本申請是申請日為“2014年04月10日”，申請?zhí)枮椤?01410142432.6”，專利名稱為“一種酰亞胺類化合物的合成方法”的分案申請。

背景技術(shù)：
目前，酰亞胺類結(jié)構(gòu)廣泛存在于諸多具有生物活性的藥物分子之中，并已在實際的藥物合成領(lǐng)域中受到廣泛關(guān)注，例如，變曲霉素、阿尼西坦和許多包含雜環(huán)化合物天然產(chǎn)物的合成。眾所周知，酰氯作為酰化試劑用于構(gòu)筑酰亞胺化合物是較為傳統(tǒng)的合成策略，然而該種方法所涉及的酰氯試劑具有不穩(wěn)定性、腐蝕性等諸多缺憾。除此以外，由C-H鍵和N-H鍵間的直接氧化偶聯(lián)用于C-N鍵的構(gòu)建也是現(xiàn)有技術(shù)所常用的方法，其主要采用的NH親核試劑有胺類化合物或特定的酰胺(如吡啶酰胺或伯酰胺等)，示例如下：LiangChungen等(“EfficientDiastereoselectiveIntermolecularRhodium-CatalyzedC-HAmination”,Angew.Chem.Int.Ed.,2006,45,4641-4644)報道了一種銠催化的C-H胺化反應(yīng)，其采用磺酰亞胺酰胺化合物為氮賓前體和含C-H鍵的底物作為限定組分，用于銠催化的分子內(nèi)C-H胺化反應(yīng)，反應(yīng)式如下所示：PhilipWaiHongChan等（“HighlyEfficientRuthenium(Ⅱ)PhorphyrinCatalyzedAmidationofAldehydes”,Angew.Chem.Int.Ed.,2008,47,1138-1140）報道了一種以PhI=NTs為氮源，在釕-卟啉復(fù)合物的催化下實現(xiàn)C-H的酰胺化反應(yīng)，其反應(yīng)式如下：BianYong-Jun等(“SynthesisofImidesbyPalladium-CatalyzedC-HFunctionalizationofAldehydeswithSecondaryAmides”,Chem.Eur.J.2013,19,1129-1133)報道了一種醛類化合物與N-取代的N-芳環(huán)-2-甲酰胺為原料，在鈀催化劑作用下合成二級酰亞胺化合物的方法，其反應(yīng)式如下：WangLong等(“HighlyEfficientCopper-CatalyzedAmidationofAldehydesbyC-HActivation”,Chem.Eur.J.2008,14,10722-10726)公開了一種在NBS存在下銅催化的醛類化合物的酰胺化反應(yīng)，該方法簡單、實用、且經(jīng)濟性強，其反應(yīng)式如下：然而，上述現(xiàn)有技術(shù)仍然不能夠滿足當前藥物中間體、化工中間體的合成和研發(fā)，其主要是由于：1、現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)物收率仍然不夠高；2、催化劑主要涉及昂貴的貴金屬或絡(luò)合物，明顯增加了生產(chǎn)成本。本發(fā)明人針對現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，旨在通過理論設(shè)計和實驗研究而探索一種實用性強、反應(yīng)收率高的酰亞胺化合物的新型制備工藝，從而充分滿足化工醫(yī)藥等領(lǐng)域的生產(chǎn)需求。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人對此進行了深入研究，在付出了大量創(chuàng)造性勞動后，從而開發(fā)出一種酰亞胺化合物的新型制備工藝，進而完成了本發(fā)明。具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種式(Ⅲ)化合物的合成方法，所述方法包括如下步驟：向反應(yīng)釜中加入式(Ⅰ)化合物和FeCl2，攪拌并通入氮氣維持氮氣氛圍，然后向體系中加入溶劑甲苯，攪拌下再加入式(Ⅱ)化合物、TBHP(叔丁基過氧化氫)和助劑，繼續(xù)通通入氮氣后密封，升溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢后加入水淬滅、乙醚萃取，合并有機相后經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、真空濃縮后，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，即可得到式(Ⅲ)化合物：其中：R1為帶有取代基或未取代的C1-C6烷基、帶有取代基或未取代的苯基；R2、R3各自獨立地為帶有取代基或未取代的C1-C6烷基、帶有取代基或未取代的苯基或芐基；R1-R3中的所述取代基為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為氟、氯、溴或碘原子。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基是指具有1-6個碳原子的烷基，其可為直鏈或支鏈，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基等。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基是指C1-C6烷基與氧原子相連的基團。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為2-二環(huán)己基膦-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯(Xphos)、1,10-鄰菲咯啉和I2O5的混合物，其中2-二環(huán)己基磷-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯、1,10-菲咯啉和I2O5的質(zhì)量比為1:0.2-0.5:0.1-0.3，優(yōu)選1:0.4:0.2。