本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及Lumacaftor的新晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
：Lumacaftor(式I所示化合物),由Vertex制藥公司研發(fā)，與Ivacaftor聯(lián)合用于治療12歲以上由囊腫纖維化跨膜調(diào)節(jié)因子基因F508純合缺失變異導(dǎo)致的囊腫纖維化患者。2015年7月2日，Lumacaftor/Ivacaftor聯(lián)合用藥以商品名Orkambi在美國上市。專利CN101910156B公開了Lumacaftor晶型I，該晶型的特征在于使用CuKa射線得到的X射線粉末衍射中在15.2-15.6°、16.1-16.5°、14.6-15.0°、17.6-18.0°和14.3-14.7°的峰。該晶型通過將式I化合物的鹽酸鹽混懸于水中得到，另外公開了一種由式I化合物的中間體反應(yīng)得到晶型I的方法。專利中公開的晶型I的制備方法均無法直接通過式I化合物游離形式直接得到。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，已知化學(xué)物質(zhì)的新的固體多晶型形式的存在是不可預(yù)見的。多晶型的存在或多晶型形式的數(shù)量均不可預(yù)見。另外，在什么條件下發(fā)生結(jié)晶并得到特定的形式，以及所述多晶型形式的特性如何，也都是不可預(yù)測的。由于每種多晶型的特性(例如溶解度、穩(wěn)定性)以及因此引起的應(yīng)用與儲 存的適用性不同，因此研究藥物物質(zhì)的所有固態(tài)形式，包括所有的多晶型形式，對于提供具有改善的儲存穩(wěn)定性或可預(yù)測的溶解度特性的藥物是必要的。本申請發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，Lumacaftor存在性質(zhì)更優(yōu)的另一種晶型，該晶型穩(wěn)定性好、溶解度比之現(xiàn)有晶型高。本發(fā)明的晶型具有預(yù)料不到的技術(shù)效果，對于未來藥物開發(fā)具有重要意義。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足提供一種不僅穩(wěn)定性好且溶解性提高的Lumacaftor新晶型，該晶型可從游離形式直接得到，命名為晶型A。為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：本發(fā)明提供的晶型A，其25℃下的X射線粉末衍射圖(CuKα輻射)在2theta值為8.8°±0.2°、21.2°±0.2°、22.2°±0.2°處具有特征峰。進(jìn)一步地，晶型A的X射線粉末衍射圖還在2theta值為10.6°±0.2°、18.1°±0.2°、23.5°±0.2°中的一處或多處具有衍射峰。更進(jìn)一步的，晶型A的X射線粉末衍射圖還在2theta值為9.8°±0.2°，16.2°±0.2°，20.0°±0.2°中的一處或多處具有衍射峰。優(yōu)選地，晶型A，其25℃下的X射線粉末衍射圖(CuKα輻射)在2theta值為8.8°±0.1°、21.2°±0.1°、22.2°±0.1°處具有特征峰，在10.6°±0.1°、18.1°±0.1°、23.5°±0.1°、9.8°±0.1°、16.2°±0.1°、20.0°±0.1°處具有衍射峰。根據(jù)本發(fā)明的一個具體且優(yōu)選方面，晶型A的X射線粉末衍射圖如圖1所示。進(jìn)一步地，該X射線衍射圖中顯示了共28個衍射峰，這些衍射峰的位置以及峰強(qiáng)度如表1所示。根據(jù)本發(fā)明的又一具體且優(yōu)選方面，晶型A的X射線衍射圖中顯示了共23個衍射峰，這些衍射峰的位置以及峰強(qiáng)度如表2所示。根據(jù)本發(fā)明的又一具體且優(yōu)選方面，晶型A的X射線衍射圖中顯示了共26個衍射峰，這些衍射峰的位置以及峰強(qiáng)度如表3所示。優(yōu)選地，本發(fā)明提供的晶型A，在加熱至195℃附近開始出現(xiàn)吸熱峰，其差示掃描量熱分析圖基本如圖2所示，晶型A的熔點(diǎn)(起始熔化溫度)為193～197℃。優(yōu)選地，晶型A通過將Lumacaftor游離形式溶于酮類溶劑或酮類與醚類的混合溶劑中，在20～80℃溫度條件下?lián)]發(fā)得到白色固體。優(yōu)選的溫度條件為30～70℃，更優(yōu)選的溫度條件為40～60℃。根據(jù)本發(fā)明，上述的酮類溶劑優(yōu)選丙酮、甲基異丁基酮(MIBK)。