本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是一種自合成母液中回收鹽酸阿替卡因或其中間產(chǎn)物的方法。
背景技術(shù)：
鹽酸阿替卡因，分子式：C13H20N2O3S，分子量：320.8，結(jié)構(gòu)式如下：
鹽酸阿替卡因?qū)脔０奉惥植孔⑸渎樽韯?，可以阻斷沿注射部位神?jīng)纖維的神經(jīng)傳導(dǎo)，起局部麻醉作用，與其它局部麻醉藥相比，鹽酸阿替卡因的主要特點(diǎn)是麻醉起效時(shí)間快；對(duì)組織浸潤(rùn)性強(qiáng)，不須阻滯麻醉；麻醉效能高，安全范圍大，麻醉持續(xù)時(shí)間適宜；過(guò)敏的發(fā)生率較低，對(duì)心血管系統(tǒng)的影響也較小，毒副作用低。特別適用于涉及切骨術(shù)及粘膜切開(kāi)的外科手術(shù)過(guò)程。同時(shí)它也是目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上供應(yīng)的唯一口腔專用局部麻醉劑。
鹽酸阿替卡因的制備工藝最初是由德國(guó)的FarbwerkeHoechst公司開(kāi)發(fā)。該工藝操作繁瑣，且由于合成工藝未達(dá)到最優(yōu)，收率偏低，生產(chǎn)成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。專利文獻(xiàn)CN 102321067A、CN 102060840 A、CN 102321067 A等相繼公開(kāi)了鹽酸阿替卡因的合成方法。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)記載，鹽酸阿替卡因合成工藝中主要需要使用苯、吡啶等高毒、高危險(xiǎn)性試劑。另有報(bào)道在合成工藝中用到了乙醚作為成鹽反應(yīng)的溶劑。這些方法在化合物3的合成步驟中的收率普遍在70％以下，鹽酸阿替卡因合成的收率普遍在65％以下。由于現(xiàn)有技術(shù)中合成工藝的不穩(wěn)定性，致使其實(shí)際放大生產(chǎn)的合成收率進(jìn)一步降低。
參考文獻(xiàn)資料對(duì)該合成路線進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析，化合物3的合成收率基本維持在60～70％；鹽酸阿替卡因粗品的合成收率在至80％左右；精制收率為70％左右。實(shí)驗(yàn)分析結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)告基本一致。
由于鹽酸阿替卡因生產(chǎn)過(guò)程中涉及到多種反應(yīng)物料及溶劑母液成分較為復(fù)雜，主要含有二甲亞砜、丙酮、乙醇、吡啶、二氯甲烷、甲醇、正丙胺、乙酸乙酯、及中間產(chǎn)物、副產(chǎn)物等，所以該母液一般不能用來(lái)套用或回收鹽酸阿替卡因。目前該母液的處理方法是用蒸餾塔蒸餾出低沸物，殘留的濃縮液作廢液處理。
然而，將鹽酸阿替卡因的母液僅回收溶劑后濃縮液作廢液處理是一種浪費(fèi)，因?yàn)槠渲挟吘购性S多有用的鹽酸阿替卡因中間產(chǎn)品化合物3及鹽酸阿替卡因；同時(shí)過(guò)多的濃縮粘稠液，如果作為廢液處理難度很大，費(fèi)用高。所以該廢液的處理一直是一個(gè)難題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明旨在解決鹽酸阿替卡因生產(chǎn)合成過(guò)程中造成的中間產(chǎn)品及成品鹽酸阿替卡因物料的浪費(fèi)，最大限度的回收母液中的可回收的目標(biāo)產(chǎn)物、降低物料的浪費(fèi)、減少了廢液處理成本及降低環(huán)境污染。
具體而言，本發(fā)明提供了一種鹽酸阿替卡因或其中間產(chǎn)物合成母液的回收利用方法。
本發(fā)明所述鹽酸阿替卡因的合成路線如下：
上述反應(yīng)中，所述原料為3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯，中間產(chǎn)物1為4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯，中間產(chǎn)物2為4-甲基-3-[[1-氧代-2-(丙氨基)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯。
