治療活性的作為17β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑的17-氮取代雌三烯噻唑衍生物技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及新型雌酮C-17酮亞胺C-15噻唑衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其治療用途。本發(fā)明還涉及包含這些化合物作為活性成分的藥用組合物以及其制備方法。

背景技術(shù)：
17β-羥基類固醇脫氫酶(17β-HSD)，也稱作17-酮類固醇還原酶(17-KSR)，是NAD(H)-和/或NAPD(H)-依賴性醇氧化還原酶，其催化所有雌激素和雄激素的形成的最后和關(guān)鍵一步。更具體而言，17β-HSD催化17-羥基類固醇脫氫(氧化)形成相應(yīng)的17-酮類固醇或催化無活性17-酮類固醇?xì)浠?還原)形成相應(yīng)的活性17-羥基類固醇。因為雌激素和雄激素均在處于17β-羥基形式時對其受體具有最高親和力，因而17β-HSD/KSR調(diào)節(jié)性激素的生物活性。目前，已經(jīng)記載有17β-HSD的15個人類成員(1～15型)。不同種類的17β-HSD/KSR在其底物和輔因子特異性上有所區(qū)別。17KSR活性將低活性前體轉(zhuǎn)化為更強(qiáng)力形式，同時17β-HSD活性降低雌激素和雄激素的效力，從而可以保護(hù)組織免受過度的激素作用。各種17β-HSD均具有選擇性底物親和性和有區(qū)別的(盡管在一些情況下重疊的)組織分布。1型17β-羥基類固醇脫氫酶(17β-HSD1)在卵巢中的發(fā)育卵泡的卵巢顆粒細(xì)胞和人胎盤(均為雌激素生物合成組織)中表達(dá)最豐富。另外，17β-HSD1在雌激素靶組織(包括乳房、子宮內(nèi)膜和骨骼)中表達(dá)。人17β-HSD對雌激素底物有特異性，在體內(nèi)催化雌酮還原成雌二醇。另一方面，2型17β-羥基類固醇脫氫酶(17β-HSD2)分別將雌二醇、睪酮和5a-二氫睪酮轉(zhuǎn)化為其活性較低形式雌酮、雄甾烯二酮和5a-雄甾烷二酮。由于其在大量的各種雌激素和雄激素靶組織(如子宮、胎盤、肝臟和胃腸道以及尿道)中廣泛且豐富的表達(dá)，已揭示2型酶保護(hù)組織免受過度的類固醇作用。雌二醇(E2)在其雌激素效果方面是雌酮(E1)效力的約10倍且是雌三醇(E3)效力的約80倍。與某些其他雌激素相反，雌二醇對雌激素受體ERα和ERβ均結(jié)合較好，從而調(diào)節(jié)各種基因的表達(dá)。盡管17β-HSD1和17β-HSD2均存在于健康的絕經(jīng)前人類中，但在多個研究中顯示在患有激素依賴性乳腺癌的絕經(jīng)前患者的腫瘤中17β-HSD1與17-HSD2之比增大。17HSD1基因擴(kuò)增和17HSD2等位基因的雜合性的喪失是與乳腺腫瘤中還原性雌激素合成途徑的提高有關(guān)的可能的機(jī)理。增大的1型酶與2型酶之比產(chǎn)生提高的雌二醇水平，其然后通過雌激素受體(ER)促進(jìn)癌組織的增殖。于是高水平的雌激素支持某些癌癥，如乳腺癌和子宮內(nèi)膜的癌癥(即子宮內(nèi)膜癌和子宮癌)。類似地，已揭示17β-HSD2在子宮內(nèi)膜異位中下調(diào)，而與正常子宮內(nèi)膜相比，芳香化酶和17β-HSD1均表達(dá)或上調(diào)。這再次導(dǎo)致存在高濃度雌二醇(E2)，其驅(qū)動組織的增殖。類似的機(jī)理已經(jīng)在子宮肌瘤(子宮囊腫)和子宮內(nèi)膜增生中得到闡明。在受影響的組織中內(nèi)源性雌二醇濃度的降低將導(dǎo)致所述組織中17β-雌二醇細(xì)胞增殖減少或削弱，于是可以用于預(yù)防和治療惡性和良性的雌二醇依賴性病癥。由于所提出的17β-雌二醇在大量的惡性和良性病癥中的參與，對于17β-羥基類固醇脫氫酶的抑制劑存在巨大需求，其可以用于削弱由雌酮內(nèi)源性生成雌二醇，可以在預(yù)防或治療這類病癥或疾病方面具有治療價值。在PoirierD.(2003)CurrMedChem10:453-77和PoirierD.(2010)ExpertOpin.Ther.Patents20(9):1123-1145中已經(jīng)找到并評價了17β-HSD1酶的一些小分子抑制劑。而且，在WO2001/42181、WO2003/022835、WO2003/033487、WO2004/046111、WO2004/060488、WO2004/110459、WO2005/032527和WO2005/084295中已經(jīng)披露了17β-HSD的小分子抑制劑。WO2004/085457披露了能夠抑制17β-羥基類固醇脫氫酶的甾族化合物。WO2006/003012披露了適用于治療可以通過抑制1型17β-羥基類固醇脫氫酶而影響的雌激素依賴性疾病的2-取代D-同型雌三烯(homo-estriene)衍生物。類似地，WO2006/003013提出了可用于預(yù)防和治療受1型17β-羥基類固醇脫氫酶抑制所影響的雌激素依賴性疾病的2-取代雌三烯酮。在WO2004/085345中提出了作為局部活性雌激素的15-取代雌二醇類似物。WO2006/027347披露了具有選擇性雌激素活性的15b-取代雌二醇衍生物用于治療或預(yù)防雌激素受體相關(guān)疾病和生理狀況。另外，WO2005/047303披露了能夠抑制1型17β-羥基類固醇脫氫酶的3,15-取代的雌酮衍生物。國際申請WO2008/034796涉及適用于治療和預(yù)防需要抑制17β-羥基類固醇脫氫酶(如17β-HSD1型、2型或3型酶)的類固醇激素依賴性疾病或病癥的雌甾三烯三唑。在WO99/46279中已經(jīng)公開了17β-HSD3型酶的抑制劑。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供可用于治療與增加的雌二醇水平有關(guān)和/或通過抑制17β-HSD1酶可治療的病癥和疾病的化合物。本發(fā)明的另一目的是提供對17β-HSD2酶顯示很少或無抑制效果的化合物。與已知17β-HSD1抑制劑有關(guān)的問題之一是化合物的性質(zhì)，特別是代謝穩(wěn)定性。因此本發(fā)明的另一目的是提供具有改善的代謝穩(wěn)定性的化合物。本發(fā)明提供了式(I)的新化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽其中，(i-a)R2和R4各自獨(dú)立地選自由H、鹵素、C1-6-烷基、C1-3-鹵烷基、C1-3-全鹵烷基、CN、NO2、N3、N(R’)2、(CH2)nN(R’)2、OR’、(CH2)nOR’、CO2R’、CONHR’、NHCOR”、C(＝NH)R”、C(＝N-OH)R”和COR”組成的組；R3選自由H、C1-6-烷基、C1-3-鹵烷基、C1-3-全鹵烷基、NR’2、N3,和OR3’組成的組，其中，R3’選自由R’、芐基、琥珀?；?、可選地?；钠咸侨┧峄?CH2)nOH、SO2OH、SO2R”、甲苯磺?；O2N(R’)2、PO(OR’)2、COOR”’、C(O)N(R’)2、C(O)(CH2)nN(R’)2、C(O)CH2NHC(O)R’、C(O)CH2NHC(O)OR”和C(O)R”’組成的組；其中，R’是H或C1-6-烷基、C1-3-鹵烷基或C1-3-全鹵烷基，或者R’是是任何N(R’)2的一部分時，兩個R’與它們連接的氮一起可以形成包含1或2個雜原子的5～6元脂肪族或芳香族雜環(huán)，所述雜原子各自獨(dú)立地選自N和O；R”是C1-6-烷基、C1-3-鹵烷基或C1-3-全鹵烷基；R”’是C1-18-烷基、C2-18-烯基、-(CH2)n-C3-6-環(huán)烷基或可選地取代的苯基；并且n是1或2；或者(i-b)R2和R3或R3和R4與它們連接的環(huán)碳原子一起形成不飽和5元雜環(huán)或芳香族5元雜環(huán)，該不飽和5元雜環(huán)或芳香族5元雜環(huán)包含1或2個各自獨(dú)立地選自N和O的雜原子、可選地取代有甲基或氧基；并且R4或R2分別是H和鹵素；(ii-a)R5和R6各自是H，或R5和R6一起形成＝CH-OH；并且R7選自由脲基、R’O-C1-3-亞烷基、R’S-C1-3-亞烷基、R’2N-C1-3-亞烷基和OR7’組成的組，其中，R7’選自由H、C1-6-烷基、C3-6-烯基,和羧基-C1-3-亞烷基組成的組；或者(ii-b)R5和R6和＝NR7與它們連接的碳一起形成結(jié)構(gòu)，其選自其中，X是O或NH。本發(fā)明的化合物可用于治療，特別是治療或預(yù)防動物、特別是哺乳動物和人類的需要降低內(nèi)源性雌二醇濃度或抑制17β-HSD酶的類固醇激素依賴性疾病或病癥。尤其是，式(I)的化合物代表了17β-HSD1酶的抑制劑，擁有用于治療和/或預(yù)防惡性類固醇相關(guān)疾病或病癥(如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生)、而且用于治療和/或預(yù)防良性類固醇依賴性疾病或病癥(如子宮內(nèi)膜異位、子宮囊腫、子宮肌瘤、子宮腺肌癥、痛經(jīng)、月經(jīng)過多、子宮不規(guī)則出血、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿功能障礙、多囊卵巢綜合征或下泌尿道綜合征)的藥理性質(zhì)?？