本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種比拉斯汀中間體的雜質(zhì)及其制備方法。

背景技術(shù)：

比拉斯汀(Bilastine)為第2代口服非鎮(zhèn)靜性組胺H1受體拮抗劑，由西班牙FAES制藥公司開發(fā)，于2010年獲歐盟批準用于治療變應(yīng)性鼻炎及慢性特發(fā)性蕁麻疹。本品所需劑量小、安全范圍大，無常用抗組胺藥物存在的對中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜作用以及對心血管系統(tǒng)的毒副作用。

在比拉斯汀中間體的合成過程中，我們發(fā)現(xiàn)了一種如式I所示的新的雜質(zhì)。該雜質(zhì)經(jīng)過水解步驟可轉(zhuǎn)化成比拉斯汀。如果合成比拉斯汀的最后一步即水解步驟發(fā)生不完全的話，該雜質(zhì)有可能引入到最終產(chǎn)品中。為了進一步控制終產(chǎn)品的質(zhì)量，在終產(chǎn)品的分析檢測中引入對上述雜質(zhì)的檢測是有必要的。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種比拉斯汀中間體的雜質(zhì)及其制備方法。

所述雜質(zhì)的化學結(jié)構(gòu)如下所示：

所述的制備方法是將下式II結(jié)構(gòu)所示的化合物與鹵代乙基乙醚在堿性條件下反應(yīng)，

X為鹵素。

所述堿選自氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉或二異丙基胺基鋰。

反應(yīng)溶劑為DMF、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、、丙酮中一種或幾種的組合。

式II結(jié)構(gòu)所示的化合物由下式化合物IV與乙二醇單乙醚在堿性條件下反應(yīng)制備，

上述反應(yīng)中的堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺。

式IV結(jié)構(gòu)所示的化合物由式VI所示結(jié)構(gòu)化合物與鹵化劑反應(yīng)制備，鹵化劑優(yōu)選氯氣、二氯亞砜、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、液溴。

式VI結(jié)構(gòu)所示的化合物由下式VII所示結(jié)構(gòu)化合物水解而得，R1為C1-C6的烷基。

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明提供了一種比拉斯汀中間體合成過程中的雜質(zhì)及其制備方法，通過該制備方法得到的產(chǎn)品可以用于比拉斯汀質(zhì)量控制的雜質(zhì)對照品，提高原料藥及制劑的質(zhì)量標準。

具體實施例

下述實施例是為了舉例說明本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案，并不是為了限制本發(fā)明的保護范圍。

實施例1 式VI化合物的制備

將10g化合物VII(R為乙基)置于250mL的圓底燒瓶中，加入70mL乙醇和30mL水，攪拌下加入4g氫氧化鈉，回流反應(yīng)3-4個小時，TCL檢測反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入冰水混合物中，用6N的鹽酸調(diào)PH至3-4，有白色沉淀析出，過濾，洗滌，50℃條件下真空干燥至恒重，得到白色固體8.3g，產(chǎn)率89％。

實施例2 式IV化合物(X為氯)的制備

將8g實施例1制備的化合物VI置于100mL的圓底燒瓶中，加入50mL二氯甲烷，攪拌下加入5g二氯亞砜，回流反應(yīng)4-5個小時，停止加熱，將剩余的二氯亞砜和溶劑減壓蒸干，得到7.8g淡黃色油狀物，粗品收率93％。

實施例3 式II化合物的制備

將2g乙二醇單乙醚置于100mL的圓底燒瓶中，加入50mL二氯甲烷及4g三乙胺，降低溫度至0℃左右，攪拌下緩慢滴加7.1g實施例2制備的化合物IV，滴加完畢后，室溫反應(yīng)5-6個小時，加入冰水混合物，二氯甲烷萃取，洗滌，干燥，濃縮柱層析得到5.9g淡黃色油狀物，產(chǎn)率78％。

實施例4 式I化合物的制備

將5.5g化合物II置于100mL圓底燒瓶中，加入60mL無水DMF，0℃條件下，分批加入1.5g氫化鈉，室溫攪拌1個小時，將1.1g氯代乙基乙醚加入反應(yīng)體系中，升溫至60℃，繼續(xù)反應(yīng)4-5個小時，得到4.6g油狀物，產(chǎn)率72％。¹H NMR(d₆-DMSO,500MH_z,TMS)，δ：1.029-1.064(t,3H),1.493(s,6H),2.983-3.018(t,2H),3.348-3.383(q,2H),3.482-3.505(t,2H),3.812-3.848(t,2H),4.136-4.160(t,2H),7.272-7.284(m,4H)。

實施例5 式I化合物的制備

將5.5g化合物II置于100mL圓底燒瓶中，加入60mL乙腈，0℃條件下，分批加入2.5g氫氧化鈉，室溫攪拌1個小時，將1.1g氯代乙基乙醚加入反應(yīng)體系中，升溫至60℃，繼續(xù)反應(yīng)4-5個小時，得到4.3g油狀物，產(chǎn)率68％。¹H NMR(d₆-DMSO,500MH_z,TMS)，δ：1.029-1.064(t,3H),1.493(s,6H),2.983-3.018(t,2H),3.348-3.383(q,2H),3.482-3.505(t,2H),3.812-3.848(t,2H),4.136-4.160(t,2H),7.272-7.284(m,4H)。

實施例6 式I化合物的制備

將5.5g化合物II置于100mL圓底燒瓶中，加入60mL二氯甲烷，0℃條件下，分批加入3.4g甲醇鈉，室溫攪拌1個小時，將1.1g氯代乙基乙醚加入反應(yīng)體系中，升溫至60℃，繼續(xù)反應(yīng)4-5個小時，得到4.5g油狀物，產(chǎn)率71％。¹H NMR(d₆-DMSO,500MH_z,TMS)，δ：1.029-1.064(t,3H),1.493(s,6H),2.983-3.018(t,2H),3.348-3.383(q,2H),3.482-3.505(t,2H),3.812-3.848(t,2H),4.136-4.160(t,2H),7.272-7.284(m,4H)。