本發(fā)明所述鹽酸阿替卡因或其中間產(chǎn)物合成母液是以3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯為原料制備終產(chǎn)物鹽酸阿替卡因的過(guò)程中各步驟所產(chǎn)生的富含所述中間產(chǎn)物或鹽酸阿替卡因的合成母液；所述中間產(chǎn)物選自4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯或4-甲基-3-[[1-氧代-2-(丙氨基)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯。
本發(fā)明所述方法包括如下具體步驟：
(1)對(duì)鹽酸阿替卡因或其中間產(chǎn)物合成母液進(jìn)行濃縮處理后，加入弱極性有機(jī)溶劑以及無(wú)機(jī)鹽水溶液充分?jǐn)嚢?，靜置，收集有機(jī)相；
(2)對(duì)步驟(1)所得有機(jī)相進(jìn)行濃縮處理后，加入強(qiáng)極性有機(jī)溶劑充分溶解，冷卻結(jié)晶，即得。
步驟(1)所述濃縮處理優(yōu)選采用減壓真空濃縮法，具體為：在真空度-0.06～-0.1mpa條件下進(jìn)行濃縮；優(yōu)選該過(guò)程中的溫度為20～80℃，最佳溫度控制在60～70℃。
步驟(1)所述弱極性有機(jī)溶劑可以選用二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或DMF。
當(dāng)所述回收利用的對(duì)象為中間產(chǎn)物1合成母液時(shí)，步驟(1)所述弱極性有機(jī)溶劑優(yōu)先選用二氯甲烷。
當(dāng)所述回收利用的對(duì)象為鹽酸阿替卡因合成母液時(shí)，步驟(1)所述弱極性有機(jī)溶劑優(yōu)先選用乙酸乙酯。
步驟(1)所述無(wú)機(jī)鹽水溶液可以選用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和碳酸鈉水溶液或飽和氯化鈉水溶液。優(yōu)選地，所述無(wú)機(jī)鹽水溶液與所述弱極性有機(jī)溶劑的體積比為1:1.0～1.2。
當(dāng)所述回收利用的對(duì)象為中間產(chǎn)物1合成母液時(shí)，步驟(1)所述無(wú)機(jī)鹽水溶液優(yōu)先選用飽和氯化鈉水溶液。
當(dāng)所述回收利用的對(duì)象為鹽酸阿替卡因合成母液時(shí)，步驟(1)所述無(wú)機(jī)鹽水溶液優(yōu)先選用飽和碳酸鈉水溶液。
步驟(2)所述濃縮處理優(yōu)選采用減壓真空濃縮方法，具體為：在真空度-0.06～-0.1mpa條件下進(jìn)行濃縮；優(yōu)選該過(guò)程的溫度為20～70℃，終點(diǎn)溫度控制40～70℃，最佳溫度控制55～65℃。
步驟(2)所述強(qiáng)極性溶劑優(yōu)選為醇類溶劑，具體可以選用甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇。
當(dāng)所述回收利用的對(duì)象為中間產(chǎn)物1合成母液時(shí)，步驟(2)所述強(qiáng)極性溶劑優(yōu)先選用甲醇。
當(dāng)所述回收利用的對(duì)象為鹽酸阿替卡因合成母液時(shí)，步驟(2)所述強(qiáng)極性溶劑優(yōu)先選用乙醇。
步驟(2)所述冷卻結(jié)晶的溫度可以為0～20℃，優(yōu)選0～5℃結(jié)晶2小時(shí)。
為了獲得更多的回收產(chǎn)物，本發(fā)明所述方法在步驟(2)結(jié)束后還可以包括步驟(3)，即以步驟(2)所得結(jié)晶產(chǎn)物為原料重復(fù)步驟(2)的操作。具體為：
(3)在步驟(2)所得結(jié)晶產(chǎn)物中，加入強(qiáng)極性有機(jī)溶劑充分溶解，再次冷卻結(jié)晶，即得。
本發(fā)明提供的方法通過(guò)過(guò)程控制去除絕大部分的混合溶劑，然后選取對(duì)鹽酸阿替卡因或其中間產(chǎn)物溶解度較大的單一溶劑對(duì)目標(biāo)物質(zhì)進(jìn)行重新溶解、提純后，去除該溶解度較大的單一溶劑，改用對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物溶解度較小的溶劑進(jìn)行溶解、精制、提純結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明提供的方法最大限度的回收母液中的可回收的目標(biāo)產(chǎn)物、降低物料的浪費(fèi)、減少了廢液處理成本及降低環(huán)境污染。
附圖說(shuō)明
圖1為鹽酸阿替卡因生產(chǎn)工藝流程圖。
具體實(shí)施方式