梢杂糜行Я康谋景l(fā)明的化合物治療和/或預(yù)防的其他雌激素依賴性疾病包括多發(fā)性硬化、肥胖癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸癌、組織創(chuàng)傷、皮膚皺紋和白內(nèi)障。本發(fā)明的化合物通常在0.1nM～1μM的IC50范圍內(nèi)對17-β-HSD1酶具有抑制活性。抑制活性可以如實驗例的上下文中所述進(jìn)行測量。本發(fā)明還涉及包含有效量的一種或多種式(I)的化合物的藥用組合物。另外，本發(fā)明涉及用作藥物的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及用于治療雌二醇依賴性惡性或良性疾病和病癥的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。最后，本發(fā)明提供了制備式(I)的化合物的方法。具體實施方式本發(fā)明的化合物含有具有限定的立體化學(xué)(雌激素的天然構(gòu)型)的甾體核結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的化合物在β構(gòu)型的C15處帶有甲基噻唑基側(cè)鏈，其與A和/或D環(huán)的特定取代方式一起提供本發(fā)明的化合物的創(chuàng)新性。另外，原生雌酮核的C-17羰基核被掩蔽為C-17酮亞胺以進(jìn)一步強(qiáng)化本發(fā)明的化合物的代謝和/或抑制性質(zhì)。此處和下文單獨(dú)或者作為其他基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“鹵素”指的是VIIa族元素，包括F、Cl、Br和I基團(tuán)。此處和下文原樣使用或者作為鹵烷基、全鹵烷基或烷氧基的一部分使用的術(shù)語“烷基”是具有所述數(shù)量的碳原子的脂肪族的直鏈、支化或環(huán)狀(特別是直鏈或支化)的烴基，例如在烷基部分具有1～6個碳原子的C1-6-烷基，于是，例如，C1-4-烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基，C1-6-烷基還包括支化和直鏈的戊基和己基。此處和下文使用的術(shù)語“鹵烷基”指的是其中一個或多個氫原子被鹵素(具體而言，I、Br、F或Cl)替代的任何上述烷基。鹵烷基的實例包括且不限于氯甲基、氟甲基和-CH2CF3。術(shù)語“全鹵烷基”被理解為指的是其中所有氫原子被鹵素原子替代的烷基。優(yōu)選實例包括三氟甲基(-CF3)和三氯甲基(-CCl3)。此處和下文使用的術(shù)語“C3-6-環(huán)烷基”指的是具有3～6個碳原子的環(huán)烷基，因而包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。此處和下文使用的術(shù)語"亞烷基(alkylenyl)"是衍生自具有適宜的1～6個碳原子的直鏈或支鏈烴的二價基團(tuán)。亞烷基的代表性實例包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。此處和下文使用的術(shù)語“烯基”是在任何兩個碳原子之間具有至少一個烯屬雙鍵并具有所述數(shù)量碳原子的不飽和的直鏈或支化烴基，例如C2-6-烯基在烯基部分具有2～6個碳原子，如乙烯基、丙烯基、丁烯基和己烯基。優(yōu)選烯基的實例包括但不限于具有端雙鍵的直鏈烯基，如乙烯基和烯丙基。此處使用的術(shù)語“C2-6-炔基”是在任何兩個碳原子之間具有至少一個烯屬三鍵的不飽和的直鏈或支化烴基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。優(yōu)選炔基的實例包括但不限于具有末端三鍵的直鏈炔基。此處和下文使用的術(shù)語“C1-6-烷氧基”指的是–O-(C1-6-烷基)基團(tuán)，其中“C1-6-烷基”具有上文定義的含義。優(yōu)選烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基和異丙氧基。術(shù)語“5～6元脂肪族或芳香族雜環(huán)”指的是單環(huán)，該單環(huán)可以為脂肪族或芳香族且包含1或2個各自獨(dú)立地選自N和O的雜原子，而其余環(huán)原子為碳原子。代表性基團(tuán)包括吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基和哌嗪基，特別是嗎啉基。術(shù)語“不飽和5元雜環(huán)或芳香族5元雜環(huán)”指的是單環(huán)，該單環(huán)可以是芳香族或不飽和的，且包含1或2個各自獨(dú)立地選自N和O的雜原子，而其余環(huán)原子為碳原子。該環(huán)可以可選地在任何合適的環(huán)原子(包括N)處一次或多次(特別是一次)被甲基取代，或在任何合適的環(huán)碳原子處被氧取代。優(yōu)選基團(tuán)包括但不限于噁唑酮和/或1,3-噁唑(可選地取代有甲基)。此處和下文在苯基的上下文中使用的術(shù)語“可選地取代”指的是未取代或獨(dú)立地取代有一個或多個(特別是1、2或3個)在任何可用的原子處連接的取代基以生成穩(wěn)定化合物的苯基，例如苯基可以一次取代有連接到苯環(huán)的鄰、對和間位的所述取代基。通?！叭〈摹敝傅氖侨绫疚乃x的取代基，除非另有說明，所述取代基中所含有的與氫原子鍵合的一個或多個鍵被與非氫原子鍵合的鍵所替代。取代基各自獨(dú)立地選自由鹵素、C1-4-烷基(特別是甲基)、OH、C1-4-烷氧基(特別是甲氧基)、CN、NO2和乙酰氧基組成的組。優(yōu)選的是，所述苯基可選地取代有乙酰氧基?！翱蛇x的"或"可選地"指的是后述事件或情況可能不一定發(fā)生，并且描述包括所述事件或情況發(fā)生的情形以及不發(fā)生的情形?！鞍被颉鞍ā敝傅氖呛笫黾峡赡艿⒎潜仨毎ㄆ渌?。表述"藥學(xué)上可接受的"表示可用于制備通常安全、無毒性并且不是生物或其他方面不希望的藥用組合物，包括用于獸醫(yī)用途以及人類藥學(xué)用途。表述“酸加成鹽”包括式(I)的化合物可以形成的任何無毒性有機(jī)酸和無機(jī)酸加成鹽。形成適當(dāng)?shù)柠}的示例性無機(jī)酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸。形成適當(dāng)?shù)柠}的示例性有機(jī)酸包括但不限于乙酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、甲磺酸和水楊酸等。此處使用的術(shù)語“酸加成鹽”還包括化合物及其鹽能夠形成的溶劑化物，例如，水合物和醇合物等。這些鹽還包括可用于手性拆分外消旋體的鹽。術(shù)語“堿加成鹽”包括式(I)的化合物可以形成的任何無毒性堿加成鹽。適合的堿鹽包括但不限于源自無機(jī)堿的那些，如鋁、銨、鈣、銅、鐵、鋰、鎂、錳、鉀、鈉和鋅鹽，特別是鈉和銨鹽。有機(jī)堿加成鹽的其他實例包括三烷基胺(如三乙基胺和三甲基胺)的鹽和膽堿鹽。本發(fā)明涉及具有式(I)的雌酮C-17酮亞胺C-15噻唑化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽其中，(i-a)R2和R4各自獨(dú)立地選自由H、鹵素、C1-6-烷基、C1-3-鹵烷基、C1-3-全鹵烷基、CN、NO2、N3、N(R’)2、(CH2)nN(R’)2、OR’、(CH2)nOR’、CO2R’、CONHR’、NHCOR”、C(＝NH)R”、C(＝N-OH)R”和COR”組成的組；R3選自由H、C1-6-烷基、C1-3-鹵烷基、C1-3-全鹵烷基、NR’2、N3,和OR3’組成的組,其中，R3’選自由R’、芐基、琥珀?；?、可選地?；钠咸侨┧峄?、(CH2)nOH、SO2OH、SO2R”、甲苯磺?；?、SO2N(R’)2、PO(OR’)2、COOR”’、C(O)N(R’)2、C(O)(CH2)nN(R’)2、C(O)CH2NHC(O)R’、C(O)CH2NHC(O)OR”和C(O)R”’組成的組；其中，R’為H或C1-6-烷基、C1-3-鹵烷基或C1-3-全鹵烷基，或者當(dāng)R’是任何N(R’)2的一部分時，兩個R’與它們連接的氮一起可以形成包含1或2個雜原子的5～6元脂肪族或芳香族雜環(huán)，所述雜原子各自獨(dú)立地選自N和O；R”為C1-6-烷基、C1-3-鹵烷基或C1-3-全鹵烷基；R”’為C1-18-烷基、C2-18-烯基,-(CH2)n-C3-6-環(huán)烷基或可選地取代的苯基；n為1或2；或者(i-b)R2和R3或R3和R4與它們連接的環(huán)碳原子一起形成不飽和5元雜環(huán)或芳香族5元雜環(huán)，該不飽和5元雜環(huán)或芳香族5元雜環(huán)包含1或2個各自獨(dú)立地選自N和O的雜原子、可選地取代有甲基或氧基；并且R4或R2分別為H和鹵素；(ii-a)R5和R6各自為H，或R5和R6一起形成＝CH-OH；并且R7選自由脲基或OR7’組成的組，其中，R7’選自由H、C1-6-烷基、C3-6-烯基、R’O-C1-3-亞烷基、R’S-C1-3-亞烷基、R’2N-C1-3-亞烷基和羧基-C1-3-亞烷基組成的組；或者(ii-b)R5和R6和＝NR7與它們連接的碳一起形成結(jié)構(gòu)，其選自其中，X為O或NH。