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作為NIK抑制劑的新型1?(4?嘧啶基)?1H?吡咯并[3,2?c]吡啶衍生物的制作方法與工藝

文檔序號(hào):12295227閱讀:來(lái)源:國(guó)知局

技術(shù)特征:
1.式(I)化合物:或其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式,其中R1選自下組:氫;C1-6烷基;R2選自下組:氫;C1-6烷基;C3-6環(huán)烷基;以及Het1;Het1是選自下組的雜芳基:噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基以及吡嗪基,其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代:鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的C1-4烷基以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的C1-4烷基氧基;或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基;R3是氫;R4是氫;R5是氫;R6選自下組:氫;鹵素;氰基;C1-6烷基;被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的C1-6烷基;被一個(gè)-OH取代的C1-6烷基;R7是氫;R8選自下組:氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(=O)R8d、-NR8cC(=O)NR8aR8b、-NR8cC(=O)OR8e、-NR8cS(=O)2NR8aR8b、-NR8cS(=O)2R8d、-OR8f、-OC(=O)NR8aR8b、-C(=O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基;其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代:氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(=O)R8d、-NR8cC(=O)NR8aR8b、-NR8cC(=O)OR8e、-NR8cS(=O)2NR8aR8b、-NR8cS(=O)2R8d、-OR8f、-OC(=O)NR8aR8b、-C(=O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7;R8a、R8b、R8c以及R8f各自獨(dú)立地選自下組:氫;可以任選地被一個(gè)選自Het8的取代基取代的C1-6烷基;C3-6環(huán)烷基;以及被一個(gè)選自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基;R8d選自下組:可以任選地被一個(gè)選自以下各項(xiàng)的取代基取代的C1-6烷基:-NR8xR8y、-OH、-OC1-4烷基以及Het8;以及C3-6環(huán)烷基;R8e選自下組:可以任選地被一個(gè)選自Het8的取代基取代的C1-6烷基;C3-6環(huán)烷基;以及被一個(gè)選自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基;R8x和R8y各自獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基;Het6是選自下組的雜環(huán)基:?jiǎn)徇?、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基,其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代:氟、苯甲基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、被一個(gè)-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的C1-4烷基;Het7是選自下組的雜環(huán)基:?jiǎn)徇?、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基,其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代:氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、被一個(gè)-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的C1-4烷基;Het8是選自下組的雜環(huán)基:哌嗪基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基,其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代:氟、C1-4烷基以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的C1-4烷基;并且R9是氫或C1-4烷基;或其藥學(xué)上可接受的加成鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1選自下組:C1-6烷基;R2選自下組:氫;C1-6烷基;C3-6環(huán)烷基;以及Het1;Het1是選自下組的雜芳基:噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基以及吡嗪基,其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代:鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的C1-4烷基以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的C1-4烷基氧基;或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基;R3是氫;R4是氫;R5是氫;R6選自下組:氫;鹵素;氰基;C1-6烷基;被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的C1-6烷基;被一個(gè)-OH取代的C1-6烷基;R7是氫;R8選自下組:氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(=O)R8d、-NR8cC(=O)NR8aR8b、-NR8cC(=O)OR8e、-NR8cS(=O)2NR8aR8b、-NR8cS(=O)2R8d、-OR8f、-OC(=O)NR8aR8b、-C(=O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基;其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代:氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(=O)R8d、-NR8cC(=O)NR8aR8b、-NR8cC(=O)OR8e、-NR8cS(=O)2NR8aR8b、-NR8cS(=O)2R8d、-OR8f、-OC(=O)NR8aR8b、-C(=O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7;R8a、R8b、R8c以及R8f各自獨(dú)立地選自下組:氫;可以任選地被一個(gè)選自Het8的取代基取代的C1-6烷基;C3-6環(huán)烷基;以及被一個(gè)選自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基;R8d選自下組:可以任選地被一個(gè)選自以下各項(xiàng)的取代基取代的C1-6烷基:-NR8xR8y、-OH、-OC1-4烷基以及Het8;以及C3-6環(huán)烷基;R8e選自下組:可以任選地被一個(gè)選自Het8的取代基取代的C1-6烷基;C3-6環(huán)烷基;以及被一個(gè)選自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基;R8x和R8y各自獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基;Het6是選自下組的雜環(huán)基:?jiǎn)徇?、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基,其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代:氟、C1-4烷基以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的C1-4烷基;Het7是選自下組的雜環(huán)基:?jiǎn)徇?