以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明以3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯為原料，依次合成中間產(chǎn)物4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯(本發(fā)明簡(jiǎn)稱為中間產(chǎn)物1)、中間產(chǎn)物4-甲基-3-[[1-氧代-2-(丙氨基)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯(本發(fā)明簡(jiǎn)稱為中間產(chǎn)物2)以及終產(chǎn)物鹽酸阿替卡因，具體流程可參考圖1所示。
實(shí)施例1
按流程及生產(chǎn)要求生產(chǎn)中間產(chǎn)物1(4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯)一批：其中原料(3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯)投入量為29kg，理論產(chǎn)出中間產(chǎn)物1為44.3kg，實(shí)際生產(chǎn)得到合格中間產(chǎn)物1為29.2kg收率65.9％。收集該步驟中間產(chǎn)物1生產(chǎn)所產(chǎn)生的母液115kg，設(shè)置水浴溫度在75℃真空濃縮至無(wú)明顯餾分出現(xiàn)得粘稠料液56kg，加入甲醇50kg加熱至回流溶解后，冷卻降溫至2℃放料得粘稠料液(色澤烏黑，無(wú)明顯析晶)。將上述粘稠料液返工重新真空濃縮至無(wú)明顯餾分，加入二氯甲烷110kg飽和食鹽水100kg，攪拌20分鐘，靜置30分鐘分層。收集有機(jī)相層，棄去水相層?？刂扑囟仍?2～65℃真空濃縮至無(wú)明顯餾分出現(xiàn)，得濃縮液32kg，向該濃縮液中加入甲醇35kg加熱至回流溶解30分鐘后降溫至0～5℃保溫2小時(shí)離心甩慮得結(jié)晶料潮品6.0kg，60～65℃真空烘干后得化合物3干品4.1kg，母液回收料收率：9.3％,4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯含量96.6％(合格標(biāo)準(zhǔn)為≥95％)產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)完全符合工藝規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)要求。
實(shí)施例2
按流程及生產(chǎn)要求生產(chǎn)中間產(chǎn)物1(4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯)一批：其中原料(3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯)投入量為29kg，理論產(chǎn)出中間產(chǎn)物1為44.3kg，實(shí)際生產(chǎn)得到合格中間產(chǎn)物1為30.1kg收率67.9％。收集該步驟中間產(chǎn)物1生產(chǎn)所產(chǎn)生的母液112kg，設(shè)置水浴溫度在71℃真空濃縮至無(wú)明顯餾分出現(xiàn)得粘稠料液52.5kg，加入甲醇50kg加熱至回流溶解后，冷卻降溫至2℃放料得粘稠料液(色澤烏黑，無(wú)明顯析晶)。將上述粘稠料液返工重新真空濃縮至無(wú)明顯餾分，加入二氯甲烷110kg飽和食鹽水100kg，攪拌20分鐘，靜置30分鐘分層。收集有機(jī)相層，棄去水相層。控制水浴溫度在62～65℃真空濃縮至無(wú)明顯餾分出現(xiàn)，得濃縮液29.5kg，向該濃縮液中加入甲醇35kg加熱至回流溶解30分鐘后降溫至0～5℃保溫2小時(shí)離心甩慮得結(jié)晶料潮品6.1kg，60～65℃真空烘干后得化合物3干品4.2kg，母液回收料收率：9.5％,4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯含量97.1％(合格標(biāo)準(zhǔn)為≥95％)產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)完全符合工藝規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)要求。
實(shí)施例3
