作為NIK抑制劑的新型1-(4-嘧啶基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物發(fā)明領域本發(fā)明涉及可用于在哺乳動物中進行治療和/或預防的藥物試劑，并且具體來說涉及NF-κB誘導的激酶(NIK，也稱為MAP3K14)的抑制劑，這些抑制劑可用于治療如下疾病，如：癌癥、發(fā)炎性病癥、包括肥胖和糖尿病的代謝障礙以及自身免疫病癥。本發(fā)明還針對包含此類化合物的藥物組合物；針對制備此類化合物和組合物的方法；并且針對此類化合物或藥物組合物用于預防或治療疾病的用途，這些疾病如癌癥、發(fā)炎性病癥、包括肥胖和糖尿病的代謝障礙以及自身免疫病癥。發(fā)明背景本發(fā)明涉及可用于在哺乳動物中進行治療和/或預防的藥物試劑，并且具體來說涉及可用于治療疾病(如癌癥和發(fā)炎性病癥)的NF-κB誘導的激酶(NIK，也稱為MAP3K14)的抑制劑。核因子-κB(NF-κB)是一種調(diào)節(jié)參與免疫應答、細胞增殖、細胞凋亡以及癌發(fā)生的不同基因的表達的轉(zhuǎn)錄因子。NF-κB依賴性轉(zhuǎn)錄活化是一種通過連續(xù)事件(包括磷酸化和蛋白質(zhì)降解)進行的緊密控制的信號傳導路徑。NIK是一種調(diào)節(jié)NF-κB路徑活化的絲氮酸/蘇氨酸激酶。存在兩種NF-κB信號傳導路徑，即標準的和非標準的。NIK在兩種路徑中都具有一定作用，但已經(jīng)顯示對于非標準信號傳導路徑是必不可少的，在該路徑中，它使IKKα磷酸化，導致p100部分蛋白水解；釋放p52，然后p52與RelB雜二聚，易位到核，并且介導基因表達。非標準路徑僅由少數(shù)配體(如CD40配體、B-細胞活化因子(BAFF)、淋巴毒素β受體配體以及TNF相關(guān)的弱細胞凋亡誘導劑(TWEAK))活化，并且NIK已經(jīng)顯示為由這些配體活化路徑所需。由于其關(guān)鍵作用，因此NIK表達受到緊密調(diào)節(jié)。在正常非刺激條件下，NIK蛋白質(zhì)水平非常低，這是由于其與一系列TNF受體相關(guān)因子(TRAF)的相互作用，這些因子是泛素連接酶并且引起NIK降解。相信當配體刺激非標準路徑時，被活化的受體現(xiàn)在為TRAF而競爭，使TRAF-NIK復合物解離并且從而增加NIK水平。(杜和里奇蒙，細胞因子與生長因子評論，2010，21，213-226(ThuandRichmond，CytokineGrowthF.R.2010，21，213-226))研究已經(jīng)顯示，阻斷癌細胞中的NF-κB信號傳導路徑可以導致細胞停止增殖、死亡以及變得對其他抗癌療法的作用更敏感。NIK的一種作用已經(jīng)在血液惡性病和實體腫瘤的發(fā)病機制中得以顯示。NF-κB路徑在多發(fā)性骨髓瘤中由于一系列導致標準和非標準路徑參與的多樣基因異常而失調(diào)(阿努西塔等人，癌細胞，2007，12，115-130；濟慈等人，同上，2007，12，131-144；杰姆琴科等人，血液，2010，115，3541-3552(Annuziataetal.CancerCell2007，12，115-130；Keatsetal.ibid2007，12，131-144；Demchenkoetal.Blood2010，115，3541-3552))。骨髓瘤患者樣品時常具有增加的NIK活性水平。這可能是由于染色體擴增、易位(易位產(chǎn)生已經(jīng)喪失TRAF結(jié)合域的NIK蛋白質(zhì))、突變(在NIK的TRAF結(jié)合域中)或TRAF喪失功能的突變。研究者已經(jīng)顯示，骨髓瘤細胞系可以依賴于NIK而增殖；在這些細胞系中，如果NIK活性通過shRNA或者化合物抑制而降低，那么這將導致NF-κB信號傳導和誘導細胞死亡的失敗(阿努西塔2007(Annuziata2007))。以一種類似方式，TRAF突變和NIK水平增加還已經(jīng)在來自霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma，HL)患者的樣品中可見。同樣，來源于HL患者的細胞系的增殖易受通過shRNA和化合物達成的NIK功能抑制影響(拉農(nóng)可羅等人，血液，第一版論文，2012，DOI10.1182/血液-2012-01-405951(Ranuncoloetal.BloodFirstEditionPaper，2012，DOI10.1182/blood-2012-01-405951))。NIK水平還在成人T細胞白血病(ATL)細胞中有所提高并且用shRNA靶向NIK減少體內(nèi)ATL生長(齋騰等人，血液，2008，111，5118-5129(Saitohetal.Blood2008，111，5118-5129))。已經(jīng)證實，粘膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤中通過重復發(fā)生的易位t(11；18)(q21；q21)產(chǎn)生的API2-MALT1融合癌蛋白誘導NF-κB誘導的激酶(NIK)在精氨酸325處蛋白水解裂解。NIK裂解產(chǎn)生C端NIK片段，該片段保持激酶活性并且對蛋白酶體降解具有抗性(由于喪失TRAF結(jié)合區(qū))。這種截短的NIK的存在產(chǎn)生了組成性非標準NF-κB信號傳導、提高的B細胞粘附以及細胞凋亡抗性。因此，NIK抑制劑可以代表一種用于難治性t(11；18)陽性MALT淋巴瘤的新型治療方法(羅斯貝克等人，科學，2011，331，468-472(Rosebecketal.Science2011，331，468-472))。由于B-細胞活化因子(BAFF)通過與固有的B-淋巴細胞刺激劑(BLyS)配體相互作用而組成性活化，NIK在彌漫性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)細胞中異常積累。人類DLBCL細胞系和患者腫瘤樣品中的NIK積累表明，組成性NIK激酶活化很可能是參與異常淋巴瘤腫瘤細胞增殖的關(guān)鍵信號傳導機制。生長分析顯示，使用shRNA來抑制GCB和ABC樣DLBCL細胞中的NIK激酶蛋白表達可減少體外淋巴瘤細胞生長，暗示NIK誘導的NF-κB路徑活化在DLBCL增殖中具有顯著作用(范等人，血液，2011，117，200-210(Phametal.Blood2011，117，200-210))。如所提及，NIK在腫瘤細胞增殖中的作用并不限于血液細胞，報道了NIK蛋白水平在一些胰臟癌細胞系中是穩(wěn)定的，并且如血液細胞中所見，這些胰臟癌細胞系的增殖易受NIKsiRNA治療所影響(仁科等人，生物化學與生物物理學研究通訊，2009，388，96-101(Nishinaetal.Biochem.Bioph.Res.Co.2009，388，96-101))。NF-κB的組成性活化優(yōu)先參與基底樣亞型乳癌細胞系的增殖，包括提高特定細胞系中的NIK蛋白質(zhì)水平(山本等人，癌癥科學，2010，101，2391-2397(Yamamotoetal.CancerSci.2010.101，2391-2397))。在黑色素瘤腫瘤中，NIK表達的組織微陣列分析揭露，當與良性組織相比時，NIK表達存在統(tǒng)計上顯著的提高。此外，使用shRNA技術(shù)敲低NIK，所得缺乏NIK的黑色素瘤細胞系在小鼠異種移植模型中展現(xiàn)出減少的增殖、增加的細胞凋亡、延遲的細胞周期進程以及減少的腫瘤生長(杜等人，癌基因，2011，1-13(Thuetal.Oncogene2011，1-13))。大量證據(jù)顯示，NF-κB經(jīng)常在非小細胞肺癌組織樣品和細胞系中組成性地活化。通過RNAi使NIK缺乏誘導細胞凋亡并且影響固著非依賴性NSCLC細胞生長的效率。另外，研究已經(jīng)顯示，NF-κB控制許多參與發(fā)炎的基因的表達，并且發(fā)現(xiàn)NF-κB信號傳導在許多發(fā)炎性疾病(如類風濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎性腸病、敗血癥和其他發(fā)炎性疾病)中是慢性活性的。因此，能夠抑制NIK并且從而減少NF-κB信號傳導路徑的藥物試劑可能對于治療觀察到NF-κB信號傳導過度活化的疾病和病癥具有治療效益。失調(diào)的NF-κB活性與結(jié)腸發(fā)炎和癌癥相關(guān)，并且已經(jīng)顯示，缺乏Nlrp12的小鼠非常易受結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)腸癌影響。在此情形下，研究顯示，NLRP12通過其與NIK和TRAF3的相互作用和對NIK和TRAF3的調(diào)節(jié)而充當NF-κB路徑的負調(diào)節(jié)劑，并且充當與發(fā)炎和發(fā)炎相關(guān)腫瘤發(fā)生相關(guān)的關(guān)鍵路徑的檢驗點(艾倫等人，免疫學，2012，36，742-754(Allenetal.Immunity2012，36，742-754))。腫瘤壞死因子(TNF)-α響應于疾病(如類風濕性關(guān)節(jié)炎和發(fā)炎性腸病)中的發(fā)炎性刺激而分泌。在結(jié)腸上皮細胞和小鼠胚胎成纖維細胞中的一系列實驗中，TNF-α介導細胞凋亡和發(fā)炎，通過非標準NF-κB活化路徑刺激發(fā)炎級聯(lián)，導致核RelB和p52增加。TNF-α誘導TRAF的泛素化，它與NIK相互作用，引起磷酸化NIK的水平增加(巴特查里亞等人，生物化學雜志，2011，285，39511-39522(Bhattacharyyaetal.JBiol.Chem.2011，285，39511-39522))。炎性應答是慢性阻塞性肺病(COPD)的一種關(guān)鍵組分，因此，已經(jīng)顯示，NIK在使革蘭氏陰性(Gram-negative)細菌不可分型流感嗜血桿菌(Hemophilusinfluenza)感染之后的疾病惡化中起關(guān)鍵作用(秀人等人，美國科學院院報，2001，98，8774-8779(Shutoeta.lPNAS2001，98，8774-8779))。同樣地，香煙煙霧(CS)含有多種反應性氧/氮物質(zhì)、反應性醛以及醌，它們被視為是慢性發(fā)炎性肺病(如COPD和肺癌)的發(fā)病機制的最重要原因中的一些。增加的NIK和p-IKKα水平已經(jīng)在患有COPD的吸煙者和患者的周邊肺中觀察到。另外，已經(jīng)顯示，內(nèi)生NIK響應于CS或TNFα而募集到促炎性基因的啟動子位點以誘導組蛋白的翻譯后修飾，從而修飾基因表達譜(鐘等人，2011(Chungetal2011))。shRNA篩選用于氧化應激誘導的細胞死亡的體外模型(作為COPD的模型)中來詢問人類可藥化基因組siRNA庫以便鑒別調(diào)節(jié)細胞對應激的響應的基因。NIK是在這種篩選中被鑒定為用以調(diào)節(jié)慢性肺病中的上皮細胞凋亡的潛在新型治療標靶的基因之一(威世德等人，體外毒理學，2010，24，310-318(Wixtedeta.lToxicol.InVitro2010，24，310-318))。糖尿病個體可能受一系列與發(fā)炎相關(guān)的另外的表現(xiàn)困擾。一種此類并發(fā)癥是心血管疾病，并且已經(jīng)顯示，在糖尿病性主動脈組織中p-NIK、p-IKK-α/β以及p-IκB-α的水平提高(比塔爾等人，生命科學，2010，86，844-853(Bitaretal.LifeSci.2010，86，844-853))。以一種類似方式，NIK已經(jīng)顯示經(jīng)由涉及TRAF3的機制調(diào)節(jié)腎近端管狀上皮細胞的促炎性應答。這表明NF-κB非標準路徑活化在調(diào)節(jié)腎管狀上皮中糖尿病誘導的發(fā)炎中的作用(趙等人，實驗糖尿病研究，2011，1-9(Zhaoetal.Exp.DiabetesRes.2011，1-9))。同一組已經(jīng)顯示，NIK在非標準NF-κB路徑活化中起一種關(guān)鍵作用，體外誘導骨骼肌胰島素抗性，表明NIK可能是一種用于治療與肥胖和2型糖尿病中的發(fā)炎相關(guān)的胰島素抗性的重要治療標靶(喬杜里等人，內(nèi)分泌學，2011，152，3622-3627(Choudharyetal.Endocrinology2011，152，3622-3627))。NF-κB是類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)中自身免疫和骨破壞的重要組分。缺乏功能性NIK的小鼠不具有周邊淋巴結(jié)、具有缺陷性B和T細胞以及NF-κB配體刺激的破骨細胞生成的受體活化劑受損。阿雅(Aya)等人(臨床研究雜志，2005，115，1848-1854(J.Clin.Invest.2005，115，1848-1854))使用Nik-/-小鼠研究NIK在發(fā)炎性關(guān)節(jié)炎的鼠模型中的作用。血清轉(zhuǎn)移關(guān)節(jié)炎模型通過預先形成的抗體引發(fā)，并且在接受者中僅需要完整的嗜中性粒細胞和補體系統(tǒng)。雖然Nik-/-小鼠具有等效于Nik+/+對照的發(fā)炎，但它們顯示顯著較少關(guān)節(jié)周破骨細胞生成和較少骨侵蝕。相比之下，Nik-/-小鼠完全可抗抗原誘導的關(guān)節(jié)炎(AIA)，該關(guān)節(jié)炎需要完整抗原呈遞和淋巴細胞功能但不需要淋巴結(jié)。另外，將Nik+/+脾細胞或T細胞轉(zhuǎn)移到Rag2-/-小鼠中賦予AIA易感性，而轉(zhuǎn)移Nik-/-細胞則不。Nik-/-小鼠還抗在表達KRNT細胞受體和H-2g7的小鼠中產(chǎn)生的關(guān)節(jié)炎的遺傳自發(fā)形式。同一組使用OC譜系表達缺乏TRAF3結(jié)合域(NT3)的NIK的轉(zhuǎn)基因小鼠來展示NIK的組成性活化在基礎條件下和響應于發(fā)炎性刺激的情況下都驅(qū)使破骨細胞生成和骨骼再吸收增加(楊等人，PLoSOne，2010，5，1-9，e15383(Yangetal.PLoSOne2010，5，1-9，e15383))。因此，這個組推斷，NIK在發(fā)炎性關(guān)節(jié)炎的免疫和骨破壞性組分中是重要的，并且代表了一種用于這些疾病的可能治療標靶。還已經(jīng)假設，操縱T細胞中NIK的水平可能具有治療價值。降低T細胞中的NIK活性可以顯著改善自身免疫和同種異體應答(如GVHD(移植物抗宿主疾病)和移植排斥)而不會像標準NF-κB活化的抑制劑那樣嚴重地損害免疫系統(tǒng)。WO2010/042337描述了具有NIK抑制活性的新穎6-氮雜吲哚氨基嘧啶衍生物。WO2009/158011描述了作為激酶抑制劑的炔醇。US2012/214762描述了作為NIK抑制劑的6，5-雜環(huán)炔丙醇化合物。WO2007/058850描述了某些咪唑并吡啶和其用于治療癌癥的用途。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明涉及新穎式(I)化合物：和其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)形式，其中R1選自下組：氫；C1-6烷基；以及被一個或多個氟取代基取代的C1-6烷基；R2選自下組：氫；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代的C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；以及Het1；Het1是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基以及吡嗪基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基氧基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R3選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；以及被一個或多個獨立地選自以下各項的取代基取代的C1-6烷基：氟、-OH、C1-4烷氧基以及NR3aR3b；R3a和R3b各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；R4選自下組：氫；鹵素；C1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；R5選自下組：氫；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代的C1-6烷基；氰基；被一個選自下組的取代基取代的C1-6烷基：-NR5aR5b、-OH、-OC1-4烷基以及Het2；以及-C(＝O)-NR5cR5d；R5a和R5b各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；R5c和R5d各自獨立地選自下組：氫；任選地被Het3取代的C1-6烷基；以及被一個選自-NR5xR5y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基；R5x和R5y各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；Het2是選自下組的雜環(huán)基：哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；Het3是選自下組的雜環(huán)基：哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；或R5c和R5d連同它們所連接的氮原子一起形成Het4基團；其中Het4是選自下組的雜環(huán)基：哌啶基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、哌嗪基以及嗎啉基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；以及被一個-OH取代的C1-4烷基；R6選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代的C1-6烷基；被一個-OH取代的C1-6烷基；-C1-6烷基氧基C1-4烷基；-C1-6烷基-C(＝O)-NR6aR6b；-OC1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代的-OC1-6烷基；被一個Het5取代基取代的-OC1-6烷基；被一個選自-NR6cR6d、-OH以及-OC1-4烷基的組的取代基取代的-OC2-6烷基；以及-C(＝O)-NR6aR6b；R6a、R6c以及R6d各自獨立地選自氫和C1-4烷基；并且R6b選自氫、C1-4烷基、C2-4烷基氧基C1-4烷基以及C2-4烷基NR6xR6y；或R6a和R6b連同它們所連接的氮原子一起形成選自下組的雜環(huán)基：哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基以及氮雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個C1-4烷基或被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基取代；R6x是氫或C1-4烷基，并且R6y是C1-4烷基；Het5是選自下組的雜環(huán)基：哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；R7選自下組：氫、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基以及-NHC(O)C1-4烷基；R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7；R8a、R8b、R8c以及R8f各自獨立地選自下組：氫；可以任選地被一個選自Het8的取代基取代的C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；以及被一個選自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基；R8d選自下組：可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代的C1-6烷基：-NR8xR8y、-OH、-OC1-4烷基以及Het8；以及C3-6環(huán)烷基；R8e選自下組：可以任選地被一個選自Het8的取代基取代的C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；以及被一個選自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基；R8x和R8y各自獨立地選自氫和C1-4烷基；Het6是選自下組的雜環(huán)基：嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；Het7是選自下組的雜環(huán)基：嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；Het8是選自下組的雜環(huán)基：哌嗪基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；并且R9是氫或C1-4烷基；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，包含治療有效量的式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，和藥學上可接受的載體或賦形劑。另外，本發(fā)明涉及一種式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，用作藥物；并且涉及一種式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，用于治療或預防癌癥、發(fā)炎性病癥、自身免疫病癥以及如糖尿病和肥胖的代謝障礙。在一個特定實施例中，本發(fā)明涉及一種式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，用于治療或預防血液惡性病或?qū)嶓w腫瘤。在一個特定實施例中，所述血液惡性病選自下組，該組由以下各項組成：多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、T-細胞白血病、粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤以及套細胞淋巴瘤。在本發(fā)明的另一個特定實施例中，該實體腫瘤選自下組，該組由以下各項組成：胰腺癌、乳癌、黑色素瘤以及非小細胞肺癌。本發(fā)明還涉及一種式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物與另一種藥物試劑的組合的用途，用于治療或預防癌癥、發(fā)炎性病癥、自身免疫病癥以及如糖尿病和肥胖的代謝障礙。此外，本發(fā)明涉及一種用于制備根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的方法，其特征在于藥學上可接受的載體與治療有效量的式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物緊密地混合。本發(fā)明還涉及一種包含式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及另一種藥物試劑的產(chǎn)品，作為用于同時、單獨或連續(xù)用于治療或預防癌癥、發(fā)炎性病癥、自身免疫病癥以及如糖尿病和肥胖的代謝障礙的組合制劑。另外，本發(fā)明涉及一種治療或預防溫血動物的細胞增殖疾病的方法，該方法包括向該所述動物給予有效量的如在此定義的式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或如在此定義的藥物組合物或組合。發(fā)明詳細說明如在此所用的術(shù)語‘鹵基’或‘鹵素’代表氟、氯、溴以及碘。如在此所用的前綴‘Cx-y’(其中x和y是整數(shù))是指給定基團中碳原子的數(shù)目。因此，C1-6烷基含有從1到6個碳原子，C3-6環(huán)烷基含有從3到6個碳原子，C1-4烷氧基含有從1到4個碳原子，等等。如在此用作基團或基團的一部分的術(shù)語‘C1-4烷基’代表具有從1到4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。如在此用作基團或基團的一部分的術(shù)語‘C1-6烷基’代表一個具有從1到6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如關(guān)于C1-4烷基定義的基團以及正戊基、正己基、2-甲基丁基等。如在此用作基團或基團的一部分的術(shù)語‘C2-6烷基’代表一個具有從2到6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基等。如在此用作基團或基團的一部分的術(shù)語‘C2-6烯基’代表具有從2到6個碳原子并且在任何位置具有雙鍵的直鏈或支鏈飽和烴基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。作為基團或基團的一部分的術(shù)語‘C1-6烷氧基’或‘C1-6烷基氧基’指具有式-ORb的基團，其中Rb是C1-6烷基。適合的烷基氧基的非限制性實例包括甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基、異丙基氧基、丁基氧基、異丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基以及己基氧基。作為基團或基團的一部分的術(shù)語‘C1-4烷氧基’或‘C1-4烷基氧基’指具有式-ORc的基團，其中Rc是C1-4烷基。適合的C1-4烷基氧基的非限制性實例包括甲基氧基(也稱為甲氧基)、乙基氧基(也稱為乙氧基)、丙基氧基、異丙基氧基、丁基氧基、異丁基氧基、仲丁基氧基以及叔丁基氧基。作為基團或基團的一部分的術(shù)語‘C2-4烷基氧基’指具有式-ORd的基團，其中Rd是C2-4烷基。適合的C2-4烷基氧基的非限制性實例包括乙基氧基(也稱為乙氧基)、丙基氧基、異丙基氧基、丁基氧基、異丁基氧基、仲丁基氧基以及叔丁基氧基。如在此用作基團或基團的一部分的術(shù)語‘C3-6環(huán)烷基’代表具有從3到6個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。取代基和/或變量的組合是可容許的，只要這樣的組合產(chǎn)生化學上穩(wěn)定化合物即可?！胺€(wěn)定化合物”意欲指示充分地穩(wěn)固以經(jīng)受住從反應混合物分離到適用純度程度和配制為一種治療劑的化合物。如在此用作基團或基團的一部分的術(shù)語被一個或多個取代基取代的C1-6烷基是指一個或多于一個氫原子被另一個基團置換的如在此定義的C1-6烷基。因此，該術(shù)語包括單取代C1-6烷基以及多取代C1-6烷基。可以有一個、兩個、三個或更多個氫原子被取代基置換，因此完全或部分被取代的C1-6烷基可以具有一個、兩個、三個或更多個取代基。取代基是例如氟的此類基團的實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、三氟乙基等。