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治療活性的作為17β?羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑的17?氮取代雌三烯噻唑衍生物的制造方法與工藝

文檔序號(hào):11408633閱讀:來(lái)源:國(guó)知局

技術(shù)特征:
1.式(I)的化合物,或者其藥學(xué)上可接受的鹽其中,(i-a)R2和R4各自獨(dú)立地選自由H、鹵素、C1-6-烷基、C1-3-鹵烷基、CN、NO2、N3、N(R’)2、(CH2)nN(R’)2、OR’、(CH2)nOR’、CO2R’、CONHR’、NHCOR”、C(=NH)R”、C(=N-OH)R”和COR”組成的組;R3選自由H、C1-6-烷基、C1-3-鹵烷基、C1-3-全鹵烷基、N(R’)2、N3和OR3’組成的組,其中,R3’選自由R’、芐基、琥珀?;?、可選地?;钠咸侨┧峄?、(CH2)nOH、SO2OH、SO2R”、甲苯磺酰基、SO2N(R’)2、PO(OR’)2、COOR”’、C(O)N(R’)2、C(O)(CH2)nN(R’)2、C(O)CH2NHC(O)R’、C(O)CH2NHC(O)OR”和C(O)R”’組成的組;其中,R’是H或C1-6-烷基、C1-3-鹵烷基或C1-3-全鹵烷基,或者當(dāng)R’是任何N(R’)2的一部分時(shí),兩個(gè)R’與它們連接的氮一起可以形成包含1或2個(gè)雜原子的5~6元脂肪族或芳香族雜環(huán),所述雜原子各自獨(dú)立地選自N和O;R”是C1-6-烷基、C1-3-鹵烷基或C1-3-全鹵烷基;R”’是C1-18-烷基、C2-18-烯基、-(CH2)n-C3-6-環(huán)烷基或可選地取代的苯基;并且n為1或2;或者(i-b)R2和R3或R3和R4與它們連接的環(huán)碳原子一起形成不飽和5元雜環(huán),該不飽和5元雜環(huán)包含1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自N和O的雜原子、可選地取代有甲基或氧基;并且R4或R2分別是H和鹵素;(ii-a)R5和R6各自是H,或R5和R6一起形成=CH-OH;并且R7選自由脲基、R’O-C1-3-亞烷基、R’S-C1-3-亞烷基、R’2N-C1-3-亞烷基和OR7’組成的組,其中,R7’選自由H、C1-6-烷基、C3-6-烯基和羧基-C1-3-亞烷基組成的組;或者(ii-b)R5和R6和=NR7與它們連接的碳一起形成結(jié)構(gòu),其選自其中,X是O或NH。2.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中所述C1-3-鹵烷基是C1-3-全鹵烷基。3.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中(i-b)R2和R3或R3和R4與它們連接的環(huán)碳原子一起形成芳香族5元雜環(huán),該芳香族5元雜環(huán)包含1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自N和O的雜原子、可選地取代有甲基或氧基。4.如權(quán)利要求1所述的化合物,其具有式(Ia)其中,R2、R3、R4、R5、R6和R7’如權(quán)利要求1所定義。5.如權(quán)利要求4所述的化合物,其中,R7’選自由H、甲基、乙基、烯丙基和羧基亞甲基組成的組。6.如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的化合物,其中,R5和R6都是H。7.如權(quán)利要求1所述的化合物,其具有式(Ib)其中,X為NH或O,R2、R3和R4如權(quán)利要求1所定義。8.如權(quán)利要求7所述的化合物,其具有式(Ic)其中,R2,R3和R4如權(quán)利要求1所定義。9.如權(quán)利要求7所述的化合物,其具有式(Id)其中,R2、R3和R4如權(quán)利要求1所定義。10.如權(quán)利要求1~5或7~9中任一項(xiàng)所述的化合物,其中(i-a)R2和R4各自獨(dú)立地選自由H、鹵素、C1-6-烷基、C1-3-鹵烷基、CN、NO2、N3、N(R’)2、(CH2)nN(R’)2和C(=N-OH)R”組成的組。11.如權(quán)利要求10所述的化合物,其中所述C1-3-鹵烷基是C1-3-全鹵烷基。12.如權(quán)利要求1~5或7~9中任一項(xiàng)所述的化合物,其中,R3選自由H、C1-6-烷基、C1-3-全鹵烷基、N(R’)2、N3和OR’組成的組。13.如權(quán)利要求12所述的化合物,其中,R3是H或OR’。14.如權(quán)利要求1~5或7~9中任一項(xiàng)所述的化合物,其中,R2和R3或R3和R4與它們連接的環(huán)碳原子一起形成可選地取代有甲基的噁唑酮或1,3-噁唑環(huán)。15.如權(quán)利要求14所述的化合物,其中,R4或R2分別選自由H、F、Cl、Br和I組成的組。16.如權(quán)利要求1~5或7~9中任一項(xiàng)所述的化合物,其中(i-a)R2和R4各自獨(dú)立地選自由H、鹵素、C1-6-烷基、C1-3-鹵烷基、CN、NO2、N3、N(R’)2、(CH2)nN(R’)2和C(=N-OH)R”組成的組;并且R3選自由H、C1-6-烷基、C1-3-全鹵烷基、N(R’)2、N3和OR’組成的組;其中,n、R’和R”如權(quán)利要求1所定義;或者(i-b)R2和R3或R3和R4與它們連接的環(huán)碳原子一起形成可選地取代有甲基的噁唑酮或1,3-噁唑環(huán);并且R4或R2分別選自由H、F、Cl、Br和I組成的組。17.如權(quán)利要求16所述的化合物,其中所述C1-3-鹵烷基是C1-3-全鹵烷基。18.如權(quán)利要求1~5或7~9中任一項(xiàng)所述的化合物,其具有式(Ie)其中,R2、R5~R7如權(quán)利要求1所定義,R是H或甲基。19.如權(quán)利要求18所述的化合物,其中,R2選自由H、F、Cl、Br和I組成的組。20.如權(quán)利要求1~5或7~9中任一項(xiàng)所述的化合物,其具有式(If)其中,R4~R7如權(quán)利要求1所定義,R是H或甲基。21.如權(quán)利要求20所述的化合物,其中,R4選自由H、F、Cl、Br和I組成的組。22.