按流程及生產(chǎn)要求生產(chǎn)中間產(chǎn)物1(4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯)一批：其中原料(3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯)投入量為29kg，理論產(chǎn)出化合物3為44.3kg，實(shí)際生產(chǎn)得到合格中間產(chǎn)物1為27.2kg收率61.4％。收集該步驟中間產(chǎn)物1生產(chǎn)所產(chǎn)生的母液117kg，設(shè)置水浴溫度在73℃真空濃縮至無(wú)明顯餾分出現(xiàn)得粘稠料液58kg，加入二氯甲烷110kg飽和食鹽水100kg，攪拌20分鐘，靜置30分鐘分層。收集有機(jī)相層，棄去水相層?？刂扑囟仍?0～65℃真空濃縮至無(wú)明顯餾分出現(xiàn)，得濃縮液35kg，向該濃縮液中加入甲醇35kg加熱至回流溶解30分鐘后降溫至0～5℃保溫2小時(shí)離心甩慮得結(jié)晶料潮品,7.4kg，60～65℃真空烘干后得化合物3干品5.6kg，母液回收料收率：12.6％,4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯含量97.3％(合格標(biāo)準(zhǔn)為≥95％)產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)完全符合工藝規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)要求。
實(shí)施例4
與實(shí)施例1相比，區(qū)別僅在于：用三氯甲烷代替所述二氯甲烷。
經(jīng)檢測(cè)，母液回收料收率約為9.0％，4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯含量96.2％。
實(shí)施例5
與實(shí)施例1相比，區(qū)別僅在于：用飽和碳酸氫鈉水溶液代替所述飽和氯化鈉水溶液。
經(jīng)檢測(cè)，母液回收料收率約為9.3％，4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯含量96.4％。
實(shí)施例6
與實(shí)施例1相比，區(qū)別僅在于：用正丁醇代替所述甲醇。
經(jīng)檢測(cè)，母液回收料收率約為6.5％，4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯含量95.6％。
實(shí)施例7
按流程及生產(chǎn)要求生產(chǎn)鹽酸阿替卡因成品一批：其中中間產(chǎn)物1(4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯)投入量為33kg，理論產(chǎn)出鹽酸阿替卡因?yàn)?0.5kg，實(shí)際生產(chǎn)得到合格鹽酸阿替卡因產(chǎn)品為24.6kg收率60.7％。收集該步驟鹽酸阿替卡因生產(chǎn)所產(chǎn)生的母液170kg，控制水浴溫度在60℃真空濃縮至無(wú)明顯餾分出現(xiàn)得粘稠料液27kg，加入乙酸乙酯80kg、飽和碳酸鈉溶液80kg進(jìn)行萃取分離，收集下層有機(jī)相層，棄去水相層?？刂扑囟仍?0～65℃真空濃縮至無(wú)明顯餾分出現(xiàn)得濃縮液21kg，向該濃縮液中加入乙醇32kg加熱至回流溶解30分鐘后，降溫至0～5℃保溫2小時(shí)，離心甩慮得結(jié)晶料潮品7.4kg，控制溫度60～65℃真空烘干后得鹽酸阿替卡因干品5.6kg，母液回收料收率：13.8％,含量96.8％(成品合格標(biāo)準(zhǔn)為≥98.5％)。
本實(shí)施例還可以對(duì)所述對(duì)鹽酸阿替卡因母液回收料進(jìn)行二次精制：將母液回收料5.6kg、乙醇8.5kg加熱至75～80℃回流充分溶解后降溫至0～5℃結(jié)晶2小時(shí)，離心甩慮得結(jié)晶料潮品6.3kg，控制溫度60～65℃真空烘干后得鹽酸阿替卡因干品4.1kg，母液回收精制料總收率：10.1％,含量99.1％(成品合格標(biāo)準(zhǔn)為≥98.5％)。產(chǎn)品質(zhì)量完全符合國(guó)家規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)要求。
實(shí)施例8
