聯(lián)苯基-乙基-吡咯烷衍生物作為組胺H3受體調(diào)節(jié)劑用于治療認(rèn)知障礙技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及式(Ia)的化合物及其藥物組合物，其會調(diào)節(jié)組胺H3(H3R)受體的活性，且在治療以下與H3受體相關(guān)的障礙的方法中是有用的：諸如，認(rèn)知障礙、癲癇、腦外傷、抑郁癥、肥胖、睡眠和清醒障礙，如白天睡眠過多、嗜眠發(fā)作癥、輪班工作睡眠障礙、藥物副作用導(dǎo)致的嗜睡、為利于完成工作而保持的警覺等，猝倒、嗜睡嗜睡綜合癥、時差綜合癥、睡眠呼吸暫停等，注意缺陷多動障礙(ADHD)、精神分裂癥、過敏、上呼吸道過敏反應(yīng)、過敏性鼻炎、鼻塞、癡呆、阿爾茨海默氏病、疼痛、瘙癢等。發(fā)明概述本發(fā)明的一方面包括，尤其，選自式(Ia)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物的某些聯(lián)苯衍生物：其中：R1是C1-C4烷基；R2選自：C1-C4烷氧羰基、羧基和四唑基；W選自：C1-C4亞烷基、C3-C7環(huán)亞烷基和羰基；或W是不存在的；X選自：-O-、-NHC＝O-和羰基；或X是不存在的；和Y選自：C1-C4亞烷基、C3-C7環(huán)亞烷基和雜環(huán)亞烷基；或Y是不存在。本發(fā)明的一方面涉及含有本發(fā)明化合物的組合物。本發(fā)明的一方面涉及含有本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明的一方面涉及用于治療個體與H3受體相關(guān)障礙的方法，該方法包括向需要其的個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明的一方面涉及治療個體過敏性鼻炎的方法，該方法包含向需要其的個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明的一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備用于治療與H3受體相關(guān)障礙的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備用于治療過敏性鼻炎的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的一方面涉及本發(fā)明的化合物或其藥物組合物通過治療用于治療人或動物機體的方法中。本發(fā)明的一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物用于治療與H3受體相關(guān)障礙的方法中。本發(fā)明的一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物用于治療過敏性鼻炎的方法中。本發(fā)明的一方面涉及用于制備組合物的方法，所述方法包括將本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合。本發(fā)明的一方面涉及用于制備藥物組合物的方法，所述方法包括將本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合。本發(fā)明在此公開的這些及其它方面將在專利的披露過程中被闡述的更為詳細(xì)。附圖說明圖1示出制備本發(fā)明化合物的一般合成方案。首先，甲磺酸衍生物與R1取代的吡咯烷相偶聯(lián)，隨后以芳基鋰中間體及硼酸三異丙酯處理，接著經(jīng)水解轉(zhuǎn)換成芳基硼酸。其次，在鈀催化劑的存在下，芳基硼酸與取代的鹵代芳基偶聯(lián)，以制備式(Ia)的化合物。圖2示出制備本發(fā)明化合物的一般合成方案。首先，甲磺酸衍生物與R1取代的吡咯烷相偶聯(lián)，以形成鹵代芳基，其然后在鈀催化劑存在下與R2-Y-X-W-取代的苯基硼酸偶聯(lián)，以制備式(Ia)的化合物。圖3示出制備本發(fā)明X為O的特定化合物的一般方法。多種方法可以用于制備X為O的化合物，例如，如圖3所示，取代離去基團(如鹵素)或在銠(II)催化劑存在下與重氮試劑反應(yīng)。圖4示出制備本發(fā)明X為-NHC(＝O)-；及X為羰基(即，-C(＝O)-)，Y為雜環(huán)亞烷基的特定化合物的一般方法。多種偶聯(lián)方法可以用于制備這些化合物，例如如圖4所示的方法。圖5示出在組胺誘發(fā)的瘙癢癥小鼠模型中口服給予化合物3的數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)顯示化合物3有效地抑制了小鼠因組胺誘發(fā)的瘙癢。圖6示出在組胺誘發(fā)的瘙癢癥小鼠模型中口服給予化合物3和化合物11的數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)顯示化合物3和化合物11有效地抑制了小鼠因組胺誘發(fā)的瘙癢。發(fā)明的詳細(xì)說明定義為了清晰性和一致性，下述定義將在專利文件中自始至終貫穿使用。術(shù)語“激動劑”是指與受體例如H3受體相互作用并激活受體，引發(fā)此受體特有的生理或藥理反應(yīng)的部分(moieties)。例如，當(dāng)該部分結(jié)合到受體時會激活細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)或增強GTP結(jié)合到細(xì)胞膜上。術(shù)語“拮抗劑”是指在與激動劑相同的位點處競爭性結(jié)合到受體(例如，內(nèi)源性配體)，但是并不會激活由受體活性形式所引發(fā)的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)，并從而能夠抑制由激動劑或部分激動劑引起的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)。在沒有激動劑或部分激動劑時，拮抗劑并不會降低基線細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)。術(shù)語“組合物”是指本發(fā)明的化合物(包括但不限于，本發(fā)明化合物的鹽、溶劑化物和水合物)結(jié)合至少一種附加組分。術(shù)語“接觸(contact)或接觸(contacting)”是指在體外體系或體內(nèi)體系中將指出的部分放在一起。因此，將H3受體與本發(fā)明化合物“接觸”包括向個體，優(yōu)選具有H3受體的人類施用本發(fā)明化合物；以及例如，將本發(fā)明化合物引入含有細(xì)胞的樣品或含有H3受體的更多的純化制劑中。術(shù)語“需要治療的”和術(shù)語“需要其的”，當(dāng)治療可互換使用時意指由護理者(如，在人類案例中為醫(yī)師、護士、職業(yè)護理師等；在動物案例中包括非人類哺乳動物的獸醫(yī))判斷個體或動物是否要求治療或是否將從治療中受益。作出判斷是基于護理者專業(yè)知識范疇內(nèi)的多種因素做出的，但是這些因素包括以下知識：個體或動物生病了或?qū)⒁。膊?、狀況或障礙是本發(fā)明的化合物可以治療的。因此，本發(fā)明化合物能夠以保護或預(yù)防的方式被使用；或本發(fā)明的化合物能夠用于減輕、抑制或改善疾病、狀況或障礙。術(shù)語“個體”指任何動物，包括哺乳類動物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其它嚙齒動物、兔子、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類，最優(yōu)選人類。術(shù)語“反向激動劑”是指結(jié)合到受體的內(nèi)源型或受體的組成激活型的部分，其會抑制由活性低于正?；鶞?zhǔn)水平的受體激活型引發(fā)的基線細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)(這在缺乏激動劑或部分激動劑時會觀察到)或降低結(jié)合到細(xì)胞膜GTP。優(yōu)選地，與缺乏反向激動劑時的基線反應(yīng)相比較，存在至少30％，更優(yōu)選至少50％，最優(yōu)選至少75％的反向激動劑時，基線細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)被抑制。術(shù)語“調(diào)節(jié)(modulate)或調(diào)節(jié)(modulating)”指數(shù)量、質(zhì)量、反應(yīng)或特定活性的效果、功能或分子的增加或減少。術(shù)語“藥物組合物”指含有至少一個活性成分，包括但不限于本發(fā)明化合物的鹽、溶劑化物和水合物的組合物；由此，所述組合物適于用來研究和處理在哺乳類動物(例如，但不限于，人類)的特定的、有效的結(jié)果。根據(jù)技術(shù)人員的需要，本領(lǐng)域的普通技技術(shù)人員將理解并懂得適合確定活性成分是否具有理想的有效結(jié)果的技術(shù)。術(shù)語“治療有效量”指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或或其他臨床醫(yī)師或護理者，或個體在組織、系統(tǒng)、動物、個體或人類中尋求的引起生理或藥理反應(yīng)的活性化合物或藥物制劑的量；其包括以下中的一個或多個：(1)預(yù)防疾?。焕?，預(yù)防個體的疾病，狀況或障礙，該個體可能傾向于有疾病、狀況或障礙，但尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)出疾病的病理或病癥；(2)抑制疾病；例如，抑制正在經(jīng)歷或表現(xiàn)出疾病、狀況或障礙的病理、病癥的個體的疾病、狀況或障礙(即，阻止病理和/或病癥的進一步發(fā)展)和(3)改善疾??；例如，改善正在經(jīng)歷或表現(xiàn)出疾病、狀況或障礙的病理、病癥的個體的疾病、狀況或障礙(即，反轉(zhuǎn)病理和/或病癥)?；瘜W(xué)基團、部分或自由基術(shù)語“C1-C4烷氧羰基”指含有連接到羰基的碳上的單個C1-C4烷氧基的自由基，其中，所述C1-C4烷氧基具有如本文所發(fā)現(xiàn)的相同的定義。烷氧羰基基團如下所示：術(shù)語“C1-C4亞烷基”指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈的、飽和的脂肪族二價自由基。有些實施方案含有1-3個碳原子。有些實施方案含有1或2個碳原子。在有些實施方案中，C1-C4亞烷基選自：亞甲基(即，-CH2-)、乙烷-1,2-基(即，-CH2CH2-)、乙烷-1,1-二基(即，-CH(CH3)-)、丙烷-2,2-二基(即，-C(CH3)2-)、丙烷-1,3-二基(即，-CH2CH2CH2-)、丁烷-1,4-二基(即，-CH2CH2CH2-)、2-甲基丙烷-1,2-二基(即，-C(CH3)2CH2-)等。術(shù)語“C1-C4烷基”指含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈的碳自由基。有些實施方案為1至3個碳原子。有些實施方案為1至2個碳原子。有些實施方案為1個碳原子。烷基的實施例包括甲基、乙基、正丙級、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基等。術(shù)語“羰基”是指基團-C(＝O)-。術(shù)語“羧基”是指基團-CO2H基團。術(shù)語“C3-C7環(huán)亞烷基”是指含有3至7個碳原子的飽和環(huán)狀二價自由基。有些實施方含有3至6個碳原子。有些實施方案中含有5至6個碳原子。有些實施方案中包含3至4個碳原子。在有些實施方案中，C3-C7環(huán)亞烷基選自：環(huán)丙烷-1,1-二基、環(huán)丁烷-1,1-二基、環(huán)戊烷-1,1-二基、環(huán)己烷-1,1-二基、環(huán)丙烷-1,2-二基、環(huán)丁烷-1,2-二基、環(huán)戊烷-1,2-二基、環(huán)己烷-1,2-二基、環(huán)戊烷-1,3-二基、環(huán)己烷-1,3-二基、環(huán)己烷-1,4-二基、環(huán)庚烷-1,1-二基、環(huán)庚烷-1,2-二基等。為進一步清晰化，幾個典型的“C3-C7環(huán)亞烷基”的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：環(huán)戊烷-1,1-二基環(huán)己烷-1,2-二基環(huán)己烷-1,3-二基環(huán)己烷-1,4-二基。術(shù)語“雜環(huán)”指含3至8個環(huán)原子的非芳香雜環(huán)，其中一、二或三個環(huán)原子為選自以下的雜原子：如：O、S和N，其中，N任選地被H、C1-C4?；駽1-C4烷基取代，S任選地被一或兩個氧原子取代。雜環(huán)的實施例包括氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、吡咯烷、[1,3]-二氧戊環(huán)、硫代嗎啉、[1,4]-高嗎啉、1,1-二氧硫代嗎啉、環(huán)己亞胺、四氫呋喃、四氫吡喃、四氫噻喃、1-氧四氫-2H-噻喃、1,1-二氧四氫-2H-噻喃等。術(shù)語“雜環(huán)亞烷基”(heterocyclylene)指含3至8個環(huán)原子的非芳香雜環(huán)二價自由基，其中，雜環(huán)如本文所述。雜環(huán)亞烷基的實施例包括，但不限于，氮雜環(huán)丙烷-2,2-二基、氮雜環(huán)丁烷-2,2-二基、氮雜環(huán)丁烷-3,3-二基、吡咯烷-1,2-二基、吡咯烷-1,3-二基、吡咯烷-2,3-二基、哌啶-1,2-二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、氧雜環(huán)丁烷-2,3-二基、氧雜環(huán)丁烷-2,4-二基、四氫-2H-吡喃-2,3-二基、1,1-二氧四氫-2H-噻喃-3,5-二基等。本發(fā)明的化合物：本發(fā)明一方面涉及選自式(Ia)化合物的某些聯(lián)苯衍生物：及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物；其中：R1、R2、W、X和Y具有如本文上下文所述的相同的定義。本發(fā)明一方面涉及選自式(Ic)化合物的某些聯(lián)苯衍生物(Ic)：及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物；其中：R2、W、X和Y具有如本文上下文所述的相同的定義。本發(fā)明一方面涉及選自式(Ie)化合物的某些聯(lián)苯衍生物:及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物：其中：W、X和Y具有如本文上下文所述的相同的定義。應(yīng)了解，為清楚起見，在各個實施方案中描述的某些發(fā)明特征也可以組合在單個實施方案中提供。相反地，為簡略起見，在單個實施方案中描述的多種發(fā)明特征也可以單獨地或以任何合適的子組合的方式提供。本發(fā)明尤其包括涉及包含在本文所述的通式化學(xué)式(如(Ia)、(Ic)、(Ie)、(Ig)、(Ii)、(Ik)和(Im))中的變量(如R1、R2、W、X和Y)表示的化學(xué)基團的實施方案的所有組合，就如同每種組合都被分別明確地進行了闡述，在某種程度上，這樣的組合中涵蓋的化合物是穩(wěn)定的(即，能夠被分離、表征和測試生物活性的化合物)。此外，列于實施方案中描述這些變量的化學(xué)基團的所有子組合，以及在本文所述的應(yīng)用和醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥的所有子組合也特別地包含在本發(fā)明中，就如同化學(xué)基團的每種子組合以及應(yīng)用和醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥的子組合被清楚地陳述于此。如本文所用的，“取代”指化學(xué)基團的至少一個氫原子被非氫取代基或取代基團代替，所述非氫取代基或取代基團可以為一價或二價。當(dāng)取代基或取代基團為二價時，應(yīng)理解為這個基團被另一個取代基或取代基團進一步取代。當(dāng)此處的化學(xué)基團被“取代”時，其可已經(jīng)達(dá)到全價取代；例如，甲基基團可被1、2或3個取代基取代，亞甲基基團可被1或2個取代基取代，等等。同樣地，“以一個或多個取代基取代”指用一個取代基至多達(dá)基團物理上允許的取代基總數(shù)的取代基進行取代。進一步地，當(dāng)基團被多于一個基團取代時，它們可以是相同的或不同的。本發(fā)明化合物也包括互變異構(gòu)形式，例如酮-烯醇互變異構(gòu)體等?；プ儺悩?gòu)形式可以通過適當(dāng)?shù)娜〈幱谄胶饣蛟诳臻g上鎖定為一種形式。應(yīng)當(dāng)理解各種互變異構(gòu)體都在本發(fā)明所述化合物的范圍內(nèi)。應(yīng)當(dāng)理解并認(rèn)識到，式(Ia)化合物及其相關(guān)化合物可以具有一或多個手性中心，因此可作為對應(yīng)異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體存在。應(yīng)理解，本發(fā)明延伸至并涵蓋所有這些的對應(yīng)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物，包括但不限于外消旋體。應(yīng)理解，除非有其它說明或顯示，貫穿本文所用的式(Ia)化合物和通式意指所有單個對映異構(gòu)體及其混合物。R1基團在某些實施方案中，R1為C1-C4烷基。在某些實施方案中，R1為甲基。R2基團在某些實施方案中，R2選自：C1-C4烷氧羰基、羧基和四唑基。在某些實施方案中，R2選自：甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、羧基、1H-四唑-1-基、2H-四唑-2-基和1H-四唑-5-基。在某些實施方案中，R2為C1-C4烷氧羰基。在某些實施方案中，R2選自：甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。在某些實施方案中，R2為羧基。在某些實施方案中，R2為四唑基。在某些實施方案中，R2選自：1H-四唑-1-基、2H-四唑-2-基和1H-四唑-5-基。在某些實施方案中，R2為甲氧羰基。在某些實施方案中，R2為乙氧羰基。在某些實施方案中，R2為叔丁氧羰基。在某些實施方案中，R2為1H-四唑-1-基。在某些實施方案中，R2為2H-四唑-2-基。在某些實施方案中，R2為1H-四唑-5-基。基團W在某些實施方案中，W選自:C1-C4亞烷基、C3-C7環(huán)亞烷基和羰基；或W不存在。在某些實施方案中，W選自：亞甲基、乙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、環(huán)戊烷-1,1-二基和羰基。在某些實施方案中，W為C1-C4亞烷基。在某些實施方案中，W選自：亞甲基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基和丙烷-2,2-二基。在某些實施方案中，W為C3-C7環(huán)亞烷基。在某些實施方案中，W為環(huán)戊烷-1,1-二基。在某些實施方案中，W為羰基。在某些實施方案中，W為亞甲基。在某些實施方案中，W為乙烷-1,2-二基。在某些實施方案中，W為丙烷-2,2-二基。在某些實施方案中，W為丙烷-1,3-二基。在某些實施方案中，W為羰基。在某些實施方案中，W不存在。本發(fā)明一方面涉及選自式(Ig)化合物的某些聯(lián)苯衍生物：及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物；其中：R1、R2、X和Y與本文上下文所述的定義相同?；鶊FX在某些實施方案中，X選自：-O-、-NHC＝O-和羰基；或X不存在。在某些實施方案中，X為-O-。在某些實施方案中，X為-NHC＝O-。在某些實施方案中，X為羰基。在某些實施方案中，X不存在。本發(fā)明一方面涉及選自式(Ii)化合物的某些聯(lián)苯衍生物：及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物；其中：R1、R2、W和Y與本文上下文所述的定義相同。基團Y在某些實施方案中，Y選自：C1-C4亞烷基、C3-C7環(huán)亞烷基和雜環(huán)亞烷基；或Y不存在。在某些實施方案中，Y選自：亞甲基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、環(huán)己烷-1,2-二基、吡咯烷-1,2-二基和哌啶-1,4-二基。在某些實施方案中，Y為C1-C4亞烷基。在某些實施方案中，Y選自：亞甲基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、乙烷-1,1-二基和乙烷-1,2-二基。在某些實施方案中，Y為C3-C7環(huán)亞烷基。在某些實施方案中，Y為環(huán)己烷-1,2-二基。在某些實施方案中，Y為雜環(huán)亞烷基。在某些實施方案中，Y選自：吡咯烷-1,2-二基和哌啶-1,4-二基。在某些實施方案中，Y為亞甲基。在某些實施方案中，Y為丙烷-2,2-二基。在某些實施方案中，Y為丙烷-1,3-二基。在某些實施方案中，Y為乙烷-1,1-二基。在某些實施方案中，Y為乙烷-1,2-二基。在某些實施方案中，Y為吡咯烷-1,2-二基。在某些實施方案中，Y為哌啶-1,4-二基。在某些實施方案中，Y不存在。本發(fā)明一方面涉及選自式(Ik)化合物的某些聯(lián)苯衍生物：及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物；其中：R1、R2、W和X與本文上下文所述的定義相同?；鶊FW、X和Y的組合在某些實施方案中，W和X都不存在。在某些實施方案中，W和Y都不存在。在某些實施方案中，X和Y都不存在。本發(fā)明一方面涉及選自式(Im)化合物的某些聯(lián)苯衍生物：及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物；其中：R1、R2和W與本文上下文所述的定義相同。外周限制性化合物本發(fā)明一方面涉及選自式(Ia)或與其相關(guān)的通式(即(Ic)、(Ie)、(Ig)、(Ii)、(Ik)和(Im))的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物的某些聯(lián)苯衍生物；其中所述化合物是外周限制性的(即，化合物在血漿中的濃度高于在腦中的濃度)。某些實施方案中，本發(fā)明的化合物腦與血漿的比為約1.0至約0.0001。某些實施方案中，本發(fā)明的化合物腦與血漿的比為約0.9至約0.0001。某些實施方案中，本發(fā)明的化合物腦與血漿的比為小于約1.0。某些實施方案中，本發(fā)明的化合物腦與血漿的比少于或等于0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02或0.01。所述腦與血漿的比可以通過本領(lǐng)域的任何常規(guī)方法來測定，例如，詳見實施例7。本發(fā)明的特定組合本發(fā)明的某些實施方案涉及式(Ic)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物：本發(fā)明的某些實施方案涉及式(Ic)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物：其中：R2選自：甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、羧基、1H-四唑-1-基,2H-四唑-2-基和1H-四唑-5-基；W選自：亞甲基、乙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、環(huán)戊烷-1,1-二基和羰基；或W是不存在的；X選自：-O-、-NHC＝O-和羰基；或X是不存在的；和Y選自：亞甲基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、環(huán)己烷-1,2-二基、吡咯烷-1,2-二基和哌啶-1,4-二基；或Y是不存在的。