。降溫至60℃～80℃，加入350g二甲苯和60g水以稀釋反應(yīng)液，緩慢滴入125.00g的質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鈉水溶液(所述的質(zhì)量濃度是指氫氧化鈉的質(zhì)量占?xì)溲趸c水溶液總質(zhì)量的百分比)，在50～70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)后，分液，水相使用質(zhì)量濃度為36％濃鹽酸酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占濃鹽酸總質(zhì)量的百分比)至pH＝1.0。降溫至10℃～25℃，過(guò)濾，真空干燥，得119.75g的3-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(收率：85.7％，HPLC純度：99.1％；異構(gòu)體5-三氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸HPLC純度：0.05％)。

實(shí)施例33

將200g的實(shí)施例14所制備的3-三氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：91.8％，0.713mol)投入高壓反應(yīng)釜后，緩慢升溫至125℃～130℃以使3-三氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯熔化。將13.00g吡啶(0.164mol)與3-三氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯在高壓釜中混合均勻后，進(jìn)一步升溫至130℃～155℃。當(dāng)體系內(nèi)溫達(dá)到130℃～155℃時(shí)，維持該溫度，緩慢滴入35.00g的HF(1.749mol)，約5～6小時(shí)滴完，之后，在130℃～155℃保溫5～8小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，放氣泄壓，氮?dú)獯祾?，尾氣使用堿液吸收。降溫至60℃～80℃，加入350g二甲苯和60g水以稀釋反應(yīng)液，緩慢滴入125.00g的質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鈉水溶液(所述的質(zhì)量濃度是指氫氧化鈉的質(zhì)量占?xì)溲趸c水溶液總質(zhì)量的百分比)，在50℃～70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)后，分液，水相使用質(zhì)量濃度為36％濃鹽酸酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占濃鹽酸總質(zhì)量的百分比)至pH＝1.0。降溫至10℃～25℃，過(guò)濾，真空干燥，得132.43g的3-二氟一氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(收率：83.5％，HPLC純度：94.7％；異構(gòu)體5-二氟一氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸含量：0.04％)。

實(shí)施例34

將200g的實(shí)施例14所制備的3-三氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：91.8％，0.713mol)投入高壓反應(yīng)釜后，緩慢升溫至125℃～130℃以使3-三氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯熔化。將10.00g吡啶(0.127mol)與3-三氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯在高壓釜中混合均勻后，進(jìn)一步升溫至130℃～155℃。當(dāng)體系內(nèi)溫達(dá)到130℃～155℃時(shí)，維持該溫度，緩慢滴入20.00g的HF(1.000mol)，約4～5小時(shí)滴完，之后，在130℃～155℃保溫5～8小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，放氣泄壓，氮?dú)獯祾?，尾氣使用堿液吸收。降溫至60℃～80℃，加入350g二甲苯和60g水以稀釋反應(yīng)液，緩慢滴入125.00g的質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鈉水溶液(所述的質(zhì)量濃度是指氫氧化鈉的質(zhì)量占?xì)溲趸c水溶液總質(zhì)量的百分比)，在50℃～70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)后，分液，水相使用質(zhì)量濃度為36％濃鹽酸酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占濃鹽酸總質(zhì)量的百分比)至pH＝1.0。降溫至10℃～25℃，過(guò)濾，真空干燥，得142.56g的3-一氟二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(收率：84.6％，HPLC純度：96.1％；異構(gòu)體5-一氟二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸HPLC純度：0.04％)。

實(shí)施例35

將200g的實(shí)施例13所制備的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(GC純度：92.8％，0.783mol)和172.06g的三乙胺三氫氟酸鹽(1.067mol)投入高壓反應(yīng)釜后，緩慢升溫至130℃～155℃。當(dāng)體系內(nèi)溫達(dá)到130℃～155℃時(shí)，維持該溫度，在130℃～155℃保溫5～8小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，放氣泄壓，氮?dú)獯祾?，尾氣使用堿液吸收。降溫至60℃～80℃，加入350g二甲苯和60g水以稀釋反應(yīng)液，緩慢滴入125.00g的質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鈉水溶液(所述的質(zhì)量濃度是指氫氧化鈉的質(zhì)量占?xì)溲趸c水溶液總質(zhì)量的百分比)，在50℃～70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)后，分液，水相使用質(zhì)量濃度為36％濃鹽酸酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占濃鹽酸總質(zhì)量的百分比)至pH＝1.0。降溫至10℃～25℃，過(guò)濾，真空干燥，得106.61g的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(收率：76.1％，HPLC純度：98.5％；異構(gòu)體5-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸HPLC純度：0.05％)。