一般來說，除非另外指示或從上下文明確得出，否則每當術(shù)語“被取代的”用于本發(fā)明中時，它意欲指示表述中使用“被取代的”指定的原子或基團上的一個或多個氫、尤其從1到4個氫、優(yōu)選地從1到3個氫、更優(yōu)選地1個氫被來自指定基團的選擇置換，其條件是不超過正常原子價，并且該取代產(chǎn)生化學上穩(wěn)定化合物，即充分地穩(wěn)固以經(jīng)受住從反應混合物分離到適用純度程度和配制為一種治療劑的化合物。除非另外指示或從上下文清楚得出，否則，例如用于任選地被取代的C1-6烷基或C2-6烯基中的術(shù)語任選地被取代的意指基團未被取代或被一個或多個、例如1個、2個或3個取代基取代。在一個特定實施例中，表述“任選地被Het3取代的C1-6烷基”限于“任選地被一個Het3取代的C1-6烷基”。C(O)或C(＝O)代表羰基部分。S(O)2或SO2代表磺酰基部分。如果不另外規(guī)定，那么適當時，由術(shù)語“Hetx”、“雜環(huán)基”或“雜芳基”涵蓋的取代基可以通過任何可用環(huán)碳或雜原子連接到式(I)分子的剩余部分。熟練的人員將認識到，存在于例如R6b的定義中的基團‘C2-4烷基氧基C1-4烷基’經(jīng)由C2-4烷基連接到式(I)分子的剩余部分：即-C2-4烷基氧基C1-4烷基。類似地，存在于例如R6b的定義中的C2-4烷基NR6xR6y經(jīng)由C2-4烷基連接到式(I)分子的剩余部分：即-C2-4烷基NR6xR6y。每當取代基由化學結(jié)構(gòu)表示時，“---”代表連接到式(I)分子的剩余部分的鍵。當任何變量在任何成分中出現(xiàn)多于一次時，每條定義是獨立的。當任何變量在任何化學式(例如式(I))中出現(xiàn)多于一次時，每條定義是獨立的。如在此所用，術(shù)語“受試者”是指是或已經(jīng)是治療、觀察或?qū)嶒灥膶ο蟮膭游?、?yōu)選地哺乳動物(例如貓、狗、靈長類動物或人類)、更優(yōu)選地人類。如在此所用，術(shù)語“治療有效量”意指活性化合物或藥物試劑的引發(fā)組織系統(tǒng)(動物或人類)的生物或醫(yī)藥應答的量，該生物或醫(yī)藥應答正為一名研究者、獸醫(yī)、醫(yī)藥醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所尋求，包括所治療的疾病或病癥的癥狀的減輕或逆轉(zhuǎn)。術(shù)語“組合物”旨在涵蓋包含規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接由規(guī)定量的規(guī)定成分的組合產(chǎn)生的產(chǎn)品。如在此所用，術(shù)語“治療”旨在是指可能減緩、中斷、遏制或阻止疾病的進展的所有過程，但未必指示所有癥狀都全部消除。如在此所用，術(shù)語“本發(fā)明的化合物”意欲包括式(I)化合物以及其鹽和溶劑化物。如在此所用，鍵僅顯示為實線并且不顯示為實楔形或虛楔形鍵或另外指示為圍繞一個或多個原子具有特定構(gòu)型(例如R、S)的任何化學式涵蓋每種可能的立體異構(gòu)體或兩種或更多種立體異構(gòu)體的混合物。在上文和下文中，術(shù)語“一種或多種式(I)化合物”意欲包括其立體異構(gòu)體和其互變異構(gòu)形式。術(shù)語“立體異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)形式”或“立體化學異構(gòu)形式”在上文或下文中可互換地使用。本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物呈純立體異構(gòu)體形式或呈兩種或更多種立體異構(gòu)體的混合物形式的所有立體異構(gòu)體。對映異構(gòu)體是作為彼此的不可重疊鏡像的立體異構(gòu)體。對映異構(gòu)體對的1∶1混合物是外消旋體或外消旋混合物。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(Atropisomer)(或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(atropoisomer))是具有特定空間構(gòu)型的立體異構(gòu)體，該特定空間構(gòu)型由大位阻所致的圍繞單鍵受限制的旋轉(zhuǎn)所產(chǎn)生。式(I)化合物的所有阻轉(zhuǎn)異構(gòu)形式意欲包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。非對映異構(gòu)體(Diastereomer)(或非對映異構(gòu)體(diastereoisomer))是不是對映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體，即它們不以鏡像形式相關(guān)。如果化合物含有雙鍵，那么取代基可能呈E或Z構(gòu)型。二價環(huán)狀(部分)飽和基團上的取代基可能具有順式或反式構(gòu)型；例如，如果化合物含有二取代環(huán)烷基，那么取代基可能呈順式或反式構(gòu)型。因此，本發(fā)明包括對映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體以及其混合物，只要化學上可能即可。所有那些術(shù)語(即對映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體、E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體以及其混合物)的含義為熟練的人員所已知。絕對構(gòu)型根據(jù)坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)系統(tǒng)來規(guī)定。不對稱原子處的構(gòu)型由R或S規(guī)定。絕對構(gòu)型未知的經(jīng)過拆分的立體異構(gòu)體可以根據(jù)它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。舉例來說，絕對構(gòu)型未知的經(jīng)過拆分的對映異構(gòu)體可以取決于它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。當鑒別特定立體異構(gòu)體時，這意指所述立體異構(gòu)體實質(zhì)上不含其他立體異構(gòu)體，即與少于50％、優(yōu)選地少于20％、更優(yōu)選地少于10％、甚至更優(yōu)選地少于5％、具體地少于2％并且最優(yōu)選地少于1％的其他立體異構(gòu)體相關(guān)。因此，當式(I)化合物例如規(guī)定為(R)時，這意指該化合物實質(zhì)上不含(S)異構(gòu)體；當式(I)化合物例如規(guī)定為E時，這意指該化合物實質(zhì)上不含Z異構(gòu)體；當式(I)化合物例如規(guī)定為順式時，這意指該化合物實質(zhì)上不含反式異構(gòu)體。一些根據(jù)式(I)的化合物還可以按其互變異構(gòu)形式存在。盡管在以上式(I)中未明確指示，但是此類形式在它們可能存在的情況下旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。由此得出，單一化合物可以按立體異構(gòu)和互變異構(gòu)形式存在。在一個實施例中，本發(fā)明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構(gòu)體以及立體異構(gòu)形式，其中：R1選自下組：氫；C1-6烷基；以及被一個或多個氟取代基取代的C1-6烷基；R2選自下組：氫；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代的C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；以及Het1；Het1是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基以及吡嗪基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基氧基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R3選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；以及被一個或多個獨立地選自以下各項的取代基取代的C1-6烷基：氟、-OH、C1-4烷氧基以及NR3aR3b；R3a和R3b各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；R4選自下組：氫；鹵素；C1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；R5選自下組：氫；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代的C1-6烷基；氰基；被一個選自下組的取代基取代的C1-6烷基：-NR5aR5b、-OH、-OC1-4烷基以及Het2；以及-C(＝O)-NR5cR5d；R5a和R5b各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；R5c和R5d各自獨立地選自下組：氫；任選地被Het3取代的C1-6烷基；以及被一個選自-NR5xR5y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基；R5x和R5y各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；Het2是選自下組的雜環(huán)基：哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；Het3是選自下組的雜環(huán)基：哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；或R5c和R5d連同它們所連接的氮原子一起形成Het4基團；其中Het4是選自下組的雜環(huán)基：哌啶基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、哌嗪基以及嗎啉基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；以及被一個-OH取代的C1-4烷基；R6選自下組：氫；鹵素；氯基；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代的C1-6烷基；被一個-OH取代的C1-6烷基；-C1-6烷基氧基C1-4烷基；-C1-6烷基-C(＝O)-NR6aR6b；-OC1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代的-OC1-6烷基；被一個Het5取代基取代的-OC1-6烷基；被一個選自-NR6cR6d、-OH以及-OC1-4烷基的組的取代基取代的-OC2-6烷基；以及-C(＝O)-NR6aR6b；R6a、R6c以及R6d各自獨立地選自氫和C1-4烷基；并且R6b選自氫、C1-4烷基、C2-4烷基氧基C1-4烷基以及C2-4烷基NR6xR6y；或R6a和R6b連同它們所連接的氮原子一起形成選自下組的雜環(huán)基：哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基以及氮雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個C1-4烷基或被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基取代；R6x是氫或C1-4烷基，并且R6y是C1-4烷基；Het5是選自下組的雜環(huán)基：哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；R7選自下組：氫、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基以及-NHC(O)C1-4烷基；R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7；R8a、R8b、R8c以及R8f各自獨立地選自下組：氫；可以任選地被一個選自Het8的取代基取代的C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；以及被一個選自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基；R8d選自下組：可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代的C1-6烷基：-NR8xR8y、-OH、-OC1-4烷基以及Het8；以及C3-6環(huán)烷基；R8e選自下組：可以任選地被一個選自Het8的取代基取代的C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；以及被一個選自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基；R8x和R8y各自獨立地選自氫和C1-4烷基；Het6是選自下組的雜環(huán)基：嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；Het7是選自下組的雜環(huán)基：嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；Het8是選自下組的雜環(huán)基：哌嗪基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；并且R9是氫或C1-4烷基；以及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。在一個實施例中，本發(fā)明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構(gòu)體以及立體異構(gòu)形式，其中：R1是C1-4烷基；R2選自下組：C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；以及Het1；Het1是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基以及吡嗪基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基氧基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R3是氫；R4是氫；R5是氫；R6選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代的C1-6烷基；以及被一個-OH取代的C1-6烷基；R7是氫；R8選自下組：氫、Het6、氟、氟基、-NR8aR8b、-C(＝O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-OR8f、-C(＝O)NR8aR8b以及Het7；R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自氫和C1-6烷基的組；Het6是選自下組的雜環(huán)基：嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；Het7是選自下組的雜環(huán)基：嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；R9是氫或C1-4烷基；和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物。在一個實施例中，本發(fā)明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構(gòu)體以及立體異構(gòu)形式，其中：R1是C1-4烷基；R2選自下組：C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；以及Het1；Het1是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基以及異噻唑基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基氧基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R3是氫；R4是氫；R5是氫；R6選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代的C1-6烷基；以及被一個-OH取代的C1-6烷基；R7是氫；R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-OR8f；R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自氫和C1-6烷基的組；Het6是選自下組的雜環(huán)基：嗎啉基、哌啶基、哌嗪基以及氮雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；R9是氫或C1-4烷基；和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物。在一個實施例中，本發(fā)明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構(gòu)體以及立體異構(gòu)形式，其中：R1選自下組：氫；C1-6烷基；以及被一個或多個氟取代基取代的C1-6烷基；R2選自下組：氫；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代的C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；以及Het1；Het1是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基以及吡嗪基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基氧基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R3選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；以及被一個或多個獨立地選自以下各項的取代基取代的C1-6烷基：氟、-OH、C1-4烷氧基以及NR3aR3b；R3a和R3b各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；R4選自下組：氫；鹵素；C1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；R5選自下組：氫；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代的C1-6烷基；氰基；被一個選自下組的取代基取代的C1-6烷基：-NR5aR5b、-OH、-OC1-4烷基以及Het2；以及-C(＝O)-NR5cR5d；R5a和R5b各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；R5c和R5d各自獨立地選自下組：氫；任選地被Het3取代的C1-6烷基；以及被一個選自-NR5xR5y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基；R5x和R5y各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；Het2是選自下組的雜環(huán)基：哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；Het3是選自下組的雜環(huán)基：哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；或R5c和R5d連同它們所連接的氮原子一起形成Het4基團；其中Het4是選自下組的雜環(huán)基：哌啶基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、哌嗪基以及嗎啉基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基、被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；以及被一個-OH取代的C1-4烷基；R6選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代的C1-6烷基；被一個-OH取代的C1-6烷基；-C1-6烷基氧基C1-4烷基；-C1-6烷基-C(＝O)-NR6aR6b；-OC1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代的-OC1-6烷基；被一個Het5取代基取代的-OC1-6烷基；被一個選自-NR6cR6d、-OH以及-OC1-4烷基的組的取代基取代的-OC2-6烷基；以及-C(＝O)-NR6aR6b；R6a、R6c以及R6d各自獨立地選自氫和C1-4烷基；并且R6b選自氫、C1-4烷基、C2-4烷基氧基C1-4烷基以及C2-4烷基NR6xR6y；或R6a和R6b連同它們所連接的氮原子一起形成選自下組的雜環(huán)基：哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基以及氮雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個C1-4烷基或被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基取代；R6x是氫或C1-4烷基，并且R6y是C1-4烷基；Het5是選自下組的雜環(huán)基：哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；R7選自下組：氫、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基以及-NHC(O)C1-4烷基；R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7；R8a、R8b、R8c以及R8f各自獨立地選自下組：氫；可以任選地被一個選自Het8的取代基取代的C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；以及被一個選自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基；R8d選自下組：可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代的C1-6烷基：-NR8xR8y、-OH、-OC1-4烷基以及Het8；以及C3-6環(huán)烷基；R8e選自下組：可以任選地被一個選自Het8的取代基取代的C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；以及被一個選自-NR8xR8y、-OH以及-OC1-4烷基的取代基取代的C2-6烷基；R8x和R8y各自獨立地選自氫和C1-4烷基；Het6是選自下組的雜環(huán)基：嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；Het7是選自下組的雜環(huán)基：嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；Het8是選自下組的雜環(huán)基：哌嗪基、嗎啉基、哌啶基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；并且R9是氫；和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物。在一個實施例中，本發(fā)明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構(gòu)體以及立體異構(gòu)形式，其中：R1選自下組：氫；C1-6烷基；以及被一個或多個氟取代基取代的C1-6烷基；R2選自下組：氫；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代的C1-6烷基；以及Het1；Het1是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基以及吡嗪基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基氧基；Het1具體是噻唑基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R3選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；以及被一個或多個獨立地選自以下各項的取代基取代的C1-6烷基：氟、-OH、C1-4烷氧基以及NR3aR3b；R3a和R3b各自獨立地選自氫和C1-4烷基的組；R4選自下組：氫；鹵素；C1-4烷基；以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；R5選自下組：氫；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代的C1-6烷基；以及氰基；R6選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代的C1-6烷基；被一個-OH取代的C1-6烷基；以及-C1-6烷基氧基C1-4烷基；R7選自下組：氫、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基以及-NHC(O)C1-4烷基；R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-OR8f、-C(＝O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b以及-OR8f；R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自下組：氫；C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；Het6是選自下組的雜環(huán)基：嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；Het6具體是任選地被一個或兩個C1-4烷基取代基取代的哌啶基；并且R9是氫或C1-4烷基；和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物。