本發(fā)明的某些實施方案涉及式(Ic)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物：其中：R2選自：C1-C4烷氧羰基、羧基和四唑基；W選自：C1-C4亞烷基和C3-C7環(huán)亞烷基；X選自：-O-、-NHC＝O-和羰基；或X是不存在的；和Y選自：C1-C4亞烷基、C3-C7環(huán)亞烷基和雜環(huán)亞烷基；或Y是不存在的。本發(fā)明的某些實施方案涉及式(Ic)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物：其中：R2選自：甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、羧基、1H-四唑-1-基、2H-四唑-2-基和1H-四唑-5-基；W選自：亞甲基、乙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、和環(huán)戊烷-1,1-二基；X：選自：-O-、-NHC＝O-和羰基；或X是不存在的；和Y選自：亞甲基、丙烷-2,2-二基,、丙烷-1,3-二基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、環(huán)己烷-1,2-二基、吡咯烷-1,2-二基和哌啶-1,4-二基；或Y是不存在的。本發(fā)明的某些實施方案涉及式(Ic)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物；其中：R2選自：C1-C4烷氧羰基和羧基；W選自：C1-C4亞烷基和C3-C7環(huán)亞烷基；或W是不存在的；X選自：-O-、-NHC＝O-和羰基；和Y選自：C1-C4亞烷基、C3-C7環(huán)亞烷基和雜環(huán)亞烷基。本發(fā)明的某些實施方式涉及式(Ic)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物：其中：R2選自：甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和羧基：W選自：亞甲基、乙烷-1,2-二基和環(huán)戊烷-1,1-二基；或W是不存在的；X選自：-O-、-NHC＝O-和羰基；和Y選自：亞甲基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、環(huán)己烷-1,2-二基、吡咯烷-1,2-二基和哌啶-1,4-二基。本發(fā)明的某些實施方案涉及式(Ie)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物：本發(fā)明的某些實施方案涉及式(Ie)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物：其中：W選自：亞甲基、乙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基和環(huán)戊烷-1,1-二基；或W是不存在的；X選自：-O-、-NHC＝O-和羰基；或X是不存在的；和Y選自：亞甲基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、環(huán)己烷-1,2-二基和吡咯烷-1,2-二基；或Y是不存在的。本發(fā)明的某些實施方案涉及式(Ie)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物：其中：W選自：C1-C4亞烷基和C3-C7環(huán)亞烷基；X選自：-O-、-NHC＝O-和羰基；或X是不存在的；和Y選自：C1-C4亞烷基、C3-C7環(huán)亞烷基和雜環(huán)亞烷基；或Y是不存在的。本發(fā)明的某些實施方式涉及式(Ie)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物：其中：W選自：亞甲基、乙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基和環(huán)戊烷-1,1-二基；X選自：-O-、-NHC＝O-和羰基；或X是不存在的；和Y選自：亞甲基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、環(huán)己烷-1,2-二基和吡咯烷-1,2-二基；或Y是不存在的。本發(fā)明的某些實施方案涉及式(Ie)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物：其中：W選自：C1-C4亞烷基和C3-C7環(huán)亞烷基；或W是不存在的；X選自：-O-、-NHC＝O-和羰基；和Y選自：C1-C4亞烷基、C3-C7環(huán)亞烷基和雜環(huán)亞烷基。本發(fā)明的某些實施方案涉及式(Ie)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物：其中：W選自：亞甲基、乙烷-1,2-二基和環(huán)戊烷-1,1-二基；或W是不存在的；X選自：-O-、-NHC＝O-和羰基：和Y選自：亞甲基、丙烷-2,2-二基、丙烷-1,3-二基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、環(huán)己烷-1,2-二基和吡咯烷-1,2-二基。本發(fā)明一方面包含選自下述化合物的一個或多個化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物的每一種組合:4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-甲酸；2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)乙酸；3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸；2-((4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基)乙酸乙酯；2-((4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基)乙酸；2-(2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)乙氧基)乙酸；1-(2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)乙基)-1H-四唑；2-(2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)乙基)-2H-四唑；3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯；2-甲基-2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸；3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸乙酯；2-甲基-2-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)丙酸叔丁酯；2-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)丙酸叔丁酯；2-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊烷甲酰胺基)環(huán)己烷甲酸乙酯；3-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊烷甲酰胺基)丙酸乙酯；4-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊烷甲酰胺基)丁酸甲酯；2-甲基-2-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)丙酸；2-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)丙酸；1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊烷甲酸；2-(1-(4'-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊烷甲酰胺基)環(huán)己烷甲酸乙酯；3-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊烷甲酰胺基)丙酸甲酯；3-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊烷甲酰胺基)丙酸叔丁酯；4-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊烷甲酰胺基)丁酸叔丁酯；2-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)乙酸甲酯；1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊烷甲酸甲酯；2-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)乙酸叔丁酯；2-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊烷甲酰胺基)乙酸甲酯；2-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊烷甲酰胺基)丙酸甲酯；2-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)乙酸；2-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊烷甲酰胺基)環(huán)己烷甲酸；3-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)丙酸叔丁酯；1-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙?；?吡咯烷-2-甲酸；4-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊烷甲酰胺基)丁酸；4-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)丁酸叔丁酯；1-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙?；?哌啶-4-甲酸乙酯；4-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)-4-氧代丁酸；5-((4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)甲基)-1H-四唑；2-甲基-2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基甲酰胺基)丙酸甲酯；3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基甲酰胺基)丙酸甲酯；2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基甲酰胺基)乙酸甲酯；2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基甲酰胺基)乙酸；2-甲基-2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基甲酰胺基)丙酸；3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基甲酰胺基)丙酸；5-(2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)乙基)-1H-四唑；4-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丁酸和4-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丁酸乙酯。本發(fā)明的一方面包含選自表A中化合物的一個或多個化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物的每一種組合。表A此外，本發(fā)明的單個化合物和化學(xué)通式，例如表A中包括其非對映異構(gòu)體和對應(yīng)異構(gòu)體的那些化合物，涵蓋所有其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物，尤其是其水合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)相關(guān)公開文獻的操作可以制備得到式(Ia)化合物。用于這些反應(yīng)的示例性試劑和步驟出現(xiàn)在下文工作實施例中。保護和脫保護可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的操作進行(參見，例如，Greene,T.W.andWuts,P.G.M.,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,3rdEdition,1999[Wiley])。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包含本文公開的每一個化合物和通式的每一個非對映異構(gòu)體、每一個對應(yīng)異構(gòu)體及其混合物，就像它們每個手性碳的特定立體化學(xué)結(jié)構(gòu)都被單獨公開了一樣。分離單個同分異構(gòu)體(諸如，通過手性HPLC、非對映異構(gòu)體混合物的重結(jié)晶等)或選擇性合成(諸如，通過對映體選擇性合成等)單個同分異構(gòu)體能夠通過應(yīng)用多種本領(lǐng)域從業(yè)人員公知的方法完成。預(yù)防和/或治療的適應(yīng)癥和方法組胺[2-(咪唑-4-基)乙胺]通過四個不同的、稱作H1、H2、H3和H4的G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)發(fā)揮其生理效應(yīng)。組胺H3受體在1983年首次被識別，當(dāng)時確信H3受體作為自受體控制組胺的合成和釋放(參見:Arrang等人.Nature1983,302,832-7)。至少四個人類和三個大鼠剪接變異體在藥理試驗中證明了功能活動(Passani等人,TrendsinPharmacol.Sci.2004,25,618-625)。大鼠和人類H3受體也顯示組成性活性，這就意味著它們即使在缺乏配體時仍能夠轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。組胺H3受體也作為異受體起作用，其會調(diào)節(jié)包括血清素、乙酰膽堿、多巴胺和去甲腎上腺素在內(nèi)的多種其它傳導(dǎo)物質(zhì)的釋放(參見：Brown等人,Prog.Neurobiol.2001,63,637-672)。因此，以H3受體為靶向的配體有許多治療應(yīng)用，其中配體用作拮抗劑或反向激動劑(綜述詳見:Leurs等人,Nat.Rev.Drug.Discov.2005,4,107-120；Passani等人,TrendsPharmacol.Sci.2004,25,618-625)。因此，臨床前試驗已經(jīng)確定出許多適合用H3受體拮抗劑和反向激動劑如本發(fā)明的化合物治療的適應(yīng)癥。本文公開的化合物被認(rèn)為在治療和/或預(yù)防若干疾病和障礙，以及改善其癥狀中是有用的。這些化合物可以單獨使用或與其它用于治療和/或預(yù)防疾病和障礙的化合物結(jié)合使用。這些疾病和障礙包括但不限于以下內(nèi)容。已經(jīng)顯示組胺H3受體拮抗劑會提高清醒(例如,LinJ.S.等人BrainResearch1990,523,325-330)。此效果證實H3受體拮抗劑對睡眠和清醒障礙可能是有用的(Parmentier等人,J.Neurosci.2002,22,7695-7711；Ligneau等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.1998,287,658-666)。例如，H3受體拮抗劑和反向激動劑能夠被用來治療與不同病理狀況相關(guān)的嗜眠綜合征，例如，睡眠呼吸暫停和帕金森氏病或與生活方式相關(guān)的情形，例如，由于夜間工作、過度疲勞或時差而導(dǎo)致睡眠剝奪產(chǎn)生的白天嗜睡(詳見Passani等人,TrendsPharmacol.Sci.2004,25,618-625)。嗜睡由于其高發(fā)率(19-37％的普通人群)及引起工作和交通事故的風(fēng)險而成為公眾健康的主要問題之一。睡眠呼吸暫停(Sleepapnea)(或者睡眠呼吸暫停(sleepapnoea))是常見的睡眠障礙，其特征為在睡眠中呼吸短暫中斷。這些情形稱為呼吸暫停，持續(xù)10秒或更久并且整個晚上反復(fù)出現(xiàn)。具有睡眠呼吸暫停的患者因其難以呼吸而部分喚醒，但是早上他們可能沒有意識到睡眠中的這些干擾。最普通的睡眠呼吸暫停的類型是阻塞型睡眠呼吸暫停(OSA)，由喉嚨后部軟組織的放松阻礙空氣通過引起。中樞性睡眠呼吸暫停(CSA)由大腦正常的呼吸信號不規(guī)則引起。障礙的癥狀特點為白天睡眠過多。其它的睡眠呼吸暫停癥狀包括無休息的睡眠、大聲打鼾(具有緊隨喘息的安靜期)，白天入睡、早晨頭痛、精神不易集中、易怒、健忘、情緒或行為改變、體重增加、心率增快、焦慮和沮喪。盡管有二十年以上的研究和測試，但是已知只有少數(shù)對阻塞型睡眠呼吸暫停的治療是以藥物為基礎(chǔ)的?？诜┯眉谆S嘌呤茶堿(其化學(xué)性質(zhì)類似于咖啡因)能夠減少呼吸暫停的數(shù)量，但是還是會產(chǎn)生諸如心悸和失眠的副作用。茶堿通常對患有OSA的成年人無效，但是經(jīng)常被用于治療CSA和患有呼吸暫停的嬰兒和兒童。在2003和2004年，有些刺激神經(jīng)的藥物，尤其新一代抗抑郁藥包括米氮平，已經(jīng)被報道能夠減少阻塞型睡眠呼吸暫停的發(fā)生率。當(dāng)其它治療方式不能徹底治療OSA時，有時藥物也被規(guī)定用于治療患者的日間嗜睡或嗜睡癥。這些范圍從興奮劑諸如苯丙胺類到現(xiàn)代抗-發(fā)作性睡眠的藥物。自2004年起藥物莫達(dá)非尼增加在此作用上的應(yīng)用。此外，例如，H3受體拮抗劑和反向激動劑能夠被用于治療嗜眠發(fā)作(Tedford等人,Soc.Neurosci.Abstr.1999,25,460.3)。嗜眠發(fā)作是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其最常見的特征是白天睡眠過多(EDS)、睡眠發(fā)作和REM障礙或快動眼睡眠。嗜眠發(fā)作的主要特征為即使在充分的夜間睡眠后，仍然有無法抗拒的白天睡眠過多(EDS)?；加惺让甙l(fā)作的人很可能經(jīng)常在不恰當(dāng)?shù)臅r間和地點昏昏欲睡或睡著。此外，夜間睡眠可能因頻繁的喚醒而被打斷。嗜眠發(fā)作的典型癥狀包括，例如，猝倒，其是指肌肉功能喪失的突然發(fā)作，范圍從輕度乏力(諸如脖子或膝蓋打軟、面部肌肉松弛或無法清晰講話)到身體完全垮掉。發(fā)作可能會通過突然的情緒反應(yīng)諸如大笑、憤怒、吃驚或恐懼觸發(fā)，并且可能會持續(xù)幾秒鐘到幾分鐘。另一個嗜眠發(fā)作的癥狀為為睡眠麻痹，其為當(dāng)醒來時暫時無法說話和移動。其它癥狀包括，例如，逼真的、常常是令人恐懼的入睡前幻覺，在打瞌睡、睡著和/或醒來時發(fā)生的如夢般的經(jīng)歷，以及在睡眠發(fā)作期間人身體繼續(xù)運作(談話、整理物品等)的自主行為，但是醒來沒有執(zhí)行這些活動的記憶。日間嗜睡、睡眠麻痹和入睡前幻覺也發(fā)生在沒有嗜眠發(fā)作的人身上，諸如發(fā)生在極度缺乏睡眠的人身上。猝倒一般被認(rèn)為是嗜眠發(fā)作特有的。當(dāng)前，適用嗜眠發(fā)作的治療是針對癥狀進行治療，而不是針對潛在的原因。對于猝倒和REM-睡眠癥，指定了抗抑郁藥物和用于抑制REM睡眠的其它藥物。瞌睡通常使用興奮劑諸如哌甲酯(Ritalin)、安他非命(Adderall)、右旋安非他命(Dexedrine)、甲基安非他命(Desoxyn)、莫達(dá)非尼(Provigil)等治療。其它可使用的藥物為可待因和司立吉林。猝倒使用氯米咪嗪、丙咪嗪或普羅替林治療，但這僅需要在嚴(yán)重的情況下使用。藥物γ-羥基丁酸鹽(GHB)(Xyrem)在美國已被食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于治療與嗜眠發(fā)作相關(guān)的猝倒和白天睡眠過多。有趣地是，莫達(dá)非尼(Provigil)目前已經(jīng)顯示能夠增加下丘腦組胺釋放(Ishizuka等人,Neurosci.Lett.2003,339,143-146)。此外，對經(jīng)典的杜賓犬嗜睡發(fā)作模型使用非咪唑H3受體拮抗劑的近期研究表明H3受體拮抗劑能夠減少猝倒發(fā)作的次數(shù)和發(fā)作的持續(xù)時間(CarruthersAnn.Meet.Eur.HistamineRes.Soc.2004,Abs.p31)?？傊?，H3受體拮抗劑和反向激動劑能夠被用于治療和/或預(yù)防與白天睡眠過多相關(guān)的狀況，諸如睡眠過度、嗜眠發(fā)作、睡眠呼吸暫停、時區(qū)轉(zhuǎn)換障礙及其它與白天睡眠過多相關(guān)的障礙，諸如纖維肌痛和多發(fā)性硬化(Parmentier等人,J.Neurosci.2002,22,7695-7711；Ligneau等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.1998,287,658-666)。其它狀況包括由于輪班工作造成的過度嗜睡、醫(yī)學(xué)障礙、精神障礙、嗜眠發(fā)作、原發(fā)性嗜睡癥等。組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑偶爾也能夠用于促進來自藥物、軍事用途等的副反應(yīng)導(dǎo)致的輪班職工、睡眠剝奪、麻醉后的東倒西歪、昏昏欲睡的清醒或警覺。此外，清醒是多種腦功能包括注意力、學(xué)習(xí)和記憶的先決條件，其需要適當(dāng)?shù)男袨轫憫?yīng)環(huán)境的挑戰(zhàn)。已經(jīng)顯示組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑在多種動物模型中的會改善認(rèn)識性能(HancockandFoxinMilestonesinDrugTherapy,ed.Buccafusco,2003)。這些化合物能夠被用作預(yù)知劑并能夠提高警覺。因此。H3受體拮抗劑和反向激動劑能夠被用于警覺、注意力和記憶力受損的衰老或退行性疾病，例如，在阿爾茨海默氏病或其它癡呆癥。阿爾茨海默氏病(AD)，一種神經(jīng)變性疾病，是癡呆最常見的原因。它在臨床上以漸進性認(rèn)知功能減退伴隨精神癥狀和行為改變?yōu)樘卣鳌Ｗ钜俗⒛康脑缙诎Y狀是健忘，通常表現(xiàn)為輕微的健忘并隨病情發(fā)展穩(wěn)步變得更加明顯，但是舊記憶保持相對不變。隨著病變的進展，認(rèn)知(智力)損害延伸到語言區(qū)域、技巧性動作、與大腦額葉和顳葉密切相關(guān)的識別和功能諸如決策和計劃。雖然有緩解癥狀的藥物，尤其對短期記憶損害，但是目前還無法治愈AD。這些藥物包括乙酰膽堿酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊(Aricept)、加蘭他敏(Razadyne)和卡巴拉汀(Exelon)及NMDA拮抗劑如美金剛。組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑能夠被用來治療或預(yù)防認(rèn)知障礙(Passani等人,TrendsPharmacol.Sci.2004,25,618-625)、癲癇癥(Vohora等人,Pharmacol.Biochem.Behav.2001,68,735-741)、抑郁(Perez-Garcia等人,Psychopharmacol.1999,142,215-220)、注意力缺陷多動障礙(ADHD)(Fox等人,Behav.BrainRes.2002,131,151-61)和精神分裂癥(Fox等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,313,176-190)。