在本發(fā)明的一個方面中，R2和R4各自獨(dú)立地選自由H、鹵素、C1-6-烷基、C1-3-鹵烷基、C1-3-全鹵烷基、CN、NO2、N3、N(R’)2、(CH2)n(R’)2、C(＝N-OH)R”,和C(＝N-OMe)R”組成的組，其中，R”定義如上，特別是為C1-4-烷基。在本發(fā)明的另一方面中，R2選自由H、鹵素、支化C3-6-烷基(尤其是叔丁基)、C1-3-鹵烷基(尤其是–CH2CF3)、C1-3-全鹵烷基(尤其是CF3)、CN、NO2、N3、N(R’)2(尤其是NH2)、(CH2)N(R’)2、C(＝N-OH)Me和C(＝N-OMe)Me組成的組；特別是兩個R’與它們連接的氮一起可以形成包含1或2個各自獨(dú)立地選自N和O的雜原子的5～6元脂肪族或芳香族雜環(huán)，尤其是嗎啉基。在本發(fā)明的另一方面中，R4選自由H、鹵素、CN、NO2和NH2組成的組。在本發(fā)明的另一方面中，R3選自由H、C1-6-烷基、C1-3-全鹵烷基、N(R’)2、N3和OR’(尤其是OH或烷氧基)組成的組。在本發(fā)明的另一方面中，R3選自H、OH和烷氧基(尤其是甲氧基)，特別是R3為OH或甲氧基，更尤其為OH。在本發(fā)明的一個具體實施方式中，R7選自由R’O-C1-3-亞烷基、R’S-C1-3-亞烷基和R’2N-C1-3-亞烷基組成的組。在本發(fā)明的一個實施方式中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中，R7為OR7’，該化合物具有式(Ia)其中，R2、R3、R4、R5和R6定義如上。在此實施方式的一個方面中，R7’選自由H、甲基、乙基、烯丙基和羧基亞甲基組成的組；特別是R7’為H或甲基。在此實施方式的另一方面中，R5和R6均為H。在此實施方式的另一方面中，(i-a)R2和R4各自獨(dú)立地選自由H、鹵素、支化C3-6-烷基、C1-3-鹵烷基(尤其是–CH2CF3)、C1-3-全鹵烷基(尤其是CF3)、CN、NO2、N3、N(R’)2(尤其是NH2)、(CH2)nN(R’)2組成的組，特別是R2和R4各自獨(dú)立地選自由H、鹵素、支化C3-6-烷基、CN、NO2、NH2、(CH2)nN(R’)2組成的組。在此實施方式的另一方面中，R3為H或OR’，優(yōu)選OR’。在此實施方式的一個另選方面中，(i-b)R2和R3或R3和R4與它們連接的環(huán)碳原子一起形成可選地取代有甲基的噁唑酮或1,3-噁唑環(huán)，R4或R2分別選自由H、F、Cl、Br和I組成的組。在此實施方式的另一方面中，R5和R6各自為H，或一起形成基團(tuán)＝CH-OH。在本發(fā)明的另一實施方式中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，該化合物具有式(Ib)其中，X為NH或O，R2、R3和R4定義如上。該實施方式的一個子集涉及式(Ic)或(Id)的化合物其中，R2、R3和R4定義如上。在此實施方式的一個方面中，(i-a)R2和R4各自獨(dú)立地選自由H、鹵素、支化C3-6-烷基、CN、NO2、NH2、(CH2)nN(R’)2組成的組。在此實施方式的另一方面中，R3為OR’，其中，R’和n定義如上，特別是H或甲基，最尤其是H。在此實施方式的一個另選方面中，(i-b)R2和R3或R3和R4與它們連接的環(huán)碳原子一起形成可選地取代有甲基的噁唑酮或1,3-噁唑環(huán)，R4或R2分別選自由H、F、Cl、Br和I組成的組。在本發(fā)明的一個另選實施方式中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R2和R3或R3和R4與它們連接的環(huán)碳原子一起形成不飽和的5元雜環(huán)；該化合物特別是具有式(Ie)或(If)其中，R2和R4定義如上，優(yōu)選地選自由H、F、Cl、Br和I組成的組，R為H或甲基。R5～R7定義如上。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及選自由以下物質(zhì)組成的組中的式(I)的化合物：化合物503-((6aS,10S)-2-甲氧基-6a-甲基-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-十氫-7,8-二氮雜-戊搭烯[2,1-1]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物513-((6aS,10S)-2-羥基-6a-甲基-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-十氫-7,8-二氮雜-戊搭烯[2,1-1]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物523-((6aS,10S)-6a-甲基-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-十氫-7,8-二氮雜-戊搭烯[2,1-1]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物533-((6aS,10S)-3-叔丁基-2-羥基-6a-甲基-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-十氫-7,8-二氮雜-戊搭烯[2,1-1]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物543-((6aS,10S)-1,3-二溴-2-羥基-6a-甲基-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-十氫-7,8-二氮雜-戊搭烯[2,1-1]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物553-((6aS,10S)-2-羥基-6a-甲基-2-硝基-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-十氫-7,8-二氮雜-戊搭烯[2,1-1]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物563-((6aS,10S)-2-羥基-6a-甲基-4-硝基-4b,5,6,6a,8,10,10a,10b,11,12-十氫-7,8-二氮雜-戊搭烯[2,1-1]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物573-{(13S,15R)-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物583-{(13S,15R)-2-叔丁基-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物593-{(13S,15R)-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物603-{(13S,15R)-3-羥基-2-硝基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物613-{(13S,15R)-3-羥基-4-硝基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物623-{(13S,15R)-2-溴-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物633-{(13S,15R)-4-溴-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物643-{(13S,15R)-2,4-二溴-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物653-{(13S,15R)-2-氯-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物663-{(13S,15R)-4-氯-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物673-{(13S,15R)-2,4-二氯-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物683-{(13S,15R)-2-氟-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物693-{(13S,15S)-3-羥基-17-[(Z)-羥基亞氨基]-16-[1-羥基-亞甲-(E)-基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物703-{(13S,15S)-2,4-二溴-3-羥基-17-[(Z)-羥基亞氨基]-16-[1-羥基-亞甲-(E)-基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物713-{(13S,15S)-4-溴-3-羥基-17-[(Z)-羥基亞氨基]-16-[1-羥基-亞甲-(E)-基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物723-{(13S,15R)-17-[(E)-羥基亞氨基]-2-{1-[(E)-羥基亞氨基]-乙基}]-3-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