在一個實施例中，本發(fā)明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構(gòu)體以及立體異構(gòu)形式，其中：R1選自下組：氫；C1-6烷基；以及被一個或多個氟取代基取代的C1-6烷基；R2選自下組：氫；C1-6烷基；被一個或多個氟取代基取代的C1-6烷基；以及Het1；Het1是選自下組的雜芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基氧基；Het1具體是噻唑基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R3是氫；R4是氫；R5是氫；R6選自下組：氫；鹵素；氰基；以及C1-6烷基；R7是氫；R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-OR8f、-C(＝O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b以及-OR8f；R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自下組：氫；C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；Het6是選自下組的雜環(huán)基：嗎啉基、哌啶基、哌嗪基以及四氫吡喃基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；Het6具體是任選地被一個或兩個C1-4烷基取代基取代的哌啶基；并且R9是氫或C1-4烷基；和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物。在一個實施例中，本發(fā)明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構(gòu)體以及立體異構(gòu)形式，其中：R1是C1-4烷基；具體是甲基；R2是C1-4烷基；具體是甲基；R3是氫；R4是氫；R5是氫；R6是氫或氟；R7是氫；R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、以及R9是氫；和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物。在一個實施例中，本發(fā)明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構(gòu)體以及立體異構(gòu)形式，其中：R1是C1-4烷基；R2選自下組：C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；以及Het1；Het1是任選地被一個或兩個C1-4烷基取代基取代的異噁唑基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R3是氫；R4是氫；R5是氫；R6是氫或氟；R7是氫；R8選自下組：氫、Het6、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個或多個各自獨立地選自氰基和-OR8f的組的取代基取代；R8f選自氫和C1-6烷基的組；Het6選自下組：可以任選地被一個或兩個獨立地選自C1-4烷基和被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基的取代基取代的哌啶基；R9是氫；和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物。在一個實施例中，本發(fā)明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構(gòu)體以及立體異構(gòu)形式，其中：R1是C1-4烷基；R2選自下組：C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；以及Het1；Het1是任選地被一個或兩個C1-4烷基取代基取代的異噁唑基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R3是氫；R4是氫；R5是氫；R6是氫或氟；R7是氫；R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、以及R9是氫；和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物。在一個實施例中，本發(fā)明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構(gòu)體以及立體異構(gòu)形式，其中：R1是C1-4烷基；R2選自下組：C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；以及Het1；Het1是任選地被一個或兩個C1-4烷基取代基取代的異噁唑基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R3是氫；R4是氫；R5是氫；R6是氫或氟；R7是氫；R8選自氫、-CH(CH3)2、-(CH2)2-CN、以及R9是氫；和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物。在一個實施例中，本發(fā)明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構(gòu)體以及立體異構(gòu)形式，其中：R1是C1-4烷基；R2選自C1-4烷基和Het1的組；Het1是噻唑基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R3是氫；R4是氫；R5是氫；R6選自下組：氫；鹵素；以及C1-6烷基；R7是氫；R8選自下組：氫、Het6、氰基、-C(＝O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個或多個各自獨立地選自氰基和-OR8f的組的取代基取代；R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自氫和C1-6烷基的組；Het6是可以任選地被一個C1-4烷基取代的哌啶基；并且R9是氫或C1-4烷基；和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物。在一個實施例中，本發(fā)明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構(gòu)體以及立體異構(gòu)形式，其中：R1是C1-4烷基；R2選自下組：C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；以及Het1；Het1是選自下組的雜芳基：噻唑基和異噁唑基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個C1-4烷基取代基取代；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R3是氫；R4是氫；R5是氫；R6選自下組：氫；鹵素；以及C1-6烷基；R7是氫；R8選自下組：氫、Het6、氰基、-C(＝O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個或多個各自獨立地選自氰基和-OR8f的組的取代基取代；R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自氫和C1-6烷基的組；Het6選自下組：哌啶基和氮雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、苯甲基、C1.4烷基、C3-6環(huán)烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；R9是氫或C1-4烷基；和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物。本發(fā)明的另一個實施例涉及任何其他實施例中提及的那些式(I)化合物或其任何子組，其中一個或多個、優(yōu)選地所有以下限制適用：(a)R1是C1-4烷基；R2選自C1-4烷基和Het1的組；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；(b)Het1是噻唑基；(c)R3是氫；(d)R4是氫；(e)R5是氫；(f)R6選自氫；鹵素；以及C1-4烷基的組；(g)R7是氫；(h)R8選自下組：氫、Het6、氰基、-C(＝O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個或多個各自獨立地選自氰基和-OR8f的組的取代基取代；(i)R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自氫和C1-6烷基的組；(j)Het6是可以任選地被一個C1-4烷基取代的哌啶基；Het6具體是被一個C1-4烷基取代的哌啶基；(k)R9是氫或C1-4烷基。本發(fā)明的另一個實施例涉及任何其他實施例中提及的那些式(I)化合物或其任何子組，其中一個或多個、優(yōu)選地所有以下限制適用：(a)R1是C1-6烷基；R2選自C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；以及Het1的組；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；(b)Het1是一個選自下組的雜芳基：噻唑基和異噁唑基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個C1-4烷基取代基取代；(c)R3是氫；(d)R4是氫；(e)R5是氫；(f)R6選自氫；鹵素；以及C1-6烷基的組；(g)R7是氫；(h)R8選自下組：氫、Het6、氰基、-C(＝O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個或多個各自獨立地選自氰基和-OR8f的組的取代基取代；(i)R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自氫和C1-6烷基的組；(j)Het6選自下組：哌啶基和氮雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、苯甲基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；Het6具體是可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代的哌啶基：氟、苯甲基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；(k)R9是氫或C1-4烷基。本發(fā)明的另一個實施例涉及任何其他實施例中提及的那些式(I)化合物或其任何子組，其中一個或多個、優(yōu)選地所有以下限制適用：(a)R1是C1-4烷基；R2選自C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基；以及Het1的組；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；(b)Het1是任選地被一個或兩個C1-4烷基取代基取代的異噁唑基；(c)R3是氫；(d)R4是氫；(e)R5是氫；(f)R6是氫或氟；(g)R7是氫；(h)R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、以及(i)R9是氫。在一個實施例中，本發(fā)明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構(gòu)體以及立體異構(gòu)形式，其中：R1是甲基；R2選自甲基和噻唑-2-基的組；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R3是氫；R4是氫；R5是氫；R6選自下組：氫；Cl；F以及甲基；R7是氫；R8選自下組：氫、Het6、氰基、-C(＝O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基任選地被一個或多個各自獨立地選自氰基和-OR8f的組的取代基取代；其中C2-6烯基被氰基取代；R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自氫和C1-6烷基的組；Het6是被一個C1-4烷基取代的哌啶-4-基；并且R9是氫或甲基；和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R6選自下組：氫；鹵素；氰基；C1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；被一個-OH取代的C1-4烷基；-C1-4烷基氧基C1-4烷基；-C1-4烷基-C(＝O)-NR6aR6b；-OC1-4烷基；以及被一個-OH或-OC1-4烷基取代的-OC2-4烷基；其中R6a選自氫和C1-4烷基；并且R6b選自氫、C1-4烷基以及C2-4烷基氧基C1-4烷基；并且R7是氫；或R6是氫；并且R7選自下組：氫、氰基、-OC1-4烷基、-NHC1-4烷基、-NH-C(＝O)-C1-4烷基。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R1是C1-4烷基；R2選自C1-4烷基和Het1的組；其中Het1是選自噻唑基、吡唑基以及咪唑基的組的雜芳基；具體是噻唑基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R3是氫；R4是氫；R5是氫；R6選自氫、鹵素以及C1-4烷基的組；R7是氫；R8選自下組：氫、Het6、氰基、-C(＝O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個或多個各自獨立地選自氰基和-OR8f的組的取代基取代；R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自氫和C1-6烷基的組；Het6是可以任選地被一個C1-4烷基取代的哌啶基；R9是氫或C1-4烷基。在一個實施例中，本發(fā)明涉及新穎式(I)化合物、其互變異構(gòu)體以及立體異構(gòu)形式，其中：R1是C1-4烷基；R2選自C1-4烷基和Het1的組；其中Het1是選自噻唑基、吡唑基以及咪唑基的組的雜芳基；具體是噻唑基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；R3是氫；R4是氫；R5是氫；R6選自氫、鹵素以及C1-4烷基的組；R7是氫；R8選自下組：氫、Het6、氰基、-C(＝O)NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個或多個各自獨立地選自氰基和-OR8f的組的取代基取代；R8a、R8b以及R8f各自獨立地選自氫和C1-6烷基的組；Het6是選自下組的雜環(huán)基：哌啶基和氮雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基、苯甲基、C3-6環(huán)烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；Het6具體是可以任選地被一個選自以下各項的取代基取代的哌啶基：氟、C1-4烷基、苯甲基、C3-6環(huán)烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；R9是氫或C1-4烷基；和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R2選自C1-4烷基和噻唑基的組；具體是甲基和噻唑基；更具體是噻唑基。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R2是甲基。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R1選自下組：氫；C1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；R2選自下組：氫；C1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基以及Het1。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R1是C1-4烷基；R2選自C1-4烷基和Het1的組。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R1是C1-4烷基；R2選自C1-4烷基和Het1的組；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R1是C1-4烷基；R2是C1-4烷基；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R1是C1-4烷基；R2選自C1-4烷基的組。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R1選自C1-4烷基和被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基的組；R2選自下組：C1-4烷基；被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；C3-6環(huán)烷基以及Het1；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R1是C1-4烷基；R2選自C1-4烷基和Het1的組；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R3是氫；R4是氫；R5是氫；R7是氫。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R9是氫或C1-4烷基。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中Het1是任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代的噻唑基：鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基氧基；并且Het6是任選地被一個C1-4烷基取代的哌啶基。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中Het1是噻唑基；并且Het6是被一個C1-4烷基取代的哌啶基。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中Het1是噻唑基；并且Het6是任選地被一個C1-4烷基取代的哌啶基。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R6是氫、鹵素或C1-6烷基。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R8選自下組：Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R1是C1-4烷基；具體是甲基；R2是C1-4烷基；具體是甲基；R3是氫；R4是氫；R5是氫；R6是氫或氟；R7是氫；R9是氫。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R6是氫或氟。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中Het6是選自下組的雜環(huán)基：嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自經(jīng)由碳原子連接于分子的其余部分，并且其中Het6的氮原子被一個選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、被-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中Het6是選自下組的雜環(huán)基：嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、氮雜環(huán)丁烷基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-OR8f、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個或多個各自獨立地選自氟、-NR8aR8b以及-OR8f的組的取代基取代。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R8選自下組：氫、Het6、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個或多個-OR8f取代基取代；R8f是C1-6烷基；Het6是可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代的4-哌啶基：氟、苯甲基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；R9是氫或C1-4烷基。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(CH3)、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CN、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、以及更具體地，R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、以及在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(CH3)、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CN、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、以及更具體地，R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、以及在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(CH3)、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CN、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、以及更具體地，R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、以及在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R8選自-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(CH3)、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CN、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、以及更具體地，R8選自-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、以及在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R8選自-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(CH3)、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CN、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、以及更具體地，R8選自-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、以及在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、以及在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CN、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、以及在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CN、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、以及在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、以及在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、以及在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、以及在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R1是甲基；R2是甲基；R6是氫或氟；R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、以及在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R1是甲基；R2是甲基；R6是氫或氟；R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、以及在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R1是甲基；R2是甲基；R6是氫或氟；R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、以及在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R1是甲基；R2是甲基；R6是氫或氟；R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、以及在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R8不為氫。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R8不為-C(＝O)NR8aR8b。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R9是氫。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中Het6是任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代的哌啶基：氟、苯甲基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基；Het6具體是可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代的4-哌啶基：氟、苯甲基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中Het6是在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中Het1是噻唑基；并且Het6是在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中Het6是選自下組的雜環(huán)基：嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基以及氧雜環(huán)丁烷基，這些基團各自可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中Het6是可以任選地被一個或兩個獨立地選自以下各項的取代基取代的哌啶基：氟、C1-4烷基、-OC1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、被一個-OC1-4烷基取代的C1-4烷基以及被一個或多個氟取代基取代的C1-4烷基。