這些適應(yīng)癥被簡單的表述如下。有關(guān)其它信息，請詳見綜述(Leurs等人,Nat.Rev.Drug.Discov.2005,4,107-120和VohoraInvestigationalDrugs2004,7,667-673)。組胺H3受體拮抗劑或反向激動劑還能夠被用作恢復(fù)昏迷或腦損傷病人的皮質(zhì)活動的新型治療手段(Passani等人,TrendsinPharmacol.Sci.2004,25,618-625)。如上所述，H3受體拮抗劑和反向激動劑能被用于治療或預(yù)防癲癇癥。癲癇癥(通常被稱為癲癇發(fā)作)是一種慢性精神病，以反復(fù)無端發(fā)作為特征。就其活動模式而言，癲癇可以被描述為局部的(病灶的)或全身的。局部發(fā)作僅涉及腦的局部部分，而全身性發(fā)作涉及整個皮質(zhì)。有許多不同的癲癇綜合征，每種都呈現(xiàn)其自己獨特的發(fā)作類型、發(fā)病年齡、EEG結(jié)果、治療和預(yù)后的組合。一些普通的癲癇綜合征包括，例如，嬰兒痙攣(West綜合征)、兒童癲癇小發(fā)作和兒童良性局灶性癲癇(良性運動性癲癇)、青年型肌陣攣性癲癇、顳葉癲癇、額葉癲癇和Lennox-Gastaut綜合征。本發(fā)明化合物能與多種已知藥物結(jié)合使用。例如，本發(fā)明化合物能與一個或多個預(yù)防癲癇或減少癲癇發(fā)作頻率的藥物使用：這些藥物包括卡馬西平(常用商品名Tegretol)、氯巴占(Frisium)、氯硝西泮(Klonopin)、乙琥胺(Zarontin)、非爾氨酯(Felbatol)、磷苯妥英(Cerebyx)、氟西泮(Dalmane)、加巴噴丁(Neurontin)、拉莫三嗪(Lamictal)、左乙拉西坦(Keppra)、奧卡西平(Trileptal)、美芬妥因(Mesantoin)、苯巴比妥(Luminal)、苯妥英(Dilantin)、普瑞巴林(Lyrica)、撲米酮(Mysoline)、丙戊酸鈉(Epilim)、噻加賓(Gabitril)、托吡酯(Topamax)、丙戊酸半鈉(Depakote)、丙戊酸(Depakene,Convulex)和氨己烯酸(Sabril)。其它藥物通常用于中止發(fā)作的癲癇或中斷發(fā)作狀況；這些藥物包括地西泮(Valium)和勞拉西泮(Ativan)。僅用于治療頑固性癲癇持續(xù)狀態(tài)的藥物包括三聚乙醛(Paral)和戊巴比妥(Nembutal)。如上所述，H3受體拮抗劑或反向激動劑能被作為單劑治療來使用或者能夠與其它藥劑聯(lián)合使用。例如，Vohora等人顯示H3受體拮抗劑能夠作為抗癲癇癥、抗發(fā)作藥物發(fā)揮作用，并且其也顯示亞有效劑量H3受體拮抗劑與亞有效劑量已知的抗癲癇癥藥物組合使用的效果(Vohora等人,Pharmacol.Biochem.Behav.2001,68,735-741)。Perez-Garcia等人(Psychopharmacol.1999,142,215-220)測試了H3受體激動劑和拮抗劑對焦慮(高架十字迷宮)和抑郁(強迫游泳實驗)實驗小鼠模型的作用。他們發(fā)現(xiàn)雖然所述化合物對焦慮模型沒有顯著影響，但是在抑郁模型中，H3受體拮抗劑具有顯著的劑量依賴效應(yīng)。因此，H3受體拮抗劑或反向激動劑具有抗抑郁效果。臨床抑郁癥是一種悲傷或憂郁的狀態(tài)，這種狀態(tài)已經(jīng)發(fā)展到破壞個體的社會功能和/或日常生活活動的地步。臨床抑郁癥影響了約16％的人口，在他們的生活中至少得過一次。根據(jù)世界衛(wèi)生組織，臨床抑郁癥目前在美國及其它國家是造成致殘的主要原因，并且預(yù)期到2020年會成為世界第二大致殘原因(繼心臟病后)。本發(fā)明的化合物能與多種已知的藥物聯(lián)合使用。例如，本發(fā)明的化合物能夠與一種或多種目前能夠緩解抑郁癥狀的藥物一起使用。它們藥物包括，例如，單胺氧化酶抑制劑(MAOI)，諸如拿地爾(Nardil)或嗎氯貝胺(Manerix)，三環(huán)抗抑郁劑，選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)，諸如氟西汀(Prozac)，帕羅西汀(Paxil)，依地普侖(Lexapro)和舍曲林(Zoloft)，去甲腎上腺素再攝取抑制劑，諸如瑞波西汀(Edronax)及血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)，諸如文拉法辛(Effexor)和度洛西汀(Cymbalta)。如上所述，H3受體拮抗劑和反向激動劑能夠被用于治療或預(yù)防注意力缺陷多動障礙(ADHD)。根據(jù)精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊-IV-TR，ADHD是一種發(fā)育性疾病，它發(fā)生在童年時期，大多數(shù)情況下在7歲之前，其特點是發(fā)育了不恰當(dāng)水平的注意力不集中和/或多動沖動行為，并導(dǎo)致在一種或多種主要生活活動諸如家庭、同伴、教育、職業(yè)、社會或適應(yīng)能力的損害。ADHD也能在成人中被診斷出。用于治療ADHD的一線藥物主要為興奮劑，其通過刺激大腦起集中、注意力和沖動控制作用的區(qū)域發(fā)揮作用。應(yīng)用興奮劑治療常以活動過度為特點的綜合征有時被指有矛盾的效果,但是并非真正矛盾，因為興奮劑活化腦抑制和自組織機制允許個體有較大的自我調(diào)節(jié)。所使用的興奮劑包括，例如，哌甲酯(以Ritalin、RitalinSR和RitalinLA名義出售)、Metadate、MetadateER、MetadateCD、Concerta、Focalin、FocalinXR或Methylin。所述興奮劑還包括，例如，安非他命如右旋安非他命，以Dexedrine、DexedrineSpansules、Adderall和AdderallXR名義出售，它們是右旋安非他命和左旋安非他命鹽混合物的商品名，以Desoxyn名義銷售的甲基安非他命，安非他酮，其是一種多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，以Wellbutrin的商標(biāo)名銷售。治療ADHD的非興奮性藥物為阿托西汀(以Strattera名義出售)，是去甲腎上腺素再攝取抑制劑。有時用于ADHD的其它藥物包括，例如，芐非他明(benzphetamine)、Provigil/Alertec/莫達(dá)非尼(modafinil)和氯壓定(clonidine)。最近有報道在ADHD大鼠幼崽模型中，H3受體拮抗劑至少與哌甲酯(Ritalin)一樣有效(HancockandFoxinMilestonesinDrugTherapy,ed.Buccafusco,2003)。本發(fā)明化合物能夠與多種已知藥物聯(lián)合使用。例如，本發(fā)明化合物可以與一種或多種用于治療ADHD及相關(guān)障礙的藥物一同使用。如上所述，H3受體拮抗劑和反向激動劑可用于治療或預(yù)防精神分裂癥。精神分裂癥被精神疾病診斷描述為是一種以對現(xiàn)實的認(rèn)知或表達(dá)損傷和以重要的或職業(yè)功能障礙為特點的精神障礙。未經(jīng)治療的精神分裂癥患者通常被描述為思維紊亂和患有妄想或幻聽。盡管這種障礙被認(rèn)為主要影響認(rèn)知，但是它也可以導(dǎo)致慢性的行為和情感問題。精神分裂癥經(jīng)常用術(shù)語“陽性”和“陰性”描述癥狀。陽性癥狀包括妄想、幻聽和思維障礙，通常被視為精神疾病的臨床表現(xiàn)。之所以用陰性癥狀命名是因為他們被認(rèn)為是丟失或缺失了正常性格或能力，及特性，如淡漠、遲鈍或受限的情緒和情感、言語貧乏和缺乏動力。某些精神分裂癥的形式包括在第三組中形式思維障礙和計劃困難，其為“混亂綜合癥”。精神分裂癥的首要藥物療法通常是使用抗精神病藥物治療?？咕癫∷幬镏徽J(rèn)為能夠?qū)癫〉年栃园Y狀起到癥狀緩解作用。新的非典型抗精神病藥物(如氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿里哌唑)因其良好的副作用，通常優(yōu)于傳統(tǒng)的典型抗精神病藥物(如氯丙嗪和氟哌啶醇)。非典型抗精神病藥物與傳統(tǒng)抗精神病藥物相比，具有更輕微的錐體外系反應(yīng)和遲發(fā)性運動障礙，這類型中的某些藥劑(特別是奧氮平和氯氮平)表現(xiàn)出新陳代謝副反應(yīng)例如體重增加，高血糖和高三酸甘油脂血癥，這是選擇合適的藥物療法時必須考慮的。H3受體拮抗劑和反向激動劑可用于治療肥胖(Hancock,Curr.Opin.Investig.Drugs2003,4,1190-1197)。神經(jīng)元性組胺在飲食攝取中的作用已經(jīng)確定很多年了，神經(jīng)源性組胺的釋放和/或信號傳遞已經(jīng)與在喂養(yǎng)周期中已知介質(zhì)如瘦素、淀粉不溶素、蛙皮素抑制食欲的行為密切相關(guān)。在腦中，H3受體與調(diào)節(jié)下丘腦組胺釋放密切相關(guān)。而且，原位雜交研究顯示H3受體mRNA在大鼠棕色脂肪組織中表達(dá)，這表明了其在產(chǎn)熱調(diào)節(jié)中的作用(Karlstedtetal.,Mol.Cell.Neurosci.2003,24,614-622)。此外，H3受體拮抗劑在多種肥胖臨床前模型的研究表明能夠有效地減少小鼠的食物攝入、體重和全身脂肪(Hancock等人,Eur.J.Pharmacol.2004,487,183-197)。用于治療肥胖的最常見的藥物是西布曲明(Meridia)和奧利司他(Xenical)，兩者都效力有限并且副作用顯著。因此，需要一種新型的抗肥胖藥，如H3受體拮抗劑或反向激活劑。組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑可用于治療上呼吸道過敏反應(yīng)(U.S.專利號5,217,986、5,352,707和5,869,479)包括過敏性鼻炎和鼻塞。過敏性鼻炎是影響很多人的多發(fā)慢性病。最近通過定量PCR對外周H3受體表達(dá)的分析顯示H3受體mRNA在人鼻粘膜中大量表達(dá)(Vartyetal.Eur.J.Pharmacol.2004,484,83-89)。另外在鼻消減充血的貓模型中，H3受體拮抗劑和H1受體拮抗劑氯苯那敏的聯(lián)用導(dǎo)致顯著的鼻消減充血，并腎上腺素能激動劑并未見升血壓作用(McLeodetal.Am.J.Rhinol.1999,13,391-399)。因此，H3受體拮抗劑或反向激動劑可單獨或聯(lián)合H1受體阻滯劑用于治療過敏性鼻炎和鼻塞。組胺H3受體拮抗劑和反向激動劑對于疼痛的治療具有治療潛力(Medhurstetal.BiochemicalPharmacology(2007),73(8),1182-1194)。癢或瘙癢是一種導(dǎo)致搔抓欲望的不愉快的知覺(綜述,詳見JournalofInvestigativeDermatology(2006)126:1705-1718；和Lancet(2003)361:690-94)。這是一種在多種狀況和疾病中常見的令人痛苦的癥狀。瘙癢通常發(fā)生在外周疾病如變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、痔瘡、過敏性皮膚炎、過敏性皮炎、急慢性蕁麻疹(蕁麻疹)、牛皮癬和真菌性皮膚病、過敏和非過敏源。瘙癢也是許多系統(tǒng)性疾病如何杰金氏病、慢性腎功能衰竭、真性紅細(xì)胞增多、甲狀腺功能亢進、惡性腫瘤、感染、慢性淤膽性肝病、晚期腎病和膽汁淤積的主要的特征。另外，高齡所致的瘙癢無明顯的病因，除了可能因干燥病所致外，發(fā)生在一半以上的70歲人群。在所有的病例中嚴(yán)重的慢性全身性瘙癢能夠致殘。雖然預(yù)計不完善，但是與瘙癢相關(guān)的疾病或狀況進一步包括原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、慢性腎病、硬膜外嗎啡、懷孕、糖尿病、甲狀腺疾病、甲狀旁腺機能亢進、缺鐵性貧血、病毒性感染、水源性瘙癢和心因性瘙癢。瘙癢引起患者搔抓，導(dǎo)致皮膚損傷，增加皮膚的感染及炎癥惡化的風(fēng)險。但是，盡管這個重要的臨床癥狀廣泛，但是瘙癢的發(fā)病機理并不清楚，治療的選擇也是有限的(Paus,R.等人,J.Clin.Invest.2006,116:1174-1185)。瘙癢可被化學(xué)的、電的、機械的和熱刺激引發(fā)。目前為止還沒有確定作為瘙癢感覺的特異性受體的形態(tài)結(jié)構(gòu)，但是假定瘙癢感受器連接在靠近表皮交界處的C-纖維的游離神經(jīng)末梢上。在細(xì)的、無髓鞘的、緩慢傳導(dǎo)的C-纖維上建立搏動(impulses)，通過后角進入脊髓，然后在側(cè)脊髓丘腦束上升，經(jīng)過丘腦，最終到達(dá)中央后的軀體感覺皮質(zhì)。瘙癢和疼痛是相關(guān)的現(xiàn)象，早前認(rèn)為瘙癢等同于亞閾值疼痛，即隨著C-纖維活性的增強，感知到的感覺從瘙癢變?yōu)樘弁?。盡管瘙癢一度被認(rèn)為是亞閾值疼痛(強度理論)，但是現(xiàn)在有證據(jù)表明感覺神經(jīng)元系統(tǒng)調(diào)節(jié)分為兩種形式。首先，疼痛和瘙癢是可分離的。疼痛和瘙癢引起不同的運動反應(yīng)，即癢就搔抓，疼就停抓。其次，根據(jù)臨床觀察，全身施與阿片類藥物在對這兩種感覺模態(tài)有兩種影響，μ-阿片受體激動劑減輕疼痛但是引起瘙癢。此外，對抗中樞μ-阿片受體，例如使用納洛酮或納曲酮，能夠抑制瘙癢的同時降低痛閾。因皮膚炎癥引起的瘙癢被認(rèn)為是至少部分通過激發(fā)皮膚肥大細(xì)胞介導(dǎo)的，即釋放引起瘙癢的介質(zhì)激活外周末梢神經(jīng)上的受體并最終傳遞癢的信號。在肥大細(xì)胞釋放的物質(zhì)中，組胺是尤其強力的致癢物。當(dāng)組胺被注射到人或動物的皮膚時，能夠引起的強烈的癢的感覺。因此，組胺受體拮抗劑被開發(fā)以治療瘙癢。有幾種局部或全身性藥劑在選定的臨床環(huán)境中能夠抑制發(fā)癢。不幸的是，并不存在普遍有效的止癢藥。因此，迫切需要新的方法來治療瘙癢。因此，本發(fā)明一方面涉及抑制個體的組胺3受體(H3R)，如通過施用本發(fā)明的化合物可以減輕癢或瘙癢。在實施例5和實施例6中，偶聯(lián)H3R的G-蛋白顯示是一種瘙癢感覺的關(guān)鍵效應(yīng)物。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種預(yù)防和/或治療瘙癢的方法，所述方法為對需要其的個體施用治療有效量的能夠化合物或藥劑，其中，所述化合物或藥劑能夠調(diào)節(jié)H3R。此外，H3R外周限制性抑制劑能夠調(diào)節(jié)瘙癢的抑制。因此，在本發(fā)明的各種實施方案中包括篩選外周限制性抑制劑(即拮抗劑和/或反向激動劑)，以及應(yīng)用外周限制性抑制劑。外周限制性化合物在某種程度上是有利的，外周限制會減少H3R抑制CNS的效果。這種效果可以包括，例如清醒。在本發(fā)明的一個實施方案中，H3R抑制因子，例如，拮抗劑和反向激動劑是外周限制性的，能夠基于它們在CNS(例如腦中)抑制H3R是無能或降低的能力來試驗或篩選。在一個實施方案中，本發(fā)明包含一種治療或預(yù)防個體瘙癢或其癥狀的方法，其中，所述方法為向所述個體施用H3R抑制劑。在一個實施方案中，本發(fā)明公開的適于預(yù)防和/或治療與癢相關(guān)的疾病或障礙，所述疾病或障礙選自濕疹、特應(yīng)性濕疹皮炎、脂溢性皮炎、特應(yīng)性皮膚炎、接觸性皮膚炎、刺激性皮膚炎、干燥病(干性皮膚)、牛皮癬、真菌感染、腳癬、酵母菌感染、尿布疹、陰瘙癢、寄生蟲感染、寄生蟲感染包括疥瘡和虱子、扁平苔癬、單純苔癬、慢性單純苔癬、硬化性苔癬、藥物繼發(fā)性瘙癢、老年性瘙癢、尿毒癥、特發(fā)性瘙癢、與肝硬化有關(guān)的瘙癢、與炎癥有關(guān)的瘙癢、與過敏有關(guān)的瘙癢、與癌癥有關(guān)的瘙癢、與化學(xué)療法有關(guān)的瘙癢、與腎病有關(guān)的瘙癢、與血液透析有關(guān)的瘙癢、燒傷、燙傷、曬傷、傷口愈合、與昆蟲咬傷有關(guān)的瘙癢、與跳蚤叮咬有關(guān)的瘙癢、與昆蟲刺傷有關(guān)的瘙癢、與蚊蟲叮咬有關(guān)的瘙癢、與螨蟲蟲叮咬有關(guān)的瘙癢、蕁麻疹、植物引起的蕁麻疹、毒葛引起的蕁麻疹、蕁麻引起的蕁麻疹、汗腺異常、大皰性類天皰瘡、光線性皮膚病、皮膚水泡、成人痤瘡、水痘和皰疹樣皮炎。癢與多種類型的癌癥有關(guān)，例如霍奇金病、淋巴瘤、白血病、卡波濟氏肉瘤、AID、肝轉(zhuǎn)移和腎衰竭，也可能與某些抗生素有關(guān)。在化學(xué)療法輸液期間急性發(fā)癢可能是超敏反應(yīng)的早期征兆。通常伴有過敏反應(yīng)風(fēng)險的化療藥物包括：左旋天冬酰胺酶、紫杉醇、多西他賽、替尼泊苷、甲芐肼和阿糖胞苷。發(fā)癢作為抗癌治療的慢性副反應(yīng)發(fā)生，所述抗癌治療包括(Interleukin-2)、干擾素放射治療、急或慢性移植物抗宿主病(GVHD)，以及偶然地促生長因子包括(G-CSF)和(GM-CSF)。本發(fā)明的某些實施方案本發(fā)明一方面涉及誘發(fā)個體清醒的方法，包括向所述需要其的個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物本發(fā)明一方面涉及用于治療個體與H3受體相關(guān)障礙的方法，包括向所述需要其的個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明一方面涉及用于治療個體選自以下與H3受體相關(guān)障礙的方法：認(rèn)知障礙、癲癇、腦外傷、抑郁癥、肥胖、睡眠和清醒障礙、嗜眠發(fā)作癥、輪班工作睡眠障礙、猝倒、嗜睡、嗜眠綜合征、時差綜合癥、睡眠呼吸暫停、白天睡眠過多、注意缺陷多動障礙(ADHD)、精神分裂癥、過敏、上呼吸道過敏反應(yīng)、過敏性鼻炎、鼻塞、癡呆、阿爾茨海默氏病、疼痛和瘙癢，包括向所述需要其的個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明一方面涉及用于治療個體過敏性鼻炎的方法，包括向所述需要其的個體使用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明一方面涉及治療個體瘙癢的方法，包括向所述需要其的個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明一方面涉及治療個體瘙癢的方法，包括向所述需要其的個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物，其中，所述瘙癢與選自濕疹、特應(yīng)性濕疹皮炎、脂溢性皮炎、特應(yīng)性皮膚炎、接觸性皮膚炎、刺激性皮膚炎、干燥病(干性皮膚)、牛皮癬、真菌感染、腳癬、酵母菌感染、尿布疹、陰瘙癢、寄生蟲感染、寄生蟲感染包括疥瘡和虱子、扁平苔癬、單純苔癬、慢性單純苔癬、硬化性苔癬、藥物繼發(fā)性瘙癢、老年性瘙癢、尿毒癥、特發(fā)性瘙癢、與肝硬化有關(guān)的瘙癢、與炎癥有關(guān)的瘙癢、與過敏有關(guān)的瘙癢、與癌癥有關(guān)的瘙癢、與化學(xué)療法有關(guān)的瘙癢、與腎病有關(guān)的瘙癢、與血液透析有關(guān)的瘙癢、燒傷、燙傷、曬傷、傷口愈合、與昆蟲咬傷有關(guān)的瘙癢、與跳蚤叮咬有關(guān)的瘙癢、與昆蟲刺傷有關(guān)的瘙癢、與蚊蟲叮咬有關(guān)的瘙癢、與螨蟲蟲叮咬有關(guān)的瘙癢、蕁麻疹、植物引起的蕁麻疹、毒葛引起的蕁麻疹、蕁麻引起的蕁麻疹、汗腺異常、大皰性類天皰瘡、光線性皮膚病、皮膚水泡、成人痤瘡、水痘和皰疹樣皮炎的障礙有關(guān)。本發(fā)明一方面涉及用于治療個體認(rèn)知障礙的方法，包括向所述需要其的個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明一方面涉及用于治療個體癲癇的方法，包括向所述需要其的個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明一方面涉及用于治療個體睡眠與清醒障礙的方法，包括向所述需要其的個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明一方面涉及用于治療個體嗜眠發(fā)作癥的方法，包括向所述需要其的個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明一方面涉及用于治療個體輪班工作睡眠障礙的方法，包括向所述需要其的個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明一方面涉及用于治療個體猝倒的方法，包括向所述需要其的個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明一方面涉及用于治療個體時差綜合癥的方法，包括向所述需要其的個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明一方面涉及用于治療個體睡眠呼吸暫停的方法，包括向所述需要其的個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明一方面涉及用于治療個體白天睡眠過多的方法，包括向所述需要其的個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明一方面涉及用于治療個體注意缺陷多動障礙的方法，包括向所述需要其的個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明一方面涉及用于治療個體精神分裂癥的方法，包括向所述需要其的個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明一方面涉及用于治療個體疼痛的方法，包括向所述需要其的個體施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備用于誘發(fā)清醒的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備用于治療與H3受體相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備用于治療選自以下的障礙的藥物中的應(yīng)用：認(rèn)知障礙、癲癇、腦外傷、抑郁癥、肥胖、睡眠和清醒障礙、嗜眠發(fā)作癥、輪班工作睡眠障礙、猝倒、嗜睡、嗜眠綜合征、時差綜合癥、睡眠呼吸暫停、白天睡眠過多、注意缺陷多動障礙(ADHD)、精神分裂癥、過敏、上呼吸道過敏反應(yīng)、過敏性鼻炎、鼻塞、癡呆、阿爾茨海默氏病、疼痛和瘙癢。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備用于治療過敏性鼻炎的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備用于治療瘙癢的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備用于治療瘙癢的藥物中的應(yīng)用，其中，所述瘙癢與選自濕疹、特應(yīng)性濕疹皮炎、脂溢性皮炎、特應(yīng)性皮膚炎、接觸性皮膚炎、刺激性皮膚炎、干燥病(干性皮膚)、牛皮癬、真菌感染、腳癬、酵母菌感染、尿布疹、陰瘙癢、寄生蟲感染、寄生蟲感染包括疥瘡和虱子、扁平苔癬、單純苔癬、慢性單純苔癬、硬化性苔癬、藥物繼發(fā)性瘙癢、老年性瘙癢、尿毒癥、特發(fā)性瘙癢、與肝硬化有關(guān)的瘙癢、與炎癥有關(guān)的瘙癢、與過敏有關(guān)的瘙癢、與癌癥有關(guān)的瘙癢、與化學(xué)療法有關(guān)的瘙癢、與腎病有關(guān)的瘙癢、與血液透析有關(guān)的瘙癢、燒傷、燙傷、曬傷、傷口愈合、與昆蟲咬傷有關(guān)的瘙癢、與跳蚤叮咬有關(guān)的瘙癢、與昆蟲刺傷有關(guān)的瘙癢、與蚊蟲叮咬有關(guān)的瘙癢、與螨蟲蟲叮咬有關(guān)的瘙癢、蕁麻疹、植物引起的蕁麻疹、毒葛引起的蕁麻疹、蕁麻引起的蕁麻疹、汗腺異常、大皰性類天皰瘡、光線性皮膚病、皮膚水泡、成人痤瘡、水痘和皰疹樣皮炎的障礙相關(guān)。