物733-{(13S,15R)-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物743-{(13S,15R)-3-甲氧基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物753-{(13S,15R)-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物763-{(13S,15R)-2-叔丁基-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物773-{(13S,15R)-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-2-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物783-{(13S,15R)-2-氨基-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物793-{(13S,15R)-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-4-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物803-{(13S,15R)-4-氨基-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物813-{(13S,15R)-3-羥基-2-碘-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物823-{(13S,15R)-3-羥基-4-碘-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物833-{(13S,15R)-3-羥基-2,4-二碘-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物843-{(13S,15R)-2-碘-3-甲氧基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物853-{(13S,15R)-2-溴-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物863-{(13S,15R)-4-溴-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物873-{(13S,15R)-2,4-二溴-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物883-{(13S,15R)-2-氯-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物893-{(13S,15R)-4-氯-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物903-{(13S,15R)-2,4-二氯-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物913-{(13S,15R)-2-氟-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物923-{(13S,15R)-4-氟-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物933-{(13S,15R)-2-溴-4-氟-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物943-{(13S,15R)-4-溴-2-氟-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物953-{(13S,15R)-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-2-氰基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物963-{(13S,15R)-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-4-氰基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物973-{(13S,15R)-3-甲氧基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-2-{1-[(E)-甲氧基亞氨基]-乙基}-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物983-{(13S,15R)-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-2-嗎啉-4-基甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物993-{(13S,15R)-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-2-嗎啉-4-基甲基-4-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物100乙酸(13S,15R)-17[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基酯；化合物101二甲基氨基乙酸(13S,15R)-17[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲?；?-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基酯；化合物102氨基磺酸(13S,15R)-17[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲?；?-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基酯；化合物103二甲基氨基磺酸(13S,15R)-17[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲?；?-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基酯；化合物104甲磺酸(13S,15R)-17[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲?；?-乙基]-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基酯；化合物1053-{(13S,15R)-17-[(E)-乙氧基亞氨基]-3-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物1063-{(13S,15R)-2-叔丁基-17-[(E)-乙氧基亞氨基]-3-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物1073-{(13S,15R)-17-[(E)-烯丙氧基亞氨基]-3-羥基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物1083-{(13S,15R)-17-[(E)-烯丙氧基亞氨基]-3-羥基-13-甲基-2-硝基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物109[(13S,15R)-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲?；?-乙基]-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氫-環(huán)戊二烯并[a]菲-(17E)-亞基氨基氧基]-乙酸；化合物110[(13S,15R)-2-叔丁基-3-羥基-13-甲基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氫-環(huán)戊二烯并[a]菲-(17E)-亞基氨基氧基]-乙酸；化合物111[(13S,15R)-3-羥基-13-甲基-2-硝基-15-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氫-環(huán)戊二烯并[a]菲-(17E)-亞基氨基氧基]-乙酸；化合物1123-{(13S,15R)-3-羥基-17-[(E)-N-脲基-亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物1133-{(13S,15R)-2,4-二溴-3-羥基-17-[(E)-N-脲基-亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物1143-{(7aS,10R)-8-[(E)-羥基亞氨基]-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-十氫-5bH-3-氧雜-1-氮雜-二環(huán)戊二烯并[a,i]