在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R1是C1-4烷基；R2選自C1-4烷基和Het1的組，R2具體選自C1-4烷基和噻唑基的組；或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；其中R3是氫；R4是氫；R5是氫；R7是氫；R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(CH3)、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CN、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、以及在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R1是C1-4烷基；R2選自C1-4烷基和Het1的組，R2具體選自C1-4烷基和噻唑基的組：或R1和R2連同它們所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基；其中R3是氫；R4是氫；R5是氫；R7是氫；R8選自氫、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(CH3)、-CH2-O-(CH2)3-CH3、-CH2-O-CH3、-CN、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、以及在一個實施例中，本發(fā)明涉及任何其他實施例中所提及的那些式(I)化合物和其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑化物或其任何子組，其中R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-C(＝O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7；具體地，其中R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代：氟、氰基、-NR8aR8b、-NR8cC(＝O)R8d、-NR8cC(＝O)NR8aR8b、-NR8cC(＝O)OR8e、-NR8cS(＝O)2NR8aR8b、-NR8cS(＝O)2R8d、-OR8f、-OC(＝O)NR8aR8b、-S(O)2R8d、-S(O)2NR8aR8b以及Het7；更具體地，其中R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-OR8f、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個或多個各自獨立地選自下組的取代基取代：氟、氰基、-OR8f以及Het7；甚至更具體地，其中R8選自下組：氫、Het6、氟、氰基、-OR8f、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個或多個各自獨立地選自氟、氰基以及-OR8f的組的取代基取代；此外，甚至更具體地，其中R8選自下組：氫、Het6、氰基、C1-6烷基以及C2-6烯基；其中C1-6烷基和C2-6烯基任選地被一個或多個各自獨立地選自氰基和-OR8f的組的取代基取代。根據(jù)本發(fā)明的特定化合物包括：以及這些化合物的藥學上可接受的鹽和溶劑化物形式。根據(jù)本發(fā)明的特定化合物包括：其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)形式，以及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。根據(jù)本發(fā)明的更特定化合物包括：以及這些化合物的藥學上可接受的鹽和溶劑化物形式。根據(jù)本發(fā)明的更特定化合物包括：其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)形式，以及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。對于用于醫(yī)學中來說，本發(fā)明的化合物的鹽是指無毒性“藥學上可接受的鹽”。然而，其他鹽可以適用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽?；衔锏倪m合的藥學上可接受的鹽包括可以例如通過將化合物的溶液與藥學上可接受的酸的溶液混合而形成的酸加成鹽，該藥學上可接受的酸如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。相反地，所述鹽形式可以通過用適當堿處理而轉(zhuǎn)化為游離堿形式。此外，在本發(fā)明的化合物攜帶酸性部分時，其適合的藥學上可接受的鹽可以包括堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；以及與適合的有機配體形成的鹽，例如季銨鹽。可以用于制備藥學上可接受的鹽的代表性酸包括但不限于以下各項：乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己氨磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸/L-谷氨酸、β-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦谷氯酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟甲基磺酸以及十一碳烯酸?？梢杂糜谥苽渌帉W上可接受的鹽的代表性堿包括但不限于以下各項：氨、L-精氨酸、苯乙芐胺、苯乍生、氫氧化鈣、膽堿、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、緩血酸胺以及氫氧化鋅。相反地，所述鹽形式可以通過用適當酸處理而轉(zhuǎn)化為游離酸形式。術(shù)語溶劑化物包括式(I)化合物能夠形成的其溶劑加成形式以及鹽。這些溶劑加成形式的實例是例如水合物、醇化物等。在本申請的框架中，元素，尤其當關(guān)于根據(jù)式(I)的化合物提及時，包括這種元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地產(chǎn)生的，具有天然豐度或呈同位素富集的形式。放射性標記的式(I)化合物可以包含選自下組的放射性同位素：2H(D)、3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br以及82Br。優(yōu)選地，放射性同位素選自下組：2H、3H、11C以及18F。更優(yōu)選地，放射性同位素是2H。具體地說，氘化的化合物旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。合成方法式(I)化合物可以通過本領域的普通技術(shù)人員所已知的方法來制備。以下方案僅意欲代表本發(fā)明的實例并且決不意欲是本發(fā)明的限制。在此，術(shù)語‘Me’意指甲基，‘MeOH’意指甲醇，‘EtOAc’意指乙酸乙酯，‘EtOH’意指乙醇，‘THF’意指四氫呋喃，‘iPr’意指異丙基，‘Cs2CO3’意指碳酸銫，‘CuI’意指碘化銅(I)，‘NaH’意指氫化鈉，‘DIC’意指二異丙基-碳化二亞胺，‘DCC’意指二環(huán)己基碳化二亞胺，‘BuOH’意指正丁醇，‘DCM’意指二氯甲烷，‘DMF’意指N，N-二甲基甲酰胺，‘NMP’意指N-甲基-2-吡咯烷酮，‘Et3N’意指三乙胺，‘Pd(PPh3)4’意指四(三苯基膦)鈀，‘BOC’或‘Boc’意指叔丁氧羰基，‘TFA’意指三氟乙酸。方案1方案1示出了制備式(I)化合物的方法，其中R1-R9如式(I)中所定義?？梢栽诩訜嵯略谝译嬷校褂美缢?三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)、CuI以及堿(如Et3N)使式1的氮雜吲哚(其中X是適合的離去基，如鹵素，例如氯或溴)與式2的炔烴在鈀催化的薗頭偶合條件(Sonogashiracouplingcondition)下反應，得到式(I)化合物。式2的炔烴是可商購的或可以通過已知方法制備。方案2方案2示出了制備式1的中間物的方法，其中R3-R9如式(I)中所定義，并且X如先前所定義。可以在加熱下在二噁烷中，在酸催化(如例如對甲苯磺酸)下使式3的氮雜吲哚與適當?shù)氖?的4-氯嘧啶反應，得到式1的氨基嘧啶?；蛘?，在堿催化(如例如碳酸銫(Cs2CO3)，在加熱下在1-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)中；或NaH，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中)下，使式3的氮雜吲哚與式4的4-氯嘧啶反應，得到式1的氨基嘧啶。式4的4-氯嘧啶是可商購的或可以通過已知方法制備。另外的式1的中間物可以從式1的其他中間物通過加工所存在的官能團來制備。該加工包括但不限于水解、還原、氧化、烷基化、酰胺化以及脫水。在一些情況下，這些轉(zhuǎn)化可能需要使用保護基。方案3方案3示出了制備式(I)化合物的替代性方法，其中R1-R9如式(I)中所定義?？梢栽诩訜嵯略谝译嬷校褂美鏟d(PPh3)4、CuI以及堿(如Et3N)使式3的氮雜吲哚與式2的炔烴在鈀催化的薗頭偶合條件下反應到式5的醇?？梢栽诩訜嵯略贜MP中，在堿催化(如例如Cs2CO3)下使式5的醇與式4的4-氯嘧啶反應，得到式(I)化合物。方案4方案4示出了用于制備式3a的中間物的方法，其中R8如式(I)中所定義是N-甲基哌啶-4-基?？梢栽诩訜嵯略谶m合的溶劑(如MeOH(甲醇))中，在堿性條件(例如采用氫氧化鉀)下，用N-甲基-哌啶酮使式6的氮雜吲哚烷基化，得到式7的烯烴。隨后可以例如在氫氣氛圍下在適合的溶劑(如EtOH(乙醇))中，采用鉑/木炭來使式7的烯烴氫化，得到式3a的中間物。方案5方案5示出了用于制備式3b的中間物的方法，其中R8如式(I)中所定義是(CH2)2OH?？梢栽谶m合的溶劑(如二氯甲烷(DCM))中，在路易斯酸(Lewis-acid)催化(例如采用氯化鋁并且用氯氧乙酸乙酯處理)下來使式6的氮雜吲哚?；?，隨后添加MeOH，得到式8的酮酯?？梢栽谶m合的溶劑(如四氫呋喃(THF))中在任選的加熱下，使式8的酮酯與還原劑(例如采用硼烷二甲硫醚絡合物)反應，得到式3b的中間物。方案6方案6示出了用于制備式3c的中間物的方法，其中R8如式(I)中所定義是iPr。可以用適合的保護基(如例如對甲苯磺?；?保護式9的3-碘-5-氮雜吲哚，得到式10的氮雜吲哚?？梢栽阝Z催化的鈴木偶合條件(Suzukicouplingcondition)下，在加熱下在適合的溶劑(如二噁烷)中，使用例如[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷絡合物、堿(如Cs2CO3)使式10的氮雜吲哚中的碘基與異丙烯基硼酸頻哪醇酯反應，得到式3c的中間物。方案7方案7示出了制備式3d和3e的中間物的方法，其中R3-R5、R8a以及R8b如式(I)中所定義。鈀催化的式9的3-碘-5-氮雜吲哚的羰基化提供了式11的羧酸?？梢酝ㄟ^制備酰胺的常見方法(如轉(zhuǎn)化為?；u化物，接著與胺反應，或經(jīng)由使用偶合劑(如DIC(二異丙基-碳化二亞胺)或DCC(二環(huán)己基碳化二亞胺))與胺直接偶合)來使式11的羧酸轉(zhuǎn)化為式3d的中間物?？梢栽谶m合的堿(如Et3N)存在下，在適合的溶劑(如DCM)中，使式3d的酰胺(其中R8a和R8b是氫)與三氟乙酸酐反應，得到式3e的腈。方案8方案8示出了制備式3f和3g的中間物的方法，其中R3-R5如式(I)中所定義，并且Rf和Re是氫或烷基(在范圍的界限內(nèi))?？梢酝ㄟ^與酰基鹵化物或酸酐反應將式6的5-氮雜吲哚轉(zhuǎn)化為式12的芳基酮?？梢允故?2的芳基酮與鏻/膦酸葉立德(phosponium/phosphonateylide)反應，得到式3f的烯烴，這些烯烴可能是異構(gòu)體的混合物形式。隨后可以例如在氫氣氛圍下，在適合的溶劑(如MeOH)中，采用鉑/木炭來使式3f的烯烴氫化，得到式3g的烷烴。方案9方案9示出了制備式3h和3i的中間物的方法，其中R3-R5如式(I)中所定義，并且Rg是氫或烷基(在范圍的界限內(nèi))?？梢栽谒嵝詶l件下(例如在TFA存在下)使式12的中間物與還原劑(例如采用三乙基硅烷)反應，接著添加氨，得到式3h的氮雜吲哚。還可以在適合的溶劑(如THF和/或甲苯)中，使式12的中間物與格林納試劑(Grignardreagent)(例如采用溴化甲基鎂)反應，得到式3i的醇。方案10方案10示出了用于制備式3j的中間物的方法，其中R3-R5如式(I)中所定義，并且Rh是例如氰基或OR8f?？梢栽诩訜嵯拢谶m合的溶劑(如BuOH(正丁醇))中，使式6的6-溴-5-氮雜吲哚與二甲胺鹽酸鹽和多聚甲醛反應，得到式13的氮雜吲哚。在所采用的溶劑是親核性(例如MeOH和BuOH)的一些情況下，有可能從式6的6-溴-5-氮雜吲哚直接獲得式3j的氮雜吲哚?？梢栽谶m合的溶劑(如THF)中，使式13的二甲胺與烷基化劑(例如甲基碘)反應，得到式14的季銨鹽?？梢噪S后在適合的溶劑(如DMF)中，使式14的氮雜吲哚與多種親核試劑(例如氰化鈉)進行反應，得到式3j的氮雜吲哚。另外的式3的中間物可以從式3的其他中間物通過加工所存在的官能團來制備。該加工包括但不限于水解、還原、氧化、烷基化、酰胺化以及脫水。應了解，在存在適當官能團時，具有不同式的化合物或用于其制備的任何中間物可以通過一種或多種標準合成方法采用縮合、取代、氧化、還原或裂解反應來進一步衍生。具體取代方法包括常規(guī)烷基化、芳基化、雜芳基化、?；⒒酋；Ⅺu化、硝化、甲?；约芭己铣绦颉Ｊ?I)化合物可以按對映異構(gòu)體的可以按照領域已知的拆分程序與彼此分離的外消旋混合物形式合成。外消旋式(I)化合物可以通過與一種適合的手性酸反應而轉(zhuǎn)化為相對應的非對映異構(gòu)鹽形式。所述非對映異構(gòu)鹽形式接著例如通過選擇性或分步結(jié)晶而分離，并且對映異構(gòu)體通過堿由其釋放。分離式(I)化合物的對映異構(gòu)形式的替代性方式涉及使用一種手性固定相的液相色譜法。所述純立體化學異構(gòu)形式還可以衍生自適當起始物質(zhì)的相對應的純立體化學異構(gòu)形式，其條件是反應立體特異性地進行。在本發(fā)明的化合物的制備中，中間物的遠端官能團(例如伯或仲胺)的保護可能是必需的。這樣的保護的需要將取決于遠端官能團的性質(zhì)和制備方法的條件而不同。適合的氨基保護基(NH-Pg)包括乙?；⑷阴；?、叔丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧基羰基(CBz)以及9-芴基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。這樣的保護的需要容易由本領域普通技術(shù)人員確定。關(guān)于保護基和其用途的一般說明，參看T.W.格林和P.G.M.伍茲，有機合成中的保護基，第4版，威利，霍博肯，新澤西，2007(T.W.GreeneandP.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，4thed.，Wiley，Hoboken，NewJersey，2007)。本發(fā)明的化合物可以使用在此展示的一般方法由可商購的起始物質(zhì)制備。藥理學已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物抑制NF-κB誘導的激酶(NIK，也稱為MAP3K14)。根據(jù)本發(fā)明的化合物和包含此類化合物的藥物組合物可以適用于治療或預防疾病，如癌癥、發(fā)炎性病癥、包括肥胖和糖尿病的代謝障礙以及自身免疫病癥。具體地說，根據(jù)本發(fā)明的化合物和其藥物組合物可以適用于治療血液惡性病或?qū)嶓w腫瘤。在一個特定實施例中，所述血液惡性病選自下組，該組由以下各項組成：多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、T-細胞白血病、粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤以及套細胞淋巴瘤。在本發(fā)明的另一個特定實施例中，該實體腫瘤選自下組，該組由以下各項組成：胰臟癌、乳癌、黑色素瘤以及非小細胞肺癌?？梢员恢委?或抑制)的癌癥的實例包括但不限于一種癌瘤，例如膀胱癌、乳癌、結(jié)腸癌(例如結(jié)腸直腸癌，如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)、腎癌、尿道上皮癌、子宮癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小細胞肺癌以及非小細胞肺癌、鱗狀肺癌)、食管癌、頭頸癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌(例如外分泌胰臟癌)、胃癌、胃腸癌(也稱為胃癌)(例如胃腸間質(zhì)腫瘤)、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌、前列腺癌或皮膚癌(例如鱗狀細胞癌或隆凸性皮膚纖維肉瘤)；垂體癌，一種淋巴系造血腫瘤，例如白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、B-細胞淋巴瘤(例如彌漫性大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤)、T-細胞白血病/淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin′slymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin′slymphoma)、毛細胞淋巴瘤或伯克特氏淋巴瘤(Burkett′slymphoma)；一種骨髓系造血腫瘤，例如白血病、急性和慢性骨髓性白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、骨髓增生性病癥、骨髓增生性綜合癥、骨髓發(fā)育不良綜合癥或前髓細胞性白血??；多發(fā)性骨髓瘤；甲狀腺濾泡癌；肝細胞癌，一種間充質(zhì)源腫瘤(例如尤文氏肉瘤(Ewing′ssarcoma))，例如纖維肉瘤或橫紋肌肉瘤；一種中樞或周邊神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，例如星形細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤(如多形性成膠質(zhì)細胞瘤)或神經(jīng)鞘瘤；黑色素瘤；精原細胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；著色性干皮病；角化棘皮瘤；甲狀腺濾泡癌；或卡波西氏肉瘤(Kaposi′ssarcoma)。因此，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)形式以及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，用作一種藥劑。本發(fā)明還涉及一種式(I)化合物、其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的用途，用于制造藥劑。本發(fā)明還涉及式(I)化合物、其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，用于治療、預防、改善、控制或降低哺乳動物(包括人類)的與NF-κB誘導的激酶功能障礙相關(guān)的病癥的風險，這些病癥的治療或預防受NF-κB誘導的激酶的抑制影響或促進。此外，本發(fā)明涉及一種式(I)化合物、其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的用途，用于制造用于治療、預防、改善、控制或降低哺乳動物(包括人類)的與NF-κB誘導的激酶功能障礙相關(guān)的病癥的風險的藥劑，這些病癥的治療或預防受NF-κB誘導的激酶的抑制影響或促進。本發(fā)明還涉及一種式(I)化合物、其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，用于治療或預防上文中提及的疾病中任一者。本發(fā)明還涉及一種式(I)化合物、其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，用于治療或預防上文中提及的疾病中任一者。本發(fā)明還涉及一種式(I)化合物、其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的用途，用于制造用于治療或預防上文中提及的疾病病狀中任一者的藥劑?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物給予哺乳動物、優(yōu)選地人類以便治療或預防上文中提及的疾病中任一者。鑒于式(I)化合物、其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的效用，提供了一種治療罹患上文中提及的疾病中任一者的溫血動物(包括人類)的方法。所述方法包括將治療有效量的式(I)化合物、其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物給予(即全身性或局部給予)、優(yōu)選地經(jīng)口給予溫血動物(包括人類)。因此，本發(fā)明還涉及一種用于治療上文中提及的疾病中任一者的方法，包括將治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物給予對其有需要的患者。本領域普通技術(shù)人員將認識到，本發(fā)明的化合物的治療有效量是足以具有治療活性的量，并且這個量取決于疾病類型、治療性配制品中化合物的濃度以及患者的病狀而特別不同。一般來說，一種本發(fā)明的化合物的待以治療劑形式給予用于治療在此提及的病癥的量將由主治醫(yī)生根據(jù)情況來確定。治療此類疾病中的普通技術(shù)人員可以從下文提供的測試結(jié)果確定有效治療每天量。有效治療每天量將是從約0.005mg/kg到50mg/kg，具體是0.01mg/kg到50mg/kg體重，更具體是從0.01mg/kg到25mg/kg體重，優(yōu)選地從約0.01mg/kg到約15mg/kg，更優(yōu)選地從約0.01mg/kg到約10mg/kg，甚至更優(yōu)選地從約0.01mg/kg到約1mg/kg，最優(yōu)選地從約0.05mg/kg到約1mg/kg體重。根據(jù)本發(fā)明的化合物(此處也稱為活性成分)的達到治療作用所需的量可以根據(jù)情況隨例如具體化合物、給藥途徑、接受者的年齡和病狀以及所治療的具體病癥或疾病而不同。治療方法還可以包括按照每天一次與四次之間的攝取的方案來給予活性成分。在這些治療方法中，根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選地在給予之前進行配制。如下文中所述，適合的藥物配制品通過已知程序使用熟知并且容易可用的成分來制備。本發(fā)明還提供了用于預防或治療在此提及的病癥的組合物。所述組合物包含治療有效量的式(I)化合物、其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。雖然活性成分有可能單獨進行給予，但優(yōu)選的是將其以藥物組合物形式呈現(xiàn)。因此，本發(fā)明進一步提供了一種藥物組合物，包含根據(jù)本發(fā)明的化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。載體或稀釋劑必須在與組合物的其他成分相容的意義上是“可接受的”并且對其接受者不是有害的。本發(fā)明的藥物組合物可以通過藥學領域中熟知的任何方法來制備，例如使用如真納羅等人，雷明頓藥物科學(Gennaroetal.Remington’sPharmaceuticalSciences)(第18版，馬克出版公司，1990(18thed.，MackPublishingCompany，1990)，尤其參看部分8：藥物制劑和其制造(Part8：PharmaceuticalpreparationsandtheirManufacture))中所述的方法的方法。治療有效量的呈堿形式或加成鹽形式的作為活性成分的具體化合物與藥學上可接受的載體組合成緊密混合物，該載體可以取決于給藥所希望的制劑形式而采用多種多樣的形式。這些藥物組合物合意地呈整體劑型，優(yōu)選地適用于全身性給予，如經(jīng)口、經(jīng)皮或不經(jīng)腸給予；或局部給予，如經(jīng)由吸入、鼻用噴霧、滴眼劑或經(jīng)由乳膏、凝膠、香波等。舉例來說，在制備呈經(jīng)口劑型的組合物時，可以使用常見藥物介質(zhì)中任一者，如例如在經(jīng)口液體制劑(如懸浮液、糖漿、酏劑以及溶液)的情況下，是水、二醇、油、醇等；或在粉劑、丸劑、膠囊以及片劑的情況下，是固體載體，如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。片劑和膠囊由于其給藥簡易性而代表了最有利的經(jīng)口單位劑型，在該情況下，顯然使用固體藥物載體。對于不經(jīng)腸組合物來說，載體通常將包括至少呈大部分的無菌水，但也可以包括其他成分例如以輔助溶解性?？梢灾苽淅缈勺⑸淙芤?，其中載體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水與葡萄糖溶液的混合物。還可以制備可注射懸浮液，在該情況下，可以使用適當液體載體、懸浮劑等。在適用于經(jīng)皮給予的組合物中，載體任選地包括一種滲透增強劑和/或一種適合的可濕潤劑，任選地與微小比例的具有任何性質(zhì)的適合添加劑組合，這些添加劑不會對皮膚造成任何顯著有害作用。所述添加劑可能有助于給予到皮膚和/或可能有助于制備所希望的組合物。這些組合物可以按不同方式、例如以一種透皮貼片形式、以一種噴滴劑形式或以一種軟膏形式給予。尤其有利的是將以上提及的藥物組合物配制成單位劑型以實現(xiàn)給藥簡易性和劑量均一性。如本說明書和權(quán)利要求書中所用的單位劑型在此是指適合作為整體劑量的物理離散單位，每一單位含有經(jīng)計算以與所需的藥物載體結(jié)合而產(chǎn)生所希望的治療作用的預定量的活性成分。此類單位劑型的實例是片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包、糯米紙囊劑、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑等以及其分離多倍劑。本發(fā)明化合物可以用于全身性給予，如經(jīng)口、經(jīng)皮或不經(jīng)腸給予；或局部給予，如經(jīng)由吸入、一種鼻用噴霧、滴眼劑或經(jīng)由一種乳膏、凝膠、香波等?