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嘧啶化合物及它們作為γ分泌酶調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法與工藝

文檔序號(hào):12673442閱讀:來(lái)源:國(guó)知局

技術(shù)特征:
1.式(Ia)化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽其中:R2為氫或C1-3-烷基;R3為氟-C1-3-烷基或C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基,其中C3-6-環(huán)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代;R4為氫或C1-3-烷基;R5為-NR6AR6B、-OR7、-CH2OR7、-C(R8A)(R8B)OH、-C(R9A)(R9B)-NR6AR6B或氰基-C1-6-烷基;R6A為氫、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基;C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-6-烷基、苯基或苯基-C1-6-烷基;或者當(dāng)R5為-NR6AR6B時(shí),R6A與R4一起為-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-,從而形成含有一個(gè)氮原子的4-至6-元環(huán);R6B為氫或C1-6-烷基;或R6A和R6B與它們所連接的氮原子一起形成4-至6-元飽和雜環(huán),其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代:氟和C1-3-烷基;R7為C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基;或者當(dāng)R5為OR7時(shí),R7與R4一起為-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-,從而形成含有一個(gè)氧原子的4-至6-元環(huán);R8A為氫、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基、苯基或苯基-C1-6-烷基;和R8B、R9A和R9B各自獨(dú)立地選自:氫和C1-3-烷基。2.權(quán)利要求1的化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R2為氫或甲基。3.權(quán)利要求1或2的化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R3為2,2,2-三氟乙基或環(huán)丙基甲基。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R4為氫或甲基。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R5為-NR6AR6B,其中R6A為甲基或2-丙基且R6B為氫,或其中R6A和R6B與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷環(huán);或R5為-OR7,其中R7為甲基;或R5為-C(R8A)(R8B)OH,其中R8A為氫、甲基、三氟甲基或環(huán)丙基甲基且R8B為氫或甲基;或R5為氰基甲基。6.權(quán)利要求1的化合物,其選自:·4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)嘧啶-2-胺;·N4-甲基-N2-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;·2-[2-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯胺基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)嘧啶-4-基]乙腈;·N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4,5-二甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;·2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)丙-2-醇;·1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙醇;·1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-4-基)乙醇;·N4-異丙基-N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;·N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;·(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)甲醇;·2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-4-基)丙-2-醇;·2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙醇;·2-環(huán)丙基-1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙醇;·1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙-1-醇;·2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)丙-2-醇;·4-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺;·2-(6-(((3,3-二氟環(huán)丁基)甲氧基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)丙-2-醇;·2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((3,3,3-三氟丙氧基)甲基)嘧啶-4-基)丙-2-醇;·4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺;·N4-芐基-N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;·4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺;·2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)丙-2-醇;·環(huán)丙基(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)甲醇;·2-(6-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)丙-2-醇;·6-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)-N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺;·1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙醇;·2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)丙-2-醇;·N4-(環(huán)丙基甲基)-N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;·N4-環(huán)丙基-N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;·N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;·1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丙-2-醇;·N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-(2-甲氧基乙基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺;·3-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基氨基)丙腈;·4-((3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺;·4-((二甲基氨基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺;·4-(1-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺;·1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙醇;·2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)丁-2-醇;·(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)(苯基)甲醇;·2-(6-((1,3-二氟丙-2-基氧基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)丙-2-醇;·4-(環(huán)丙基甲氧基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]嘧啶-2-胺;和·2-(6-(1-乙氧基-2,2-二氟環(huán)丙基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)丙-2-醇;或任意前述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。7.藥物組合物,其包含作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽,以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。8.藥物組合物,其包含(i)根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(Ia)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽,(ii)至少一種其它治療劑、或其藥學(xué)上可接受的鹽,以及(iii)藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物,其中至少一種其它治療劑選自:乙酰膽堿酯酶抑制劑、抗炎劑、認(rèn)知增強(qiáng)劑、記憶增強(qiáng)劑和非典型抗精神病藥。10.藥物組合物,其包含(i)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(Ia)化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽,(ii)至少一種選自以下的藥物:多奈哌齊、加蘭他敏、利斯的明、他克林和美金剛、奧氮平、阿立哌唑、利培酮、喹硫平、氯氮平、齊拉西酮和奧氮平/氟西汀,和(iii)藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。11.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療和/或預(yù)防Aβ相關(guān)的病狀的藥物中的用途,其中所述病狀選自:唐氏綜合征、β淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、認(rèn)知損傷相關(guān)的障礙、MCI(“輕度認(rèn)知障礙”)、阿爾茨海默病、記憶力減退、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年癡呆、與帕金森病有關(guān)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹和皮質(zhì)基底變性。12.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療和/或預(yù)防阿爾茨海默病的藥物中的用途。13.權(quán)利要求7的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防Aβ相關(guān)的病狀的藥物中的用途,其中所述病狀選自:唐氏綜合征、β淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、認(rèn)知損傷相關(guān)的障礙、MCI(“輕度認(rèn)知障礙”)、阿爾茨海默病、記憶力減退、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年癡呆、與帕金森病有關(guān)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹和皮質(zhì)基底變性。14.權(quán)利要求7的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防阿爾茨海默病的藥物中的用途。15.權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防Aβ相關(guān)的病狀的藥物中的用途,其中所述病狀選自:唐氏綜合征、β淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、認(rèn)知損傷相關(guān)的障礙、MCI(“輕度認(rèn)知障礙”)、阿爾茨海默病、記憶力減退、與阿爾茨海默病相關(guān)的注意缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關(guān)的神經(jīng)變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年癡呆、與帕金森病有關(guān)的癡呆、進(jìn)行性核上麻痹和皮質(zhì)基底變性。16.權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防阿爾茨海默病的藥物中的用途。
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