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備用于治療認(rèn)知障礙的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備用于治療癲癇的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備用于治療睡眠與清醒障礙的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備用于治療嗜眠發(fā)作癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備用于治療輪班工作睡眠障礙的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備用于治療猝倒的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備用于治療時差綜合癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明一方面屬涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備用于治療睡眠呼吸暫停的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備用于治療白天睡眠過多的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備用于治療注意缺陷多動障礙的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物在制備用于治療疼痛的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物通過治療用于人或動物機體的方法中。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物用于誘發(fā)清醒的方法中。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物用于治療與H3受體相關(guān)障礙的方法中。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物用于治療選自以下的與H3受體相關(guān)障礙的方法中：認(rèn)知障礙、癲癇、腦外傷、抑郁癥、肥胖、睡眠和清醒障礙、嗜眠發(fā)作癥、輪班工作睡眠障礙、猝倒、嗜睡、嗜眠綜合征、時差綜合癥、睡眠呼吸暫停、白天睡眠過多、注意缺陷多動障礙(ADHD)、精神分裂癥、過敏、上呼吸道過敏反應(yīng)、過敏性鼻炎、鼻塞、癡呆、阿爾茨海默氏病、疼痛和瘙癢。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物用于治療過敏性鼻炎的方法中。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物用于治療瘙癢的方法中。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物用于治療瘙癢的方法中，其中，所述瘙癢與選自濕疹、特應(yīng)性濕疹皮炎、脂溢性皮炎、特應(yīng)性皮膚炎、接觸性皮膚炎、刺激性皮膚炎、干燥病(干性皮膚)、牛皮癬、真菌感染、腳癬、酵母菌感染、尿布疹、陰瘙癢、寄生蟲感染、寄生蟲感染包括疥瘡和虱子、扁平苔癬、單純苔癬、慢性單純苔癬、硬化性苔癬、藥物繼發(fā)性瘙癢、老年性瘙癢、尿毒癥、特發(fā)性瘙癢、與肝硬化有關(guān)的瘙癢、與炎癥有關(guān)的瘙癢、與過敏有關(guān)的瘙癢、與癌癥有關(guān)的瘙癢、與化學(xué)療法有關(guān)的瘙癢、與腎病有關(guān)的瘙癢、與血液透析有關(guān)的瘙癢、燒傷、燙傷、曬傷、傷口愈合、與昆蟲咬傷有關(guān)的瘙癢、與跳蚤叮咬有關(guān)的瘙癢、與昆蟲刺傷有關(guān)的瘙癢、與蚊蟲叮咬有關(guān)的瘙癢、與螨蟲蟲叮咬有關(guān)的瘙癢、蕁麻疹、植物引起的蕁麻疹、毒葛引起的蕁麻疹、蕁麻引起的蕁麻疹、汗腺異常、大皰性類天皰瘡、光線性皮膚病、皮膚水泡、成人痤瘡、水痘和皰疹樣皮炎的障礙相關(guān)。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物用于治療認(rèn)知障礙的方法中。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物用于治療癲癇的方法中。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物用于治療睡眠與清醒障礙的方法中。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物用于治療嗜眠發(fā)作癥的方法中。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物用于治療輪班工作睡眠障礙的方法中。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物用于治療猝倒的方法中。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物用于治療時差綜合癥的方法中。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物用于治療睡眠呼吸暫停的方法中。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物用于治療白天睡眠過多的方法中。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物用于治療注意缺陷多動障礙的方法中。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物用于治療精神分裂癥的方法中。本發(fā)明一方面涉及本發(fā)明化合物或其藥物組合物用于治療疼痛的方法中。藥物組合物本發(fā)明的另一個方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一種或多種本文所述的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。某些實施方案涉及包含本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明的某些實施方案包括一種生產(chǎn)藥物組合物的方法，所述方法包括將將至少一個根據(jù)本文公開的化合物實施方案中的任一種化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合?？梢酝ㄟ^任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽鋭┬停ǔ⒒钚曰衔锱c液體或磨碎的固體載體以所需的比例均勻混合，或是兩者均勻混合，如果必要，將得到的混合物制成所需的形狀。傳統(tǒng)賦形劑，如粘合劑、填充劑、可接受的潤濕劑、壓片潤滑劑和崩解劑可用于口服給藥的片劑和膠囊劑中?？诜o藥的液體制劑可以是溶液劑、乳劑、水或油懸浮液和糖漿劑的形式。或者，口服制劑可以是干粉的形式，其在使用前能夠與水或另一合適的液體介質(zhì)重組。額外的添加劑如懸浮劑或乳化劑、無水賦形劑(包括食用油)、防腐劑和矯味劑和著色劑可以被添加到液體制劑中。非腸道劑型制劑可通過將本發(fā)明的化合物溶解在適當(dāng)?shù)囊后w介質(zhì)中，并在填充和密封在合適的小瓶或安瓿前對所述溶液進行過濾滅菌來制備。這只是本領(lǐng)域在制備劑型的許多適當(dāng)方法中的少數(shù)幾個例子。本發(fā)明化合物可以使用本領(lǐng)域的公知技術(shù)按配方制備成藥物組合物。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的載體，除在此提到的這些以外，都是本領(lǐng)域公知的；例如，詳見Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEdition,2000,LippincottWilliams&Wilkins,(Editors:Gennaro等人)。盡管本發(fā)明化合物在一替代用途中以原料藥或純化學(xué)藥品給藥用以預(yù)防或治療是可能的，然而至今仍然優(yōu)選所述化合物或活性成分作為進一步含有藥學(xué)上可接受的載體的藥物制劑或組合物。因此本發(fā)明進一步提供含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或衍生物及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或預(yù)防成分的藥物組合物。載體必須是“可接受的”，從某種意義上講，它要與制劑的其它成分相容且不會對其接受者過分有害。藥物劑型包括那些適合于口服、直腸、鼻、局部(包括頰和舌下)、陰道或腸胃外(包括肌內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥或以適合通過吸入、吹入或透皮貼劑給藥的形式給藥的劑型。透皮貼劑通過以最小的藥物降解這一有效方式來呈現(xiàn)藥物吸收實現(xiàn)以受控速率分配藥物。通常，透皮貼劑包含不透水背層，單一的壓敏粘著劑和具有防粘襯里的可移除的保護層。本領(lǐng)域的普通的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解并懂得基于技術(shù)人員的需要的用于生產(chǎn)所需有效透皮貼劑的適當(dāng)?shù)募夹g(shù)。本發(fā)明化合物與常規(guī)佐劑、載體或稀釋劑一起被制成藥物制劑及其單位劑量的形式，并且以這種形式可以被用作固體，諸如片劑或填充膠囊，或液體諸如溶液、混懸液、乳劑、酏劑、凝膠劑或填充膠囊，均用于口服使用，或者是以用于直腸給藥的栓劑形式；或者是以用于非腸道給藥(包括皮下)的無菌注射液形式。這樣的藥物組合物及其單位劑量的形式可以含有常規(guī)比例的常規(guī)成分，含有或不含有額外的活性化合物或成分，并且這種單位劑量形式可含有與每日預(yù)定劑量范圍相同的的任意合適有效量的活性成分。對于口服給藥，藥物組合物可以是，例如，片劑、膠囊劑、混懸劑或液體制劑的形式。所述藥物組合物優(yōu)選制成含有特定量活性成分的劑量單位的形式。所述劑量單位的實例為膠囊、片劑、粉劑、顆粒劑或混懸劑，其中常規(guī)添加劑如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；粘結(jié)劑如微晶纖維素、羧甲基纖維素、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或或羧甲基纖維素鈉；潤滑劑如云母或硬脂酸鎂?；钚猿煞诌€可以作為組合物注射給藥，其中，例如，鹽、右旋糖或水可用作合適的藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的化合物或其溶劑化物或生理功能衍生物能夠用作作藥物組合物中的活性成分，尤其是作為H3受體調(diào)節(jié)因子。術(shù)語“活性成分”在“藥物組合物”的上下文中進行了定義，指的是藥物組合物中的用于發(fā)揮主要藥理學(xué)作用的成分，其與“非活性成分”相反，“非活性成分”通常被認(rèn)為是沒有藥理作用。使用本發(fā)明的化合物時，劑量可在較寬的范圍內(nèi)變化，這對于醫(yī)生是通常的，且是已知的，其要根據(jù)不同個體情況下的個人情況裁定。這取決于，例如，所治疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、患者的狀況、所使用的化合物，或要進行治療或預(yù)防的疾病是急性還是慢性狀態(tài)，或除施用本發(fā)明的化合物外是否進一步施用了其它活性化合物。本發(fā)明的代表性劑量包括，但不限于，約0.001mg至約5000mg、約0.001mg至約2500mg、約0.001mg至約1000mg、0.001mg至約500mg、0.001mg至約250mg的、約0.001mg至100mg、約0.001mg至約50mg和約0.001mg至約25mg。白天可以給予多劑量，尤其是需要相對較大的劑量時，例如實施例2、3或4的劑量。根據(jù)患者情況及患者醫(yī)師或護理人員認(rèn)為是合適的情況下，可能需要在本文所述劑量上向下或向上調(diào)整。在治療中需使用的活性成分或其活性鹽或其衍生物的量，將不僅隨所選擇的具體鹽，而且隨給藥途徑，所治療病癥的性質(zhì)，患者年齡和狀況而變化，最終將由主治醫(yī)生或臨床醫(yī)師決定。在一般情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解如何從模型系統(tǒng)中(通常為動物模型)獲得的體內(nèi)數(shù)據(jù)外推至另一個模型，諸如人類。在某些情況下，這些外推僅僅基于相對于另一個例如哺乳動物，優(yōu)先人類的動物模型的體重，然而更常見的，這些外推不是簡單地基于體重而是結(jié)合了多種因素。代表性的因素包括患者的類型、年齡、體重、性別、飲食和醫(yī)療條件、疾病的嚴(yán)重程度、給藥途徑、藥理學(xué)上考慮如所用的特定化合物的活性、功效、藥代動力學(xué)和毒理學(xué)資料、是否利用藥物傳遞系統(tǒng)、正在被治療或預(yù)防的是急性還是慢性疾病狀態(tài)、或除了施用本發(fā)明化合物外，是否還進一步施用了其它活性化合物并作為合并用藥的一部分。使用本發(fā)明的化合物和/或組合物用于治療疾病狀況的給藥方案根據(jù)上方所述的多種因素選擇。因此，所使用的實際給藥方案可能差別很大，并因此可能偏離優(yōu)選的給藥方案，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，這些常用范圍外的劑量和劑量方案能夠被檢測，并且在適當(dāng)?shù)那闆r下，可以被用于本發(fā)明的方法。所需的劑量可在適當(dāng)?shù)臅r間間隔，如每天兩個、三個、四個或多個亞劑量方便地以單劑或分劑量形式存在。亞劑量本身可以進一步分成，例如，若干離散的隨意分布的給藥組。尤其是當(dāng)施用相對較大劑量被認(rèn)為是合適劑量時，每日劑量可以分成若干份，例如分成2、3或4份給藥。如果適當(dāng)?shù)脑?，根?jù)個體反應(yīng)，可能需要從規(guī)定的每日劑量向上或向下調(diào)整。本發(fā)明化合物能夠以多種口服和非腸道劑型給藥。下列劑型可以含有作為活性成分的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物或水合物，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。為了從本發(fā)明化合物制備藥物組合物，適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的載體可以是固體、液體或兩者混合物。固體型制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種可以充當(dāng)稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料的物質(zhì)。在粉劑中，載體是磨碎的固體，其與磨碎的活性組分混合。在片劑中，活性成分以適當(dāng)比例與具有所需結(jié)合能力的載體混合，并壓制成所需的形狀和大小。粉劑和片劑可以含有不同比例的活性化合物。粉末或片劑中的代表量可包含約0.5％～90％的活性化合物；然而，技術(shù)人員應(yīng)該知道何時超出該范圍的含量是必需的。適合于粉劑和片劑的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”意為包括活性化合物與作為載體的包封材料的配方，在膠囊中，活性成分含或不含載體，被載體包圍，由此與其相聯(lián)合。類似地，扁囊劑和錠劑也包括在內(nèi)。片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以被用作適合于口服給藥的固體劑型。制備栓劑，首先將低熔點蠟，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并將活性組分如通過攪拌均勻分散在其中。然后將熔化的均一混合物注入適宜大小的模具中，進行冷卻并由此固化。適于陰道給藥的制劑可以為陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑，含有除活性成分外本領(lǐng)域已知的合適載體。液體形式制劑包括溶液、混懸劑和乳劑，例如水或水-丙二醇溶液。例如，腸道外注射用液體制劑可以在含水聚乙二醇溶液中配制成溶液。注射制劑，例如，無菌可注射水性或油性懸浮液可以根據(jù)已知技術(shù)使用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┖蛻腋┡渲啤o菌注射制劑還可以是在無毒的腸道外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如，如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的賦形劑和溶劑中，可以使用的為水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌、不揮發(fā)性油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，任何溫和的不揮發(fā)性油都可以使用，包括合成的單或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸也可用于注射劑的制備。根據(jù)本發(fā)明所述的化合物可被配制成用于非腸道給藥(如通過注射，例如快速濃注或連續(xù)輸注)并且可以以單位劑量形式存在于安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸液器或添加了防腐劑的多劑量容器。藥物組合物可以采用如混懸劑、溶液劑或在油性或水性賦形劑中的乳劑的形式以及能包含如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配方制劑。或者，活性成分可以是粉末形式，通過從無菌固體無菌分離或從溶液冷凍干燥得到，在使用前，將其與合適的賦形劑，例如無菌、無熱原的水混合。適于口服使用的水性制劑可通過在水中溶解或混懸活性成分并根據(jù)需要加入適宜的著色劑、矯味劑，穩(wěn)定劑和增稠劑制備而成。適于口服使用的水性混懸液可以通過將磨碎的活性成分分散在水和粘性物質(zhì)如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、或其它已知的助懸劑中制備而成。還包括固體型制劑，在使用前不久，將固體型制劑轉(zhuǎn)換為用于口服給藥的液體型制劑。這樣的液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。這些制劑除了活性成分外還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。對于表皮局部給藥，根據(jù)本發(fā)明所述的化合物可以配制成軟膏、乳膏或洗劑、或作為透皮貼片。軟膏和乳膏，例如，在水性或油性基質(zhì)中加入合適的增稠劑和/或膠凝劑配制。洗劑可以由水性或油性基質(zhì)配制，還通常含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適于口腔局部給藥的制劑包括硬錠劑，該硬錠劑包括存在于矯味基質(zhì)，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠中的活性成分；軟錠劑，該軟錠劑包括存在于惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分；以及漱口劑，該漱口劑包括存在于適宜的液體載體中的活性成分。通過常規(guī)方法將溶液劑或混懸劑直接施用至鼻腔，例如用滴管、移液管或噴霧。制劑可以以單或多劑量的形式提供。在使用滴管或移液管時，對于后者，可以通過對患者施用適宜的、預(yù)定體積的溶液或懸浮液來實現(xiàn)。在使用噴霧時，可以通過，例如，以計量霧化噴霧泵的方法來實現(xiàn)。呼吸道給藥也可通過氣霧劑制劑的方法實現(xiàn)，在其中通過對裝入的適意的推進劑加壓來提供活性成分。如果本發(fā)明化合物或其藥物組合物作為氣霧劑給藥，例如作為鼻氣霧劑或通過吸入，例如，這能夠使用噴霧、噴霧器、泵噴霧器、吸入裝置、計量吸入器或干粉吸入器來實現(xiàn)。作為氣霧劑施用的本發(fā)明化合物的劑型可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員在熟知的方法制備。對于它們的制備，例如，本發(fā)明化合物在水中的溶液或分散液，水/醇混合物或合適鹽水溶液可以使用常規(guī)添加劑，例如芐醇或其它適宜的防腐劑、用于增加生物利用度吸收促進劑、增溶劑、分散劑等，如果合適，可使用常規(guī)推進劑，例如，包括二氧化碳、CFC，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷等。氣霧劑也可以方便地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以通過使用計量閥來控制。用于呼吸道給藥的制劑，包括鼻內(nèi)制劑，化合物通常將具有較小的顆粒大小，例如10微米或更小的數(shù)量級。這樣顆粒大小可通過本領(lǐng)域已知的方法，例如微粉化來獲得。當(dāng)需要時，可以使用調(diào)節(jié)以給出活性成分持續(xù)釋放的制劑?；蛘?，活性成分可以以干粉的形式提供，例如，化合物與粉末在適宜基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中混合。任選地，粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式例如以膠囊或藥筒，如明膠、或泡罩包裝通過吸入器給藥。所述藥物制劑優(yōu)選為單位劑型。在這樣的劑型中，制劑被細(xì)分為含有適量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是有包裝的制劑，包裝中含有大量分散的制劑，如有包裝的片劑、膠囊劑和在小瓶或安瓿中的粉劑。此外，單位劑型可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是適當(dāng)數(shù)量的包裝形式的中的任一種。用于口服給藥的片劑或膠囊劑以及用于靜脈內(nèi)給藥的液體制劑優(yōu)選為組合物。根據(jù)本發(fā)明所述的化合物可任選地作為藥學(xué)上可接受的鹽存在，包括由藥學(xué)上可接受的無毒酸，包括無機酸和有機酸制備的藥學(xué)上可接受酸加成鹽。代表性的酸包括，但不限于，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、對甲苯磺酸等，如那些列于JournalofPharmaceuticalSciences,66:1-19(1977)的藥學(xué)上可接受的鹽。酸加成鹽可作為合成化合物的直接產(chǎn)物。在替代方案中，可將游離堿溶解于含有適當(dāng)酸的溶劑中，通過蒸發(fā)溶劑或以其它方式將鹽和溶劑分離從而分離出鹽。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，本發(fā)明的化合物可以形成具有標(biāo)準(zhǔn)低分子量溶劑的溶劑化物。本發(fā)明的化合物可以被轉(zhuǎn)化成“前體藥物”。術(shù)語“前體藥物”指用本領(lǐng)域中已知的特定化學(xué)基團修飾過的化合物，當(dāng)將其施用到個體時，這些基團經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化得到母體化合物。前體藥物可因此被視為本發(fā)明化合物含有一種或多種特殊的無毒保護基團以一種暫時的形態(tài)去改變或消除化合物的某種性質(zhì)。一般而言，“前體藥物”的方法被用于促進口服吸收。