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物1153-{(7aS,10R)-8-[(E)-甲氧基亞氨基]-7a-甲基-6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-十氫-5bH-3-氧雜-1-氮雜-二環(huán)戊二烯并[a,i]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物1163-{(3R,12aS)-1-[(E)-甲氧基亞氨基]-1a-甲基-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氫-1H-7-氧雜-9-氮雜-二環(huán)戊二烯并[a,h]菲-3-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物1173-{(3R,12aS)-6-氯-1-[(E)-甲氧基亞氨基]-12a-甲基-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氫-1H-7-氧雜-9-氮雜-二環(huán)戊二烯并[a,h]菲-3-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物1183-{(3R,12aS)-1-[(E)-甲氧基亞氨基]-8,12a-二甲基-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氫-1H-7-氧雜-9-氮雜-二環(huán)戊二烯并[a,h]菲-3-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物1193-((6aS,10S)-1,3-二溴-2-羥基-6a-甲基-4-硝基-4b,6,6a,10,10a,10b,11,12-八氫-5H-8-氧雜-7-氮雜-戊搭烯[2,1-a]菲-10-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；和化合物120甲磺酸(6aS,10S)-6a-甲基-10-[2-(5-甲基噻唑-2-基氨基甲酰基)-乙基]-4b,6,6a,10,10a,10b,11,12-八氫-5H-8-氧雜-7-氮雜-戊搭烯[2,1-a]菲-2-基酯；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明涉及選自由以下物質(zhì)組成的組中的式(I)的化合物：化合物583-{(13S,15R)-2-叔丁基-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物593-{(13S,15R)-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物633-{(13S,15R)-4-溴-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物643-{(13S,15R)-2,4-二溴-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物653-{(13S,15R)-2-氯-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物663-{(13S,15R)-4-氯-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物683-{(13S,15R)-2-氟-3-羥基-17-[(E)-羥基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物703-{(13S,15S)-2,4-二溴-3-羥基-17-[(Z)-羥基亞氨基]-16-[1-羥基-亞甲-(E)-基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物733-{(13S,15R)-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物763-{(13S,15R)-2-叔丁基-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺；化合物913-{(13S,15R)-2-氟-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)-丙酰胺；和化合物923-{(13S,15R)-4-氟-3-羥基-17-[(E)-甲氧基亞氨基]-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)-丙酰胺；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的實施例式(I)的化合物的代表性實例如表1所示。表1本發(fā)明的化合物也可以以其酸或堿加成鹽、水合物或溶劑化物形式使用。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明的化合物的方法，其包括以下步驟：A)在堿、優(yōu)選吡啶的存在下，使式(II)的化合物與式(IIIa)的化合物或其鹽酸鹽反應(yīng)從而獲得式(I)的化合物：其中，R2～R6如權(quán)利要求1～10中任一項所定義，NH2-OR7’(IIIa)其中，R7’為H、C1-6-烷基、C3-6-烯基或羧基-C3-6-亞烷基，其中，R7是如上定義的OR7’；或者B)使式(II)的化合物與式(IIIe)的化合物反應(yīng)從而獲得式(I)的化合物，其中，R2～R6如權(quán)利要求1～10中任一項所定義，NH2-NHR7’(IIIe)其中，R7’為脲基，該式(I)的化合物具有式(Ie)其中，R2～R6定義如上，R7’為脲基；或者C)在氫化鈉的存在下使式(II)的化合物與甲酸乙酯反應(yīng)從而獲得式(III)的化合物然后使得到的式(III)的化合物與水合肼或伊頓試劑反應(yīng)從而獲得式(Ib)的化合物其中，X分別為NH或O，R2、R3和R4定義如上；以及可選地將得到的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的是，式(IIIa)的化合物選自由羥基胺、C1-6-烷氧基胺、O-C2-6-烯基羥基胺、O-羧基-C1-3-烷基羥基胺和氨基脲或其氫鹵酸鹽(優(yōu)選鹽酸鹽)組成的組，從而獲得其中R7分別為C1-6-烷氧基、O-C2-6-烯基羥基、O-羧基-C1-3-亞烷基羥基或氨基脲基的式(I)的化合物。一般制備方法本發(fā)明的化合物可以由本領(lǐng)域已知的方法制備。以下實例闡述式(I)的化合物的制備。合成原料和前體的制備化合物VII可以如Messinger等，MolCellEndocrinol.2009(301)216-224中所披露的合成。從雌酮出發(fā)的化合物VII的詳細(xì)合成記載于SolvayPharmaceuticals的PCT申請WO2005/047303和WO2006/125800中。芐基-C15-C16-脫氫雌酮II按前述方法由雌酮分五步制備。在-78℃在碘化亞銅和氯化鋰的存在下將化合物II用烯丙基格氏試劑處理。在室溫通過硼烷四氫呋喃復(fù)合物進(jìn)行硼氫化得到化合物III，然后在堿性條件下進(jìn)行過氧化氫氧化，以超過90％產(chǎn)率生成二醇IV。在丙酮-水中進(jìn)行Jones氧化得到酸V，通過使用Pd/C作為催化劑將其經(jīng)氫化脫芐基得到化合物VI。最后一步為酰胺形成，得到β-噻唑VII。由雌酮合成關(guān)鍵前體(即酚式噻唑VII)如下所示。一般信息商品級試劑和溶劑在不經(jīng)進(jìn)一步純化的情況下使用。在Merck板、預(yù)涂鋁片上進(jìn)行薄層色譜(TLC)。通過以下技術(shù)完成板的可視化：1)紫外照射(254nm)，2)將板浸入茴香醛或香草醛溶液然后加熱。使用所述溶劑用BrukerDPX(200MHz)譜儀測量1H-NMR譜。本發(fā)明的化合物可以由相應(yīng)的C-17羰基衍生物制備。C-17羰基化合物的制備化合物13-((13S,15R)-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)丙酸將化合物VI(2.0g，100mol-％)溶于丙酮(40ml)。加入碳酸鉀(200mol-％)和甲基碘(MeI)(500mol-％)，在室溫(rt)攪拌過夜。加入補(bǔ)充量的MeI(200mol-％)和K2CO3(100mol-％)，回流10小時。將溶劑蒸發(fā)。將析出物溶于甲醇(50ml)，加入2MNaOH溶液直至pH為>12。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時。將反應(yīng)混合物用HCl酸化。將產(chǎn)物用二氯甲烷(DCM)萃取(3×30ml)，用水洗滌多次，最后用鹽水洗滌。產(chǎn)物1的量為1.95g；產(chǎn)率為94％。1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.45-2.48(m,19H),2.93(m,2H),3.79(s,3H),6.70(m,2H),7.20(d,1H)?；衔?3-((13S,15R)-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺將化合物1(2.0g，100mol-％)溶于干燥DCM(80ml)。