；衔飪?yōu)選地經(jīng)口給予。給藥的確切劑量和頻率取決于所用的具體式(I)化合物、所治療的具體病狀、所治療的病狀的嚴重程度、具體患者的年齡、體重、性別、病癥程度和一般物理病狀以及個體可以服用的如本領域的普通技術(shù)人員所熟知的其他藥物。此外，顯而易見的是，所述有效每天量可以取決于所治療的受試者的應答和/或取決于開處本發(fā)明的化合物的醫(yī)生的評估而減少或增加。本發(fā)明的化合物可以單獨或與一種或多種另外的治療劑組合給予。組合療法包括給予含有根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種或多種另外的治療劑的單一藥物劑量配制品，以及給予根據(jù)本發(fā)明的化合物和每種另外的治療劑(呈其自身單獨藥物劑量配制品形式)。舉例來說，根據(jù)本發(fā)明的化合物和治療劑可以按一種單一經(jīng)口劑量組合物(如片劑或膠囊)形式一起給予患者，或每種藥劑可以按單獨經(jīng)口劑量配制品形式給予。為了治療以上病狀，本發(fā)明的化合物可以有利地與一種或多種其他醫(yī)藥劑、更具體地說與其他抗癌劑或癌癥療法中的佐劑組合使用?？拱﹦┗蜃魟?療法中的支持劑)的實例包括但不限于：-鉑配位化合物，例如順鉑(任選地與阿米福汀(amifostine)組合)、卡鉑或奧沙利鉑；-紫杉烷化合物，例如太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇蛋白結(jié)合顆粒(AbraxaneTM)或多西他賽；-拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，如喜樹堿化合物，例如伊立替康、SN-38、拓撲替康、鹽酸拓撲替康；-拓撲異構(gòu)酶II抑制劑，如抗腫瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；-抗腫瘤長春花生物堿，例如長春堿、長春新堿或長春瑞濱；-抗腫瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、卡培他濱、克拉屈濱、氟達拉濱、奈拉濱；-烷基化劑，如氮芥或亞硝基脲，例如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、馬法蘭(美法侖)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、達卡巴嗪、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺(任選地與美司鈉組合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、鏈佐星、替莫唑胺、尿嘧啶；-抗腫瘤蒽環(huán)霉素衍生物，例如道諾霉素、多柔比星(任選地與右雷佐生組合)、阿霉素脂質(zhì)體(doxil)、黃膽素、米托蒽醌、表柔比星、鹽酸表柔比星、戊柔比星；-靶向IGF-1受體的分子，例如鬼臼苦素；-替曲卡星衍生物，例如替曲卡星A；-糖皮質(zhì)激素，例如強的松；-抗體，例如曲妥珠單抗(HER2抗體)、利妥昔單抗(CD20抗體)、吉妥珠單抗、吉妥珠單抗奧唑米星、西妥昔單抗、帕妥珠單抗、貝伐單抗、阿侖單抗、艾庫組單抗、替伊莫單抗(ibritumomabtiuxetan)、諾非單抗、帕尼單抗、托西莫單抗、CNTO328；-雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑或雌激素合成抑制劑，例如他莫西芬、氟維司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或來曲唑；-芳香酶抑制劑，如依西美坦、阿那曲唑、來曲唑、睪內(nèi)酯以及伏氯唑；-分化劑，如類視黃素、維生素D或視黃酸，和視黃酸代謝阻斷劑(RAMBA)，例如異維甲酸；-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如氮胞苷或地西他濱；-抗葉酸劑，例如培美曲塞二鈉；-抗生素，例如抗霉素D、博萊霉素、絲裂霉素C、放線菌素、洋紅霉素、道諾霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；-抗代謝物，例如氯法拉濱、氨基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、噴司他汀、硫鳥嘌呤；-細胞凋亡誘導劑和抗血管生成劑，如Bcl-2抑制劑，例如YC137、BH312、ABT737、棉子酚、HA14-1、TW37或癸酸；-微管蛋白結(jié)合劑，例如康普瑞汀、秋水仙堿或諾考達唑；-激酶抑制劑(例如EGFR(上皮生長因子受體)抑制劑、MTKI(多標靶激酶抑制劑)、mTOR抑制劑)，例如夫拉平度、甲磺酸伊馬替尼、埃羅替尼、吉非替尼、達沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、馬來酸舒尼替尼、坦羅莫司；-法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如替吡法尼；-組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑，例如丁酸鈉、辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、縮肽(FR901228)、NVP-LAQ824、R306465、奎西諾他(quisinostat)、曲古霉素A、伏立諾他；-泛素-蛋白酶體路徑抑制劑，例如PS-341、MLN.41或硼替佐米；-曲貝替定(Yondelis)；-端粒酶抑制劑，例如端粒酶素；-基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，例如巴馬司他、馬立馬司他、普林司他或美他司他；-重組白細胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干擾素α2a、干擾素α2b、聚乙二醇化干擾素α2b；-MAPK抑制劑；-類視黃素，例如亞利崔托寧、貝瑟羅汀、維甲酸；-三氧化二砷；-天冬酰胺酶；-類固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、諾龍(癸酸鹽、苯丙酸鹽)、地塞米松；-促性腺激素釋放激素激動劑或拮抗劑，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸組胺瑞林、乙酸亮丙立德；-沙立度胺、來那度胺；-巰嘌呤、米托坦、帕米膦酸鹽、培加酶、培門冬酶、拉布立酶；-BH3模擬物，例如ABT-737；-MEK抑制劑，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；-集落刺激因子類似物，例如非格司亭、乙二醇化非格司亭、沙格司亭；紅細胞生成素或其類似物(例如達貝泊汀α)；白細胞介素11；奧普瑞白介素；唑來膦酸鹽、唑來膦酸；芬太尼；雙膦酸鹽；帕利夫明；-類固醇細胞色素P45017α-羥化酶-17,20-裂解酶抑制劑(CYP17)，例如阿比特龍、乙酸阿比特龍。因此，本發(fā)明的一個實施例涉及一種產(chǎn)品，含有一種根據(jù)本發(fā)明的化合物作為第一活性成分和一種或多種抗癌劑作為另一種活性成分，以組合制劑形式用于同時、單獨或連續(xù)用于治療罹患癌癥的患者。一種或多種其他醫(yī)藥劑與根據(jù)本發(fā)明的化合物可以同時(例如以單獨或整體組合物形式)或以任一順序依序給予。在后一種情況下，兩種或更多種化合物將在一個時間段內(nèi)并且以一定量和方式給予，以便足以確保實現(xiàn)一種有利或協(xié)同作用。應了解，組合的每種組分的優(yōu)選給予方法和順序以及對應的劑量和方案將取決于所給予的具體其他醫(yī)藥劑和本發(fā)明的化合物、其給藥途徑、所治療的具體腫瘤以及所治療的具體宿主。最佳給予方法和順序以及劑量和方案可以由本領域的普通技術(shù)人員使用常規(guī)方法并且鑒于在此陳述的信息而容易地確定。當以組合形式給出時，根據(jù)本發(fā)明的化合物與一種或多種其他抗癌劑的重量比可以由本領域的普通技術(shù)人員確定。所述比率以及確切的給予劑量和頻率取決于所用的具體的根據(jù)本發(fā)明的化合物和其他一種或多種抗癌劑、所治療的具體病狀、所治療的病狀的嚴重程度、具體患者的年齡、體重、性別、飲食、給藥時間和一般物理病狀、給藥模式以及個體可以服用的如本領域的普通技術(shù)人員所熟知的其他藥物。此外，顯而易見的是，有效每天量可以取決于所治療的受試者的應答和/或取決于開處本發(fā)明的化合物的醫(yī)生的評估而減少或增加。本發(fā)明式(I)化合物與另一種抗癌劑的具體重量比可以在從1/10到10/1、更尤其從1/5到5/1、甚至更尤其從1/3到3/1的范圍內(nèi)。鉑配位化合物有利地以1到500毫克/平方米(mg/m2)、例如50到400mg/m2體表面積的劑量給予，特別是對于順鉑，以約75mg/m2的劑量給予，并且對于卡鉑，以每個療程約300mg/m2給予。紫杉烷化合物有利地以50到400毫克/平方米(mg/m2)、例如75到250mg/m2體表面積的劑量給予，特別是對于太平洋紫杉醇，以約175到250mg/m2的劑量給予，并且對于多西他賽，以每個療程約75到150mg/m2給予。喜樹堿化合物有利地以0.1到400毫克/平方米(mg/m2)、例如1到300mg/m2體表面積的劑量給予，特別地對于伊立替康，以約100到350mg/m2的劑量給予，并且對于拓撲替康，以每個療程約1到2mg/m2給予?？鼓[瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30到300毫克/平方米(mg/m2)、例如50到250mg/m2體表面積的劑量給予，特別對于依托泊苷，以約35到100mg/m2的劑量給予，并且對于替尼泊苷，以每個療程約50到250mg/m2給予?？鼓[瘤長春花生物堿有利地以2到30毫克/平方米(mg/m2)體表面積的劑量給予，特別對于長春堿，以約3到12mg/m2的劑量給予，對于長春新堿，以約1到2mg/m2的劑量給予，并且對于長春瑞濱，以每個療程約10到30mg/m2的劑量給予。抗腫瘤核苷衍生物有利地以200到2500毫克/平方米(mg/m2)、例如700到1500mg/m2體表面積的劑量給予，特別對于5-FU，以200到500mg/m2的劑量給予，對于吉西他濱，以約800到1200mg/m2的劑量給予，并且對于卡培他濱，以每個療程約1000到2500mg/m2給予。烷基化劑(如氮芥或亞硝基脲)有利地以100到500毫克/平方米(mg/m2)、例如120到200mg/m2體表面積的劑量給予，特別對于環(huán)磷酰胺，以約100到500mg/m2的劑量給予，對于苯丁酸氮芥，以約0.1到0.2mg/kg的劑量給予，對于卡莫司汀，以約150到200mg/m2的劑量給予，并且對于洛莫司汀，以每個療程約100到150mg/m2的劑量給予。抗腫瘤蒽環(huán)霉素衍生物有利地以10到75毫克/平方米(mg/m2)、例如15到60mg/m2體表面積的劑量給予，特別對于多柔比星，以約40到75mg/m2的劑量給予，對于道諾霉素，以約25到45mg/m2的劑量給予，并且對于黃膽素，以每個療程約10到15mg/m2的劑量給予。抗雌激素劑有利地取決于具體藥劑和所治療的病狀而以每天約1到100mg的劑量給予。他莫西芬有利地以一天兩次5到50mg、優(yōu)選地10到20mg的劑量經(jīng)口給予，使該療法持續(xù)充足時間以達到并且維持一種治療作用。托瑞米芬有利地以一天一次約60mg的劑量經(jīng)口給予，使該療法持續(xù)充足時間以達到并且維持一種治療作用。阿那曲唑有利地以一天一次約1mg的劑量經(jīng)口給予。屈洛昔芬有利地以一天一次約20-100mg的劑量經(jīng)口給予。雷洛昔芬有利地以一天一次約60mg的劑量經(jīng)口給予。依西美坦有利地以一天一次約25mg的劑量經(jīng)口給予。抗體有利地以約1到5毫克/平方米(mg/m2)體表面積的劑量給予，或如果不同，那么如本領域中已知。曲妥珠單抗有利地以每個療程1到5毫克/平方米(mg/m2)、尤其2到4mg/m2體表面積的劑量給予。這些劑量可以每個療程給予例如一次、兩次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重復該療程。以下實例進一步展示了本發(fā)明。實例數(shù)種用于制備本發(fā)明的化合物的方法在以下實例中進行了展示。除非另外指出，否則所有起始物質(zhì)都從商業(yè)供應商獲得并且不經(jīng)進一步純化即使用。在此，術(shù)語‘Ac’意指乙?；瓹s2CO3’意指碳酸銫，‘DCM’意指二氯甲烷，‘DMAP’意指N，N-二甲基吡啶-4-胺，‘DMF’意指N，N-二甲基甲酰胺，‘DMSO’意指二甲亞砜，‘Et2O’意指乙醚，‘Et3N’意指三乙胺，‘EtOAc’意指乙酸乙酯，‘HATU’意指六氟磷酸(二甲基氨基)-N，N-二甲基(3H-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡啶-3-基氧基)甲亞銨，‘HOBt’意指N-羥基苯并三唑，‘HPLC’意指高效液相色譜，‘LCMS’意指液相色譜/質(zhì)譜，‘MeOH’意指甲醇，‘NMP’意指N-甲基-2-吡咯烷酮，‘Rt’意指滯留時間，‘THF’意指四氫呋喃，‘UPLC’意指超高效液相色譜，‘LC‘意指液相色譜，‘SCX-2SPE’意指二氧化硅丙基磺酸強陽離子交換柱，‘BEH’意指橋聯(lián)的乙基硅氧烷/二氧化硅混合物，‘TFA’意指三氟乙酸，‘EtOH’意指乙醇，‘min’意指分鐘，‘HCl’意指鹽酸，‘DIPEA’意指二異丙基乙胺，意指硅藻土，并且‘Na2SO4’意指硫酸鈉。在本發(fā)明的中間物和化合物的結(jié)構(gòu)中，氘(2H)由化學符號D表示。當在以下實例中，中間物或化合物根據(jù)充分描述的實例的反應方案制備時，這意指該中間物或化合物通過與所提及的實例類似的反應方案(但未必相同)制備。制備中間物實例A1a)制備中間物1在環(huán)境溫度下用HATU(0.95g，2.49mmol)、HOBt(0.34g，2.49mmol)以及Et3N(1.1ml，7.24mmol)處理6-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-甲酸(0.50g，2.07mmol)在DMF(5.0ml)中的攪拌懸浮液。攪拌10分鐘后，添加在甲醇中的7.0M氨(0.90ml，6.30mmol)，并且攪拌所得混合物1小時。使混合物分配在水與EtOAc之間，用鹽水洗滌有機相并且經(jīng)Na2SO4干燥。在真空中移除溶劑并且用Et2O濕磨殘余物，獲得呈奶油色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.21g，41％)。LCMS(方法C)：Rt＝1.54min，m/z[M+H]+＝240/242中間物2到3根據(jù)中間物1的反應方案(實例A1)使用適當起始物質(zhì)(表1)來制備。表1：實例A2a)制備中間物4和5在環(huán)境溫度下用多聚甲醛(0.084g，2.80mmol)處理6-溴-5-氮雜吲哚(0.50g，2.54mmol)和二甲胺鹽酸鹽(0.23g，2.80mmol)在1-丁醇(10ml)中的攪拌溶液，并且在回流下加熱所得混合物16小時。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并且在真空中濃縮。通過SCX-2SPE柱(10g)、用MeOH洗滌、接著用在MeOH中的2.0M氨洗脫來純化殘余物。通過在硅膠上進行柱色譜、用在MeOH中的2.0M氨和DCM(按體積計0∶1到1∶4)的混合物洗脫來進一步純化，獲得呈白色固體狀的中間物4(0.23g，35％)和呈白色固體狀的中間物5(0.37g，51％)。中間物4：LCMS(方法C)：Rt＝0.50min，m/z[M+H]+＝254/256中間物5：LCMS(方法C)：Rt＝2.85min，m/z[M+H]+＝283/285中間物6根據(jù)實例A2的反應方案使用適當起始物質(zhì)(表2)來制備。表2：實例A3a)制備中間物7在環(huán)境溫度下用碘甲烷(108μl，1.74mmol)處理中間物4(0.21g，0.83mmol)在THF(10ml)中的攪拌溶液。攪拌30分鐘后，將所得沉淀物通過過濾收集并且用Et2O洗滌，獲得呈黃色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.24g，100％)。b)制備中間物8在環(huán)境溫度下用氰化鈉(0.034g，0.69mmol)處理中間物7(0.28g，0.35mmol)在DMF(3.0ml)中的攪拌溶液，并且攪拌所得混合物3小時。通過SCX-2SPE柱(10g)、用甲醇洗滌、接著用在MeOH中的2.0M氨洗脫來純化混合物，獲得呈棕色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.13g，54％)。LCMS(方法D)：Rt＝1.65min，m/z[M+H]+＝236/238實例A4a)制備中間物9在環(huán)境溫度下用三乙基硅烷(0.44ml，2.75mmol)處理1-(6-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)-乙酮(0.06g，0.25mmol)在TFA(0.28ml，3.78mmol)中的攪拌溶液，并且攪拌所得混合物19小時。用另一個等分試樣的三乙基硅烷(80μl，1.10mmol)處理混合物并且攪拌7小時。將混合物用水稀釋，用飽和碳酸鈉水溶液中和并且用DCM萃取。將經(jīng)合并的有機萃取物經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮。通過在硅膠上進行柱色譜、用EtOAc和DCM(按體積計0∶1到1∶4)的混合物洗脫來純化殘余物，獲得呈白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.024g，42％)。LCMS(方法D)：Rt＝1.87min，m/z[M+H]+＝225/227實例A5a)制備中間物10在0℃下用氫化鈉(60％，在礦物油中，0.17g，4.31mmol)處理6-氯-3-碘-5-氮雜吲哚(1.00g，3.56mmol)在DMF(35ml)中的攪拌溶液。在0℃下攪拌10分鐘后，用對甲苯磺酰氯(0.75g，3.95mmol)處理混合物，隨后歷經(jīng)30分鐘使其升溫到環(huán)境溫度。將反應物通過添加水來淬滅，隨后將其分配在EtOAc與稀碳酸氫鈉水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮。通過在硅膠上進行柱色譜、用EtOAc和環(huán)己烷(按體積計0∶1到6∶4)的混合物洗脫來純化殘余物，獲得呈白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(1.18g，76％)。LCMS(方法B)：Rt＝4.19min，m/z[M+H]+＝433/435b)制備中間物11在100℃下加熱中間物10(0.40g，0.92mmol)、異丙烯基硼酸頻哪醇酯(0.24ml，1.29mmol)、[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)-二氯甲烷絡合物(0.04g，0.05mmol)以及Cs2CO3(0.90g，2.76mmol)在二噁烷(8.0ml)和水(2.0ml)中的攪拌懸浮液1小時。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并且分配在EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮。通過在硅膠上進行柱色譜、用EtOAc和環(huán)己烷(按體積計0∶1到4∶6)的混合物洗脫來純化殘余物，獲得呈淺黃色泡沫狀的所希望的產(chǎn)物(0.26g，80％)。LCMS(方法C)：Rt＝4.33min，m/z[M+H]+＝347/349c)制備中間物12在環(huán)境溫度下，在氫氣氛圍下用氧化鉑(IV)(0.05g，0.22mmol)處理中間物11(0.26g，0.74mmol)在甲醇(5.0ml)和EtOAc(15ml)中的溶液，并且攪拌所得混合物1小時。通過過濾混合物并且在真空中濃縮濾液，獲得呈棕色油狀的所希望的產(chǎn)物(0.26g，99％)。LCMS(方法B)：Rt＝4.27min，m/z[M+H]+＝349/351d)制備中間物13在環(huán)境溫度下，用甲醇鈉(25wt％，在甲醇中，0.86ml，3.75mmol)處理中間物12(0.26g，0.75mmol)在甲醇(20ml)和THF(5.0ml)中的溶液，并且攪拌所得混合物1小時。將反應物通過添加1.0MHCl水溶液來淬滅，并且分配在EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮，獲得呈米色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.15g，99％)。LCMS(方法B)：Rt＝2.45min，m/z[M+H]+＝195/197實例A6a)制備中間物14在環(huán)境溫度下用粉末狀氫氧化鉀(3.41g，60.8mmol)處理6-溴-5-氮雜吲哚(3.00g，15.2mmol)在甲醇(60ml)中的攪拌溶液。攪拌10分鐘后，將混合物用N-甲基-哌啶酮(3.45g，30.5mmol)處理并且在回流下加熱18小時。在真空中濃縮混合物，并且使殘余物分配在水與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮。用Et2O濕磨殘余物，獲得呈白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(2.40g，54％)。LCMS(方法C)：Rt＝0.83min，m/z[M+H]+＝292/294中間物61到63以及96根據(jù)中間物14的反應方案使用適當起始物質(zhì)(表3)來制備。表3：b)制備中間物15在環(huán)境溫度下，在氫氣氛圍下，用鉑(5％，在木炭上，0.25g)處理中間物14(2.40g，8.21mmol)在乙醇(150ml)中的攪拌溶液，并且攪拌所得混合物18小時。通過過濾混合物，并且在真空中濃縮濾液。通過在硅膠上進行柱色譜、用MeOH和DCM(按體積計0∶1到1∶20)的混合物洗脫來純化殘余物，獲得呈無色油狀的所希望的產(chǎn)物(1.63g，67％)。LCMS(方法B)：Rt＝0.86min，m/z[M+H]+＝294/296實例A7a)制備中間物16在環(huán)境溫度下，在氮氣下，用氯化鋁(2.02g，15.2mmol)處理6-溴-5-氮雜吲哚(0.60g，3.05mmol)在DCM(10ml)中的攪拌懸浮液。攪拌1小時后，用氯氧乙酸乙酯(1.7ml，15.2mmol)處理混合物并且攪拌所得混合物6小時。將混合物用MeOH(1.0ml)逐滴處理并且在環(huán)境溫度下攪拌2小時。隨后通過過濾混合物并且在真空中濃縮濾液。使殘余物分配在飽和碳酸氫鈉水溶液與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮。通過在硅膠上進行柱色譜、用MeOH和DCM(按體積計0∶1到1∶50)的混合物洗脫來純化殘余物，獲得呈無色油狀的所希望的產(chǎn)物(0.27g，32％)。LCMS(方法C)：Rt＝2.49min，m/z[M+H]+＝283/285b)制備中間物17在環(huán)境溫度下用在THF中的2.0M硼烷二甲硫醚絡合物(1.9ml，3.80mmol)處理中間物16(0.27g，0.97mmol)在THF(2.0ml)中的攪拌懸浮液，并且在65℃下加熱所得混合物2小時。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并且分配在飽和碳酸氫鈉水溶液與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮。通過SCX-2SPE柱(10g)、用MeOH洗滌、接著用在MeOH中的2.0M氨洗脫來純化殘余物，獲得呈米色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.07g，30％)。LCMS(方法C)：Rt＝0.89min，m/z[M+H]+＝241/243實例A8a)制備中間物18在0℃下，在氮氣氛圍下，用氫化鈉(60％，在礦物油中，3.20g，80.0mmol)處理6-溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-甲醛(15.0g，66.7mmol)在DMF(150ml)中的攪拌溶液。攪拌15分鐘后，將混合物用對甲苯磺酰氯(14.0g，73.3mmol)處理并且歷經(jīng)1小時升溫到環(huán)境溫度。通過添加水淬滅反應物，并且將所得沉淀物通過過濾收集，依序用水和Et2O洗滌并且在真空中干燥，獲得呈米色固體狀的所希望的產(chǎn)物(22.7g，90％)。LCMS(方法B)：Rt＝3.48min，m/z[M+H]+＝379/381b)制備中間物19在-60℃下，在氮氣下，用1.6M正丁基鋰在己烷中的溶液(2.3ml，3.70mmol)逐滴處理氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(1.27g，3.70mmol)在THF(30ml)中的攪拌溶液，并且在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。將混合物冷卻到-60℃并且用中間物18(0.70g，1.85mmol)處理。將所得懸浮液歷經(jīng)2小時升溫到環(huán)境溫度，用鹽水稀釋并且用EtOAc萃取。將有機相經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮。通過在硅膠上進行柱色譜、用EtOAc和環(huán)己烷(按體積計0∶1到6∶4)的混合物洗脫來純化殘余物，獲得呈淺黃色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.40g，54％)。LCMS(方法B)：Rt＝4.06min，m/z[M+H]+＝407/409c)制備中間物20在環(huán)境溫度下，在氫氣氛圍下，用鉑(5％，在木炭上，0.17g)處理中間物19(0.36g，0.89mmol)在EtOAc(30ml)和MeOH(10ml)中的攪拌懸浮液，并且攪拌所得混合物36小時。通過過濾混合物，并且在真空中濃縮濾液。通過在硅膠上進行柱色譜、用EtOAc和環(huán)己烷(按體積計0∶1到1∶1)的混合物洗脫來純化殘余物，獲得呈無色油狀的所希望的產(chǎn)物(0.20g，53％)。LCMS(方法B)：Rt＝3.89min，m/z[M+H]+＝409/411d)制備中間物21在環(huán)境溫度下用甲醇鈉(25M％，在MeOH中，1.0ml，4.37mmol)處理中間物20(0.20g，0.48mmol)在MeOH(7.0ml)和THF(3.0ml)中的攪拌溶液，并且攪拌所得混合物1小時。將混合物在真空中濃縮并且分配在EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮，獲得呈白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.12g，100％)。