在T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystemsVol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries；以及在BioreversiblecarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中提供了全面的討論。本發(fā)明的某些實施方案包括制備用于“組合療法”的藥物組合物的方法，所述方法包括將至少一種根據(jù)本文公開的任一種化合物實施方案所述的化合物與至少一種本文所述的已知藥物制劑和一種藥學(xué)上可接受的載體混合。值得注意的是，當(dāng)H3受體調(diào)節(jié)因子被用作藥物組合物中的活性成分時，這些并非僅用于人類，也用于其它非人類哺乳動物。事實上，動物醫(yī)療保健領(lǐng)域的最新進展考慮使用活性劑，如H3受體調(diào)節(jié)因子，來治療寵物(如貓，狗等)和家畜(例如，牛，雞，魚等)H3相關(guān)疾病或障礙。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易了解在如此設(shè)定下的此類化合物的使用。水合物和溶劑化物可以理解，當(dāng)短語“藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物”或短語“藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物”被用于本文所述的化合物時，它包含了化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑化物和/或水合物、化合物藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的溶劑化物和/或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的水合物?？梢岳斫猓?dāng)術(shù)語“藥學(xué)上可接受的溶劑化物和水合物”或術(shù)語“藥學(xué)上可接受的溶劑化物或水合物”被用于本文所述的化合物為鹽時，它包含了藥學(xué)上可接受的溶劑化物和/或這些鹽的水合物。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，作為活性成分，本文所述的劑型可包含，本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或溶劑化物或水合物。此外，各種本文所述化合物的水合物和溶劑化物以及它們的鹽在制備藥物組合時將會發(fā)現(xiàn)用作中間體。用于制備和識別適宜水合物和溶劑化物的典型過程，除本文提到的這些以外，都是本領(lǐng)域所熟知的；詳見，例如K.J.Guillory,“GenerationofPolymorphs,Hydrates,Solvates,andAmorphousSolids,”in:PolymorphisminPharmaceuticalSolids,ed.HarryG.Britain,Vol.95,MarcelDekker,Inc.,NewYork,1999的第202-209頁.因此，本發(fā)明的一個方面涉及本文所述化合物的水合物和溶劑化物和/或其的藥物上可接受的鹽的給藥方法，它們可以通過本領(lǐng)域已知的方法，如，熱重分析(TGA)、TGA-質(zhì)譜、TGA-紅外光譜、X-射線粉末衍射(XRPD)、KarlFisher滴定法、高分辨X射線衍射等來分離和表征。有幾個商業(yè)實體會在常規(guī)基礎(chǔ)上對溶劑化物和水合物提供快速和有效的服務(wù)。提供這些服務(wù)的公司包括WilmingtonPharmaTech公司(威爾明頓市，DE)，AvantiumTechnologies公司(阿姆斯特丹)和Aptuit公司(格林威治，CT)。同位素本公開文本包括存在于本發(fā)明的化合物、中間體、鹽及其晶形的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數(shù)但質(zhì)量數(shù)不同的那些原子。本發(fā)明的一方面包括在本發(fā)明化合物、中間體、鹽及其晶形中的一個或多個原子的所有組合，這些原子被具有相同原子數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的原子取代。這樣的實施例為將在本化合物、中間體、鹽及其晶形中的發(fā)現(xiàn)的，自然豐度最高的同位素例如1H或12C以并非自然豐度最高的同位素的不同原子替換，如2H或3H(替代1H)或11C、13C或14C(替代12C)。發(fā)生這種替換的化合物，通常被稱為被同位素標(biāo)記的化合物。同位素標(biāo)記本發(fā)明化合物、中間體、鹽及其晶形，可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的多種不同合成方法的任何一種來完成，他們很容易理解這些合成方法以及進行這種同位素標(biāo)記所需的可用試劑。通過一般實施例，并沒有限制，氫的同位素包括2H(氘)和3H(氚)。碳的同位素包括11C、13C和14C。氮的同位素包括13N和15N。氧的同位素包括15O、17O和18O。氟的同位素包括18F。硫的同位素包括35S。氯的同位素包括36Cl。溴的同位素包括75Br、76Br、77Br和82Br。碘的同位素包括123I、124I、125I和131I。本發(fā)明的另一個方面包括組合物，例如那些在合成、預(yù)制劑等期間制備的組合物；和藥物組合物，例如意在將其用在哺乳動物以治療本文所述的一種或多種疾病中所制備的藥物組合物，所述藥物組合物包含一種或多種本發(fā)明化合物、中間體、鹽及其晶形，其中所述在組合物中的同位素的天然分布被打亂。本發(fā)明的另一個方面包括組合物和包含如本文所述的化合物的藥物組合物，其中化合物是在一個或多個位置用同位素而不是自然豐度最高的同位素富集。易于測量這種同位素擾動或富集方法，如質(zhì)譜法，對于同位素，放射性同位素附加的方法是可用的，如用于連接HPLC或GC的放射性探測器。其它用途本發(fā)明的另一目的涉及用于定位和定量組織樣品(包括人類)中的H3受體，以及用于通過抑制放射性標(biāo)記化合物的結(jié)合來識別H3受體配體的本發(fā)明放射性標(biāo)記的化合物，該化合物不僅在放射成像中是有用的，而且在測試中也是有用的，無論是在體外和體內(nèi)。本發(fā)明的再一個目的是開發(fā)包含此種放射標(biāo)記化合物的新型H3受體測定法。本發(fā)明包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物。同位素或放射性標(biāo)記化合物與本文公開的那些化合物相同，以下事實除外：一個或多個原子被具有不同于自然界最常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替換或者取代?？杀徊⑷氡景l(fā)明化合物的適宜的放射性核素包括，但不限于，2H(也寫作D表示氘)、3H(也寫作T表示氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、75Br、76Br、77Br、82Br、23I、124I、125I和131I。包括在瞬時放射性標(biāo)記化合物的放射性核素將取決于放射標(biāo)記的化合物的具體應(yīng)用。例如，整合入包括3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物通常對于體外H3受體標(biāo)記和競爭測定是最有效的。11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常對于放射成像應(yīng)用是最有效的?？梢岳斫猓胺派錁?biāo)記的”或“標(biāo)記的化合物”是式(Ia)、(Ic)、(Ie)、(Ig)、(Ii)、(Ik)和(Im)的化合物已經(jīng)包括至少一種放射性核素；在一些實施方案中，放射性核素選自由3H、14C、125I、35S和82Br組成的組。本發(fā)明的某些同位素標(biāo)記的化合物在化合物和/或底物組織分布試驗中是有用的。在某些實施方案中，放射性核素3H和/或14C同位素在這些研究中是有用的。此外，用較重的同位素例如氘(即，2H)取代可以獲得因更好的代謝穩(wěn)定性所帶來的某些治療優(yōu)勢(例如，增加體內(nèi)半衰期或降低的劑量需求)，因此可能在某些情況是優(yōu)選的。本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物通常可通過類似于在附圖和下文實施例中公開的以下過程，即通過使用同位素標(biāo)記的試劑取代非同位素標(biāo)記的試劑來制備。其他有用的合成方法在下文中討論。此外，應(yīng)該理解的是，本發(fā)明化合物中所出現(xiàn)的所有原子可以是這些原子的最常出現(xiàn)的同位素或者稀有放射同位素或者是非放射活性同位素。將放射同位素并入有機化合物的合成方法適用于本發(fā)明的化合物，并且這些方法是本領(lǐng)域已知的。這些合成方法，例如，將活性水平的氚并入目標(biāo)分子，如下：A.以氚氣催化還原：該方法通常得到高比活性的產(chǎn)物，并且需要鹵化或不飽和前體。B.以硼氫化鈉[3H]還原：該方法相當(dāng)廉價并且需要含有可還原的官能團例如醛，酮，內(nèi)酯，酯等的前體。C.以氫化鋁鋰[3H]還原：該方法得到幾乎具有理論上比活性的產(chǎn)物。其也需要含有可還原的官能團諸如醛，酮，內(nèi)酯，酯等的前體。D.氚氣體暴露標(biāo)記：該方法涉及在合適催化劑的存在下暴露含有可交換質(zhì)子的前體到氘氣中。E.使用甲基碘[3H]的N-甲基化：該方法通常用于以具有高比活性的甲基碘(3H)處理合適的前體，制備O-甲基或N-甲基(3H)產(chǎn)品。該方法一般得到較高的比活性，例如約70-90Ci/mmol。將活性水平的125I結(jié)合到目標(biāo)化合物的合成方法包括：A.桑德邁爾及類似反應(yīng)：該方法將芳基胺或雜芳基胺轉(zhuǎn)化成重氮鹽，諸如四氟硼酸重氮鹽，并隨后用Na125I得到125I標(biāo)記的化合物。Zhu,G-D及其同事在J.Org.Chem.,2002,67,943-948報道了代表性方法。B.酚的鄰位125I化：此方法可在苯酚的鄰位結(jié)合125I，如由Collier,T.L.及其同事在J.LabelledCompd.Radiopharm.,1999,42,S264-S266.報道的。C.芳基和雜芳基溴化物與125I交換：該方法通常是兩步過程。第一步是在三-烷錫鹵化物或六烷基二錫[例如，(CH3)3SnSn(CH3)3]在存在下，使用例如，鈀催化反應(yīng)[即Pd(Ph3P)4]或通過芳基或雜芳基鋰將芳基或雜芳基溴化物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三烴基錫中間體。LeBas,M.-D及其同事在J.LabelledCompd.Radiopharm.2001,44,S280-S282報道了代表性方法。式(Ia)的放射性標(biāo)記的H3受體化合物能被用于篩選試驗，以識別/評價化合物。一般而言，新合成和識別的化合物(即，側(cè)式化合物)能夠以其降低“式(Ia)的放射性標(biāo)記化合物”結(jié)合至H3受體的能力來評價。相應(yīng)地，測試化合物與用于結(jié)合至H3受體的式(Ia)放射性標(biāo)記化合物的競爭能力與其親合力直接相關(guān)。本發(fā)明的標(biāo)記化合物結(jié)合至H3受體。在一個具體的實施方案中，所述標(biāo)記化合物的IC50少于約500μM，再另一個具體的實施方案中，所述標(biāo)記化合物的IC50少于約100μM，再有一個實施方案中，所述標(biāo)記化合物的IC50少于約10μM，在又一個實施方案中，標(biāo)記化合物的IC50小于1μΜ，在又一個實施方案中，經(jīng)標(biāo)記的抑制劑的IC50少于約0.1μΜ。所公開的受體和方法的其它用途尤其基于本文公開的內(nèi)容，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。也將認(rèn)識到，本發(fā)明方法的步驟不需要任何特定的次數(shù)或在任何特定的順序。本發(fā)明的附加目的、優(yōu)勢和新穎的特征對審查下方實施例的本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的，其旨在說明，而不是限制。實施例實施例1：本發(fā)明化合物的合成制備本發(fā)明的化合物的一般合成方案如圖1至圖4所示，其中的符號與貫穿本發(fā)明全文所使用的符號具有相同的定義。本發(fā)明的化合物及其合成通過以下實施例進一步說明。以下所提供的實施例進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些實施例中的特定實施例。此處、以上及以下所描述的化合物是根據(jù)CSChemDrawUltraVersion7.0.1、AutoNomversion2.2、CSChemDrawUltraVersion9.0.7或ChemBioDrawUltraVersion12.0來命名的。在某些情況下使用通用名，應(yīng)當(dāng)理解這些通用名將被本領(lǐng)域的技術(shù)人員所認(rèn)可。化學(xué)：質(zhì)子核磁共振譜圖(1HNMR)在配備有QNP(四核探測器)或BBI(寬帶反轉(zhuǎn))和z-梯度的布魯克Avance-400上記錄?；瘜W(xué)位移以百萬分之一(ppm)給出，殘留溶劑信號作為參考。所用的NMR的縮寫如下：s＝單峰，d＝雙峰，dd＝雙二重峰，ddd＝雙雙二重峰，dt＝雙三重峰，t＝三重峰，td＝三二重峰，tt＝三三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，bs＝寬單峰，bt＝寬三重峰。微波照射是使用SmithSynthesizerTM或EmrysOptimizerTM(Biotage公司)實施。薄層色譜(TLC)在硅膠60F254(Merck公司)上完成，制備薄層色譜(prepTLC)在PK6F硅膠60A1mm板(Whatman公司)上完成。柱層析在使用Kieselgel60,0.063-0.200mm(Merck公司)的硅膠柱上完成。蒸發(fā)在減壓條件下在Büchi旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進行。LCMS譜圖：HPLC-泵:LC-10ADVP,Shimadzu公司；HPLC系統(tǒng)控制器:SCL-10AVP,Shimadzu公司；UV-檢測器:SPD-10AVP,Shimadzu公司；自動進樣器:CTCHTS,PAL,LeapScientific；質(zhì)譜儀：配有渦輪離子噴霧源的API150EX,AB/MDSSciex；軟件:Analyst1.2。實施例1.1：(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸的制備步驟A：(R)-1-(4-溴苯乙基)-2-甲基吡咯烷的制備在裝配有機械攪拌器、熱電偶、進氣口、加熱/冷卻和冷凝器的4L夾套反應(yīng)器中加入4-溴苯乙基甲磺酸鹽(199.8g,716mmol)，然后加入乙腈(2.2L)，將形成的漿液進行充分?jǐn)嚢?。然后加入?270mL)，隨后逐步加入碳酸鉀(297.2g,2.147mol)。再加入(R)-2-甲基吡咯烷L-酒石酸鹽(168.8g,717mmol)，然后將反應(yīng)混合物在71℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻并去除溶劑。殘余物懸浮在水中(500mL)，以乙酸異丙酯(2x400mL)萃取。合并萃取的有機相，用水(150mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，得到金黃色油狀物(191g)。這些物質(zhì)與使用相同方法相同規(guī)模制備的物質(zhì)(185g)合并，并溶于乙酸異丙酯(2x500mL)中，混合物用1NHCl(2x300mL和1x200mL)萃取。分離出酸性水液層，并以25％NaOH調(diào)節(jié)pH至11-12。得到的混合物然后以乙酸異丙酯萃取(2x350mL)，以水(150mL)洗滌，MgSO4(100g)干燥。過濾，去除溶劑，得到淡黃色油狀物，以提供標(biāo)題化合物(337.5g)。LCMSm/z＝268.1[M+H]+；1NMR(CDC13,400MHz)δppm1.16(d,J＝6.2Hz,3H),1.46-1.55(m,1H),1.71-1.81(m,1H),1.82-1.90(m,1H),1.94-2.01(m,1H),2.24-2.31(m,1H),2.32-2.39(m,1H),2.41-2.47(m,1H),2.84(t,J＝8.2Hz,2H),3.01-3.08(m,1H),3.26-3.31(m,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H).步驟B：(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸的制備在氮氣氛圍下，向裝配有機械攪拌器、溫度計、加料漏斗的1L三頸瓶中加入(R)-1-(4-溴苯乙基)-2-甲基吡咯烷(26.8g,100mmol)的無水THF溶液(250mL)。冷卻反應(yīng)混合物至內(nèi)部溫度為-78℃。逐滴添加正丁基鋰溶液(2.5M的己烷溶液，52mL，130mmol)，維持內(nèi)部溫度在-70℃以下。滴加完畢后，繼續(xù)攪拌15分鐘，然后滴加硼酸三異丙酯(75g,400mmol)，然后用50mL無水THF沖洗，添加過程中保持內(nèi)部溫度在-65℃以下。然后，允許反應(yīng)混合物升溫至室溫1.5h，然后通過逐滴添加2NHCl(100mL)淬滅。形成的混合物攪拌過夜，溶劑體積減少至約150mL。在冰浴中冷卻形成的懸浮液，過濾，用冷異丙醇略微沖洗。濾液的體積再次減少至50mL，重復(fù)該過程。合并濾餅，在沸騰的異丙醇(250mL)中提取，溶解大部分，但不是所有的固體。在冰浴中冷卻混合物，然后過濾，濾液濃縮至一半體積，重復(fù)該過程，以得到兩個額外的產(chǎn)物。得到的標(biāo)題化合物為白色固體(23g)。LCMSm/z＝234.3[M+H]+.1NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.41(d,J＝6.6Hz,3H),1.59-1.68(m,1H),1.89-2.00(m,2H),2.15-2.22(m,1H),3.00-3.07(m,2H),3.11-3.19(m,2H),3.37-3.50(m,2H),3.57-3.65(m,1H),4.80-6.75(bs,3H),7.27(d,J＝7.6Hz,2H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H).實施例1.2：(R)-2-(2-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)乙氧基)乙酸(化合物6)的制備步驟A：(R)-2-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)乙醇的制備將(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸(1.00g,4.29mmol)、2-(4-溴苯基)乙醇(0.862g,4.29mmol)、2MNa2CO3(2.145mL,4.29mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.149g,0.129mmol)的甲苯(3mL)溶液和甲醇(0.857mL)的混合物在微波照射下在100℃加熱2.5小時?；旌弦阂訣tOAc、甲苯和DCM萃取。濃縮合并的有機相。剩余物質(zhì)通過柱層析純化和以乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝310.5[M+H]+.步驟B：(R)-2-(2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基乙氧基)乙酸(化合物6)的制備向(R)-2-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)乙醇(80mg,0.259mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(605mg,3.10mmol)的CHCl3(3mL)溶液中加入2MNa2CO3(1.939mL,3.88mmol)?；旌衔镌?5℃攪拌過夜。分離出水層，以DCM洗滌，以2MHCl中和，然后通過HPLC純化水性混合物。LCMSm/z＝368.4[M+H]+.實施例1.3：(R)--l-(2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)乙基)-1H-四唑(化合物7)和(R)-2-(2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)乙基)-2H-四唑(化合物8)的制備向(R)-2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基乙醇(50mg,0.162mmol)、1H-四唑(11.32mg,0.162mmol)和三苯基膦(50.9mg,0.194mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入DIAD(0.038mL,0.194mmol)中。反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時。向混合物中加入H2O(1.5mL)，并以1:1的EtOA/己烷(2x5mL)萃取。分離出水層，并通過HPLC純化，以得到標(biāo)題化合物中的一種結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。有機層以2MHCl(2x2mL)萃取。HCl溶液分別通過HPLC純化，以得到標(biāo)題化合物中的另一個結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。結(jié)構(gòu)異構(gòu)體1：LCMSm/z＝362.4[M+H]+；結(jié)構(gòu)異構(gòu)體2：LCMSm/z＝362.4[M+H]+。實施例1.4：(R)-3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸甲酯(化合物9)的制備向(R)-3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸(14.0mg,0.041mmol,制備見實施例1.46)加入1.25M氯化氫甲醇溶液(0.996mL,1.245mmol)。反應(yīng)液在60℃攪拌2小時。濃縮形成的混合物并在乙腈中打漿(triturated)得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝352.4[M+H]+；1NMR(400MHz,CD3CN)δppm1.24(d,J＝6.9Hz,0.5H),1.56(d,J＝6.4Hz,2.5H),1.76-1.90(m,1H),1.99-2.14(m,2H),2.23-2.38(m,1H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),2.97(t,J＝7.6Hz,2H),3.00-3.21(m,3H),3.30-3.41(m,2H),3.45-3.55(m,1H),3.65(s,3H),3.69-3.80(m,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H).實施例1.5：(R)-2-甲基2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸(化合物10)的制備將(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸鹽酸鹽(50.9mg,0.189mmol)、2-(4-氯苯基)2-甲基丙酸(50mg,0.252mmol)、Na2CO3(107mg,1.007mmol)和二氯雙(對二甲基氨基苯基二叔丁基膦)鈀(1.782mg,2.52μmol)的1,4-二氧六環(huán)(1mL)和H2O(0.2mL)的混合物在微波照射下在150℃加熱10分鐘。