加入2-氨基-5-甲基噻唑(200mol-％)、N-甲基嗎啉(NMM)(300mol-％)和1-羥基-1H-苯并三唑(HOBT)(170mol-％)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，冷卻至0-5℃，加入1-乙基-3-(3’二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCl)(220mol-％)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，然后用DCM稀釋，用1NHCl溶液和5％KOH溶液洗滌。最后將有機(jī)相用水和鹽水洗滌。得到1.85產(chǎn)物；產(chǎn)率為73％。1H-NMR(CDCl3):1.06(s,3H),1.37-2.60(m,22H),2.90(m,2H),3.79(s,3H),6.70(m,2H),7.05(s,1H),7.19(d,1H),12.11(s,1H)?；衔?3-((13S,15R)-2-(叔丁基)-3-羥基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺向攪拌中的化合物VII(2.0g，100mol-％)的干燥二氯甲烷懸浮液中，在室溫用注射器加入叔丁醇(1.5ml)和三氟化硼乙醚合物(3.2ml)，通過TLC跟蹤反應(yīng)。將混合物在室溫攪拌過夜，加入補(bǔ)充量的三氟化硼乙醚合物(1ml)和叔丁醇(500μl)。將所得橙色溶液攪拌3小時，然后小心加入水(40ml)和DCM(40ml)。分離層，并將水層用DCM萃取(3×30ml)。將合并的有機(jī)層用水(3×30ml)、飽和NaHCO3水溶液(30ml)和鹽水(3×30ml)洗滌。蒸發(fā)掉溶劑，將析出物用庚烷洗滌，得到1.8g的產(chǎn)物3(產(chǎn)率80％)。1H-NMR(DMSO-d6):0.97(s,3H),1.2-1.45(m,12H),1.5-2.4(m,16H),2.6-2.95(m,2H),6.47(s,1H),7.01(s,1H),7.11(s,1H),8.97(s,1H),11.92(s,1H,-NH)。MSm/z(TOFES+):517(M+Na)化合物43-((13S,15R)-2-乙?；?3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺將乙酰氯(34mg,195mol-％)滴加到冷卻(0℃)的AlCl3(59mg，200mol-％)在DCM(1ml)中的懸浮液。向其滴加化合物2(100mg，100mol-％)在DCM(1ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2h，在室溫繼續(xù)攪拌過夜。向反應(yīng)加入補(bǔ)充的AlCl3(63mg，210mol-％)和乙酰氯(32mg，190mol-％)在DCM(1ml)中的懸浮液。向反應(yīng)混合物加入冰冷水(5ml)和DCM(10ml)，將其攪拌10分鐘。分離層，將水層用DCM萃取(2×10ml)。將合并的有機(jī)層用水(15ml)和鹽水(15ml)洗滌，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)掉溶劑。將粗產(chǎn)物用柱色譜純化。產(chǎn)物4的產(chǎn)率為75mg(69％)。1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.36-2.68(m,22H),2.90-3.03(m,2H),3.89(s,3H),6.69(s,1H),7.05(s,1H),7.69(s,1H),11.76(br,1H)。MSm/z(TOFES+):495(M+1)?；衔颲II的硝化在氮?dú)鈿夥障孪蚍磻?yīng)容器裝入化合物VII(1.32g，3mmol)和乙醇(45ml)。加入四氫呋喃(THF)(30ml)和硝酸鐵(600mg，1.5mmol)。在60℃攪拌反應(yīng)混合物4h后，蒸發(fā)掉溶劑。粗反應(yīng)混合物的HPLC顯示45％的2-硝基-異構(gòu)體5和35％的4-硝基異構(gòu)體6?？焖偕V純化得到358mg的5和284mg的6。另外，產(chǎn)物混合物含有約5％的2,4-二硝基衍生物7。化合物53-((13S,15R)-3-羥基-13-甲基-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺1H-NMR(CDCl3):1.07(s,3H),1.30-2.75(m,19H),2.9-3.05(m,2H),6.89(s,1H),7.05(s,1H),7.98(s,1H)。MSm/z(TOFES+):506(M+Na)化合物63-((13S,15R)-3-羥基-13-甲基-4-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺1H-NMR(CDCl3):1.08(s,3H),1.3-3.4(m,21H),6.96(d,1H),7.05(s,1H),7.45(d,1H)。MSm/z(TOFES+):506(M+Na)化合物73-((13S,15R)-3-羥基-13-甲基-2,4-二硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺1H-NMR(CDCl3):1.08(s,3H),1.35-3.10(m,21H),7.03(s,1H),8.14(s,1H)。MSm/z(TOFES+):529(M+H)2-和4-硝基化合物還原為相應(yīng)的氨基衍生物化合物83-((13S,15R)-2-氨基-3-羥基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺化合物5的氫化在室溫、大氣壓力下在乙醇/THF1:1中使用10％Pd/C作為催化劑進(jìn)行。濾掉催化劑，蒸發(fā)掉溶劑，進(jìn)行快速色譜純化。1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.06(s,3H),1.30-2.65(m,19H),2.80-2.95(m,2H),6.50(s,1H),6.69(s,1H),7.03(s,1H)。MSm/z(TOFES+):454(M+H)化合物93-((13S,15R)-4-氨基-3-羥基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺使用化合物6作為原料按照化合物8所用的方法制備。1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.03(s,3H),1.35-2.65(m,19H),2.75-3.00(m,2H),6.63(s,2H),7.03(s,1H)。MSm/z(TOFES+):476(M+Na)。環(huán)氨基和氨基甲基衍生物酚的曼尼希反應(yīng)(氨基甲基化)的一般方法:將乙醇-THF(v/v3:2)中的苯酚(0.1mmol至0.2mmol規(guī)模)與過量胺和福爾馬林一起加熱，直至TLC顯示形成新反應(yīng)產(chǎn)物。通過制備性TLC純化新化合物。化合物103-((13S,15R)-3-羥基-13-甲基-2-(嗎啉甲基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺使用嗎啉作為胺通過上述氨基甲基化方法由化合物VII進(jìn)行制備。1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.30-3.00(m,21H),3.60-3.85(m,6H),6.59(s,1H),6.88(s,1H),7.04(s,1H),11.87(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):538(M+H)。化合物113-((13S,15R)-3-羥基-13-甲基-2-(嗎啉甲基)-4-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺使用嗎啉作為胺通過上述氨基甲基化方法由化合物6進(jìn)行制備。1H-NMR(CDCl3):1.06(s,3H),1.30-3.00(m,21H),3.65-3.85(m,6H),7.02(s,1H),7.04(s,1H),11.58(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):583(M+H)。雜環(huán)2,3-和3,4-修飾化合物123-((7aS,10R)-7a-甲基-8-氧-6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-十氫-5bH-環(huán)戊二烯并[7,8]菲并[1,2-d]噁唑-10-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺在氮?dú)鈿夥障聦?10mg的化合物9添加到1.5ml原甲酸甲酯和1.5mlTHF的混合物中。添加催化量的對甲苯磺酸，在室溫攪拌混合物，直至TLC顯示原料已消失。蒸發(fā)混合物，并用快速色譜純化，得到76mg(68％)的苯并噁唑12。