LCMS(方法B)：Rt＝1.78min，m/z[M+H]+＝255/257實例A9a)制備中間物22在環(huán)境溫度下用甲基(三苯基亞磷烷基)乙酸酯(1.83g，4.18mmol)處理中間物18(1.73g，4.56mmol)在MeOH(75ml)中的攪拌懸浮液，并且攪拌所得混合物30分鐘。在真空中濃縮混合物，并且通過在硅膠上進行柱色譜、用EtOAc和環(huán)己烷(按體積計0∶1到1∶3)的混合物洗脫來純化殘余物，獲得呈白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(1.82g，92％)。LCMS(方法C)：Rt＝4.10min，m/z[M+H]+＝435/437b)制備中間物23在環(huán)境溫度下，在氫氣氛圍下，用鉑(5％，在木炭上，0.60g)處理中間物22(2.11g，4.84mmol)在DCM(60ml)和MeOH(20ml)中的攪拌懸浮液，并且攪拌所得混合物16小時。通過過濾混合物，并且在真空中濃縮濾液。通過在硅膠上進行柱色譜、用EtOAc和環(huán)己烷(按體積計0∶1到1∶1)的混合物洗脫來純化殘余物，獲得呈白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.195g，53％)。LCMS(方法C)：Rt＝3.94min，m/z[M+H]+＝437/439c)制備中間物24在環(huán)境溫度下用甲醇鈉(25wt％，在MeOH中，3.1ml，13.4mmol)處理中間物23(0.58g，1.34mmol)在MeOH(21ml)和THF(7.0ml)中的攪拌溶液，并且攪拌所得混合物1小時。在真空中濃縮混合物，并且將殘余物分配在EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮，獲得呈白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.33g，87％)。LCMS(方法B)：Rt＝2.01min，m/z[M+H]+＝283/285d)制備中間物25在環(huán)境溫度下，在氮氣氛圍下，用在THF中的2.0M四硼氫化鋰(2.34ml，4.68mmol)處理中間物24(0.33g，1.17mmol)在THF(20ml)中的攪拌溶液，并且在50℃下加熱所得混合物36小時。將混合物冷卻到環(huán)境溫度，在真空中濃縮并且分配在EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮。通過在硅膠上進行柱色譜、用MeOH和DCM(按體積計0∶1到1∶10)的混合物洗脫來純化殘余物，獲得呈白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.11g，36％)。LCMS(方法B)：Rt＝1.51min，m/z[M+H]+＝255/257實例A10a)制備中間物26在0℃下，在氮氣氛圍下，用在THF和甲苯的混合物中的1.4M溴化甲基鎂(2.3ml，3.2mmol)處理中間物23(0.28g，0.64mmol)在THF(11ml)中的攪拌溶液，并且歷經(jīng)30分鐘使所得混合物升溫到環(huán)境溫度。將反應物用水淬滅并且分配在EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮，獲得呈無色油狀的所希望的產(chǎn)物(0.26g，92％)。LCMS(方法B)：Rt＝3.74min，m/z[M+H]+＝437/439b)制備中間物27在環(huán)境溫度下用甲醇鈉(25wt％，在MeOH中，1.3ml，5.85mmol)處理中間物26(0.26g，0.59mmol)在MeOH(7.0ml)和THF(3.0ml)中的攪拌溶液，并且攪拌所得混合物1小時。在真空中濃縮混合物，并且將殘余物分配在EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮，獲得呈白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.17g，99％)。LCMS(方法B)：Rt＝1.90min，m/z[M+H]+＝283/285實例A11a)制備中間物28在0℃下，在氮氣氛圍下，用在THF(1.0ml)中的氰基甲基膦酸二乙酯(0.34g，1.90mmol)處理氫化鈉(60％，在礦物油中，0.08g，1.95mmol)在THF(9.0ml)中的攪拌懸浮液。攪拌10分鐘后，用中間物18(0.51g，1.35mmol)逐份處理混合物，并且歷經(jīng)1小時使所得混合物升溫到環(huán)境溫度。將混合物冷卻到0℃，用飽和氯化銨水溶液稀釋并且分配在EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮。用Et2O濕磨殘余物，獲得呈淺黃色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.67g，93％)。LCMS(方法C)：Rt＝3.98min，m/z[M+H]+＝402/404中間物77根據(jù)中間物28的反應方案使用適當起始物質(zhì)(表4)制備。表4：b)制備中間物29在50℃下攪拌中間物28(0.15g，0.37mmol)和Cs2CO3(0.37g，1.12mmol)在MeOH(3.0ml)和THF(6.0ml)中的懸浮液1小時。將混合物冷卻到環(huán)境溫度，在真空中濃縮并且將殘余物分配在EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮。用Et2O濕磨殘余物，獲得呈淺黃色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.093g，99％)。LCMS(方法C)：Rt＝2.61min，m/z[M+H]+＝248/250中間物64和65根據(jù)中間物29的反應方案使用適當起始物質(zhì)(表5)制備。表5：實例A12a)制備中間物30在環(huán)境溫度下，在氫氣氛圍(2巴)下，攪拌中間物29(0.12g，0.48mmol)、鉑(5％，在木炭上，0.01g)以及EtOH(5.0ml)的混合物64小時。通過過濾混合物，并且在真空中濃縮濾液。用Et2O濕磨殘余物，獲得呈白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.134g，63％)。LCMS(方法C)：Rt＝1.71min，m/z[M+H]+＝250/252中間物66根據(jù)中間物30的反應方案使用適當起始物質(zhì)(表6)制備。表6：實例A13a)制備中間物31在環(huán)境溫度下，在氮氣氛圍下，用對甲苯磺酰氯(0.69g，3.60mmol)處理3-乙酰基-6-溴-5-氮雜吲哚(0.72g，3.01mmol)、DMAP(7mg，0.06mmol)、二異丙基乙胺(1.2ml，6.60mmol)在DCM(35ml)中的攪拌溶液，并且攪拌所得混合物1小時。通過在硅膠上進行柱色譜、用DCM和EtOAc(按體積計0∶1到8∶2)的混合物洗脫來純化混合物，獲得呈米色固體狀的所希望的產(chǎn)物(1.06g，89％)。LCMS(方法D)：Rt＝3.66min，m/z[M+H]+＝393/395中間物68根據(jù)中間物31的反應方案使用適當起始物質(zhì)(表7)制備。表7：b)制備中間物32在-78℃下，在氮氣氛圍下，用在己烷中的1.6M正丁基鋰(1.3ml，2.10mmol)逐滴處理氯化2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基三苯基鏻(0.86g，2.00mmol)在THF(22.5ml)中的攪拌溶液，并且攪拌所得混合物15分鐘。使混合物升溫到0℃并且用中間物31(0.39g，1.00mmol)處理。攪拌1小時后，將混合物用水和鹽水稀釋并且用EtOAc萃取。將有機相經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮。通過在硅膠上進行柱色譜、用DCM洗脫來純化殘余物，獲得呈黃色油狀的所希望的產(chǎn)物(0.41g，74％)。LCMS(方法D)：Rt＝4.92min，m/z[M+H]+＝507/509c)制備中間物33在環(huán)境溫度下，在氫氣氛圍下，用鉑(5％，在木炭上，0.09g)處理中間物32(0.28g，0.55mmol)在EtOAc(15ml)和MeOH(5.0ml)中的攪拌懸浮液，并且攪拌所得混合物72小時。通過過濾混合物并且在真空中濃縮濾液。通過在硅膠上進行柱色譜、用EtOAc和環(huán)己烷(按體積計0∶1到3∶7)的混合物洗脫來純化殘余物，獲得呈白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.13g，47％)。LCMS(方法C)：Rt＝5.05min，m/z[M+H]+＝509/511d)制備中間物34在環(huán)境溫度下攪拌中間物33(0.13g，0.26mmol)和甲醇鈉(25wt％，在MeOH中，0.60ml，2.61mmol)在MeOH(7.0mL)和THF(3.0mL)中的溶液30分鐘。在真空中濃縮混合物，并且將殘余物分配在EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮，獲得呈白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.092g，99％)。LCMS(方法B)：Rt＝3.83min，m/z[M+H]+＝355/357中間物69根據(jù)中間物34的反應方案使用適當起始物質(zhì)(表8)制備。表8：實例A14a)制備中間物35在125℃下，在微波照射下加熱中間物1(0.21g，0.87mmol)、2-氨基-4-氯嘧啶(0.12g，0.96mmol)以及Cs2CO3(0.56g，1.73mmol)在NMP(2.0ml)中的攪拌懸浮液1小時。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并且通過SCX-2SPE柱(10g)、用MeOH洗滌、接著用在MeOH中的2.0M氨洗脫來純化。通過用Et2O濕磨來進一步純化，獲得呈米色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.14g，48％)。LCMS(方法C)：Rt＝1.94min，m/z[M+H]+＝333/335中間物36到41、43到58、70以及71根據(jù)中間物35的反應方案使用適當起始物質(zhì)(表9)制備。表9：實例A15a)制備中間物59在0℃下，在氮氣氛圍下，用三氟乙酸酐(0.42ml，3.00mmol)處理中間物35(0.25g，0.75mmol)和Et3N(0.84ml，6.00mmol)在DCM(10ml)中的攪拌溶液。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時，并且隨后在真空中濃縮。將殘余物溶解于MeOH(5.0ml)中，用飽和碳酸鉀水溶液處理并且在環(huán)境溫度下攪拌1小時。在真空中濃縮混合物，并且將殘余物分配在EtOAc與水之間。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮。通過SCX-2SPE柱(10g)、用MeOH洗滌、接著用在MeOH中的2.0M氨洗脫來純化殘余物，獲得呈淡棕色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.082g，35％)。LCMS(方法C)：Rt＝2.63min，m/z[M+H]+＝315/317實例A16a)制備中間物60在回流下加熱中間物58(0.12g，0.26mmol)在12MHCl水溶液(1.0ml)和MeOH(5.0ml)中的溶液1.5小時。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并且通過SCX-2SPE柱(10g)、用MeOH洗滌、接著用在MeOH中的2.0M氨洗脫來純化，獲得呈淡棕色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.078g，85％)。LCMS(方法C)：Rt＝2.01min，m/z[M+H]+＝348/350實例A17a)制備中間物42通過在100℃下微波照射來加熱中間物3(0.08g，0.31mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.03g，0.36mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.07g，0.06mmol)、碘化銅(I)(6.0mg，0.03mmol)、Et3N(0.30ml，2.14mmol)以及乙腈(1.5ml)的攪拌混合物1小時。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并且在真空中濃縮。通過SCX-2SPE柱(10g)、用MeOH洗滌、接著用在MeOH中的2.0M氨洗脫來純化殘余物，獲得呈棕色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.066g，79％)。LCMS(方法C)：Rt＝1.52min，m/z[M+H]+＝272實例A18a)制備中間物74通過在110℃下微波照射來加熱中間物61(1.63g，4.43mmol)、2-氨基-4-氯嘧啶(0.69g，5.31mmol)以及Cs2CO3(2.89g，8.87mmol)在DMF(20ml)中的攪拌懸浮液30分鐘。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并且分配在水與EtOAc之間。將有機相經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮。通過用DCM濕磨來純化殘余物，獲得呈灰白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.96g，47％)。LCMS(方法C)：Rt＝2.64min，m/z[M+H]+＝461/463中間物73、75、76以及97根據(jù)中間物74的反應方案使用適當起始物質(zhì)(表10)制備。表10：實例A19a)制備中間物78在45℃下，在氫氣氛圍(3.5巴)下，攪拌中間物64(0.47g，1.78mmol)、鉑(10％，在木炭上，0.09g)、EtOAc(50ml)以及DMF(50ml)的混合物18小時。通過過濾混合物，并且在真空中濃縮濾液。通過用MeOH和DCM的混合物濕磨、接著在硅膠上進行柱色譜、用EtOAc和戊烷(按體積計0∶1到1∶1)的混合物洗脫來純化，獲得呈白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.07g，6％)。LCMS(方法C)：Rt＝1.97min，m/z[M+H]+＝264/266實例A20a)制備中間物79在環(huán)境溫度下用粉末狀氫氧化鉀(3.42g，60.9mmol)處理6-溴-5-氮雜吲哚(3.00g，15.2mmol)在DMF(30ml)中的攪拌溶液。攪拌15分鐘后，添加碘(4.25g，16.74mmol)并且攪拌所得混合物18小時。在真空中濃縮混合物，并且用水濕磨殘余物，獲得呈奶油色固體狀的所希望的產(chǎn)物(5.06g，100％)。LCMS(方法C)：Rt＝2.92min，m/z[M+H]+＝322/324b)制備中間物67在環(huán)境溫度下，在氮氣氛圍下，用對甲苯磺酰氯(3.47g，18.2mmol)處理中間物79(4.92g，15.2mmol)、DMAP(37mg，0.30mmol)、二異丙基乙胺(5.82ml，33.4mmol)在DCM(110ml)中的攪拌溶液，并且攪拌所得混合物1小時。將混合物分配在水與DCM之間。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮。通過在硅膠上進行柱色譜、用DCM洗脫來純化殘余物，獲得呈白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(5.87g，81％)。LCMS(方法C)：Rt＝4.37min，m/z[M+H]+＝477/479c)制備中間物80通過在100℃下微波照射來加熱中間物67(0.75g，1.57mmol)、3-甲氧基-丙炔(0.13ml，1.57mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.18g，0.16mmol)、Et3N(1.09ml，7.86mmol)、碘化銅(0.02g，0.08mmol)以及乙腈(3.0ml)的混合物0.5小時。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并且在真空中濃縮。通過在硅膠上進行柱色譜、用EtOAc和戊烷(按體積計0∶1到2∶3)的混合物洗脫來純化殘余物，獲得所希望的產(chǎn)物(0.54g，82％)。LCMS(方法C)：Rt＝4.19min，m/z[M+H]+＝419/421實例A21a)制備中間物81在環(huán)境溫度下，在氫氣氛圍(3.5巴)下，攪拌中間物68(3.6g，6.76mmol)、鉑(10％，在木炭上，0.8g)、EtOH(100ml)以及EtOAc(100ml)的混合物72小時。通過過濾混合物，并且在真空中濃縮濾液。通過在硅膠上進行柱色譜、用MeOH和DCM(按體積計0∶1到1∶49)的混合物洗脫來純化殘余物，獲得呈白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.63g，17％)。LCMS(方法C)：Rt＝4.60min，m/z[M+H]+＝534/536b)制備中間物84在環(huán)境溫度下，在氮氣氛圍下，用三氟乙酸(3.0ml，39.2mmol)處理中間物81(0.63g，1.18mmol)在DCM(15.0ml)中的攪拌溶液，并且攪拌所得混合物3小時。在真空中濃縮混合物，并且通過SCX-2SPE柱、用MeOH和2.0M氨在MeOH中的溶液(按體積計1∶0到0∶1)的混合物洗脫來純化殘余物。通過用Et2O濕磨來進一步純化，獲得呈淺黃色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.43g，85％)。LCMS(方法C)：Rt＝2.44min，m/z[M+H]+＝434/436中間物83和98根據(jù)中間物84的反應方案使用適當起始物質(zhì)(表11)制備。表11：c)制備中間物85在環(huán)境溫度下用1-氟-2-碘-乙烷(0.16g，0.92mmol)處理中間物84(0.20g，0.46mmol)、DIPEA(0.16ml，0.92mmol)以及DMF(3.0ml)的攪拌混合物并且攪拌所得混合物22小時。在真空中濃縮混合物，并且使殘余物分配在水與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并且在真空中濃縮。用Et2O濕磨殘余物，獲得呈米色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.22g，98％)。LCMS(方法C)：Rt＝2.49min，m/z[M+H]+＝480/482中間物86、87、99以及100根據(jù)中間物85的反應方案使用適當起始物質(zhì)(表12)制備。表12：實例A22a)制備中間物88在環(huán)境溫度下用三氟化二乙氨基硫(0.55ml，4.15mmol)逐滴處理中間物74(0.96g，2.07mmol)和(5.0ml)的攪拌混合物，并且攪拌所得混合物10分鐘。在真空中濃縮混合物，并且將殘余物分配在DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機相經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮。用Et2O濕磨殘余物，獲得呈灰白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.29g，30％)。LCMS(方法B)：Rt＝3.25min，m/z[M+H]+＝463/465b)制備中間物82在環(huán)境溫度下，在氮氣氛圍下，用三氟乙酸(0.26ml，3.54mmol)處理中間物88(0.33g，0.71mmol)在DCM(3.0ml)中的攪拌溶液，并且攪拌所得混合物2小時。在真空中濃縮混合物，并且通過在硅膠上進行柱色譜、用DCM和2.0M氨在MeOH中的溶液(按體積計1∶0到9∶1)的混合物洗脫來純化殘余物，獲得呈灰白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.20g，80％)。LCMS(方法B)：Rt＝1.58min，m/z[M+H]+＝363/365c)制備中間物89在環(huán)境溫度下，在氮氣氛圍下，用(1-乙氧基環(huán)丙氧基)三甲基硅烷(0.48ml，2.75mmol)處理中間物82(0.20g，0.55mmol)在MeOH(5.0ml)和乙酸(2.5ml)的混合物中的攪拌溶液。攪拌10分鐘后，用氰基硼氫化鈉(0.21g，3.29mmol)處理混合物，并且在50℃下攪拌所得混合物1.0小時。將混合物冷卻到環(huán)境溫度，在真空中濃縮并且分配在2.0M碳酸鈉水溶液與EtOAc之間。將有機相經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮。通過在硅膠上進行柱色譜、用2.0M氨在MeOH中的溶液和DCM(按體積計0∶1到1∶19)的混合物洗脫來純化殘余物，獲得呈灰白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.09g，41％)。LCMS(方法B)：Rt＝1.74min，m/z[M+H]+＝403/405中間物90根據(jù)中間物89的反應方案使用適當起始物質(zhì)(表13)制備。表13：實例A23a)制備中間物91在環(huán)境溫度下，在氫氣氛圍下，用氧化鉑(IV)(0.20g，0.88mmol)處理中間物62(2.08g，5.50mmol)在MeOH(10ml)和EtOH(30ml)的混合物中的攪拌溶液，并且攪拌所得混合物18小時。通過過濾混合物，并且在真空中濃縮濾液。通過SCX-2SPE柱、用MeOH與2.0M氨在MeOH中的溶液(按體積計1∶0到0∶1)的混合物洗脫來純化殘余物。通過在硅膠上進行柱色譜、用MeOH和DCM(按體積計0∶1到1∶19)的混合物洗脫來進一步純化，獲得呈灰白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.69g，33％)。LCMS(方法B)：Rt＝3.16min，m/z[M+H]+＝380/382b)制備中間物72通過在110℃下微波照射來加熱中間物91(0.69g，1.81mmol)、2-氨基-4-氯嘧啶(0.23g，1.81mmol)以及Cs2CO3(1.18g，3.62mmol)在DMF(20ml)中的攪拌懸浮液40分鐘。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并且分配在水與EtOAc之間。將有機相經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮。通過在硅膠上進行柱色譜、用MeOH和DCM(按體積計0∶1到1∶19)的混合物洗脫來純化殘余物，獲得呈灰白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.52g，61％)。LCMS(方法C)：Rt＝3.17min，m/z[M+H]+＝473/475c)制備中間物92在環(huán)境溫度下攪拌中間物72(0.52g，1.11mmol)在4.0MHCl的二噁烷溶液(7.0ml)中的溶液1小時。在真空中濃縮混合物，并且通過用Et2O濕磨來純化殘余物。通過在硅膠上進行柱色譜、用MeOH和DCM(按體積計0∶1到1∶19)的混合物洗脫來進一步純化，獲得呈灰白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.32g，77％)。LCMS(方法C)：Rt＝3.17min，m/z[M+H]+＝373/375實例A24a)制備中間物93在環(huán)境溫度下，在氫氣氛圍下，用氧化鉑(IV)(0.08g，0.35mmol)處理中間物63(0.38g，1.19mmol)在MeOH(20ml)和DCM(10ml)的混合物中的攪拌溶液，并且攪拌所得混合物18小時。通過過濾混合物，并且在真空中濃縮濾液。通過在硅膠上進行柱色譜、用MeOH和DCM(按體積計0∶1到1∶19)的混合物洗脫來純化殘余物，獲得呈灰白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.69g，33％)。LCMS(方法B)：Rt＝3.16min，m/z[M+H]+＝320/322中間物101根據(jù)中間物93的反應方案使用適當起始物質(zhì)(表14)制備。表14：實例A25a)制備中間物94在-78℃下，在氬氣氛圍下，用1.6M正丁基鋰在己烷中的溶液(6.25ml，10.0mmol)處理(甲基二苯基硅烷基)乙炔(2.0ml，9.08)在無水四氫呋喃(40ml)中的攪拌溶液，維持低于-70℃的溫度。攪拌1小時后，用丙酮-d6(0.79ml，10.91mmol)處理混合物，并且在0℃下攪拌所得混合物1.5小時。將混合物通過添加水來淬滅并且分配在水與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并且在真空中濃縮。通過在硅膠上進行柱色譜、用EtOAc和環(huán)己烷(按體積計0∶1到3∶7)的混合物洗脫來純化殘余物，獲得呈無色油狀的所希望的產(chǎn)物(2.51g，96％)。實例A26a)制備中間物95(R或S對映異構(gòu)體)在-78℃下，在氬氣氛圍下，用正丁基鋰(23.5g，367mmol)處理(甲基二苯基硅烷基)乙炔(80.0g，359.8mmol)在無水四氫呋喃(1200ml)中的攪拌溶液，維持低于-70℃的溫度。攪拌1小時后，用1-環(huán)丙基-乙酮(36.3g，432mmol)處理混合物，并且在0℃下攪拌所得混合物1.5小時。將混合物通過添加水來淬滅并且分配在水與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并且在真空中濃縮。通過手性制備型SFC用以下條件純化殘余物：柱，ChiralPakIC，300×50mm，10μm；流動相，CO2(90％)以及庚烷和異丙醇(按體積計1∶1)(10％)的混合物；流速200ml/min，背壓100巴；檢測器，UV220；柱溫38℃。分離到呈灰白色固體狀的第一種洗脫對映異構(gòu)體(20.2g，47.5％)。分離到呈灰白色固體狀的第二種洗脫對映異構(gòu)體(中間物95；R或S對映異構(gòu)體)(20.2g，47.5％)。實例A27a)制備中間物102在環(huán)境溫度下用三乙酰氧基硼氘化鈉(0.23g，1.07mmol)處理中間物92(0.20g，0.54mmol)、甲醛-d2(0.17g，1.05mmol)、乙酸鈉(0.04g，0.54mmol)、甲醇-d4(6.0ml)以及1，2-二氯乙烷(3.5ml)的攪拌混合物，并且攪拌所得混合物1小時。在真空中濃縮混合物，并且通過SCX-2SPE柱、用MeOH和2.0M氨在MeOH中的溶液(按體積計1∶0到0∶1)的混合物洗脫來純化殘余物。通過用Et2O濕磨來進一步純化，獲得呈灰白色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.19g，93％)。LCMS(方法D)：Rt＝1.45min，m/z[M+H]+＝390/392制備化合物如在此提供的化合物中酸含量(例如甲酸或乙酸)的值是以實驗方式獲得的值并且當使用不同分析方法時可能不同。