向形成的混合物中加入2MHCl(8mL)，并以5％EtOAc/己烷(10mL)萃取。水相中加入ACN(2mL)，以溶解固體沉淀?；旌衔锿ㄟ^HPLC純化。LCMSm/z＝352.4[M+H]+；1NMR(400MHz,CD3CN)δppm1.12(d,J＝13.6Hz,0.4H),1.35(d,J＝6.4Hz,2.6H),1.48(s,6H),1.57-1.72(m,1H),1.89-2.00(m,2H),2.09-2.21(m,1H),2.93-3.11(m,4H),3.22-3.35(m,1H),3.37-3.48(m,1H),3.62-3.75(m,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H).實施例1.6：(R)-3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸乙酯(化合物11)的制備向(R)-3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸(15.8mg,0.047mmol)中添加1.25M氯化氫乙醇溶液(1.124mL,1.405mmol)。反應(yīng)液在60℃攪拌2小時。濃縮混合物，并在乙腈中打漿，得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝366.6[M+H]+；1NMR(400MHz,CD3CN)δppm1.22(t,J＝7.1Hz,3H),1.24(d,J＝6.9Hz,0.5H),1.56(d,J＝6.5Hz,2.5H),1.75-1.90(m,IH),1.98-2.14(m,2H),2.22-2.38(m,IH),2.66(t,J＝7.4Hz,2H),2.97(t,J＝7.6Hz,2H),3.00-3.21(m,3H),3.30-3.41(m,2H),3.45-3.54(m,IH),3.69-3.79(m,IH),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H).實施例1.7：(R)-2-甲基-2-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)丙酸叔丁酯(化合物12)的制備向(R)-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸(40mg,0.119mmol)、2-氨基-2-甲基丙酸叔丁酯鹽酸鹽(27.8mg,0.142mmol)和TEA(0.050mL,0.356mmol)的四氫呋喃(1mL)和乙腈(1mL)的溶液中加入HATU(54.1mg,0.142mmol)。反應(yīng)混合物在60℃攪拌1.5小時，加入1MHCl，中和反應(yīng)溶液。得到的混合物通過HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝479.4[M+H]+；1NMR(400MHz,CD3CN)δppm1.27(d,J＝6.9Hz,0.4H),1.37(s,6H),1.41(s,9H),1.46(d,J＝6.5Hz,2.6H),1.70-1.82(m,1H),2.01-2.12(m,2H),2.23-2.33(m,1H),2.45(t,J＝7.8Hz,2H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H),3.05-3.22(m,4H),3.39-3.48(m,1H),3.53-3.62(m,1H),3.72-3.82(m,1H),6.60(s,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H).實施例1.8：(S)-2-(3-(4’-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)丙酸叔丁酯(化合物13)的制備向(R)-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸(40mg,0.119mmol)、(S)-2-氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽(25.8mg,0.142mmol)和TEA(0.050mL,0.356mmol)的四氫呋喃(1mL)和乙腈(1mL)的溶液中加入HATU(54.1mg,0.142mmol)。反應(yīng)液在60℃攪拌2小時。向混合物中加入1MHCl，并通過HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝465.5[M+H]+；1NMR(400MHz,CD3CN)δppm1.27(d,J＝6.7Hz,0.4H),1.28(d,J＝7.2Hz,3H),1.44(s,9H),1.46(d,J＝6.6Hz,2.6H),1.70-1.82(m,1H),2.01-2.12(m,2H),2.23-2.33(m,1H),2.51(t,J＝7.8Hz,2H),2.95(t,J＝7.7Hz,2H),3.05-3.21(m,4H),3.37-3.48(m,1H),3.49-3.62(m,1H),3.73-3.83(m,1H),4.20-4.29(m,1H),6.64(d,7.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H).實施例1.9：(1R,2R)-2-(1-(4’-(2-((R)2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊烷甲酰胺基)環(huán)己烷甲酸乙酯(化合物14)的制備室溫下，攪拌(R)-1-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊酸(15mg,0.040mmol)、(lS,2S)-2-氨基環(huán)己酸乙酯鹽酸鹽(9.08mg,0.044mmol)、HATU(16.62mg,0.044mmol)和TEA(0.017mL,0.119mmol)的DMF(0.4mL)溶液過夜。以1MHCl酸化混合物，并通過HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝531.6[M+H]+.實施例1.10：(R)-3-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊烷甲酰胺基)丙酸乙酯(化合物15)的制備室溫下，將(R)-1-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊酸(15mg,0.040mmol)、3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(6.71mg,0.044mmol)、HATU(16.62mg,0.044mmol)和TEA(0.017mL,0.119mmol)的DMF(0.4mL)溶液攪拌過夜。以1MHCl酸化混合物，并通過HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝477.5.實施例1.11：(R)-4-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊烷甲酰胺基)丁酸甲酯(化合物16)的制備室溫下，將(R)-1-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊酸(15mg,0.040mmol)、4-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(6.71mg,0.044mmol)、HATU(16.62mg,0.044mmol)和TEA(0.017mL,0.119mmol)的DMF(0.4mL)溶液攪拌過夜。以1MHCl酸化混合物，并通過HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝477.5.[M+H]+.實施例1.12：(R)-2-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)丙酸(化合物17)的制備向(R)-2-甲基-2-(3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基丙酸叔丁酯2,2,2-三氟乙酸乙酯(2.0mg,3.37μmol)中加入4M氯化氫二氧六環(huán)溶液(0.295mL,1.181mmol)。室溫攪拌反應(yīng)液4小時。濃縮混合物，得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝423.3[M+H]+.實施例1.13：(S)-2-(3-(4'-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)丙酸(化合物18)的制備向(S)-2-(3-(4'-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)丙酸叔丁酯2,2,2-三氟乙酸乙酯(4.4mg,7.60μmol)中加入4M氯化氫二氧六環(huán)溶液(0.665mL,2.66mmol)。室溫攪拌反應(yīng)液4小時。濃縮混合物，得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝409.4[M+H]+.實施例1.14：(R)-1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊酸(化合物19)的制備將(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸鹽酸鹽(300mg,1.113mmol)、1-(4-氯苯基)環(huán)戊酸(300mg,1.335mmol)、Na2CO3(472mg,4.45mmol)、二氯雙(對二甲基氨基苯基二叔丁基膦)鈀(7.88mg,0.011mmol)的1,4-二氧六環(huán)(6mL)和水(1.2mL)的混合物在微波照射下在150℃加熱10分鐘。濃縮混合物。通過HPLC純化殘留物，以得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝378.3[M+H]+.實施例1.15：(1R,2S)-2-(1-(4’-(2-((R)2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊烷甲酰胺基)環(huán)己烷甲酸乙酯(化合物20)的制備在室溫下，將(R)-1-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊酸(15mg,0.040mmol)、(lR,2S)-2-氨基環(huán)己酸乙酯鹽酸鹽(9.08mg,0.044mmol)、HATU(16.62mg,0.044mmol)和TEA(0.017mL,0.119mmol)的DMF(0.4mL)溶液攪拌過夜。以1MHCl酸化混合物，并通過HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝531.7[M+H]+；1NMR(400MHz,CD3CN)δppm1.13(t,J＝7.1Hz,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,0.4H),1.32-1.41(m,3H),1.41-1.54(m,2H),1.46(d,J＝7.1Hz,2.6H),1.55-1.66(m,2H),1.67-1.84(m,6H),1.98-2.11(m,3H),2.22-2.32(m,1H),2.45-2.55(m,3H),2.62-2.68(m,1H),3.06-3.18(m,4H),3.35-3.47(m,1H),3.49-3.60(m,1H),3.73-3.85(m,1H),3.92-4.01(m,2H),4.02-4.11(m,1H),6.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.60-7.67(m,4H).實施例1.16：(R)-3-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊烷甲酰胺基)丙酸甲酯(化合物21)的制備在室溫下，將(R)-1-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊酸(15mg,0.040mmol)、3-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽(6.10mg,0.044mmol)、HATU(16.62mg,0.044mmol)和TEA(0.017mL,0.119mmol)的DMF(0.4mL)溶液攪拌過夜。以1MHCl酸化混合物，并通過HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝463.2[M+H]+.實施例1.17：(R)-3-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊基甲酰胺基)丙酸叔丁酯(化合物22)的制備在室溫下，將(R)-1-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊酸(15mg,0.040mmol)、3-氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽(7.94mg,0.044mmol)、HATU(16.62mg,0.044mmol)和TEA(0.017mL,0.119mmol)的DMF(0.4mL)溶液攪拌過夜。以1MHCl酸化混合物，并通過HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝505.5[M+H]+.實施例1.18：(R)-4-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊基甲酰胺基)丁酸叔丁酯(化合物23)的制備在室溫下，將(R)-1-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊酸(15mg,0.040mmol)、4-氨基丁酸叔丁酯鹽酸鹽(8.55mg,0.044mmol)、HATU(16.62mg,0.044mmol)和TEA(0.017mL,0.119mmol)的DMF(0.4mL)的混合物攪拌過夜。以1MHCl酸化該混合物，并以HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝519.7[M+H]+.實施例1.19：(R)-2-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)乙酸甲酯(化合物24)的制備向(R)-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸(40mg,0.119mmol)、2-氨基乙酸甲酯鹽酸鹽(19.35mg,0.154mmol)和TEA(0.050mL,0.356mmol)的四氫呋喃(1mL)和乙腈(1mL)的溶液中加入HATU(54.1mg,0.142mmol)。反應(yīng)液在60℃攪拌2小時。向混合物中加入1MHCl，并通過HPLC純化得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝409.1[M+H]+；1NMR(400MHz,CD3CN)δppm1.27(d,J＝6.8Hz,0.3H),1.46(d,J＝6.5Hz,2.7H),1.70-1.82(m,1H),2.01-2.12(m,2H),2.23-2.33(m,1H),2.56(t,J＝7.7Hz,2H),2.96(t,J＝7.8Hz,2H),3.07-3.21(m,4H),3.36-3.47(m,1H),3.49-3.61(m,1H),3.69(s,3H),3.73-3.83(m,1H),3.90(d,6.0Hz,2H),6.80(s,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H).實施例1.20：(R)-1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)環(huán)戊烷甲酸甲酯(化合物25)的制備向(R)-1-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊酸(30.0mg,0.079mmol)中加入1.25M氯化氫甲醇溶液(1.907mL,2.384mmol)。反應(yīng)液室溫攪拌4小時。濃縮該混合物，并通過HPLC純化得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝392.5[M+H]+；1NMR(400MHz,CD3CN)δppm1.27(d,J＝6.9Hz,0.3H),1.46(d,J＝6.5Hz,2.7H),1.67-1.84(m,5H),2.01-2.12(m,2H),2.23-2.33(m,1H),2.59-2.67(m,1H),3.05-3.21(m,4H),3.36-3.47(m,1H),3.51-3.58(m,1H),3.61(s,3H),3.73-3.84(m,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H).實施例1.21：(R)-2-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)乙酸叔丁酯(化合物26)的制備向(R)-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸(40mg,0.119mmol)、2-氨基乙酸叔丁酯鹽酸鹽(18.66mg,0.142mmol)和TEA(0.033mL,0.237mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(54.1mg,0.142mmol)。反應(yīng)液在60℃攪拌2小時。混合物中加入1MHCl(1mL)，并通過HPLC純化得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝451.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.27(d,J＝6.9Hz,0.4H),1.45(s,9H),1.47(d,J＝6.5Hz,2.6H),1.71-1.83(m,1H),2.02-2.12(m,2H),2.23-2.33(m,1H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H),2.96(t,J＝7.8Hz,2H),3.06-3.21(m,4H),3.37-3.47(m,1H),3.50-3.63(m,1H),3.72-3.84(m,1H),6.63(s,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H).實施例1.22：(R)-2-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊烷甲酰胺基)乙酸甲酯(化合物27)的制備在室溫下，將(R)-1-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊酸(15mg,0.040mmol)、2-氨基乙酸甲酯鹽酸鹽(5.49mg,0.044mmol)、HATU(16.62mg,0.044mmol)和TEA(0.017mL,0.119mmol)的DMF(0.4mL)溶液攪拌過夜。以1MHCl酸化混合物，并通過HPLC純化得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝449.3[M+H]+.實施例1.23：(S)-2-(1-(4’-(2-((R)2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊烷甲酰胺基)丙酸甲酯(化合物28)的制備在室溫下，將(R)-1-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊酸(15mg,0.040mmol)、(S)-2-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽(6.10mg,0.044mmol)、HATU(16.62mg,0.044mmol)和TEA(0.017mL,0.119mmol)的DMF(0.4mL)溶液攪拌過夜。以1MHCl酸化該混合物，并通過HPLC純化得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝449.3[M+H]+.實施例1.24：(R)-2-(3-(4’-(2-((R)2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)乙酸(化合物29)的制備向(R)-2-(3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)乙酸甲酯2,2,2-三氟乙酸乙酯(18mg,0.034mmol)的MeOH(0.5mL)溶液中加入5M氫氧化鈉(0.048mL,0.241mmol)。反應(yīng)液室溫攪拌過夜。向混合物中加入1MHCl(2mL)，并通過HPLC純化得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝395.2[M+H]+.實施例1.25：(1R,2R)-2-(1-(4’-(2-((R)2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊基甲酰胺基)環(huán)己酸(化合物30)的制備向(lR,2R)-2-(1-(4'-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊基甲酰胺基)環(huán)己烷甲酸乙酯2,2,2-三氟乙酸乙酯(2.7mg,4.19μmol)中加入5M氫氧化鈉(0.017mL,0.084mmol)。反應(yīng)液室溫攪拌過夜。以4MHCl的二氧六環(huán)溶液中和該混合物。濃縮混合物，并在乙腈中打漿得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝503.5[M+H]+.實施例1.26：(R)-3-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)丙酸叔丁酯(化合物31)的制備向(R)-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸(30mg,0.089mmol)、3-氨基丙酸叔丁酯鹽酸鹽(19.38mg,0.107mmol)和TEA(0.033mL,0.237mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(40.6mg,0.107mmol)。反應(yīng)液室溫攪拌過夜?；旌衔镏屑尤胨?1mL)和1MHCl(1mL)并通過HPLC純化得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝465.5[M+H]+；1NMR(400MHz,CD3CN)δppm1.27(d,J＝6.8Hz,0.4H),1.44(s,9H),1.46(d,J＝6.5Hz,2.6H),1.69-1.82(m,1H),2.02-2.12(m,2H),2.23-2.32(m,1H),2.35(t,J＝6.6Hz,2H),2.46(t,J＝7.6Hz,2H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H),3.05-3.22(m,4H),3.31-3.38(m,2H),3.38-3.49(m,1H),3.52-3.63(m,1H),3.72-3.82(m,1H),6.50(s,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H).