1H-NMR(CDCl3):1.09(s,3H),1.40-2.80(m,19H),3.05-3.50(m,2H),7.06(s,1H),7.37(s,2H),8.06(s,1H),12.43(s,1H)。MSm/z(TOFES+):486(M+Na)化合物133-((3R,12aS)-12a-甲基-1-氧-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氫-1H-環(huán)戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺使用化合物8作為原料通過與化合物12相同的方法制得。1H-NMR(CDCl3):1.07(s,3H),1.30-2.75(m,18H),2,95-3.15(m,3H),7.05(s,1H),7.32(s,1H),7.70(s,1H),8.01(s,1H),12.31(s,1H)。MSm/z(TOFES+):486(M+Na)化合物143-((3R,12aS)-8,12a-二甲基-1-氧-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氫-1H-環(huán)戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺使用化合物8作為原料并使用原乙酸酯代替原甲酸酯作為試劑通過與化合物12相同的方法制得。1H-NMR(CDCl3):1.07(s,3H),1.35-2.75(m,22H),2,90-3.10(m,2H),7.05(s,1H),7.19(s,1H),7.55(s,1H),12.22(s,1H)。MSm/z(TOFES+):478(M+H)芳香環(huán)的鹵化化合物153-((13S,15R)-2-碘-3-甲氧基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺將化合物2(100mg，100mol-％)溶于干燥DCM(4ml)。加入碘、CF3COOAg(73mg，150mol-％)和NaHCO3(124mg，670mol-％)，將反應(yīng)混合物在-30℃攪拌3小時。將反應(yīng)混合物過濾，用DCM洗滌固體物。蒸發(fā)濾液，然后與甲苯和庚烷共蒸發(fā)。最后用庚烷洗滌固體產(chǎn)物。產(chǎn)率為100mg(78％)。1H-NMR(CDCl3):1.06(s,3H,-Me),1.20-3.00(m,21H),3.85(s,3H),6.56(s,1H),7.11(s,1H),7.64(s,1H)。MSm/z(TOFES+):579(M+1)?；衔?63-((13S,15R)-3-羥基-2,4-二碘-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺將化合物VII(44mg，0.1mmol)溶于DCM，將混合物在冰浴中攪拌。加入45mg(0.2mmol)的N-碘代琥珀酰亞胺(NIS)，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌10分鐘，然后使反應(yīng)升溫至室溫。20分鐘后添加水，濾出沉淀物，首先用水洗滌，最后用庚烷洗滌。與DCM一起研磨得到40％的純二碘代衍生物16。MSm/z(TOFES+):691(M+1),713(M+Na)?；衔?73-((13S,15R)-3-羥基-4-碘-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺將化合物9(23mg，0.05mmol)溶于0.5ml的THF和0.5ml的2NHCl的混合物，將溶液急冷至0℃。添加NaNO2(5mg)的冰冷溶液，繼續(xù)攪拌15分鐘。然后加入30mg的KI在50μl水的溶液，將反應(yīng)混合物在80℃攪拌1h。將水添加到冷卻的反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，將有機(jī)相用水洗滌并干燥。在蒸發(fā)之后，將產(chǎn)物用制備性TLC純化，得到7mg的純17。1H-NMR(CDCl3):1.04(s,3H),1.30-2.95(m,21H),6.84(d,1H),7.06(s,1H),7.19(d,1H)。MSm/z(TOFES+):565(M+H)化合物183-((13S,15R)-3-羥基-2-碘-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺使用化合物8作為原料通過與化合物17相同的方法制得。1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.28-2.75(m,19H),2,75-2.90(m,2H),6.74(s,1H),7.05(s,1H),7.51(s,1H)。MSm/z(TOFES+):587(M+Na)化合物19～21向反應(yīng)容器裝入在DCM(140ml)和甲醇(20ml)中的VII(2.97g)。通過在0～5℃攪拌用30分鐘將此溶液滴加到三溴化四丁基銨在DCM/MeOH(v/v1:1，10ml)中的溶液。在60分鐘后，HPLC分析顯示形成三種產(chǎn)物并具有痕量的未反應(yīng)原料：41％一溴化物19，38％一溴化物20和16％二溴化物21。化合物193-((13S,15R)-2-溴-3-羥基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺1H-NMR(DMSO-d6):0.96(s,3H,-Me),1.35-2.40(m,21H),2.75(m,2H),6.67(s,1H),7.11(s,1H),7.27(s,1H),9.89(s,1H),11.92(s,1H)?；衔?03-((13S,15R)-4-溴-3-羥基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺1H-NMR(DMSO-d6):0.95(s,3H,-Me),1.35-2.40(m,21H),2.83(m,2H),6.78(d,1H),7.11(m,2H),7.27(s,1H),9.89(s,1H),11.92(s,1H)?；衔?13-((13S,15R)-2,4-二溴-3-羥基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺將化合物VII(1.0g，2.3mmol)溶于DCM(13ml)，將混合物冷卻至8℃，加入N-溴琥珀酰亞胺(NBS)(1.0g，5.6mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，繼續(xù)攪拌2.5h。添加水，濾出沉淀物，得到1.2g的結(jié)晶二溴化物21。1H-NMR(DMSO-d6):0.95(s,3H),1.22-2.32(m,19H),2.79(m,2H),7.12(s,1H),7.40(s,1H),9.55(s,1H),11.92(s,1H)。MSm/z(TOFES+):617/619/621(M+Na)。化合物223-((13S,15R)-4-氯-3-羥基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺在0℃攪拌的情況下，將3ml2NHCl和1mlTHF中的0.5mmol胺化合物9急冷。滴加50mg的NaNO2在0.5ml水中的溶液，在此溫度攪拌混合物15分鐘。然后除去冰浴，在80℃添加經(jīng)預(yù)熱的250mg的CuCl在5ml的2NHCl中的溶液，將反應(yīng)混合物在此溫度保持2h。在冷卻之后，添加水，將pH調(diào)節(jié)到pH3，用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。進(jìn)行快速色譜之后，得到85mg(36％)的4-氯化合物22。1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.30-3.10(m,21H),6.86(d,1H),7.05(s,1H),7.13(d,1H)。MSm/z(TOFES+):473/475(M+H)?；衔?33-((13S,15R)-2-氯-3-羥基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺以0.4mmol規(guī)模通過與化合物22相同的方法由化合物8進(jìn)行制備，以28％產(chǎn)率得到所需產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.06(s,3H),1.20-2.65(m,19H),2,75-3.05(m,2H),6.70(s,1H),7.03(s,1H),7.18(s,1H)。MSm/z(TOFES+):495/497(M+Na)。化合物243-((13S,15R)-2,4-二氯-3-羥基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺在0℃在氬氣氛圍下向反應(yīng)容器裝入化合物VII(4g)和干燥DCM(150ml)。滴加二乙基胺(1.4ml，150mol-％)，然后添加磺酰氯(1.1ml,150mol-％)。在0℃保持30分鐘之后，將水添加到反應(yīng)混合物。分離有機(jī)相，用Na2SO4干燥，將溶劑蒸發(fā)。殘余物使用DCM/丙酮98:2作為洗脫劑通過柱色譜進(jìn)行純化。