如權(quán)利要求1~5或7~9中任一項(xiàng)所述的化合物,其選自由以下化合物組成的組:化合物503-{(6aS,10S)-2-甲氧基-6a-甲基-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-十氫-7,8-二氮雜-戊搭烯[2,1-1]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物513-{(6aS,10S)-2-羥基-6a-甲基-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-十氫-7,8-二氮雜-戊搭烯[2,1-1]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物523-{(6aS,10S)-6a-甲基-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-十氫-7,8-二氮雜-戊搭烯[2,1-1]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物533-{(6aS,10S)-3-叔丁基-2-羥基-6a-甲基-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-十氫-7,8-二氮雜-戊搭烯[2,1-1]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物543-{(6aS,10S)-1,3-二溴-2-羥基-6a-甲基-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-十氫-7,8-二氮雜-戊搭烯[2,1-1]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物553-{(6aS,10S)-2-羥基-6a-甲基-2-硝基-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-十氫-7,8-二氮雜-戊搭烯[2,1-1]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物563-{(6aS,10S)-2-羥基-6a-甲基-4-硝基-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-十氫-7,8-二氮雜-戊搭烯[2,1-1]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物573-{(13S,15R)-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物583-{(13S,15R)-2-叔丁基-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物593-{(13S,15R)-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物603-{(13S,15R)-3-羥基-2-硝基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物613-{(13S,15R)-3-羥基-4-硝基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物623-{(13S,15R)-2-溴-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物633-{(13S,15R)-4-溴-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物643-{(13S,15R)-2,4-二溴-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物653-{(13S,15R)-2-氯-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物663-{(13S,15R)-4-氯-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物673-{(13S,15R)-2,4-二氯-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物683-{(13S,15R)-2-氟-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物693-{(13S,15S)-3-羥基-17-[(Z)-羥基亞氨基]-16-[1-羥基-亞甲-(E)-基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物703-{(13S,15S)-2,4-二溴-3-羥基-17-[(Z)-羥基亞氨基]-16-[1-羥基-亞甲-(E)-基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物713-{(13S,15S)-4-溴-3-羥基-17-[(Z)-羥基亞氨基]-16-[1-羥基-亞甲-(E)-基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物723-{(13S,15R)-17-[(E)-羥基亞氨基]-2-{1-[(E)-羥基亞氨基]-乙基}-3-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物733-{(13S,15R)-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物743-{(13S,15R)-3-甲氧基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物753-{(13S,15R)-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物763-{(13S,15R)-2-叔丁基-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物773-{(13S,15R)-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-2-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物783-{(13S,15R)-2-氨基-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物793-{(13S,15R)-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-4-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺;化合物803-{(13S,15R)-4-氨基-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12...
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