實施例1.27：(S)-1-(3-(4’-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)吡咯烷-2-羧酸(化合物32)的制備向(R)-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸(15mg,0.044mmol)、TEA(0.019mL,0.133mmol)和HATU(25.4mg,0.067mmol)的THF(0.5mL)和DCM(0.500mL)溶液中加入(S)-1-(三甲基硅烷基)吡咯烷-2-羧酸三甲基硅烷酯(23.07mg,0.089mmol)。反應(yīng)液室溫攪拌過夜。濃縮混合物，殘余物通過HPLC純化得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝435.4[M+H]+.實施例1.28：(R)-4-(1-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊基甲酰胺基)丁酸(化合物33)的制備向(R)-4-(1-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)環(huán)戊基甲酰胺基)丁酸叔丁酯2,2,2-三氟乙酸乙酯(2.6mg,4.11μmol)中加入4M氯化氫二氧六環(huán)溶液(0.103mL,0.411mmol)。反應(yīng)液室溫攪拌過夜。濃縮該混合物，以得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝463.4[M+H]+.實施例1.29：(R)-4-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)丁酸叔丁酯(化合物34)的制備向(R)-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸(30mg,0.089mmol)、4-氨基丁酸叔丁酯鹽酸鹽(20.88mg,0.107mmol)和TEA(0.037mL,0.267mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(40.6mg,0.107mmol)。反應(yīng)液室溫攪拌過夜?；旌衔镏屑尤?MHCl(1mL)并通過HPLC純化得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝479.3[M+H]+.實施例1.30：(R)-1-(3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙?；?哌啶-4-甲酸乙酯(化合物35)的制備向(R)-3-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸(30mg,0.089mmol)、哌啶-4甲酸乙酯(16.77mg,0.107mmol)和TEA(0.025mL,0.178mmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(40.6mg,0.107mmol)。反應(yīng)液室溫攪拌過夜。混合物中加入1MHCl(2mL)并以HPLC純化得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝477.5[M+H]+；1.19(t,J＝7.1Hz,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,0.3H),1.37-1.50(m,2H),1.44(d,J＝6.7Hz,2.7H),1.67-1.77(m,1H),1.77-1.89(m,2H),1.99-2.09(m,2H),2.20-2.31(m,1H),2.45-2.56(m,1H),2.57-2.79(m,3H),2.92(t,J＝6.6Hz,2H),3.00-3.19(m,5H),3.34-3.47(m,1H),3.50-3.59(m,1H),3.70-3.86(m,2H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),3.70-3.86(m,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H).實施例1.31：(R)-5-((4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)甲基)-1H-四唑(化合物37)的制備將(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸鹽酸鹽(50mg,0.185mmol)、5-(4-溴芐基)-1H-四唑(53.2mg,0.223mmol)、Na2CO3(79mg,0.742mmol)、二氯雙(對二甲基氨基苯基二叔丁基膦]鈀(1.313mg,1.855μmol)的1,4-二氧六環(huán)(1mL)和H2O(0.2mL)的混合物在微波照射下在130℃下加熱120分鐘。濃縮混合物。殘余物通過HPLC純化得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝348.1[M+H]+；1NMR(400MHz,CD3CN)δppm1.27(d,J＝6.5Hz,0.4H),1.46(d,J＝6.6Hz,2.6H),1.70-1.82(m,1H),2.02-2.11(m,2H),2.22-2.33(m,1H),3.05-3.21(m,4H),3.36-3.48(m,1H),3.52-3.62(m,1H),3.72-3.83(m,1H),4.36(s,2H),7.36-7.44(m,4H),7.61-7.67(m,4H).實施例1.32：(R)-5-(2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)乙基)-1H-四唑(化合物44)的制備將(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸鹽酸鹽(50mg,0.185mmol)、5-(4-溴苯乙基)-1H-四唑(56.3mg,0.223mmol)、Na2CO3(79mg,0.742mmol)、二氯雙(對二甲基氨基苯基二叔丁基膦]鈀(1.313mg,1.855μmol)的1,4-二氧六環(huán)(1mL)和水(0.2mL)的混合物在微波照射下在130℃加熱120分鐘。濃縮混合物，殘余物通過HPLC純化得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝362.5[M+H]+；1.22-1.31(m,0.4H),1.45(d,J＝6.6Hz,2.6H),1.69-1.82(m,1H),2.00-2.10(m,2H),2.21-2.32(m,1H),3.04-3.20(m,6H),3.25-3.31(m,2H),3.35-3.47(m,1H),3.50-3.60(m,1H),3.72-3.83(m,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H).實施例1.33：(R)-4-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丁酸(化合物45)的制備在微波反應(yīng)瓶內(nèi)，加入(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸鹽酸鹽(50mg,0.185mmol)、4-(4-溴苯基)丁酸(49.6mg,0.204mmol)、二氯雙(對二甲基氨基苯基二叔丁基膦)鈀(2.63mg,3.71μmol)和K2CO3(51.3mg,0.371mmol)的甲苯(1.2mL)和水(0.2mL)溶液。在微波照射下在130℃加熱120分鐘。收集水層，以1MHCl酸化，通過HPLC純化得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝352.4[M+H]+；1.26(d,J＝6.8Hz,0.4H),1.46(d,J＝6.5Hz,2.6H),1.70-1.82(m,1H),1.87-1.94(m,2H),2.01-2.10(m,2H),2.21-2.30(m,1H),2.33(t,J＝7.4Hz,2H),2.70(t,J＝7.7Hz,2H),3.06-3.18(m,4H),3.35-3.45(m,1H),3.50-3.60(m,1H),3.74-3.84(m,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H).實施例1.34：(R)-4-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酰胺基)丁酸乙酯(化合物46)鹽酸鹽的制備向(R)-4-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-l-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丁酸與2,2,2-三氟乙酸鹽(1:1)(1.0mg,2.148μmol)中加入1.25M氯化氫乙醇溶液(0.687mL,0.859mmol)。反應(yīng)液室溫攪拌1小時。濃縮該混合物，得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝380.2[M+H]+.實施例1.35：(R)-2-((4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基)乙酸乙酯(化合物4)的制備步驟A：2-(4-溴芐氧基)乙酸乙酯的制備向在冰浴中冷卻的(4-溴苯基)甲醇(1.0g,5.35mmol)的DCM(25mL)溶液中加入二聚醋酸銠(II)(0.236g,0.535mmol)。向生成的混合物中緩慢滴加重氮乙酸乙酯(0.721mL,6.95mmol)的DCM(1mL)溶液。反應(yīng)液攪拌0.5h。再次加入重氮乙酸乙酯(300μL)，形成的混合物再攪拌0.5h。濃縮混合物，殘余物通過層析法純化(0,5,10,15％EtOAc/己烷)得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝273.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.21(t,J＝7.1Hz,3H),4.12-4.15(m,2H),4.16(s,2H),4.52(s,2H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H).步驟B：(R)-2-((4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基)乙酸乙酯的制備將2-(4-溴芐氧基)乙酸乙酯(304mg,1.113mmol)、(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸鹽酸鹽(300mg,1.113mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(64.3mg,0.056mmol)和2MNa2CO3(aq.)(1113μL,2.226mmol)加入到含有苯(2mL)和乙醇(0.6mL)的反應(yīng)瓶中，反應(yīng)液在微波照射下在100℃加熱1小時，在120℃加熱0.5小時。反應(yīng)液以水稀釋(1mL)，以EtOAc萃取(3x2mL)。通過一塞MgSO4過濾合并的有機物。蒸去溶劑，殘余物通過柱層析和制備LCMS純化得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝382.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.18-1.26(m,3H),1.39(d,J＝6.4Hz,3H),1.54-1.70(m,1H),1.85-2.12(m,2H),2.15-2.29(m,1H),2.96-3.14(m,2H),3.14-3.28(m,2H),3.40-3.49(m,1H),3.54(d,J＝20.3Hz,1H),3.59-3.70(m,1H),4.09-4.21(m,4H),4.59(s,2H),7.36-7.49(m,4H),7.66(d,J＝7.71Hz,4H),9.51-10.13(m,1H).實施例1.36：(R)-2-((4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基)乙酸(化合物5)的制備向(R)-2-((4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)甲氧基)乙酸乙酯(125.6mg,0.329mmol)的THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和H2O(1mL)的溶液中加入LiOH(23.65mg,0.988mmol)。反應(yīng)液快速加熱到～50℃，濃縮。酸化(HCl,3eq)得到的水性混合物，并通過HPLC純化得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝354.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.37(t,J＝5.94Hz,3H),1.53-1.70(m,1H),1.86-2.13(m,2H),2.16-2.28(m,1H),2.91-3.13(m,2H),3.16-3.27(m,2H),3.51-3.71(m,3H),4.09(s,2H),4.58(s,2H),7.37-7.47(m,4H),7.61-7.70(m,4H),9.26-9.84(m,1H),12.68(bs,1H).實施例1.37：(R)-4-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)-4-氧代丁酸(化合物36)的制備向2mL厚壁管中加入(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸鹽酸鹽(127mg,0.471mmol)、4-(4-氯苯基)-4-氧代丁酸(91mg,0.428mmol)、Na2CO3(136mg,1.284mmol)，二氯雙[(4-二甲基氨基苯基)-二叔丁基膦]鈀(3.03mg,4.28μmol)、二氧六環(huán)(1mL)和水(0.15mL)。密封管，并且在微波照射下加熱至150℃10分鐘。反應(yīng)物通過制備HPLC純化，得到白色固體標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝366.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20(d,J＝6.3Hz,0.4H),1.37(d,J＝6.3Hz,2.6H),1.54-1.65(m.1H),1.90-2.05(m,2H),2.18-2.26(m,1H),2.62(t,J＝7.8Hz,2H),2.95-3.10(m,2H),3.16-3.30(m,3H),3.38-3.68(m,4H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.84(d,J＝8.2Hz,2H),8.06(d,J＝8.2Hz,2H),9.34(bs,1H).實施例1.38：(R)-2-甲基-2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基甲酰胺基)丙酸甲酯(化合物38)的制備向2mL閃爍管中加入(R)-4'-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-甲酸(60mg,0.194mmol)、2-氨基-2-甲基丙酸甲酯(22.72mg,0.194mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(81mg,0.213mmol)、N-乙基-N-異丙基丙烷-2-氨(0.069mL,0.388mmol)和ACN(1mL)。密封管，在28℃下攪拌10分鐘?；旌衔锿ㄟ^制備HPLC純化，得到白色固體標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝409.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20(d,J＝6.3Hz,0.4H),1.37(d,J＝6.3Hz,2.6H),1.50(s,6H),1.54-1.65(m.1H),1.90-2.05(m,2H),2.18-2.26(m,1H),2.95-3.10(m,2H),3.16-3.30(m,2H),3.40-3.50(m,2H),3.52-3.56(m,1H),3.60(s,3H),3.63-3.70(m,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.96(d,J＝8.2Hz,2H),8.63(s,1H),9.44(bs,1H).實施例1.39：(R)-3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基甲酰胺基)丙酸甲酯(化合物39)的制備使用與實施例1.38所述類似的方法，從(R)-4'-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-甲酸和3-氨基丙酸甲酯得到白色固體標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝395.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20(d,J＝6.3Hz,0.4H),1.37(d,J＝6.3Hz,2.6H),1.54-1.65(m.1H),1.90-2.05(m,2H),2.18-2.26(m,1H),2.62(t,J＝7.8Hz,2H),2.95-3.10(m,2H),3.16-3.30(m,2H),3.38-3.58(m,5H),3.62(s,3H),3.62-3.65(m,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),8.59(t,1H),9.40(bs,1H).實施例1.40：(R)-2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基甲酰胺基)乙酸甲酯(化合物40)的制備使用與實施例1.38所述類似的方法，從(R)-4'-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-甲酸和2-氨基乙酸甲酯得到白色固體標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝381.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20(d,J＝6.3Hz,0.4H),1.37(d,J＝6.3Hz,2.6H),1.54-1.65(m.1H),1.90-2.05(m,2H),2.18-2.26(m,1H),2.95-3.10(m,2H),3.16-3.30(m,2H),3.38-3.52(m,3H),3.70(s,3H),4.03(d,J＝6.3Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.96(d,J＝8.2Hz,2H),9.00(t,1H),9.41(bs,1H).實施例1.41：(R)-2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基甲酰胺基)乙酸(化合物41)的制備向2.0mL閃爍管中加入(R)-2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基甲酰胺基)乙酸甲酯(39.7mg,0.104mmol)、氫氧化鈉(0.417mL,0.417mmol)和THF(1.5mL)。密封管，并在60℃攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入1MHCl(417,μL)。除去水，殘余固體以乙醇洗滌。干燥懸浮物(冷凍干燥器)得到白色固體標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝367.3[M+H]+.實施例1.42：(R)-2-甲基-2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基甲酰胺基)丙酸(化合物42)的制備使用與實施例1.41所述類似的方法，從(R)-2-甲基-2-(4'-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基甲酰胺基)丙酸甲酯得到白色固體標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝395.4[M+H]+.實施例1.43：(R)-3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基甲酰胺基)丙酸(化合物43)的制備使用與實施例1.41所述類似的方法，從(R)-3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基甲酰胺基)丙酸甲酯得到白色固體標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝381.2[M+H]+.實施例1.44：(R)-4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-羧酸(化合物1)的制備使用與實施例1.37所述類似的方法，從(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸鹽酸鹽和4-溴苯甲酸得到黃色固體標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝310.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20(d,J＝6.3Hz,0.4H),1.37(d,J＝6.3Hz,2.6H),1.54-1.65(m.1H),1.90-2.05(m,2H),2.18-2.26(m,1H),2.95-3.10(m,2H),3.16-3.30(m,2H),3.40-3.60(m,2H),3.62-3.68(m,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),8.02(d,J＝8.2Hz,2H),9.36(bs,1H).實施例1.45：(R)-2-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)乙酸(化合物2)的制備使用與實施例1.37所述類似的方法，從(R)-4-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)苯基硼酸鹽酸鹽和2-(4-溴苯甲基)乙酸得到白色固體標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝324.2[M+H]+.實施例1.46：(R)-3-(4’-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)聯(lián)苯基-4-基)丙酸(化合物3)的制備在微波反應(yīng)瓶內(nèi)中，加入(R)-1-(4-溴苯基)-2-甲基吡咯烷(200mg,0.746mmol)、3-(4-硼苯基)丙酸(289mg,1.491mmol)、Na2CO3(395mg,3.73mmol)、二氫二氯雙(二叔丁基羥亞膦基)鈀(POPd)(11.23mg,0.022mmol)以及H2O(0.4mL)、MeOH(0.6mL)和DMF(2.0mL)的混合物。將該反應(yīng)混合物在微波照射下在150℃加熱15分鐘。向混合液中加入乙腈(20mL)，過濾。濃縮濾液，殘余物通過HPLC純化得到標(biāo)題化合物。LCMSm/z＝338.