、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基,其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代:氟、C1-4烷基以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的C1-4烷基;Het8是選自下組的雜環(huán)基:哌嗪基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基,其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代:氟、C1-4烷基以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的C1-4烷基;并且R9是氫或C1-4烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1是C1-4烷基;R2選自下組:C1-4烷基;C3-6環(huán)烷基;以及Het1;Het1是選自下組的雜芳基:噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基以及吡嗪基,其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代:鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的C1-4烷基以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的C1-4烷基氧基;或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基;R3是氫;R4是氫;R5是氫;R6選自下組:氫;鹵素;氰基;C1-6烷基;被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的C1-6烷基;以及被一個(gè)-OH取代的C1-6烷基;R7是氫;R8選自下組:氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-C(=O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基;其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代:氟、氰基、-NR8aR8b、-OR8f、-C(=O)NR8aR8b以及Het7;R8a、R8b以及R8f各自獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基的組;Het6是選自下組的雜環(huán)基:?jiǎn)徇?、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基,其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代:氟、苯甲基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、被一個(gè)-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的C1-4烷基;Het7是選自下組的雜環(huán)基:?jiǎn)徇?、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基,其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代:氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、被一個(gè)-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的C1-4烷基;R9是氫或C1-4烷基。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1是C1-4烷基;R2選自下組:C1-4烷基;C3-6環(huán)烷基;以及Het1;Het1是選自下組的雜芳基:噻唑基和異噁唑基,其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)C1-4烷基取代基取代;或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基;R3是氫;R4是氫;R5是氫;R6選自下組:氫;鹵素;以及C1-6烷基;R7是氫;R8選自下組:氫、Het6、氰基、-C(=O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基;其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自氰基和-OR8f的組的取代基取代;R8a、R8b以及R8f各自獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基的組;Het6選自下組:哌啶基和氮雜環(huán)丁烷基,其各自可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下各項(xiàng)的取代基取代:氟、苯甲基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基以及被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的C1-4烷基;R9是氫或C1-4烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1是C1-4烷基;R2選自下組:C1-4烷基;C3-6環(huán)烷基;以及Het1;Het1是任選地被一個(gè)或兩個(gè)C1-4烷基取代基取代的異噁唑基;或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基;R3是氫;R4是氫;R5是氫;R6是氫或氟;R7是氫;R8選自下組:氫、Het6、C1-6烷基以及C2-6烯基;其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自氰基和-OR8f的組的取代基取代;R8f選自氫和C1-6烷基的組;Het6選自下組:可以任選地被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基和被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的C1-4烷基的取代基取代的哌啶基;R9是氫。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1是C1-4烷基;R2選自C1-4烷基和Het1的組;或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R8選自下組:氫、Het6、氟、氰基、-OR8f、C1-6烷基以及C2-6烯基;其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代:氟、氰基、-OR8f以及Het7。8.根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的化合物,其中R9是氫。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中該化合物選自其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)形式,以及其藥學(xué)上可接受的加成鹽。10.藥物組合物,包含按權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。11.按權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的化合物在制備藥劑中的用途。12.按權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的化合物在制備藥劑中的用途,所述藥劑用于預(yù)防或治療癌癥。13.按權(quán)利要求10所述的藥物組合物在制備藥劑中的用途,所述藥劑用于預(yù)防或治療癌癥。14.有效量的按權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的化合物在制備藥劑中的用途,所述藥劑用于治療或預(yù)防溫血?jiǎng)游锏募?xì)胞增殖疾病。
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