實(shí)施例36

將200g的實(shí)施例13所制備的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(GC純度：92.8％，0.783mol)和248.32g的吡啶氫氟酸鹽(2.505mol)投入高壓反應(yīng)釜后，緩慢升溫至130℃～155℃。當(dāng)體系內(nèi)溫達(dá)到130℃～155℃時(shí)，維持該溫度，在130℃～155℃保溫5～8小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，放氣泄壓，氮?dú)獯祾?，尾氣使用堿液吸收。降溫至60℃～80℃，加入350g二甲苯和60g水以稀釋反應(yīng)液，緩慢滴入125.00g的質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鈉 水溶液(所述的質(zhì)量濃度是指氫氧化鈉的質(zhì)量占?xì)溲趸c水溶液總質(zhì)量的百分比)，在50℃～70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)后，分液，水相使用質(zhì)量濃度為36％濃鹽酸酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占濃鹽酸總質(zhì)量的百分比)至pH＝1.0。降溫至10℃～25℃，過(guò)濾，真空干燥，得104.21g的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(收率：74.4％，HPLC純度：98.5％；異構(gòu)體5-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸HPLC純度：0.05％)。

實(shí)施例37

將200g的實(shí)施例13所制備的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(GC純度：92.8％，0.783mol)和120.90g的N-甲基吡咯烷酮五氫氟酸鹽(0.607mol)投入高壓反應(yīng)釜后，緩慢升溫至130℃～155℃。當(dāng)體系內(nèi)溫達(dá)到130℃～155℃時(shí)，維持該溫度，在130℃～155℃保溫10～15小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，放氣泄壓，氮?dú)獯祾?，尾氣使用堿液吸收。降溫至60℃～80℃，加入350g二甲苯和60g水以稀釋反應(yīng)液，緩慢滴入125.00g的質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鈉水溶液(所述的質(zhì)量濃度是指氫氧化鈉的質(zhì)量占?xì)溲趸c水溶液總質(zhì)量的百分比)，在50℃～70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)后，分液，水相使用質(zhì)量濃度為36％濃鹽酸酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占濃鹽酸總質(zhì)量的百分比)至pH＝1.0。降溫至10℃～25℃，過(guò)濾，真空干燥，得104.00g的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(收率：74.5％，HPLC純度：98.8％；異構(gòu)體5-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸HPLC純度：0.05％)。

實(shí)施例38

將200g的實(shí)施例13所制備的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(GC純度：92.8％，0.783mol)和69.50g的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮十六氫氟酸鹽(0.160mol)投入高壓反應(yīng)釜后，緩慢升溫至130℃～155℃。當(dāng)體系內(nèi)溫達(dá)到130℃～155℃時(shí)，維持該溫度，在130℃～155℃保溫7～12小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，放氣泄壓，氮?dú)獯祾?，尾氣使用堿液吸收。降溫至60℃～80℃，加入350g二甲苯和60g水以稀釋反應(yīng)液，緩慢滴入125.00g的質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鈉水溶液(所述的質(zhì)量濃度是指氫氧化鈉的質(zhì)量占?xì)溲趸c水溶液總質(zhì)量的百分比)，在50℃～70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)后，分液，水相使用質(zhì)量濃度為36％濃鹽酸酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占濃鹽酸總質(zhì)量的百分比)至pH＝1.0。降溫至10℃～25℃，過(guò)濾，真空干燥，得117.60g的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸(收率：84.5％，HPLC純度：99.1％；異構(gòu)體5-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸HPLC純度：0.05％)。