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm1.24(d,J＝14.9Hz,0.5H),1.46(d,J＝6.3Hz,2.5H),1.72-1.84(m,1H),2.01-2.15(m,2H),2.20-2.32(m,1H),2.66(t,J＝7.5Hz,2H),2.96(t,J＝7.5Hz,2H),3.02-3.20(m,4H),3.33-3.46(m,1H),3.48-3.62(m,1H),3.75-3.86(m,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H).實施例2：[3H]N-α-甲基-組胺競爭性組胺H3受體結(jié)合試驗。組胺受體結(jié)合試驗按如下所述的標(biāo)準(zhǔn)實驗室操作程序進行。原膜組分(crudemembranefraction)從全大鼠腦皮層使用強力勻漿器polytron均化組織，隨后在含有蛋白酶抑制劑的基于HEPES的緩沖液中差速離心來制備。膜在-80℃下冷凍直到被需要。解凍冷凍的膜，并且將其重新懸浮在冰冷的由含5mMEDTA(pH＝7.4)的50mM的TRIS組成的測試緩沖液中。向96-孔測試板的每個孔中加入50μg膜蛋白以及測試化合物和[3H]-N-α-甲基-組胺(1nM最終測定濃度)。在不同濃度下降Imetit作為試驗的陽性對照。將板在室溫下孵化30分鐘。使用細(xì)胞收集器(Perkin-Elmer)通過96孔玻璃纖維過濾板(GF/C)快速過濾來終止測試。以冷的測試緩沖液清洗俘獲的細(xì)胞三次，在50℃下干燥板。將35μL閃爍混合液加入到各孔中，使用TopCount96孔板閃爍計數(shù)器(Perkin-Elmer)記錄膜結(jié)合放射活性。實施例3：受體結(jié)合試驗結(jié)合到GPCR的化合物能夠通過它們從受體上置換放射標(biāo)記或熒光標(biāo)記的示蹤劑配體的能力來識別。示蹤劑配體可以是受體激動劑、反向激動劑或中性拮抗劑。受體結(jié)合測試能夠使用全細(xì)胞或由這樣的細(xì)胞制得的膜組分來進行。在典型的放射性配體結(jié)合試驗中，制備由內(nèi)源性或重組表達(dá)所需受體的細(xì)胞制備而得的細(xì)胞膜，允許與測試配體和示蹤劑放射性配體的混合物進行平衡。平衡后，通過快濾俘獲細(xì)胞膜，并用冷的測試緩沖液清洗，以除去任何未結(jié)合的化合物。通常將液體閃爍體加入到俘獲的膜中，然后在閃爍計數(shù)器上對樣品計數(shù)。結(jié)合至受體并置換放射性配體的化合物數(shù)量較低。對于某些受體，放射性標(biāo)記的示蹤劑配體能夠被熒光標(biāo)記的配體取代。也已經(jīng)針對一些受體開發(fā)了均相結(jié)合試驗。這些可能涉及放射性示蹤劑配體(例如，閃爍迫近分析法)或者熒光示蹤劑配體(熒光偏振結(jié)合試驗)的使用。實施例3.1：人組胺H3受體結(jié)合試驗-美迪生藥業(yè)研究有限公司(MDSPharmaServices(臺灣))。使用美迪生藥業(yè)研究有限公司(臺灣)試驗，目錄號239810能夠測試本發(fā)明的化合物結(jié)合人組胺H3受體的能力。實施例3.2：大鼠皮質(zhì)H3受體放射性配體結(jié)合試驗。將由分離的Sprague-Dawley大鼠皮層(其已知會大量表達(dá)大鼠H3受體)制備的細(xì)胞膜平板接種到96-孔微量滴定板上，濃度為每孔50μg總膜蛋白。將在包含選擇性H3受體激動劑放射性配體[3H]N-甲基組胺(終試驗濃度1.25nM)的測試緩沖液(50mMTris-HCl,pH7.4和5mMEDTA)制備的測試化合物添加到微量滴定板的每孔中。測試化合物的濃度通常以2或10μΜ(終試驗濃度)開始，并且以1：5連續(xù)稀釋，以便產(chǎn)生用于確定IC50和Ki的10點劑量-響應(yīng)曲線(10-pointdose-responsecurves)。1小時后，室溫孵化，通過快濾(PerkinElmer收集器)將膜收集到經(jīng)PEI洗滌的濾板(WhatmanGF/CUnifilter)中，以冰冷的測試緩沖液(3x150μΕ)洗滌三次。然后，將過濾板在50℃恒溫箱中局部干燥1-2小時。最后，將板底部密封，將BetaScint(PerkinElmer1205-440；每孔25μL)添加入到每孔。然后將板在TopCount(PackardInstruments)上讀數(shù)。使用原始計數(shù)繪制連續(xù)稀釋的測試化合物的劑量-反應(yīng)曲線。使用Cheng-Prusoff方程和大鼠H3受體(0.4nM)[3H]N-甲基組胺的Kd值能夠?qū)⒌玫降腎C50值轉(zhuǎn)換成Ki值。實施例3.3：確定GPCR激活或抑制的試驗多種試驗可用于評估GPCR的激活或抑制。下述試驗僅作為示例性說明；相信本領(lǐng)域技術(shù)人員有能力根據(jù)技術(shù)人員的需要確定優(yōu)選有益的技術(shù)。1.膜[35S]GTPγS結(jié)合試驗。當(dāng)G蛋白耦聯(lián)受體處于其激活狀態(tài)時，由于激動劑配體結(jié)合或組成性激活，受體會偶聯(lián)至G蛋白，刺激GDP釋放，隨后GTP結(jié)合至G蛋白α亞單位。激活的G蛋白α亞單位作為GTP酶起作用，并慢慢地將GTP水解為GDP。非水解GTP類似物、[35S]GTPγS能夠被用于監(jiān)控GTP結(jié)合至膜相關(guān)的G蛋白。通常地，在[35S]GTPyS的存在下，將測試化合物以受體表達(dá)的細(xì)胞膜孵化30～60分鐘。如果測試化合物對于感興趣的受體是激動劑或反向激動劑，那么[35S]GTPγS進入膜相關(guān)的G-蛋白的增強或減弱的吸收都將被檢測到。中性拮抗劑，在受體上沒有內(nèi)在活性，能夠通過其阻礙激動劑-刺激的[35S]GTPγS交換的能力而被檢測到。使用[35S]GTPγS結(jié)合來檢測激活的優(yōu)勢在于：(a)在適當(dāng)?shù)脑囼灄l件下，其一般適用于所有的G蛋白耦聯(lián)受體；(b)它臨近于膜表面使它不太可能獲取會影響其余G蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)的分子。人H3受體GTPγS試驗。在典型的[35S]GTPγS試驗中，將重組人H3受體表達(dá)的CHO-K1細(xì)胞膜(每孔90μg膜蛋白)在含有測試化合物和10μΜGDP的試驗緩沖液(20mMHEPES(pH7.4))，10mMMgCl2，100mMNaCl，1mMDTT，1mMEDTA)中平衡20分鐘。然后加入SPA珠子(閃爍微珠)并在30℃孵化60分鐘。然后通過添加0.3nM的[35S]GTPγS引發(fā)反應(yīng)30分鐘。然后將板密封、離心并在閃爍計數(shù)器(PackardTopCount)上計數(shù)。已知重組表達(dá)的H3受體是組成性激活型。在上述實施例中，測試化合物在H3受體上具有陽性(激動劑)或陰性(反向激動劑)功效將分別通過其增加或減少[35S]GTPγS結(jié)合的基礎(chǔ)水平的能力而被檢測到。在可替代的變形中，試驗可以被改進為包含低劑量(一般濃度在EC80-90)的選擇性H3受體激動劑，例如N-甲基組胺。在該方法中，檢測激動劑的能力減小了，并且檢測反激動劑的能力增強了。此外，拮抗劑(沒有內(nèi)在受體功效的配體)阻斷了激動劑與將被檢測的受體結(jié)合。2.cAMP試驗。耦合到Gs或GiG-蛋白的GPCR會調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平，cAMP水平能夠使用各種商業(yè)可行的試劑盒來確定。經(jīng)常使用的cAMP檢測方法的例子包括(NewEnglandNuclear)、(Cisbio)、(AppliedBiosystems)、(AppliedBiosystems/DiscoveRx)、(MolecularDevices)、(PerkinElmer)、(Promega)和多數(shù)ELISA產(chǎn)品。大多數(shù)這些檢測方法依靠使用抗cAMP抗體來檢測cAMP。均相時間分辨熒光法(Cisbio)使用銪或鋱穴合物標(biāo)記的抗cAMP抗體和熒光素標(biāo)記的cAMP(cAMP-d2)檢測在溶菌細(xì)胞制劑中cAMP的水平。在不存在外源cAMP的情況下，抗cAMP抗體結(jié)合至cAMP-d2。穴合物供體的光激發(fā)導(dǎo)致620nm處的穴合物輻射和從穴合物到受主d2熒光基團的熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)組合，其然后在665nm處發(fā)射熒光。監(jiān)控620/665nm發(fā)射比。在外源cAMP存在下，外源cAMP會與cAMP-d2競爭以便結(jié)合至抗cAMP抗體，F(xiàn)RET降低，因而620/665nm發(fā)射比增加，提供了一種靈敏而又準(zhǔn)確的在生物檢測中測量cAMP水平的手段。人H3受體HTRFcAMP試驗。使用人H3受體(H3R)HTRFcAMP試驗評價本發(fā)明化合物。在這個試驗中，將表達(dá)人H3受體的HEK293細(xì)胞懸浮在含有100μΜIBMX的PBS中，并將其平板接種到384-孔試驗板(PerkinElmerProxiplate384-Plus；每孔15,000個細(xì)胞；5μL接種體積)，并允許平衡1小時。測試化合物在100％DMSO中連續(xù)稀釋，然后在含有佛司可林(forskolin)(2μΜ)的PBS中進一步稀釋。然后將測試化合物(5μL)加到試驗板，孵化混合物1小時。將HTRF試驗試劑(Cisbio，Dynamic2cAMP試劑盒)、cAMP-d2和穴合物標(biāo)記的抗cAMP抗體與細(xì)胞裂解液混合并加入到試驗板中。與這些試劑孵化1小時后，試驗板在HTRF兼容酶標(biāo)儀(PerkinElmerEnVision或者BMGPherastar)上讀數(shù)。cAMP標(biāo)準(zhǔn)曲線包括每個試驗板，將測試化合物的HTRF發(fā)射比符合該曲線，以準(zhǔn)確測量每個測試孔中的cAMP水平。表B顯示了本發(fā)明若干化合物在HTRFcAMP試驗中觀察的H3RIC50值。表B化合物編號IC50H3R化合物編號IC50H3R13.8nM180.79nM28.1nM203.0nM32.5nM240.99nM40.67nM253.3nM55.5nM263.8nM70.93nM271.9nM81.2nM332.1nM91.1nM350.96nM103.1nM370.78nM111.8nM381.2nM120.95nM432.5nM132.1nM446.9nM161.5nM450.97nM除了表B中公開的化合物及其相應(yīng)的H3RIC50值外，所有表A中的其它化合物已經(jīng)在HTRFcAMP試驗中觀察了H3RIC50值，其范圍為約0.48nM到約35μΜ。在一個可替代的變形中，設(shè)計以檢測阻斷激動劑結(jié)合至受體的拮抗劑(沒有內(nèi)在受體功效的配體)，改進該測試以便在測試化合物緩沖液中包含低劑量的組胺(一般20nM)。已知重組表達(dá)的H3受體是組成性激活型。在上述實施例中，測試化合物具有陽性(激動劑)或陰性(反向激動劑)分別通過其增加或減少佛司可林(forskolin)刺激的cAMP水平的能力而被檢測到。在這個變形中，反向激動劑和拮抗劑都能被有效地檢測到。3.爪蟾黑素細(xì)胞試驗。黑素細(xì)胞在低等脊椎動物的皮膚中發(fā)現(xiàn)。它們包含稱為黑素體的色素細(xì)胞器。當(dāng)G-蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)激活時，黑素細(xì)胞能夠?qū)⑦@些黑素細(xì)胞沿著微管網(wǎng)絡(luò)重新分配。色素移動的結(jié)果是細(xì)胞明顯變亮或變暗。在黑素細(xì)胞中，由于激活Gi-偶聯(lián)受體，例如H3受體導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)cAMP水平的下降導(dǎo)致黑素體遷移到細(xì)胞中心，導(dǎo)致顏色明顯增強。隨后如果cAMP水平上升，接著激活Gs-偶聯(lián)受體或增加H3受體反向激動劑，黑素體被再分散，細(xì)胞再次變暗。黑素細(xì)胞的響應(yīng)發(fā)生在受體激活的幾分鐘內(nèi)，并導(dǎo)致簡單、穩(wěn)健的顏色變化。這個響應(yīng)使用常規(guī)的吸收微平板讀取器或適當(dāng)?shù)囊曨l成像系統(tǒng)能夠被容易地檢測到。由于H3受體是組成性激活型Gi-耦聯(lián)受體，表達(dá)H3受體的黑素細(xì)胞在靜息態(tài)時會顯示局部色素聚集。用H3受體激動劑或反向激動劑刺激將分別導(dǎo)致進一步的色素聚集或分散。H3受體的中性拮抗劑將通過抑制因選擇性H3受體激動劑刺激的色素聚集的能力而被檢測。4.細(xì)胞內(nèi)鈣和肌醇磷酸試驗。耦合至GqG-蛋白的調(diào)節(jié)磷脂酶C的活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)肌醇磷酸(IP)和二?；视退降恼{(diào)整。IP水平的增加導(dǎo)致IP受體激活，隨后鈣離子釋放進入胞液。細(xì)胞內(nèi)的IP水平能夠在負(fù)載[3H]-肌醇的細(xì)胞中確定，產(chǎn)生氘標(biāo)記的IP，其能夠使用標(biāo)準(zhǔn)放射技術(shù)被檢測到。IP水平也能夠使用HTRFIP-One測定方法(Cisbio)來確定，該方法依賴肌醇一磷酸的抗體來檢測IP。細(xì)胞溶質(zhì)鈣能夠使用膜滲透性染料來監(jiān)控，當(dāng)該染料結(jié)合到鈣上時會出現(xiàn)熒光。應(yīng)用最廣泛的用于進行細(xì)胞內(nèi)鈣釋放試驗的儀器是的熒光成像平板讀取器(MolecularDevices公司)。FLIPR儀器能夠?qū)y試化合物加到合適的微孔板上的所有孔中，同時實時測量結(jié)合了染料的鈣的熒光，允許準(zhǔn)確測量細(xì)胞內(nèi)鈣的水平。類似的實驗?zāi)軌蚴褂枚喾N可替代的、商業(yè)可行的儀器或通過以熒光顯微鏡將單細(xì)胞或少數(shù)細(xì)胞成像來進行。細(xì)胞內(nèi)的鈣水平也能夠在設(shè)計來表達(dá)鈣敏感蛋白，例如水母發(fā)光蛋白的細(xì)胞中被測量。水母發(fā)光蛋白是一種從水母中分離出的光蛋白。用于FLIPR實驗中的鈣敏感染料需要刺激源以便發(fā)射熒光，而水母發(fā)光蛋白在鈣存在下無需刺激源就會發(fā)光。一般不耦合到GqG-蛋白的受體，例如H3受體能夠通過使用泛宿主G-蛋白(G15和G16)人工耦合到IP/鈣信號通路。這些G-蛋白信號通過Gq通路并因此調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放，但它們具有泛宿主特性，在某種意義上它們能夠耦合到一般不與Gq蛋白相互作用的受體上。或者，可以使用嵌合G-蛋白。這些嵌合蛋白通常利用了Gqα蛋白，在該蛋白中羧基端有約5個氨基酸被來自Giα亞基上相應(yīng)的氨基酸取代。得到的嵌合α亞基將識別，并將被Gi-耦聯(lián)受體激活，但是將會通過Gq通路發(fā)出信號，以釋放細(xì)胞內(nèi)的鈣。在一個典型的FLIPR試驗中，表達(dá)H3受體的細(xì)胞和泛宿主G-蛋白(G15或G16)或嵌合G-蛋白(Gqi)懸浮在測定緩沖液中，并被平板接種到黑色384-孔試驗板上。將測試化合物添加到儀器例如FLIPR中之前，將鈣染料加到孔中并允許與細(xì)胞一起孵化1小時。H3受體激動劑和H3受體反向激動劑將分別刺激或抑制鈣釋放。拮抗劑和反向激動劑通常通過其阻斷選擇性H3受體激動劑活動的能力而被檢測。5.β-抑制蛋白試驗。激活GPCR通常導(dǎo)致受體經(jīng)由多種激酶磷酸化，然后由細(xì)胞溶質(zhì)補充β-抑制蛋白。通過監(jiān)測β-抑制蛋白從細(xì)胞溶質(zhì)向細(xì)胞膜中的GPCR的遷移或測定在細(xì)胞中形成的受體-抑制蛋白復(fù)合物的數(shù)量，我們可以確定受體激活的程度。補充抑制蛋白和抑制蛋白-GPCR復(fù)合物的形成可能是由組成性受體活性和測試化合物的影響造成，激動劑促進抑制蛋白-受體復(fù)合。抑制蛋白遷移試驗在一個典型的抑制蛋白易位試驗中，將表達(dá)感興趣的受體的細(xì)胞平板接種在透明測試板中，并允許其充分粘附在孔的底部。然后加入測試化合物并與細(xì)胞一同孵化達(dá)1小時?？梢酝ㄟ^利用重組表達(dá)融合到熒光蛋白例如綠色熒光蛋白(GFP)上的改性抑制蛋白來監(jiān)控抑制蛋白的細(xì)胞內(nèi)的位置?；蛘?，可以固定并透化處理細(xì)胞，然后用熒光標(biāo)記的抗-β抑制蛋白抗體進行處理。抑制蛋白-受體相互作用試驗β-抑制蛋白與GPCR的關(guān)系能夠通過標(biāo)記β-抑制蛋白和與多肽或蛋白相關(guān)的受體來監(jiān)控，受體激活的情況下受體和抑制蛋白被拉的極為貼近，其能夠相互作用產(chǎn)生生物讀出(biologicalreadout)。商業(yè)可行的實例包括Path(DiscoveRx公司)，其中，受體和抑制蛋白用β-半乳糖苷酶的互補片段標(biāo)記，其在受體激活的情況下經(jīng)由酶互補能夠結(jié)合，產(chǎn)生活化的熒光素酶；和(Invitrogen公司)，其利用以蛋白酶標(biāo)記的抑制蛋白和細(xì)胞質(zhì)羧基末端的轉(zhuǎn)錄因子標(biāo)記的相關(guān)受體。轉(zhuǎn)錄因子經(jīng)由蛋白酶敏感的氨基酸序列連接到受體上，并且在補充蛋白酶標(biāo)記的抑制蛋白時，轉(zhuǎn)錄因子從受體中分裂，遷移到細(xì)胞核以啟動轉(zhuǎn)錄讀出。另一個通常用于測量抑制蛋白-GPCR蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的技術(shù)是生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移(BRET)。在這個例子中，抑制蛋白和相關(guān)受體兩者都用熒光蛋白標(biāo)記。其中一個蛋白質(zhì)作為供體而另一個為受主。在低水平受體激活的情況下，主要導(dǎo)致源于供體的熒光發(fā)射，其中，抑制蛋白主要位于細(xì)胞溶質(zhì)，受體主要位于細(xì)胞膜，標(biāo)記受體或抑制蛋白的供體熒光蛋白光致激發(fā)主要導(dǎo)致供體熒光發(fā)射。一旦激活受體，會致使受體和抑制蛋白緊密結(jié)合，激發(fā)的供體蛋白，隨后BRET能量轉(zhuǎn)移到受體蛋白，并從受體蛋白以更長的波長熒光發(fā)射，這從供體蛋白也是可以預(yù)期的。6.報告基因試驗。激活GPCR通常導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)多種蛋白信號通路活性改變。這些信號通路中的一些也導(dǎo)致第二信使分子諸如cAMP、肌醇磷酸、二酰基甘油和鈣的細(xì)胞內(nèi)濃度發(fā)生調(diào)整。許多信號通路最終能夠?qū)е录?xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄應(yīng)答。報告基因試驗利用了這個應(yīng)答。通常，細(xì)胞被設(shè)計表達(dá)報告基因產(chǎn)品如β-半乳糖苷酶或熒光素酶，基因表達(dá)通過對來自相關(guān)受體的預(yù)期信號類型敏感的啟動子調(diào)控。在一個典型的例子中，表達(dá)在細(xì)胞內(nèi)(Gi或Gs耦合的)能夠調(diào)節(jié)cAMP水平的受體的細(xì)胞和在cAMP應(yīng)答元件(CRE)控制下的熒光素酶報告基因能夠被用于確定細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平。激活Gs-耦聯(lián)受體或用佛司可林(forskolin)處理導(dǎo)致產(chǎn)生cAMP，這將增加報告基因的表達(dá)。激活Gi耦聯(lián)受體如H3受體導(dǎo)致cAMP產(chǎn)量減少，這將降低報告基因表達(dá)的水平。對于組成性激活型H3受體，激動劑或反向激動劑將分別通關(guān)其減少或增加佛司可林(forskolin)刺激的報告基因表達(dá)的能力來檢測。中性拮抗劑將通過其阻斷選擇性H3激動劑活動的能力來檢測。實施例4：RAMH誘發(fā)的飲水阻斷試驗。當(dāng)給嚙齒動物施藥時，H3受體激動劑，例如(R)-α-甲基-組胺(RAMH)，誘發(fā)飲水應(yīng)答，這對逆轉(zhuǎn)H3受體抑制劑是敏感的。RAMH誘發(fā)的飲水阻斷因而能夠用于功能性H3受體抑制劑活性的體內(nèi)測試。在這個試驗中，雄性SD大鼠(250-350g)每三只裝籠，并維持反向12h光照周期(在1130h關(guān)燈)。在1030h，在測試當(dāng)天，將大鼠單獨置于新的籠子里并撤去食物。120分鐘后，大鼠被施用測試物(賦形劑或H3受體抑制劑，0.3mg/kgPO)。30分鐘后，撤去水，并給予RAMH(賦形劑或RAMH3mg/kg鹽SC)。給予RAMH10分鐘后，將稱重過的水瓶置于籠中，并允許飲水20分鐘。通過稱量每個瓶子來確定每個動物消耗的水量，至接近0.1g。數(shù)據(jù)根據(jù)以下公式表達(dá)為水?dāng)z取降低百分?jǐn)?shù)：[((VEH/RAMH)–(ANTAGONIST/RAMH))/((VEH/RAMH)–(VEH/VEH))]*100實施例5：組胺誘發(fā)的瘙癢癥模型。C57BL/6小鼠(每組9只)被給予賦形劑(0.5％甲基纖維素)或化合物3。給藥30分鐘后，小鼠被皮下注射組胺(3μmol)，并被置于清晰的觀測盒中。視頻記錄小鼠并計算在注射組胺后0到30分鐘之間發(fā)生的搔抓發(fā)作的次數(shù)。發(fā)現(xiàn)化合物3能夠抑制小鼠因組胺誘發(fā)的搔抓行為，詳見圖5。實施例6：組胺誘發(fā)的瘙癢癥模型。H3R抑制劑、化合物3和化合物11以適當(dāng)?shù)臐舛热芙庥?.5％的甲基纖維素，將100μL上述物質(zhì)口服給予8周齡的C57BL/6j雄性小鼠。給藥30分鐘后，將25μL40mg/mL的組胺溶液在背部的喙部分皮下注射。影像記錄小鼠并計算在注射組胺后5到15分鐘之間發(fā)生的搔抓發(fā)作的次數(shù)。兩種化合物均被發(fā)現(xiàn)能夠抑制小鼠因組胺誘發(fā)的搔抓行為，詳見圖6。實施例7：化合物3在雄性C57BL6小鼠的藥理學(xué)研究，腦-血漿比的確定。雄性C57BL6小鼠通過腹腔內(nèi)注射(IP)或口腔喂食(PO)給予3mg/kg的化合物3。在給藥后0.5小時和2小時收集血漿和腦的樣本。血樣通過眼睛取血收集，隨后斷頭并從顱腔內(nèi)提取腦。血液用0.5％的EDTA處理；離心分離血漿。腦組織置于冰冷的容器中。血漿和腦樣本在約-70℃下冷凍直到在ArenaPharmaceuticals公司化驗。通過LC/MS/MS測定化合物3血漿和腦的濃度。對于血漿和腦的定量分析的下限(即LLQ)分別為25.0和3.0ng/mL。IP給藥后0.5小時，化合物3血漿和腦的濃度分別為1350±104ng/mL和71.7±10.7ng/g，2小時時分別為364±135ng/mL和17.2±7.5ng/g。腦-血漿比約為0.05，不受時間影響。這些趨勢在PO給藥后同樣被檢測到，其中給藥后0.5小時化合物3血漿和腦的濃度分別為1080±487ng/mL和39.8±22.7ng/g，給藥后2小時的濃度分別為619±185ng/mL和29.1±7.0ng/g。給藥后0.5小時和2小時腦-血漿比分別為0.04和0.05。實施例8:過敏性瘙癢癥模型中的H3R拮抗劑.執(zhí)行DNFB過敏性瘙癢癥模型，在喙的背部皮膚(ontherostralbackskin)對雌性C57BL/6小鼠(5只/組)經(jīng)由皮膚給予過敏原DNFB(例如，在4:1的丙酮：橄欖油中0.3％)，一周致敏兩次。在最初施用DNFB后第14天，小鼠再次經(jīng)皮膚給予DNFB；在用DNFB后5小時，小鼠被施用不同濃度，例如，1、3、10和30mg/kg的H3R拮抗劑，腹腔內(nèi)注射(IP)。在施用化合物后30-50分鐘記錄搔抓發(fā)作次數(shù)。H3R拮抗劑在該模型中抑制搔抓發(fā)作表明它們能夠抑制由免疫反應(yīng)釋放的內(nèi)源性致癢物介導(dǎo)的瘙癢癥。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解對于本文所述的說明性的例子的各種修改、添加、替換和變化并不會背離本發(fā)明的精神，且應(yīng)當(dāng)考慮落入本發(fā)明的范圍之內(nèi)。