1H-NMR(DMSO-d6):0.96(s,3H),1.35-2.40(m,21H),2.80(m,2H),7.12(s,1H),7.23(s,1H),9.75(s,1H),11.92(s,1H)。以0.05mmol～0.3mmol規(guī)模通過其氟硼酸重氮鹽的熱解由相應(yīng)的胺制備氟化物?；衔?53-((13S,15R)-4-氟-3-羥基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺將化合物9(91mg，0.2mmol)、乙醇(2ml)和48％四氟硼酸(0.5ml)在水中的混合物在冰浴中攪拌的情況下急冷至0℃。添加NaNO2(20mg)在0.2ml水中的溶液，在0℃繼續(xù)攪拌1h。通過添加乙醚使氟硼酸鹽沉淀，直至溶液中不再有鹽析出。傾析出乙醚，用乙醚洗滌沉淀物兩次，真空干燥。將干燥的氟硼酸鹽在燒瓶中在120℃～130℃在良好通風(fēng)櫥中加熱數(shù)小時。將殘余物用DCM處理并過濾。蒸發(fā)掉溶劑，通過快速色譜純化產(chǎn)物，得到22mg的4-氟化物25。1H-NMR(CDCl3):1.04(s,3H),1.30-3.05(m,21H),6.75-6.98(m,2H),7.05(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):479(M+Na)。化合物263-((13S,15R)-2-氟-3-羥基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺使用化合物25所用的方法由化合物8制備。分離出鄰苯二酚27作為副產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.30-2.70(m,19H),2,75-2.90(m,2H),6.73(d,J＝10Hz,1H),6.97(d,J＝14Hz,1H),7.05(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):479(M+Na)。化合物273-((13S,15R)-2,3-二羥基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.07(s,3H),1.20-2.70(m,21H),7.07(s,1H),7.16(s,1H),7.31(s,1H)。MSm/z(TOFES+):477(M+Na)?；衔?83-{(13S,15R)-2-溴-4-氟-3-羥基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺將原料(即化合物25)在0℃使用NBS(120mol-％)在DCM中進(jìn)行溴化。1H-NMR(CDCl3):1.05(s,3H),1.26-2.99(m,21H),7.05(s,1H),7.12(s,1H)。MSm/z(TOFES+):557/559(M+Na)?；衔?93-{(13S,15R)-4-溴-2-氟-3-羥基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基}-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺將原料(即化合物26)在0℃使用NBS(120mol-％)在DCM中進(jìn)行溴化。1H-NMR(CDCl3):1.04(s,3H),1.36-2.97(m,21H),6.99(d,1H),7.05(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):535/537(M+H)。氟化物的進(jìn)一步芳香修飾化合物303-((13S,15R)-4-氟-3-羥基-13-甲基-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺將150mg的化合物25添加到1.4mlTHF和1.4mlDCM溶液中的55mg的二氧化硅和55μl水的懸浮物中，在室溫攪拌。添加340mg的二氧化硅-硫酸(通過將8.0g的硫酸滴加到10g的硅膠并在室溫攪拌30分鐘而制備)，然后添加32mg亞硝酸鈉。繼續(xù)在室溫攪拌，通過TLC和HPLC監(jiān)控反應(yīng)。在反應(yīng)完成后，濾出二氧化硅，用DCM洗滌，最后用DCM-甲醇洗滌。蒸發(fā)掉溶劑，將產(chǎn)物用快速色譜純化，得到40mg的化合物30。1H-NMR(CDCl3):1.07(s,3H),1.30-3.20(m,21H),7.05(s,1H),7.82(s,1H)。MSm/z(TOFES+):502(M+H)?；衔?13-((13S,15R)-2-氨基-4-氟-3-羥基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺在25℃至30℃在含有20％的THF的乙醇中使用Pd/C通過化合物30的氫化進(jìn)行制備。1H-NMR(CDCl3):1.06(s,3H),1.30-2.50(m,21H),6.48(s,1H),6.58(s,1H)。MSm/z(TOFES+):494(M+Na)。化合物323-((13S,15R)-4-氯-3-羥基-13-甲基-2-硝基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺如上文關(guān)于化合物30所述由化合物22進(jìn)行制備。1H-NMR(CDCl3):1.07(s,3H),1.35-3.20(m,21H),7.05(s,1H),7.99(s,1H)。MSm/z(TOFES+):518/520(M+H)。化合物333-((13S,15R)-2-氨基-4-氯-3-羥基-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺在25℃至30℃在含有20％的THF的乙醇中使用Pd/C催化劑通過化合物32的氫化進(jìn)行制備。1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4):1.05(s,3H),1.35-3.00(m,21H),6.64(s,1H),7.04(s,1H)。MSm/z(TOFES+):510/512(M+Na)。鹵化雜環(huán)化合物化合物343-((3R,12aS)-6-氯-12a-甲基-1-氧-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氫-1H-環(huán)戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺使用原甲酸三甲酯作為試劑如對于化合物12所述由化合物33制備化合物34。1H-NMR(CDCl3):1.07(s,3H),1.40-3.45(m,21H),7.06(s,1H),7.66(s,1H),8.06(s,1H),11.89(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):498/500(M+H)?；衔?53-((3R,12aS)-6-氟-12a-甲基-1-氧-2,3,3a,3b,4,5,10b,11,12,12a-十氫-1H-環(huán)戊二烯并[7,8]菲并[3,2-d]噁唑-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺通過使用對于化合物12所述的方法使用原甲酸三甲酯由化合物31制備化合物35。1H-NMR(CDCl3):1.08(s,3H),1.40-3.20(m,21H),7.05(s,1H),7.52(s,1H),8.03(s,1H),11.91(brs,1H)。MSm/z(TOFES+):482(M+H)。由三氟甲磺酸酯合成C3-脫氧衍生物化合物36(13S,15R)-13-甲基-15-(3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧丙基)-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基三氟甲磺酸酯在氮?dú)鈿夥障聦⒒衔颲II(877mg，2mmol)溶于16ml的DCM。添加三乙胺(TEA)(1.0g，1mmol)，得到澄清溶液。向0℃的此溶液添加三氟甲磺酸酐(512μl，3mmol)。然后使反應(yīng)混合物升溫至室溫，繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入冰水。分離相，將水相用DCM萃取兩次。將合并的萃取物用水洗滌兩次，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，在使用DCM-MeOH(85:15)作為洗脫劑進(jìn)行快速色譜后得到1.00g(87％)的三氟甲磺酸酯36。1H-NMR(DMSO-d6):0.98(s,3H),1.25-2.50(m,19H),2.85-3.00(m,2H),7.11(s,1H),7.22(d+s,2H),7.46(d,1H),11.91(s,1H)。MSm/z(TOFES+):593(M+Na)?；衔?73-((13S,15R)-13-甲基-17-氧-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-15-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙酰胺將三氟甲磺酸酯36(257mg，0.45m...