對(duì)比實(shí)施例

對(duì)比實(shí)施例1

保持內(nèi)溫0～5℃，將100g的實(shí)施例2所獲得的丙二酸單甲酯鉀鹽(HPLC純度：99.1％，0.634mol)和750g的乙腈在反應(yīng)瓶中混合后，維持體系內(nèi)溫0～5℃，加入96.23g三乙胺(0.951mol)后，緩慢加入72.40g氯化鎂固體(0.760mol)。加料完成后，自然升溫，并保持體系內(nèi)溫20℃～25℃保溫2～3小時(shí)。降溫至0～10℃，緩慢滴加70.10g二氯乙酰氯(0.476mol)。滴畢，自然升溫至20℃～25℃并在該溫度保溫18小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，加入240g乙酸乙酯以稀釋反應(yīng)液。降溫至0～15℃，緩慢滴加455g的質(zhì)量濃度為5％的鹽酸水溶液酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占鹽酸水溶液總質(zhì)量的百分比)。滴加完成后，在0～15℃保溫30min，分液。所得有機(jī)相使用質(zhì)量濃度為5％的鹽酸水溶液(200g×2)洗滌兩次。所得有機(jī)相脫除溶劑后，得二氯乙酰乙酸甲酯26.47g(GC純度：83.5％，收率：25.1％)。

對(duì)比實(shí)施例2

保持內(nèi)溫10℃～25℃，將100g的實(shí)施例2所獲得的丙二酸單甲酯鉀鹽(HPLC純度：99.1％，0.634mol)和750g的乙腈在反應(yīng)瓶中混合后，維持體系內(nèi)溫在10℃～25℃，加入77.00g的三乙胺(0.761mol)后，緩慢加入72.40g氯化鎂固體(0.760mol)。加料完成后，自然升溫，并保持體系內(nèi)溫20℃～25℃保溫2～3小時(shí)。降溫至0～10℃，緩慢滴加70.10g二氯乙酰氯(0.476mol)。滴畢，自然升溫至20℃～25℃并在該溫度保溫18小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，加入240g乙酸乙酯以稀釋反應(yīng)液。降溫至0～15℃，緩慢滴加455g的質(zhì)量濃度為5％的鹽酸水溶液酸化(所述的質(zhì)量濃度是指氯化氫的質(zhì)量占鹽酸水溶液總質(zhì)量的百分比)。滴加完成后，在0～15℃保溫30min，分液。所得有機(jī)相使用質(zhì)量濃度為5％的鹽酸水溶液(200g×2)洗滌兩次。所得有機(jī)相脫除溶劑后，得二氯乙酰乙酸甲酯76.95g(GC純度：82.6％，收率：35.3％)。

對(duì)比實(shí)施例3

將45.00g的質(zhì)量濃度為40％的甲基肼水溶液(0.391mol)(所述的質(zhì)量濃度是指甲基肼的質(zhì)量占甲基肼水溶液總質(zhì)量的百分比)和70.00g的甲醇在反應(yīng)瓶中混合后，將體系內(nèi)溫控制在0～25℃之間，緩慢滴加實(shí)施例8所制備的3-甲氧基-2-二氯乙酰基丙烯酸甲酯的甲醇溶液(3-甲氧基-2-二氯乙?；┧峒柞ィ?3.54g，GC純度：96.6％，0.355mol；甲醇：60.00g)。滴畢，維持體系內(nèi)部溫度在0～25℃之間，保溫?cái)嚢?小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，使用100g×2的甲苯萃取，分液，濃縮有機(jī)相，得62.06g的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：55.5％，收率：43.5％，其中異構(gòu)體5-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯GC純度：42.1％)。

對(duì)比實(shí)施例4

將45.00g的質(zhì)量濃度為40％的甲基肼水溶液(0.391mol)(所述的質(zhì)量濃度是指甲基肼的質(zhì)量占甲基肼水溶液總質(zhì)量的百分比)和70.00g的二甲苯在反應(yīng)瓶中混合后，將體系內(nèi)溫控制在0～25℃之間，緩慢滴加3-乙氧基-2-二氟乙?；┧嵋阴サ亩妆饺芤?3-乙氧基-2-二氟乙?；┧嵋阴ィ?0.08g，GC純度：98.5％，0.355mol；二甲苯：140.00g)。滴畢，維持體系溫度在0～25℃之間，保溫?cái)嚢?小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，加入5.00g的水，分液，濃縮有機(jī)相得60.26g的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(GC純度：88.5％，收率：79.0％，其中異構(gòu)體5-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸乙酯GC純度：8.3％)。

對(duì)比實(shí)施例5

將100g的2-二氯乙酰基-3-二甲氨基丙烯酸乙酯(GC純度：98.5％，0.388mol)溶于450g的甲苯中，冷卻至內(nèi)溫0～5℃，開(kāi)始滴加44.0g的質(zhì)量濃度為60％的甲基肼水溶液(0.573mol)(所述的質(zhì)量濃度是指甲基肼的質(zhì)量占甲基肼水溶液總質(zhì)量的百分比)，約40-70分鐘滴加完成，滴畢，維持體系溫度在0～5℃之間，保溫?cái)嚢?～2小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，加入8.8g水，分液，濃縮有機(jī)相，得86.35g的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(GC純度：86.5％，收率：81.2％，其中異構(gòu)體5-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯GC純度：12.7％)。

