本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及α,α-二甲基-4-(2-鹵乙?；?苯乙酸酯的純化方法。

背景技術(shù)：

比拉斯汀(Bilastine)為第2代口服非鎮(zhèn)靜性組胺H1受體拮抗劑，由西班牙FAES制藥公司開發(fā)，于2010年獲歐盟批準用于治療變應(yīng)性鼻炎及慢性特發(fā)性蕁麻疹。本品所需劑量小、安全范圍大，無常用抗組胺藥物存在的對中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜作用以及對心血管系統(tǒng)的毒副作用。其化學結(jié)構(gòu)如式II所示：

專利申請CN102675101A、CN104326909A公開了比拉斯汀中間體α,α-二甲基-4-(2-鹵乙?；?苯乙酸酯的制備方法，采用下述反應(yīng)，即α,α-二甲基苯乙酸酯與鹵乙酰鹵發(fā)生傅克酰基化反應(yīng)：

傅克?；磻?yīng)是一類芳香族親電取代反應(yīng)，在路易斯酸的催化條件下，酰鹵與苯環(huán)發(fā)生?；磻?yīng)。根據(jù)苯環(huán)上定位基團的不同，?；磻?yīng)發(fā)生的位點也不同。但是不可避免的，會有少量位置異構(gòu)體生成。比如在上述反應(yīng)中，我們就觀察到間位異構(gòu)體α,α-二甲基-3-(2-鹵乙?；?苯乙酸酯的生成。由于對位產(chǎn)物和間位產(chǎn)物兩者極性相近，分離十分困難。并且由于雜質(zhì)的存在，產(chǎn)品呈現(xiàn)油狀物，給儲存和運輸帶來極大不便。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種純化α,α-二甲基-4-(2-鹵乙酰基)苯乙酸酯(式I)的方法，除去其中的雜質(zhì)，尤其是在傅克?；磻?yīng)中引入的位置異構(gòu)體。

R為C1～C6的烷基，X為鹵素。

本發(fā)明所述的純化方法是采用烷烴類溶劑或醇類溶劑或其混合溶劑對α,α-二甲基-4-(2-鹵乙酰基)苯乙酸酯粗品進行重結(jié)晶。

優(yōu)選地，R為甲基或乙基。

優(yōu)選地，X為氯或溴。

所述烷烴類溶劑為正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、石油醚。

所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇。

所述混合溶劑中，烷烴類溶劑與醇類溶劑的體積比優(yōu)選為1:1～10:1。

本發(fā)明方法的具體步驟如下：1)在α,α-二甲基-4-(2-鹵乙?；?苯乙酸酯粗品中加入重結(jié)晶溶劑；2)回流攪拌，直至溶解；3)冷卻至室溫析晶；4)過濾、洗滌、真空干燥。

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明提供的純化α,α-二甲基-4-(2-鹵乙?；?苯乙酸酯的方法可以幾乎完全去除其位置異構(gòu)體α,α-二甲基-3-(2-鹵乙酰基)苯乙酸酯等雜質(zhì)，并且收率較高，得到的α,α-二甲基-4-(2-鹵乙酰基)苯乙酸酯其化學純度均在99.5％以上，該產(chǎn)品作為中間體合成比拉斯汀，可有效減少比拉斯汀成品中雜質(zhì)的種類，提高原料藥質(zhì)量；并且所得到的α,α-二甲基-4-(2-鹵乙?；?苯乙酸酯由于純度提高，產(chǎn)品呈現(xiàn)固體而非油狀物，方便儲存和運輸。

附圖說明

圖1：α,α-二甲基-4-(2-溴乙?；?苯乙酸乙酯粗品的HPLC圖譜

圖2：實施例1重結(jié)晶后所得產(chǎn)品的HPLC圖譜

圖3：參考例1重結(jié)晶后所得產(chǎn)品的HPLC圖譜

具體實施例

下述實施例是為了舉例說明本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案，并不是為了限制本發(fā)明的保護范圍。

α,α-二甲基-4-(2-鹵乙?；?苯乙酸酯的粗品采用專利申請CN102675101A或CN104326909A中的方法制備得到。

實施例1

取α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸乙酯粗品25g，加入200mL正己烷，回流攪拌3-5小時，直至完全溶解，冷卻至室溫，攪拌析晶5-7小時，過濾產(chǎn)品，并用20mL正己烷洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體18.7g，產(chǎn)率75％，HPLC顯示α,α-二甲基-4-(2-溴乙?；?苯乙酸乙酯的純度為100％。

實施例2

取α,α-二甲基-4-(2-溴乙?；?苯乙酸乙酯粗品25g，加入200mL環(huán)己烷，回流攪拌3-5小時，直至完全溶解，冷卻至室溫，攪拌析晶5-7小時，過濾產(chǎn)品，并用20mL環(huán)己烷洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體19.2g，產(chǎn)率77％，HPLC顯示α,α-二甲基-4-(2-溴乙?；?苯乙酸乙酯的純度為99.8％。

實施例3

取α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸乙酯粗品25g，加入200mL正庚烷，回流攪拌3-5小時，直至完全溶解，冷卻至室溫攪拌析晶5-7小時，過濾產(chǎn)品，并用20mL正庚烷洗滌，50℃下真空干燥，得到白色晶體19.1g，產(chǎn)率76％，HPLC顯示α,α-二甲基-4-(2-溴乙?；?苯乙酸乙酯的純度為100％。