按流程及生產(chǎn)要求生產(chǎn)鹽酸阿替卡因成品一批：其中中間產(chǎn)物1(4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯)投入量為33kg，理論產(chǎn)出鹽酸阿替卡因?yàn)?0.5kg，實(shí)際生產(chǎn)得到合格鹽酸阿替卡因產(chǎn)品為25.3kg收率62.5％。收集該步驟鹽酸阿替卡因生產(chǎn)所產(chǎn)生的母液161kg，控制水浴溫度在60℃真空濃縮至無(wú)明顯餾分出現(xiàn)得粘稠料液24.5kg，加入乙酸乙酯80kg、飽和碳酸鈉溶液80kg進(jìn)行萃取分離，收集下層有機(jī)相層，棄去水相層?？刂扑囟仍?2～65℃真空濃縮至無(wú)明顯餾分出現(xiàn)得濃縮液20.2kg，向該濃縮液中加入乙醇30kg加熱至回流溶解30分鐘后，降溫至0～5℃保溫2小時(shí)，離心甩慮得結(jié)晶料潮品7.0kg，控制溫度60～65℃真空烘干后得鹽酸阿替卡因干品5.1kg，母液回收料收率：12.6％，含量97.4％(成品合格標(biāo)準(zhǔn)為≥98.5％)。
對(duì)鹽酸阿替卡因母液回收料進(jìn)行二次精制：將母液回收料5.1kg、乙醇7.5kg加熱至75～80℃回流充分溶解后降溫至0～5℃結(jié)晶2小時(shí)，離心甩慮得結(jié)晶料潮品5.9kg，控制溫度60～65℃真空烘干后得鹽酸阿替卡因干品3.8kg，母液回收精制料總收率：9.4％，鹽酸阿替卡因含量99.5％(成品合格標(biāo)準(zhǔn)為≥98.5％)。產(chǎn)品質(zhì)量完全符合國(guó)家規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)要求。
實(shí)施例9
按流程及生產(chǎn)要求生產(chǎn)鹽酸阿替卡因成品一批：其中中間產(chǎn)物1(4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯)投入量為32.5kg，理論產(chǎn)出鹽酸阿替卡因?yàn)?9.8kg，實(shí)際生產(chǎn)得到合格鹽酸阿替卡因產(chǎn)品為25.1kg收率63.1％。收集該步驟鹽酸阿替卡因生產(chǎn)所產(chǎn)生的母液165kg，控制水浴溫度在60℃真空濃縮至無(wú)明顯餾分出現(xiàn)得粘稠料液28.4kg，加入乙酸乙酯80kg、飽和碳酸鈉溶液80kg進(jìn)行萃取分離，收集下層有機(jī)相層，棄去水相層?？刂扑囟仍?0～65℃真空濃縮至無(wú)明顯餾分出現(xiàn)得濃縮液22.0kg，向該濃縮液中加入乙醇32kg加熱至回流溶解30分鐘后，降溫至0～5℃保溫2小時(shí)，離心甩慮得結(jié)晶料潮品7.4kg，控制溫度60～65℃真空烘干后得鹽酸阿替卡因干品5.4kg，母液回收料收率：13.6％，含量96.3％(成品合格標(biāo)準(zhǔn)為≥98.5％)。
對(duì)鹽酸阿替卡因母液回收料進(jìn)行精制處理：將母液回收料5.4kg、乙醇8.5kg加熱至75～80℃回流充分溶解后降溫至0～5℃結(jié)晶2小時(shí)，離心甩慮得結(jié)晶料潮品5.7kg，控制溫度60～65℃真空烘干后得鹽酸阿替卡因干品3.7kg，母液回收精制料總收率：9.3％，鹽酸阿替卡因含量99.2％(成品合格標(biāo)準(zhǔn)為≥98.5％)。產(chǎn)品質(zhì)量完全符合國(guó)家規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)要求。
實(shí)施例10
與實(shí)施例7相比，區(qū)別僅在于，用DMF代替所述乙酸乙酯。
經(jīng)檢測(cè)，母液回收料收率約為8.7％，鹽酸阿替卡因含量99.3％。
實(shí)施例11
與實(shí)施例7相比，區(qū)別僅在于，用飽和碳酸氫鈉溶液代替所述飽和碳酸鈉溶液。
經(jīng)檢測(cè)，母液回收料收率約為9.8％，鹽酸阿替卡因含量99.2％。
實(shí)施例12
與實(shí)施例7相比，區(qū)別僅在于，用異丙醇代替所述乙醇。
經(jīng)檢測(cè)，母液回收料收率約為10.0％，鹽酸阿替卡因含量98.7％。
本發(fā)明提供的方法不但從鹽酸阿替卡因生產(chǎn)的廢棄母液中回收得到符合國(guó)家質(zhì)量要求的鹽酸阿替卡因中間產(chǎn)物1及鹽酸阿替卡因成品，同時(shí)還將鹽酸阿替卡因的廢棄母液進(jìn)了溶劑重回收，降低了生產(chǎn)成本，減少了環(huán)境污染。
經(jīng)處理后鹽酸阿替卡因母液仍然可以繼續(xù)采用本發(fā)明方法進(jìn)行再次提取，再提取后的物料經(jīng)過(guò)精制處理產(chǎn)品質(zhì)量依然可以滿足國(guó)家規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。提取次數(shù)的多少，可以經(jīng)過(guò)綜合分析后以確認(rèn)其具體的提取價(jià)值。
雖然，上文中已經(jīng)用一般性說(shuō)明、具體實(shí)施方式及試驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。