對(duì)比實(shí)施例6

將100g的2-二氯乙?；?3-二甲氨基丙烯酸甲酯(GC純度：98.5％，0.410mol)溶于500g的氯苯中，冷卻至內(nèi)溫0～5℃，開(kāi)始滴加46.5g的質(zhì)量濃度為60％的甲基肼甲醇溶液(0.605mol)(所述的質(zhì)量濃度是指甲基肼的質(zhì)量占甲基肼甲醇溶液總質(zhì)量的百分比)，約40-70分鐘滴加完成，滴畢，維持體系溫度在0～5℃之間，保溫?cái)嚢?～2小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，加入18.0g水，分液，濃縮有機(jī)相，得89.53g的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：80.8％，收率：79.1％，其中異構(gòu)體5-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯GC純度：17.5％)。

對(duì)比實(shí)施例7

將45.00g的質(zhì)量濃度為40％的甲基肼水溶液(0.391mol)(所述的質(zhì)量濃度是指甲基肼的質(zhì)量占甲基肼水溶液總質(zhì)量的百分比)、6.7g的質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鈉水溶液(0.050mol)(所述的質(zhì)量濃度是指氫氧化鈉的質(zhì)量占?xì)溲趸c水溶液總質(zhì)量的百分比)和70.00g的二甲苯在反應(yīng)瓶中混合后，將體系內(nèi)溫控制在0～25℃之間，緩慢滴加3-甲氧基-2-二氟乙?；┧峒柞サ亩妆饺芤?3-甲氧基-2-二氟乙酰基丙烯酸甲酯：69.97g，GC純度：98.5％，0.355mol；二甲苯：140.00g)。滴畢，維持體系溫度在0～25℃之間， 保溫?cái)嚢?小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，分液，濃縮有機(jī)相得59.27g的3-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：92.6％，收率：81.3％，其中異構(gòu)體5-二氟甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯GC純度：4.3％)。

對(duì)比實(shí)施例8

將35g的實(shí)施例16所制備的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：97.3％，0.153mol)、4.10g的三氯化銻(0.0180mol)和200g的二甲苯投入高壓反應(yīng)釜后，緩慢升溫至130℃～155℃。當(dāng)體系內(nèi)溫達(dá)到130℃～155℃時(shí)，維持該溫度，緩慢滴入9.0g的HF(0.450mol)，約4～5小時(shí)滴完，之后，在130℃～155℃保溫10～15小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，放氣泄壓，氮?dú)獯祾?，尾氣使用堿液吸收。降溫至60℃～80℃，加入45g水以稀釋反應(yīng)液，緩慢滴入25.00g的質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鈉水溶液(所述的質(zhì)量濃度是指氫氧化鈉的質(zhì)量占?xì)溲趸c水溶液總質(zhì)量的百分比)，在50℃～70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)后，分液，水相取樣檢測(cè)，體系十分復(fù)雜，未進(jìn)行進(jìn)一步的酸化處理。

對(duì)比實(shí)施例9

將35g的實(shí)施例16所制備的3-二氯甲基-1H-甲基吡唑-4-羧酸甲酯(GC純度：97.3％，0.153mol)和200g的二甲苯投入高壓反應(yīng)釜后，緩慢升溫至130℃～155℃。當(dāng)體系內(nèi)溫達(dá)到130℃～155℃時(shí)，維持該溫度，緩慢滴入9.0g的HF(0.450mol)，約4～5小時(shí)滴完，之后，在130℃～155℃保溫10～15小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束后，放氣泄壓，氮?dú)獯祾撸矚馐褂脡A液吸收。降溫至60℃～80℃，加入45g水以稀釋反應(yīng)液，緩慢滴入25.00g的質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鈉水溶液(所述的質(zhì)量濃度是指氫氧化鈉的質(zhì)量占?xì)溲趸c水溶液總質(zhì)量的百分比)，在50℃～70℃保溫?cái)嚢?小時(shí)后，分液，水相取樣檢測(cè)，體系十分復(fù)雜，未進(jìn)行進(jìn)一步的酸化處理。