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(Ⅰ)化合物和FeCl2的摩爾比為1:0.02-0.1，例如可為1:0.02、1:0.03、1:0.04、1:0.05、1:0.06、1:0.07、1:0.08、1:0.09或1:0.1，優(yōu)選為1:0.04-0.07。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(Ⅰ)化合物與式(Ⅱ)化合物的摩爾比為1:2-5，非限定性地可為1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5或1:5，優(yōu)選為1:2.5-4。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(Ⅰ)化合物與TBHP的摩爾比為1:2-3，例如可為1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9或1:3，優(yōu)選為1:2.2-2.5。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(Ⅰ)化合物與甲苯的摩爾體積比為1:5-8mol/L，即每1mol式(Ⅰ)化合物使用5-8L甲苯，非限定性地可為1:5mol/L、1:5.5mol/L、1:6mol/L、1:6.5mol/L、1:7mol/L、1:7.5mol/L或1:8mol/L，優(yōu)選為1:5.5-6.5mol/L。在本發(fā)明的所述合成方法中，以摩爾計的所述式(Ⅰ)化合物與以克計的助劑的比為1:8-12mol/g，即每1mol式(Ⅰ)化合物使用8-12g助劑，非限定性地可為1:8mol/g、1:9mol/g、1:10mol/g、1:11mol/g或1:12mol/g。在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時間無特別的限制，例如可為10-14h，非限定性地可為10h、11h、12h、13h或14h。在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為45-55℃，例如可為45℃、50℃或55℃。在本發(fā)明的所述合成方法中，所述硅膠柱色譜純化可使用本領(lǐng)域中公知的任何硅膠柱色譜，例如使用200-400目的硅膠，洗脫液為正丙醇與石油醚的混合物，其中正丙醇、石油醚的體積比為1:1.5。除非另有規(guī)定，在下面所有實施例中的硅膠柱色譜純化操作均為使用200-400目的硅膠、洗脫液為體積比為1:1.5的正丙醇與石油醚的混合物來進行純化操作。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為:1、首次采用FeCl2/助劑的催化體系，實現(xiàn)了酰胺與醛類化合物反應(yīng)制備酰亞胺化合物，并大幅提高了反應(yīng)收率。2、研究了助劑組分種類這一因素的影響，篩選出了助劑組分的最佳組合，有效協(xié)同催化劑提升了反應(yīng)性能。具體實施方式下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護范圍局限于此。實施例1向反應(yīng)釜中加入1mol式(Ⅰ)化合物和0.06molFeCl2，攪拌并通入氮氣維持氮氣氛圍，然后向體系中加入6L溶劑甲苯，攪拌下再加入3mol式(Ⅱ)化合物、2.2molTBHP和質(zhì)量比為1:0.4:0.2的2-二環(huán)己基膦-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯(Xphos)、1,10-鄰菲咯啉和I2O5的助劑混合物(總質(zhì)量為10g)，繼續(xù)通通入氮氣后密封，升溫50℃反應(yīng)14h，反應(yīng)完畢后加入水淬滅、采用乙醚萃取，合并有機相后經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、真空濃縮后，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，即可得到式(Ⅲ)化合物，收率為93.8%，純度為98.9%(HPLC)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.62-7.49(m,5H),3.21(s,3H),2.33(s,3H)；MS[M+H]+:177.07。實施例2向反應(yīng)釜中加入1mol式(Ⅰ)化合物和0.04molFeCl2，攪拌并通入氮氣維持氮氣氛圍，然后向體系中加入5.5L溶劑甲苯，攪拌下再加入2.5mol式(Ⅱ)化合物、2.5molTBHP和質(zhì)量比為1:0.4:0.2的2-二環(huán)己基膦-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯(Xphos)、1,10-鄰菲咯啉和I2O5的助劑混合物(總質(zhì)量為12g)，繼續(xù)通通入氮氣后密封，升溫55℃反應(yīng)12h，反應(yīng)完畢后加入水淬滅、采用乙醚萃取，合并有機相后經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、真空濃縮后，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，即可得到式(Ⅲ)化合物，收率為94.6%，純度為98.7%(HPLC)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.61-7.59(m,2H),7.36-7.29(m,3H),7.07-7.04(m,2H),6.82(m,2H),3.71(s,3H),2.38(s,3H)；MS[M+H]+:269.10。