在此報道的甲酸或乙酸的含量通過1HNMR積分來測定，并且與1HNMR結(jié)果一起報道。具有低于0.5當量的酸含量的化合物可以被認為是游離堿。實例B1a)制備化合物1通過在100℃下微波照射來加熱中間物36(0.20g，0.69mmol)、1-乙炔基環(huán)戊醇(0.17ml，1.52mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.32g，0.28mmol)、碘化銅(I)(13.0mg，0.07mmol)、Et3N(0.7ml，4.80mmol)以及乙腈(4.0ml)的攪拌混合物1小時。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并且在真空中濃縮。通過在硅膠上進行柱色譜、用MeOH和DCM(按體積計1∶19到1∶9)的混合物洗脫來純化殘余物。通過用Et2O濕磨來進一步純化，獲得呈米色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.030g，14％)。LCMS(方法E)：Rt＝2.29min，m/z[M+H]+＝3201HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.80(d，J＝0.9Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.28(d，J＝5.6Hz，1H)，8.14(d，J＝3.8Hz，1H)，7.02(s，2H)，6.94(d，J＝5.6Hz，1H)，6.88(dd，J＝0.8，3.7Hz，1H)，5.30(s，1H)，1.93-1.87(m，4H)，1.74-1.63(m，4H)。化合物3到44和54以及56根據(jù)實例B1的反應方案使用適當起始物質(zhì)(表15)制備。表15：實例B2a)制備化合物2通過在125℃下微波照射來加熱中間物42(0.066g，0.24mmol)、2-氨基-4-氯嘧啶(0.035g，0.27mmol)以及Cs2CO3(0.16g，0.49mmol)在NMP(2.0mL)中的攪拌懸浮液1小時。通過SCX-2SPE柱(20g)、用MeOH洗滌、接著用在MeOH中的2.0M氨洗脫來純化混合物。通過用Et2O濕磨、接著在C18柱上進行HPLC、用水和含有0.1％甲酸的乙腈(按體積計9∶1到1∶19)的混合物洗脫來進一步純化，獲得呈淡黃色固體狀的所希望的產(chǎn)物(0.021g，24％，存在0.7當量甲酸)。LCMS(方法E)：Rt＝2.16min，m/z[M+H]+＝3651HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.92(d，J＝1.0Hz，1H)，8.58(d，J＝1.0Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.32(d，J＝5.6Hz，1H)，8.12(s，0.7H)，7.08(s，2H)，7.02(d，J＝5.6Hz，1H)，5.47(s，1H)，3.08(s，6H)，1.47(s，6H)。實例B3a)制備化合物45用1.0M氟化四丁銨在四氫呋喃中的溶液(0.12ml，0.12mmol)處理中間物75(0.10g，0.24mmol)、中間物94(0.10g，0.36mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.06g，0.05mmol)、碘化銅(4.6mg，0.02mmol)、Et3N(0.24ml，1.69mmol)以及乙腈(2.0ml)的脫氣混合物。通過在100℃下微波照射來加熱所得混合物1小時。將混合物冷卻到環(huán)境溫度，并且在真空中濃縮。通過在硅膠上進行柱色譜、用2.0M氨在MeOH中的溶液和DCM(按體積計0∶1到1∶9)的混合物洗脫來純化殘余物。通過逆相制備型HPLC、用乙腈和含有0.1％氫氧化銨的水(按體積計1∶19到4∶1，經(jīng)20分鐘)的混合物洗脫來進一步純化，獲得所希望的產(chǎn)物(0.034g，33％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.90(d，J＝0.9Hz，1H)，8.63(d，J＝0.9Hz，1H)，8.30(d，J＝5.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.03(s，2H)，6.99(d，J＝5.8Hz，1H)，5.49(s，1H)，3.05(d，J＝11.3Hz，2H)，2.94-2.85(m，1H)，2.38-2.31(m，2H)，1.95(d，J＝12.7Hz，2H)，1.72-1.63(m，3H)，0.48-0.41(m，2H)，0.34-0.29(m，2H)。LCMS(方法E)：Rt＝1.81min，m/z[M+H]+＝423中間物46到53根據(jù)實例B3的反應方案使用適當起始物質(zhì)(表16)來制備。表16：分析部分LCMS使用以下方法來進行用以測定滯留時間和相關(guān)質(zhì)量離子的質(zhì)譜(LCMS)實驗：方法A：在連接到具有二極管陣列檢測器的Waters1525LC系統(tǒng)的WatersZMD四極桿質(zhì)譜儀上進行實驗。光譜儀具有以正和負離子模式操作的電噴射源。使用Sedex85蒸發(fā)光散射檢測器實現(xiàn)另一個檢測。使用Luna3微米30×4.6mmC18柱和2毫升/分鐘流速來進行LC。初始溶劑系統(tǒng)是95％含有0.1％甲酸的水(溶劑A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶劑B)持續(xù)前0.5分鐘，接著經(jīng)接下來的4分鐘梯度達到5％溶劑A和95％溶劑B。使最終溶劑系統(tǒng)保持恒定持續(xù)再1分鐘。方法B：在連接到具有二極管陣列檢測器的HewlettPackard1050LC系統(tǒng)的WatersVGPlatformII四極桿光譜儀上進行實驗。光譜儀具有以正和負離子模式操作的電噴射源。使用Sedex85蒸發(fā)光散射檢測器實現(xiàn)另一個檢測。使用Luna3微米30×4.6mmC18柱和2毫升/分鐘流速來進行LC。初始溶劑系統(tǒng)是95％含有0.1％甲酸的水(溶劑A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶劑B)持續(xù)前0.3分鐘，接著經(jīng)接下來的4分鐘梯度達到5％溶劑A和95％溶劑B。使最終溶劑系統(tǒng)保持恒定持續(xù)再1分鐘。方法C：在連接到具有二極管陣列檢測器的HewlettPackardHP1100LC系統(tǒng)的WatersPlatformLC四極桿質(zhì)譜儀上進行實驗。光譜儀具有以正和負離子模式操作的電噴射源。使用Sedex85蒸發(fā)光散射檢測器實現(xiàn)另一個檢測。使用PhenomenexLuna3微米30×4.6mmC18柱和2毫升/分鐘流速來進行LC。初始溶劑系統(tǒng)是95％含有0.1％甲酸的水(溶劑A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶劑B)持續(xù)前0.5分鐘，接著經(jīng)接下來的4分鐘梯度達到5％溶劑A和95％溶劑B。使最終溶劑系統(tǒng)保持恒定持續(xù)再1分鐘。方法D：在連接到具有四元泵和PDA檢測器的HewlettPackardHP1100LC系統(tǒng)的WatersZQ四極桿質(zhì)譜儀上進行實驗。光譜儀具有以正和負離子模式操作的電噴射源。使用Sedex65蒸發(fā)光散射檢測器實現(xiàn)另一個檢測。使用PhenomenexLuna3微米30×4.6mmC18柱和2毫升/分鐘流速來進行LC。初始溶劑系統(tǒng)是95％含有0.1％甲酸的水(溶劑A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶劑B)持續(xù)前0.3分鐘，接著經(jīng)接下來的4分鐘梯度達到5％溶劑A和95％溶劑B。使最終溶劑系統(tǒng)保持恒定持續(xù)再1分鐘。方法E：在連接到具有PDAUV檢測器的WatersAcquityUPLC系統(tǒng)的WatersMicromassZQ2000四極桿質(zhì)譜儀上進行實驗。光譜儀具有以正和負離子模式操作的電噴射源。使用AcquityBEH1.7微米C18柱、AcquityBEHShield1.7微米RP18柱或AcquityHST1.8微米柱進行LC。每個柱具有100×2.1mm的尺寸，并且維持在40℃下，流速是0.4毫升/分鐘。初始溶劑系統(tǒng)是95％含有0.1％甲酸的水(溶劑A)和5％含有0.1％甲酸的乙腈(溶劑B)持續(xù)前0.4分鐘，接著經(jīng)接下來的5.2分鐘梯度達到5％溶劑A和95％溶劑B。使最終溶劑系統(tǒng)保持恒定持續(xù)再0.8分鐘。NMR數(shù)據(jù)在此使用一臺具有標準脈沖序列的VarianUnityInova光譜儀在400MHz下在環(huán)境溫度下操作來進行NMR實驗?；瘜W位移(δ)以比四甲基硅烷(TMS)低場的百萬分率(ppm)報道，該四甲基硅烷用作內(nèi)標。如在此提供的化合物中酸含量(例如甲酸或乙酸)的值是以實驗方式獲得的值并且當使用不同分析方法時可能不同。在此報道的甲酸或乙酸的含量通過1HNMR積分來測定。具有低于0.5當量的酸含量的化合物可以被認為是游離堿。化合物3(甲酸0.5當量)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.80(d，J＝1.0Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.29(d，J＝5.6Hz，1H)，8.15(d，J＝3.6Hz，1H)，8.10(s，0.5H)，7.02(s，2H)，6.94(d，J＝5.6Hz，1H)，6.88(d，J＝3.0Hz，1H)，5.48(s，1H)，1.47(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝1.96min，m/z[M+H]+＝294化合物41HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.82(s，1H)，8.64(s，1H)，8.29(d，J＝5.6Hz，1H)，8.17(d，J＝3.6Hz，1H)，7.05(s，2H)，6.96(d，J＝5.7Hz，1H)，6.90(d，J＝3.5Hz，1H)，6.29(s，1H)，0.98(s，4H)。LCMS(方法E)：Rt＝1.95min，m/z[M+H]+＝292化合物51HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.82(d，J＝0.9Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.29(d，J＝5.5Hz，1H)，8.16(d，J＝3.6Hz，1H)，7.73(d，J＝3.2Hz，1H)，7.64(d，J＝3.3Hz，1H)，7.02(s，3H)，6.94(d，J＝5.6Hz，1H)，6.90(d，J＝3.5Hz，1H)，1.89(s，3H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.25min，m/z[M+H]+＝363化合物61HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.81(d，J＝0.9Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.33(d，J＝3.4Hz，1H)，8.18(d，J＝2.7Hz，1H)，7.48(s，1H)，6.95(d，J＝5.6Hz，1H)，6.89(d，J＝3.2Hz，1H)，5.46(s，1H)，2.88(s，3H)，1.45(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.32min，m/z[M+H]+＝308化合物71HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.83(d，J＝1.0Hz，1H)，8.49(s，1H)，7.86(d，J＝3.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.28(s，2H)，6.85(dd，J＝0.8，3.5Hz，1H)，5.45(s，1H)，1.43(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.41min，m/z[M+H]+＝328/330化合物81HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.83(s，1H)，8.49(s，1H)，7.88(d，J＝3.5Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.29(s，2H)，6.86(d，J＝3.5Hz，1H)，6.28(s，1H)，0.98-0.93(m，4H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.37min，m/z[M+H]+＝326/328化合物91HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.83(d，J＝1.0Hz，1H)，8.49(s，1H)，7.86(d，J＝3.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.28(s，2H)，6.85(dd，J＝0.8，3.5Hz，1H)，5.30(s，1H)，1.90-1.83(m，4H)，1.73-1.61(m，4H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.71min，m/z[M+H]+＝354/356化合物101HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.85(d，J＝1.0Hz，1H)，8.49(s，1H)，7.88(d，J＝3.5Hz，1H)，7.73-7.70(m，2H)，7.64(d，J＝3.2Hz，1H)，7.28(s，2H)，7.05(s，1H)，6.87(d，J＝3.5Hz，1H)，1.85(s，3H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.67min，m/z[M+H]+＝397/399化合物111HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.82(d，J＝1.0Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.80(d，J＝3.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，6.82(dd，J＝0.7，3.4Hz，1H)，6.79(s，2H)，5.43(s，1H)，2.01(s，3H)，1.43(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.07min，m/z[M+H]+＝308化合物121HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.84(d，J＝1.0Hz，1H)，8.46(d，J＝4.0Hz，1H)，8.12(d，J＝0.9Hz，1H)，7.86(dd，J＝3.2，3.2Hz，1H)，7.02(s，2H)，6.91(dd，J＝0.8，3.6Hz，1H)，5.46(s，1H)，1.46(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.29min，m/z[M+H]+＝312化合物131HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.84(d，J＝1.0Hz，1H)，8.46(d，J＝4.0Hz，1H)，8.13(d，J＝0.9Hz，1H)，7.86(dd，J＝3.1，3.1Hz，1H)，7.02(s，2H)，6.91(dd，J＝0.8，3.6Hz，1H)，5.32(s，1H)，1.92-1.86(m，4H)，1.74-1.63(m，4H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.60min，m/z[M+H]+＝338化合物141HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.28(d，J＝1.0Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.52(d，J＝1.0Hz，1H)，8.37(d，J＝5.5Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.31(s，1H)，7.12(s，2H)，6.81(d，J＝5.6Hz，1H)，5.47(s，1H)，1.46(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝1.99min，m/z[M+H]+＝337化合物151HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.28(d，J＝1.0Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.51(d，J＝1.1Hz，1H)，8.37(d，J＝5.6Hz，1H)，8.26(q，J＝4.4Hz，1H)，7.11(s，2H)，6.81(d，J＝5.6Hz，1H)，5.47(m，1s)，2.78(d，J＝4.6Hz，3H)，1.47(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.11min，m/z[M+H]+＝351化合物161HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.84(d，J＝1.0Hz，1H)，8.56(d，J＝0.9Hz，1H)，8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，6.98(s，2H)，6.94(d，J＝5.6Hz，1H)，5.46(s，1H)，4.71(t，J＝5.5Hz，1H)，3.65-3.58(m，1H)，3.54-3.47(m，1H)，3.17-3.10(m，1H)，1.47(s，6H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.12min，m/z[M+H]+＝352化合物171HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.83(d，J＝1.0Hz，1H)，8.58(d，J＝0.9Hz，1H)，8.29(d，J＝5.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.02(s，2H)，6.92(d，J＝5.7Hz，1H)，5.47(s，1H)，4.65(s，2H)，3.45(t，J＝6.6Hz，2H)，1.53-1.45(m，8H)，1.35-1.25(m，2H)，0.82(t，J＝7.4Hz，3H)。LCMS(方法E)：Rt＝3.04min，m/z[M+H]+＝380化合物181HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.83(s，1H)，8.58(s，1H)，8.29(d，J＝5.6Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.02(s，2H)，6.93(d，J＝5.6Hz，1H)，5.48(s，1H)，4.62(s，2H)，3.32(s，3H)，1.48(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.18min，m/z[M+H]+＝338化合物191HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.10(s，1H)，8.92(d，J＝1.1Hz，1H)，8.63(d，J＝1.0Hz，1H)，8.38(d，J＝5.5Hz，1H)，7.24(s，2H)，6.99(d，J＝5.6Hz，1H)，5.54(s，1H)，1.47(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.79min，m/z[M+H]+＝319化合物201HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.90(d，J＝0.9Hz，1H)，8.56(d，J＝0.9Hz，1H)，8.31(d，J＝5.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.06(s，2H)，6.93(d，J＝5.7Hz，1H)，5.49(s，1H)，4.20(s，2H)，1.48(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.19min，m/z[M+H]+＝333化合物211HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.81(d，J＝0.9Hz，1H)，8.58(d，J＝1.0Hz，1H)，8.27(d，J＝5.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，6.97(s，2H)，6.92(d，J＝5.6Hz，1H)，5.46(s，1H)，2.78-2.73(m，2H)，1.48(s，6H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.41min，m/z[M+H]+＝322化合物221HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.84(s，1H)，8.56(s，1H)，8.25(d，J＝5.6Hz，1H)，7.86(s，1H)，6.96(s，2H)，6.94(s，1H)，5.47(s，1H)，3.22-3.10(m，1H)，1.46(s，6H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.61min，m/z[M+H]+＝336化合物231HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.85(d，J＝0.9Hz，1H)，8.58(d，J＝0.9Hz，1H)，8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，6.97(s，2H)，6.95(s，1H)，5.46(s，1H)，2.86-2.75(m，3H)，2.17(s，3H)，2.04-1.90(m，4H)，1.77-1.64(m，2H)，1.47(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝1.72min，m/z[M+H]+＝391分離到第二批次，存在1.0當量甲酸。化合物241HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.86(d，J＝0.9Hz，1H)，8.58(d，J＝1.0Hz，1H)，8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，6.98-6.94(m，3H)，5.31(s，1H)，2.93-2.76(m，3H)，2.22(s，3H)，2.09(s，2H)，1.96-1.87(m，6H)，1.77-1.65(m，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝1.96min，m/z[M+H]+＝417化合物251HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.90(d，J＝0.9Hz，1H)，8.43(d，J＝4.1Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.58(d，J＝2.1Hz，1H)，6.99(s，2H)，5.47(s，1H)，2.86-2.78(m，3H)，2.17(s，3H)，2.06-1.89(m，4H)，1.73-1.61(m，2H)，1.45(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝1.91min，m/z[M+H]+＝409化合物261HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.81(d，J＝1.0Hz，1H)，8.55(d，J＝1.0Hz，1H)，8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，6.97(s，2H)，6.88(d，J＝5.6Hz，1H)，5.46(s，1H)，4.71(t，J＝5.3Hz，1H)，3.72-3.66(m，2H)，2.87(t，J＝6.6Hz，2H)，1.47(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝1.94min，m/z[M+H]+＝338化合物271HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.84(s，1H)，8.57(s，1H)，8.27(d，J＝5.