上述的醚類溶劑優(yōu)選甲基叔丁基醚(MTBE)。根據(jù)一個具體且優(yōu)選方面，將Lumacaftor游離形式溶于甲基異丁基酮或丙酮/甲基叔丁基醚的混合溶劑中，在50℃條件下?lián)]發(fā)得到所述晶型A。進(jìn)一步地，Lumacaftor游離形式與所用溶劑的重量體積比為1～20mg/mL,優(yōu)選5～15mg/mL,更優(yōu)選10mg/mL。所述Lumacaftor游離形式是指式(I)化合物的固體、半固體、蠟或油形式。本發(fā)明的另一個目的是提供一種包含有效治療量的Lumacaftor晶型A和藥用輔料的藥用組合物。一般是將治療有效量的Lumacaftor的晶型A與一種或多種藥用輔料混合或接觸制成藥用組合物或制劑，該藥用組合物或制劑是以制藥領(lǐng)域中熟知的方式進(jìn)行制備的。更進(jìn)一步的，本發(fā)明所述的藥用組合物中，Lumacaftor的晶型A可用于制備治療囊腫纖維化藥物制劑中的用途。本發(fā)明的另一個目的是提供一種包含有效治療量的Lumacaftor晶型A和Ivacaftor以及藥用輔料的藥用組合物。一般是將治療有效量的Lumacaftor的晶型A和Ivacaftor以及一種或多種藥用輔料混合或接觸制成藥用組合物或制劑，該藥用組合物或制劑是以制藥領(lǐng)域中熟知的方式進(jìn)行制備的。更進(jìn)一步的，本發(fā)明所述的藥用組合物中，Lumacaftor的晶型A和Ivacaftor聯(lián)合應(yīng)用于制備治療囊腫纖維化藥物制劑中的用途。由于以上技術(shù)方案的實(shí)施，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明提供了Lumacaftor的新晶型，與現(xiàn)有報道的結(jié)晶I相比，本發(fā)明晶型A溶解度有很大提高，對于提高藥效，減少載藥量具有重要意義。此外，本發(fā)明晶型A自身穩(wěn)定性良好，且制備時操作簡單，可直接通過游離形式得到，適用于藥物臨床開發(fā)。附圖說明圖1為晶型A的XRPD圖圖2為晶型A的DSC圖圖3為晶型A的1H-NMR圖具體實(shí)施方式以下將通過具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。下述實(shí)施例中，所述的試驗(yàn)方法通常按照常規(guī)條件或制造廠商建議的條件實(shí)施；所述的Lumacaftor游離形式通過市售的方法獲得。未注明的實(shí)驗(yàn)條件為常規(guī)條件。本發(fā)明中所用到的名詞解釋如下：XRPD：X射線粉末衍射DSC：差示掃描量熱分析1H-NMR：液態(tài)核磁氫譜本發(fā)明所述的X射線粉末衍射圖在PanalyticalEmpyreanX射線粉末衍射儀上采集。本發(fā)明所述的X射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：X射線反射參數(shù)：Cu,KαKα1：1.540598；Kα2：1.544426Kα2/Kα1強(qiáng)度比例：0.50電壓：45仟伏特(kV)電流：40毫安培(mA)掃描范圍：自3.0至40.0度本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析(DSC)圖在TAQ2000上采集。本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析(DSC)的方法參數(shù)如下：掃描速率：10℃/min保護(hù)氣體：氮?dú)鈱?shí)施例1晶型A的制備：稱取5.3mg的Lumacaftor游離形式溶于0.5mL的甲基異丁基酮，于50℃緩慢揮發(fā)得到白色固體為晶型A。本實(shí)施例得到的晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表1所示。其XRPD圖如圖1。綜合考慮d值、低角度、強(qiáng)度、特征線及峰形完整等多方面因素確定，2theta值為8.77°、21.25°、22.21°處的衍射峰為特征峰，2theta值為10.56°、18.10°、23.46°處的衍射峰為重要的峰，2theta值為9.85°、16.23°、20.04°處的衍射峰為次重要的峰。