實施例3向反應(yīng)釜中加入1mol式(Ⅰ)化合物和0.05molFeCl2，攪拌并通入氮氣維持氮氣氛圍，然后向體系中加入6.5L溶劑甲苯，攪拌下再加入4mol式(Ⅱ)化合物、2.4molTBHP和質(zhì)量比為1:0.4:0.2的2-二環(huán)己基膦-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯(Xphos)、1,10-鄰菲咯啉和I2O5的助劑混合物(總質(zhì)量為8g)，繼續(xù)通通入氮氣后密封，升溫50℃反應(yīng)13h，反應(yīng)完畢后加入水淬滅、采用乙醚萃取，合并有機相后經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、真空濃縮后，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，即可得到式(Ⅲ)化合物，收率為94.1%，純度為98.8%(HPLC)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.41-7.22(m,6H),7.16(d,J=8.0Hz,2H),2.44(s,3H)；MS[M+H]+:240.10。實施例4向反應(yīng)釜中加入1mol式(Ⅰ)化合物和0.07molFeCl2，攪拌并通入氮氣維持氮氣氛圍，然后向體系中加入6L溶劑甲苯，攪拌下再加入3.5mol式(Ⅱ)化合物、2.3molTBHP和質(zhì)量比為1:0.4:0.2的2-二環(huán)己基膦-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯(Xphos)、1,10-鄰菲咯啉和I2O5的助劑混合物(總質(zhì)量為10g)，繼續(xù)通通入氮氣后密封，升溫55℃反應(yīng)11h，反應(yīng)完畢后加入水淬滅、采用乙醚萃取，合并有機相后經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾、真空濃縮后，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，即可得到式(Ⅲ)化合物，收率為94.5%，純度為98.4%(HPLC)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.45-7.43(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.26-7.12(m,7H),4.95(s,2H),2.31(s,3H)；MS[M+H]+:271.10。實施例5-8除將FeCl2替換為如下的組分外，以與實施例1-4相同的方式而分別實施了實施例5-8，組分與實驗結(jié)果的對應(yīng)關(guān)系如下表1所示。表1“--”表示不添加。從實施例1-4和表1的結(jié)果可見，本發(fā)明人通過實驗研究發(fā)現(xiàn)：在該催化劑/助劑體系中能夠產(chǎn)生最優(yōu)催化性能的催化劑為FeCl2，而其他類似的鐵鹽化合物為催化劑時卻表現(xiàn)出差異較大的低收率或不反應(yīng)。這證實了催化劑種類是影響反應(yīng)進程的重要因素，其次催化劑與助劑間還可能存在明顯的關(guān)聯(lián)作用。實施例9-12除將助劑中的2-二環(huán)己基膦-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯(Xphos)替換為如下的組分外，以與實施例1-4相同的方式而分別實施了實施例9-12，組分與實驗結(jié)果的對應(yīng)關(guān)系如下表2所示。表2實施例13-16除將助劑中的1,10-鄰菲咯啉替換為如下的組分外，以與實施例1-4相同的方式而分別實施了實施例13-16，組分與實驗結(jié)果的對應(yīng)關(guān)系如下表3所示。表3實施例17-20除未添加助劑中I2O5外，以與實施例1-4相同的方式而分別實施了實施例17-20，組分與實驗結(jié)果的對應(yīng)關(guān)系如下表4所示。表4“--”表示不添加。從實施例1-4和表2-表4的結(jié)果可見，助劑各組分間存在密切關(guān)聯(lián)和協(xié)同作用，通過研究組分1和組分2的種類而優(yōu)化選擇出2-二環(huán)己基膦-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯(Xphos)和1,10-鄰菲咯啉，通過研究組分3而證明了組分3在助劑中不可或缺，其能夠影響整個體系反應(yīng)性能。本發(fā)明人通過理論知識與實驗手段相結(jié)合的方法，不但構(gòu)建了與鐵鹽催化劑復(fù)配的新型助劑體系，而且還對助劑各組分進行了合適的選擇，同時取得了優(yōu)異的技術(shù)效果。綜上所述，本發(fā)明人通過大量的創(chuàng)造性勞動，研發(fā)了一種酰亞胺化合物的新型制備工藝，其以FeCl2/助劑的催化體系而實現(xiàn)了促進酰亞胺化合物的高效合成，并通過單因素實驗手段對組分的最佳組合進行了優(yōu)化而獲得了最佳催化體系，該制備工藝開拓了酰亞胺化合物的制備方法，且具有一定的工業(yè)應(yīng)用前景和市場潛力。應(yīng)當理解，這些實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護范圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的保護范圍之內(nèi)。