實施例4

取α,α-二甲基-4-(2-溴乙?；?苯乙酸甲酯粗品25g，加入200mL石油醚，回流攪拌3-5小時，直至完全溶解，冷卻至室溫攪拌析晶5-7小時，過濾產(chǎn)品，并用20mL石油醚洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體18.3g，產(chǎn)率73％，HPLC顯示α,α-二甲基-4-(2-溴乙?；?苯乙酸甲酯的純度為99.8％。

實施例5

取α,α-二甲基-4-(2-溴乙?；?苯乙酸甲酯粗品25g，加入150mL甲醇，回流攪拌3-5小時，直至完全溶解，冷卻至室溫攪拌析晶5-7小時，過濾產(chǎn)品，并用10mL甲醇洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體17.8g，產(chǎn)率71％，HPLC顯示α,α-二甲基-4-(2-溴乙?；?苯乙酸甲酯的純度為99.8％。

實施例6

取α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸甲酯粗品25g，加入150mL乙醇，回流攪拌3-5小時，直至完全溶解，冷卻至室溫攪拌析晶5-7小時，過濾產(chǎn)品，并用10mL乙醇洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體18.8g，產(chǎn)率75％，HPLC顯示α,α-二甲基-4-(2-溴乙?；?苯乙酸甲酯的純度為99.9％。

實施例7

取α,α-二甲基-4-(2-氯乙酰基)苯乙酸乙酯粗品25g，加入150mL異丙醇，回流攪拌3-5小 時，直至完全溶解，冷卻至室溫攪拌析晶5-7小時，過濾產(chǎn)品，并用10mL異丙醇洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體18.2g，產(chǎn)率73％，HPLC顯示α,α-二甲基-4-(2-氯乙酰基)苯乙酸乙酯的純度為99.8％。

實施例8

取α,α-二甲基-4-(2-氯乙酰基)苯乙酸乙酯粗品25g，加入200mL正己烷和甲醇的混合溶劑(v:v＝1:1)，回流攪拌3-5小時，直至完全溶解，冷卻至室溫攪拌析晶5-7小時，過濾產(chǎn)品，并用20mL正己烷洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體17.7g，產(chǎn)率71％，HPLC顯示α,α-二甲基-4-(2-氯乙?；?苯乙酸乙酯的純度為99.9％。

實施例9

取α,α-二甲基-4-(2-氯乙?；?苯乙酸甲酯粗品25g，加入200mL環(huán)己烷和乙醇的混合溶劑(v:v＝10:1)，回流攪拌3-5小時，直至完全溶解，冷卻至室溫攪拌析晶5-7小時，過濾產(chǎn)品，并用20mL正己烷洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體17.5g，產(chǎn)率70％，HPLC顯示α,α-二甲基-4-(2-氯乙?；?苯乙酸甲酯的純度為99.8％。

實施例10

取α,α-二甲基-4-(2-氯乙?；?苯乙酸甲酯粗品25g，加入200mL石油醚和異丙醇的混合溶劑(v:v＝5:1)，回流攪拌3-5小時，直至完全溶解，冷卻至室溫攪拌析晶5-7小時，過濾產(chǎn)品，并用20mL正己烷洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體17.9g，產(chǎn)率72％，HPLC顯示α,α-二甲基-4-(2-氯乙?；?苯乙酸甲酯的純度為100％。

實施例11

取α,α-二甲基-4-(2-溴乙?；?苯乙酸己酯粗品25g，加入200mL石油醚，回流攪拌3-5小時，直至完全溶解，冷卻至室溫攪拌析晶5-7小時，過濾產(chǎn)品，并用20mL石油醚洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體18.1g，產(chǎn)率72％，HPLC顯示α,α-二甲基-4-(2-溴乙?；?苯乙酸己酯的純度為99.8％。

參考例1

取α,α-二甲基-4-(2-溴乙?；?苯乙酸乙酯粗品25g，加入200mL二氯甲烷，回流攪拌3-5小時直至溶解，冷卻至室溫攪拌析晶5-7小時，過濾產(chǎn)品，并用20mL二氯甲烷洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體15.7g，產(chǎn)率63％，HPLC顯示α,α-二甲基-4-(2-溴乙?；?苯乙酸乙酯的純度為98.9％，間位異構(gòu)體含量為1.1％。

參考例2

取α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸乙酯粗品25g，加入200mL丙酮，回流攪拌3-5小時 直至溶解，冷卻至室溫攪拌析晶5-7小時，過濾產(chǎn)品，并用20mL丙酮洗滌，40℃下真空干燥，得到白色晶體15.0g，產(chǎn)率60％，HPLC顯示α,α-二甲基-4-(2-溴乙?；?苯乙酸乙酯的純度為97.5％，間位異構(gòu)體含量為2.50％。

參考例3

取α,α-二甲基-4-(2-溴乙?；?苯乙酸乙酯粗品25g，加入200mL乙酸乙酯，回流攪拌3-5小時直至溶解，冷卻至室溫攪拌5-7小時，無晶體析出。