表12thetad間隔強(qiáng)度％8.7710.0852.789.589.2413.309.858.9824.4510.568.3835.3811.147.9411.7612.607.0211.7013.356.6310.0814.136.2720.2915.545.7019.5716.235.4628.0717.385.1020.1117.655.0314.6618.104.9040.6518.924.6916.4020.044.4332.3721.254.1883.1722.214.00100.0023.003.8718.0423.463.7943.7924.033.708.6824.503.637.4625.423.504.3826.393.389.8327.453.2510.7328.053.1814.0128.953.081.9630.022.983.9534.982.572.12晶型A的DSC圖如圖2所示，在加熱至195℃附近開始出現(xiàn)吸熱峰。晶型A的1H-NMR圖如圖3所示，其NMR數(shù)據(jù)如下：1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.08(s,1H),9.01(s,1H),8.00-7.87(m,3H),7.77-7.68(m,2H),7.60-7.51(m,2H),7.35(dt,J＝8.3,5.0Hz,2H),2.23(s,3H),1.51(q,J＝4.1Hz,2H),1.16(dd,J＝7.0,4.2Hz,2H)實(shí)施例2晶型A的制備：稱取5.4mg的Lumacaftor游離形式溶于0.5mL的丙酮/甲基叔丁基醚(丙酮/甲基叔丁基醚的體積比為1:2)中，于50℃緩慢揮發(fā)得到白色固體為晶型A。本實(shí)施例得到的晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表2所示。2theta值為8.77°、21.26°、22.21°處的衍射峰為特征峰，2theta值為10.56°、18.10°、23.46°處的衍射峰為重要的峰，2theta值為9.86°、16.24°、20.05°處的衍射峰為次重要的峰。表22thetad間隔強(qiáng)度％8.7710.0855.129.868.9717.8010.568.3835.1711.137.954.5012.617.026.1614.146.2729.0415.545.7013.3916.245.4626.2117.385.1010.2717.665.029.4618.104.9035.7218.914.6910.8320.054.4324.9721.264.18100.0022.214.0090.2322.993.8717.0723.463.7931.1224.053.706.8024.493.639.8725.303.522.6226.393.388.0627.433.257.1728.073.1811.73實(shí)施例3晶型A的制備：稱取10.1mg的Lumacaftor游離形式溶于1.0mL的甲基異丁基酮中，于50℃緩慢揮發(fā)得到白色固體為晶型A。本實(shí)施例得到的晶型A的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表3所示。2theta值為8.77°、21.26°、22.21°處的衍射峰為特征峰，2theta值為10.56°、18.10°、23.47°處的衍射峰為重要的峰，2theta值為9.85°、16.24°、20.05°處的衍射峰為次重要的峰。表32thetad間隔強(qiáng)度％8.7710.0870.879.858.9811.7710.568.3850.3811.157.945.8412.627.026.5013.366.6315.5714.146.2724.9415.545.7014.4616.245.4647.6816.765.293.0517.385.106.1317.655.0211.6418.104.9027.6718.914.6911.9220.054.4341.7221.264.18100.0022.214.0079.6523.013.8723.0223.473.7937.1024.033.706.6424.493.637.3225.303.522.0126.423.374.8127.463.2513.0728.063.1824.2334.942.571.39值得說明的是，以上實(shí)施例中采用固體形式的lumacaftor作為原料的原因是這種固體的lumacaftor更容易購買得到，而非只能使用該形式的原料。根據(jù)發(fā)明人的試驗(yàn)，最終晶型的獲得與制備的條件密切相關(guān)，而和原料的形式無關(guān)。上述實(shí)施例只為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓熟悉此項(xiàng)技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù) 范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3