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，6.99(s，2H)，6.89(d，J＝5.7Hz，1H)，5.46(s，1H)，3.63(t，J＝6.6Hz，2H)，3.25(s，3H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，1.48(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.26min，m/z[M+H]+＝352化合物281HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.81(d，J＝1.0Hz，1H)，8.58(d，J＝1.0Hz，1H)，8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，6.97(s，2H)，6.92(d，J＝5.6Hz，1H)，5.49(s，1H)，4.48(s，1H)，3.46(t，J＝6.2Hz，2H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，1.86-1.78(m，2H)，1.48(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.05min，m/z[M+H]+＝352化合物291HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.84(d，J＝1.0Hz，1H)，8.43(d，J＝4.1Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.64(d，J＝2.7Hz，1H)，6.98(s，2H)，5.47(s，1H)，4.47(t，J＝5.2Hz，1H)，3.44(q，J＝5.9Hz，2H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，1.83-1.74(m，2H)，1.46(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.29min，m/z[M+H]+＝370化合物301HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.84(d，J＝0.9Hz，1H)，8.43(d，J＝4.2Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.63(d，J＝2.7Hz，1H)，6.98(s，2H)，5.32(s，1H)，4.47(t，J＝5.2Hz，1H)，3.44(q，J＝5.9Hz，2H)，2.78(t，J＝7.6Hz，2H)，1.92-1.86(m，4H)，1.83-1.64(m，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.57min，m/z[M+H]+＝396化合物311HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.79(d，J＝1.0Hz，1H)，8.57(d，J＝0.9Hz，1H)，8.25(d，J＝5.6Hz，1H)，7.91(s，1H)，6.96(s，2H)，6.92(d，J＝5.7Hz，1H)，5.46(s，1H)，4.27(s，1H)，2.80-2.73(m，2H)，1.79-1.73(m，2H)，1.47(s，6H)，1.15(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.34min，m/z[M+H]+＝380化合物321HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.80(d，J＝0.9Hz，1H)，8.57(d，J＝1.0Hz，1H)，8.25(d，J＝5.6Hz，1H)，7.91(s，1H)，6.96(s，2H)，6.92(d，J＝5.7Hz，1H)，5.31(s，1H)，4.27(s，1H)，2.80-2.73(m，2H)，1.94-1.88(m，4H)，1.79-1.65(m，6H)，1.15(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.60min，m/z[M+H]+＝406化合物331HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.84(d，J＝1.0Hz，1H)，8.42(d，J＝4.2Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.61(d，J＝2.7Hz，1H)，6.98(s，2H)，5.47(s，1H)，4.27(s，1H)，2.81-2.75(m，2H)，1.76-1.70(m，2H)，1.46(s，6H)，1.14(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.64min，m/z[M+H]+＝398化合物341HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.88(d，J＝0.9Hz，1H)，8.47(d，J＝4.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.66(d，J＝2.6Hz，1H)，7.02(s，2H)，5.40(s，1H)，4.33(s，1H)，2.87-2.79(m，2H)，1.99-1.89(m，4H)，1.82-1.65(m，6H)，1.19(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.88min，m/z[M+H]+＝424化合物351HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.20(d，J＝0.8Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.57(d，J＝0.8Hz，1H)，8.36(d，J＝5.6Hz，1H)，7.79(d，J＝17.0Hz，1H)，7.13(s，2H)，6.90(d，J＝5.6Hz，1H)，6.44(d，J＝16.7Hz，1H)，5.51(s，1H)，1.48(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.65min，m/z[M+H]+＝345化合物361HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.90(d，J＝1.0Hz，1H)，8.57(d，J＝1.0Hz，1H)，8.29(d，J＝5.5Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.01(s，2H)，6.88(d，J＝5.7Hz，1H)，5.47(s，1H)，3.08(t，J＝7.1Hz，2H)，2.92(t，J＝7.1Hz，2H)，1.47(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.15min，m/z[M+H]+＝347化合物371HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.90(d，J＝1.0Hz，1H)，8.57(d，J＝1.0Hz，1H)，8.29(d，J＝5.6Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.01(s，2H)，6.87(d，J＝5.6Hz，1H)，5.32(s，1H)，3.07(t，J＝7.1Hz，2H)，2.92(t，J＝7.1Hz，2H)，1.93-1.88(m，4H)，1.75-1.64(m，4H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.45min，m/z[M+H]+＝373化合物381HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.03(d，J＝1.0Hz，1H)，8.51(d，J＝4.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(s，2H)，5.53(s，1H)，3.64-3.56(m，1H)，3.06-2.94(m，2H)，1.50(s，6H)，1.45(d，J＝6.9Hz，3H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.66min，m/z[M+H]+＝379化合物391HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.88(d，J＝1.0Hz，1H)，8.48(d，J＝4.2Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.69(d，J＝2.7Hz，1H)，7.03(s，2H)，5.52(s，1H)，3.39(t，J＝6.3Hz，2H)，3.25(s，3H)，2.83(t，J＝7.5Hz，2H)，1.96-1.87(m，2H)，1.50(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.72min，m/z[M+H]+＝384化合物401HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.95(d，J＝0.9Hz，1H)，8.48(d，J＝4.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.63(d，J＝2.1Hz，1H)，7.03(s，2H)，5.51(s，1H)，4.62(t，J＝4.9Hz，1H)，4.50(t，J＝4.9Hz，1H)，3.00(d，J＝11.5Hz，2H)，2.95-2.86(m，1H)，2.72-2.61(m，2H)，2.26-2.17(m，2H)，2.02-1.95(m，2H)，1.77-1.66(m，2H)，1.50(s，6H)。LCMS(方法E)：Rt＝1.95min，m/z[M+H]+＝441化合物41(甲酸1.0當量)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.91(d，J＝0.9Hz，1H)，8.59(d，J＝0.9Hz，1H)，8.31(d，J＝5.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.94(s，1H)，7.02-6.99(m，3H)，5.33(s，1H)，2.96(d，J＝11.8Hz，2H)，2.92-2.82(m，1H)，2.29(s，3H)，2.19(dd，J＝9.9，11.8Hz，2H)，1.99(d，J＝12.4Hz，2H)，1.85-1.72(m，2H)，1.54(s，3H)，1.21-1.14(m，1H)，0.59-0.38(m，4H)。LCMS(方法E)：Rt＝1.92min，m/z[M+H]+＝417化合物421HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.86(s，1H)，8.64(d，J＝1.0Hz，1H)，8.39(d，J＝2.9Hz，1H)，8.37(d，J＝5.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝5.2，5.2Hz，3H)，5.39(s，1H)，3.97-3.89(m，2H)，3.83-3.73(m，2H)，2.12-2.01(m，1H)，1.55(s，3H)，1.22-1.14(m，1H)，0.58-0.45(m，2H)，0.45-0.35(m，4H)，0.31-0.25(m，2H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.32min，m/z[M+H]+＝433化合物431HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.90(d，J＝0.9Hz，1H)，8.60(d，J＝0.9Hz，1H)，8.31(d，J＝5.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.02-6.99(m，3H)，5.36(s，1H)，3.04-2.97(m，2H)，2.93-2.84(m，1H)，2.61-2.53(m，4H)，2.19-2.10(m，2H)，1.98(d，J＝12.7Hz，2H)，1.80-1.67(m，2H)，1.55(s，3H)，1.22-1.14(m，1H)，0.61-0.48(m，2H)，0.48-0.36(m，2H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.19min，m/z[M+H]+＝499化合物441HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.89(d，J＝0.9Hz，1H)，8.59(d，J＝0.9Hz，1H)，8.30(d，J＝5.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.02-6.96(m，3H)，5.35(s，1H)，3.08-3.01(m，2H)，2.94-2.85(m，1H)，2.39-2.30(m，2H)，1.96(d，J＝12.3Hz，2H)，1.73-1.62(m，3H)，1.54(s，3H)，1.21-1.13(m，1H)，0.60-0.48(m，2H)，0.47-0.36(m，4H)，0.34-0.28(m，2H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.05min，m/z[M+H]+＝443化合物461HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.94(d，J＝0.9Hz，1H)，8.49(d，J＝4.0Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.63(d，J＝2.2Hz，1H)，7.02(s，2H)，5.37(s，1H)，3.00(d，J＝11.3Hz，2H)，2.96-2.86(m，1H)，2.59-2.53(m，4H)，2.19-2.10(m，2H)，2.00(d，J＝11.8Hz，2H)，1.75-1.62(m，2H)，1.52(s，3H)，1.20-1.12(m，1H)，0.57-0.37(m，4H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.41min，m/z[M+H]+＝517化合物471HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.94(d，J＝0.9Hz，1H)，8.49(d，J＝4.1Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.63(d，J＝2.2Hz，1H)，7.03(s，2H)，5.38(s，1H)，4.56(t，J＝6.0Hz，1H)，4.44(t，J＝6.0Hz，1H)，3.01-2.87(m，3H)，2.43(t，J＝7.2Hz，2H)，2.10(t，J＝10.9Hz，2H)，2.03-1.95(m，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.76-1.64(m，2H)，1.52(s，3H)，1.20-1.12(m，1H)，0.57-0.37(m，4H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.28min，m/z[M+H]+＝481.2化合物481HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.94(d，J＝0.9Hz，1H)，8.48(d，J＝4.1Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02(s，2H)，5.37(s，1H)，3.20-3.12(m，1H)，3.04(d，J＝10.7Hz，1H)，2.80(d，J＝10.4Hz，1H)，2.61-2.52(m，4H)，2.26-1.94(m，3H)，1.75-1.62(m，2H)，1.55-1.43(m，4H)，1.19-1.11(m，1H)，0.55-0.36(m，4H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.59min，m/z[M+H]+＝517化合物491HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.93(d，J＝0.9Hz，1H)，8.47(d，J＝4.1Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.62(d，J＝2.2Hz，1H)，7.02(s，2H)，5.48(s，1H)，2.98(d，J＝11.4Hz，2H)，2.94-2.86(m，1H)，2.58-2.51(m，3H)，2.46-2.41(m，1H)，2.17-2.09(m，2H)，1.97(d，J＝12.2Hz，2H)，1.74-1.61(m，2H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.14min，m/z[M+H]+＝497化合物501HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.88(d，J＝0.9Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.29(d，J＝5.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.00(s，2H)，6.98(s，1H)，5.47(s，1H)，2.99(d，J＝11.4Hz，2H)，2.92-2.82(m，1H)，2.60-2.51(m，3H)，2.45-2.41(m，1H)，2.13(dd，J＝9.9，11.6Hz，2H)，1.98(d，J＝12.1Hz，2H)，1.79-1.66(m，2H)。LCMS(方法E)：Rt＝1.92min，m/z[M+H]+＝479化合物511HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.88(d，J＝0.9Hz，1H)，8.59(d，J＝0.9Hz，1H)，8.29(d，J＝5.7Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.00(s，1H)，6.98(s，2H)，5.35(s，1H)，2.99(d，J＝11.4Hz，2H)，2.92-2.82(m，1H)，2.60-2.54(m，3H)，2.45-2.42(m，1H)，2.17-2.09(m，2H)，1.98(d，J＝11.9Hz，2H)，1.79-1.66(m，2H)，1.53(s，3H)，1.21-1.12(m，1H)，0.58-0.36(m，4H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.15min，m/z[M+H]+＝499化合物521HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.89(d，J＝1.0Hz，1H)，8.63(d，J＝1.0Hz，1H)，8.30(d，J＝5.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.33(d，J＝4.4Hz，4H)，7.31-7.22(m，1H)，7.01(s，2H)，6.99(s，1H)，5.48(s，1H)，3.52(s，2H)，2.96-2.85(m，3H)，2.18-2.10(m，2H)，1.97(d，J＝11.2Hz，2H)，1.82-1.69(m，2H)。LCMS(方法E)：Rt＝2.13min，m/z[M+H]+＝473化合物531HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.89(d，J＝0.9Hz，1H)，8.62(d，J＝0.8Hz，1H)，8.30(d，J＝5.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，6.98(s，2H)，6.97(s，1H)，5.48(s，1H)，2.90-2.79(m，3H)，2.07-1.94(m，4H)，1.81-1.68(m，2H)。LCMS(方法E)：Rt＝1.69min，m/z[M+H]+＝400化合物541HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.93(s，1H)，8.66(s，1H)，8.31(d，J＝5.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.03(s，2H)，7.00(s，1H)，6.55(s，1H)，6.40(s，1H)，2.91-2.80(m，3H)，2.42(s，3H)，2.22(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，2.00-1.93(m，2H)，1.85(s，3H)，1.82-1.69(m，2H)。LCMS(方法E)：Rt＝1.97min，m/z[M+H]+＝458化合物561HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.91(d，J＝0.9Hz，1H)，8.63(d，J＝0.9Hz，1H)，8.30(d，J＝5.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.77(d，J＝3.2Hz，1H)，7.68(d，J＝3.2Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.00(s，2H)，6.98(s，1H)，2.90-2.79(m，3H)，2.20(s，3H)，2.08-1.95(m，4H)，1.93(s，3H)，1.80-1.67(m，2H)。LCMS(方法E)：Rt＝1.89min，m/z[M+H]+＝460藥理學部分生物分析A重組人類NF-κB誘導的激酶(NIK/MAP3K14)活性的抑制分析緩沖液是50mMTrispH7.5，含有1mM乙二醇四乙酸(EGTA)、1mM二硫蘇糖醇(DTT)、0.1mMNa3VO4、5mMMgCl2、0.01％20。在384孔Mesoscale高結(jié)合板中進行分析，這些板已經(jīng)用髓鞘堿性蛋白(MBP)進行涂布并且用牛血清白蛋白進行阻斷，以防止非特異性蛋白結(jié)合。將所測試的所有化合物都溶解于二甲亞砜(DMSO)中，并且在分析緩沖液中進行進一步稀釋。在分析中最終DMSO濃度是1％(v/v)。孵育物由化合物(1％DMSO于對照和空白孔中)、25μM5′-三磷酸腺苷(ATP)以及10nMNIK/MAP3K14組成，在空白孔中用緩沖液取代酶。在25℃下進行孵育1小時，并且接著洗滌，并且依序用兔抗磷酸化MBP和抗兔IgSulfotag抗體孵育，隨后在一個MesoscaleDiscovery上讀取結(jié)合Sulfotag。將含有空白樣品的孔中獲得的信號從所有其他孔減去，并且通過將S形曲線擬合為對照的抑制％相較于Log10化合物濃度來測定IC50。生物分析A2重組人類NF-κB誘導的激酶(NIK/MAP3K14)的自身磷酸化活性的抑制使用(α篩選)(珀金埃爾默(PerkinElmer))測量NIK/MAP3K14自身磷酸化活性。將所測試的所有化合物都溶解于二甲亞砜(DMSO)中，并且在分析緩沖液中進行進一步稀釋。在分析中最終DMSO濃度是1％(v/v)。分析緩沖液是50mMTrispH7.5，含有1mMEGTA(乙二醇四乙酸)、1mMDTT(二硫蘇糖醇)、0.1mMNa3VO4、5mMMgCl2、0.01％20。在384孔α板(珀金埃爾默)中進行分析。孵育物由化合物、25μM5′-三磷酸腺苷(ATP)以及0.2nMNIK/MAP3K14組成。使孵育通過添加加了GST標簽的NIK/MAP3K14酶而起始，在25℃下進行1小時，并且通過添加含有抗磷酸化IKKSer176/180抗體的終止緩沖液而終止。添加蛋白A受體和谷胱甘肽供體珠子，隨后使用多標記板讀取器(珀金埃爾默)來讀數(shù)。將含有空白樣品的孔中獲得的信號從所有其他孔減去，并且通過將S形曲線擬合為對照的抑制％相較于Log10化合物濃度來測定IC50。生物分析B化合物對L363細胞中的P-IKKα水平的作用將所測試的所有化合物都溶解于DMSO中，并且在培養(yǎng)基中進行進一步稀釋。在細胞分析中最終DMSO濃度是1％(v/v)。將人類L363細胞(ATCC)在補充有GlutaMax和10％胎牛血清(PAA)的RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。常規(guī)地將細胞維持在0.2×106個細胞/ml-1×106個細胞/ml的密度下、在37℃下、在潮濕5％CO2氛圍中。使細胞一周兩次進行傳代，分裂回以獲得低密度。將細胞以2×106/ml培養(yǎng)基接種于96孔板(Nunc167008)中，體積是75μl/孔，加25μl1μg/ml重組人類B細胞活化因子(BAFF/BLyS/TNFSF13B)。將接種的細胞在37℃下在潮濕5％CO2氛圍中孵育24小時。添加藥物和/或溶劑(20μl)到120μl的最終體積。2小時之后，將處理板從孵育箱移出，并且通過添加30μl5×溶解緩沖液接著在板振蕩器上在4℃下振蕩10分鐘來實現(xiàn)細胞溶解。在這一孵育結(jié)束時，將溶解的細胞在4℃下以800×g離心20分鐘，并且通過在抗兔抗體涂布的Mesoscale板中進行的夾心免疫分析評估溶解物的P-IKKα水平。在一個實驗內(nèi)，每個處理的結(jié)果是2個重復孔的平均值。出于初始篩選目的，使用8點稀釋曲線(連續(xù)1∶3稀釋)來測試化合物。在每個實驗中，使對照(含有MG132和BAFF但不含有測試藥物)和空白孵育物(含有MG132和BAFF以及10μMADS125117，已知給出完全抑制的測試濃度)平行地運行。將空白孵育值從所有對照和樣品值減去。為測定IC50，將S形曲線擬合為對照P-IKKα水平的抑制％相較于Log10化合物濃度的圖。生物分析C測定對LP-1、L-363以及JJN-3細胞的抗增殖活性將所測試的所有化合物都溶解于DMSO中，并且在培養(yǎng)基中進行進一步稀釋。在細胞增殖分析中最終DMSO濃度是0.3％(v/v)。使用CellTiter-Glo細胞活力分析試劑盒(普洛麥格(Promega))來評估活力。將人類LP-1、L-363以及JJN-3細胞(DSMZ)在補充有2mML-谷氨酰胺和10％胎牛血清(PAA)的RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。常規(guī)地將細胞維持為懸浮細胞、在37℃下、在潮濕5％CO2氛圍中。使細胞一周兩次以0.2×106/ml的接種密度進行傳代。將細胞接種于黑色組織培養(yǎng)物處理的96孔板(珀金埃爾默)中。用于涂布的密度在75μl培養(yǎng)基的總體積中在從2,000到6,000個細胞/孔的范圍內(nèi)。在二十四小時之后，添加藥物和/或溶劑(25μl)到100μl的最終體積。72小時處理之后，將板從孵育箱移出，并且使其平衡到室溫后持續(xù)約10分鐘。添加100μlCellTiter-Glo試劑到每個孔中，該孔然后被遮蓋(珀金埃爾默頂部密封)，并且在板振蕩器上振蕩10分鐘。在HTSTopcount(珀金埃爾默)上測量發(fā)光。在一個實驗內(nèi)，每個處理的結(jié)果是2個重復孔的平均值。出于初始篩選目的，使用9點稀釋曲線(連續(xù)1∶3稀釋)來測試化合物。在每個實驗中，使對照(不含有藥物)和空白孵育物(含有細胞，在化合物添加時讀取)平行地運行。將空白值從所有對照和樣品值減去。對于每個樣品，將細胞生長的平均值(以相對光單位為單位)表示為對照的細胞生長的平均值的百分比。本發(fā)明的化合物在以上分析中的數(shù)據(jù)提供在表17中(表16中的值是關(guān)于所有批次化合物的所有測量值的平均值)。表17：n.c.：未計算預示組成實例如遍及這些實例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及一種式(I)化合物，包括其任何互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物；具體涉及所例證的化合物中任一者。用于本發(fā)明的配制品的配方的典型實例如下：1.片劑2.懸浮液制備一種用于經(jīng)口給予的水性懸浮液，以使得每毫升含有1到5mg活性成分、50mg羧甲基纖維素鈉、1mg苯甲酸鈉、500mg山梨糖醇以及水補足到1ml。3.可注射劑通過在0.9％NaCl水溶液中或在10體積％丙二醇的水溶液中攪拌1.5％(重量/體積)活性成分來制備一種不經(jīng)腸組合物。4.軟膏在這個實例中，活性成分可以用相同量的根據(jù)本發(fā)明的化合物中任一者、尤其由相同量的所例證的化合物中任一者置換。