專利名稱：3－苯基－二氫嘧啶并[4,5－d]嘧啶酮的酰胺衍生物，它們的制備和用作藥劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-苯基-二氫嘧啶并[4，5-d]嘧啶酮的新的酰胺衍生物，涉及制備它們的方法，包含它們的藥物及其制備以及將這些化合物用作藥物活性劑的應(yīng)用。
本領(lǐng)域已知一些取代的二環(huán)氮雜環(huán)具有蛋白質(zhì)激酶，以及酪氨酸激酶的抑制活性。WO 01/29042和WO 01/29041公開了具有p38抑制活性的烷氨基取代的二氫嘧啶并[4，5-d]嘧啶酮衍生物。WO 99/61444描述了用芳基和雜芳基胺，硫化物，亞砜和砜取代的二氫嘧啶并[4，5-d]嘧啶酮作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cdks)和酪氨酸激酶的抑制劑。在WO 00/24744中，還描述了芳基和雜芳基胺取代的二氫嘧啶并[4，5-d]嘧啶酮作為T細(xì)胞酪氨酸激酶p561ck的抑制劑。另外，具有酪氨酸激酶抑制活性的二氫嘧啶并[4，5-d]嘧啶酮描述在WO 04/18472，WO 04/41821，WO 04/41822，WO 04/41823，和WO 04/11465中。
然而，仍然需要具有改善治療性能的新化合物，所述改善的治療性能如增加的活性、減少的毒性、更好的溶解性和改善的藥物代謝動(dòng)力學(xué)模式，這里僅列舉了少數(shù)幾個(gè)例子。
本發(fā)明的衍生物是通式I的新化合物 式I，其中R1-O-(CH2)m-N(烷基)2；
m是1，2或3。
R2是氫；氟；氯；或(C1-C3)烷基；所述烷基被鹵素任選地取代一次或數(shù)次；Q是亞烷基或亞鏈烯基；n是0或1；R3是環(huán)烷基；芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基被苯基；吡啶基；吡咯基或吲哚基任選地取代一次或兩次；并且所有的芳香基被-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基；鹵素；哌啶基；哌嗪基；N-甲基-哌嗪基或嗎啉基任選地取代1-3次；及其所有的藥用鹽。
按照本發(fā)明的化合物顯示作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑，特別地src家族酪氨酸激酶抑制劑的活性，并且可以因此用于治療由所述酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病。酪氨酸激酶的家族通過對(duì)肽和蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基進(jìn)行磷酸化在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)中具有重要作用。已知酪氨酸激酶的不恰當(dāng)?shù)募せ钌婕岸喾N疾病狀態(tài)，所述疾病狀態(tài)包括炎癥，免疫疾病，CNS疾病，或腫瘤疾病，或骨病。見，例如Susva，M.，et al.，Trends Pharmacol.Sci.21(2000)489-495；Biscardi，J.S.，et al.，Adv.Cancer Res.76(2000)61-119。
本發(fā)明的化合物可以作為活性劑用在預(yù)防和治療，例如移植排斥、炎性腸綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、再狹窄、過敏性哮喘、阿爾茨海默病、帕金森病、中風(fēng)、骨質(zhì)疏松癥、良性增生和癌癥諸如結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、宮頸癌、腎癌或腎臟腫瘤、白血病或淋巴瘤中，或用在制備相應(yīng)的藥物中。
本發(fā)明的目的是式(I)的化合物及藥用鹽，和它們的對(duì)映體形式，上述化合物的制備，含有它們的藥物及其制備，以及上述化合物在控制或預(yù)防疾病，尤其是如上提及的疾病和病癥中的應(yīng)用或在制備相應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
用于本文時(shí)，術(shù)語“烷基”指包含1-6個(gè)，優(yōu)選地1-3個(gè)碳原子的飽和的、直鏈或支鏈烴，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基。
如果所述烷基任選地由1個(gè)或數(shù)個(gè)鹵素原子取代，其優(yōu)選地由氟或氯，尤其是氟取代。實(shí)例是二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟-乙基等。
用于本文時(shí)，術(shù)語“鹵素”指氟、氯和溴，優(yōu)選地氟或氯，尤其是氯。
用于本文時(shí)，術(shù)語“環(huán)烷基”指具有3-7個(gè)，優(yōu)選地5-7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)飽和的烴環(huán)。這些環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基，優(yōu)選地是環(huán)己基或環(huán)庚基。
用于本文時(shí)，術(shù)語“芳基”指具有6-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)芳香烴環(huán)，諸如苯基、1-萘基或2-萘基。
用于本文時(shí)，術(shù)語“雜芳基”指具有5-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)芳香環(huán)，其包含多到3，優(yōu)選地1或2個(gè)雜原子，所述雜原子獨(dú)立地選自N，O或S，并且所余下的環(huán)原子是碳原子。這些雜芳基的實(shí)例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基；吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基等，尤其是異噁唑基、吡唑基、吡啶基、吲哚基或苯并噻吩基。
用于本文時(shí)，術(shù)語“亞烷基”指包含1-5個(gè)，優(yōu)選地1-3個(gè)碳原子的飽和的，直鏈或支鏈，優(yōu)選地直鏈烴，諸如亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基；四亞甲基、1，5-亞戊基、甲基亞甲基、1-甲基-亞乙基、2-甲基-亞乙基、1-乙基-亞乙基、2-乙基-亞乙基、1-丙基-亞乙基、2-丙基-亞乙基、1-甲基-亞丙基、2-甲基-亞丙基、1-乙基-亞丙基、2-乙基-亞丙基，尤其是亞甲基，亞乙基或1，3-亞丙基。
用于本文時(shí)，術(shù)語“亞鏈烯基”指包含2-6個(gè)，優(yōu)選地2-3個(gè)碳原子的不飽和的，直鏈或支鏈，優(yōu)選地直鏈烴。這些“亞鏈烯基”的實(shí)例是1，2-亞乙烯基(亞乙烯基)，亞烯丙基(allylene)，亞異丙烯基，1-亞丙烯基，2-甲基-1-亞丙烯基，1-亞丁烯基，2-亞丁烯基，3-亞丁烯基，2-乙基-1-亞丁烯基，3-甲基-2-亞丁烯基，1-亞戊烯基，2-亞戊烯基，3-亞戊烯基，4-亞戊烯基，4-甲基-3-亞戊烯基，1-亞己烯基，2-亞己烯基，3-亞己烯基，4-亞己烯基和5-亞己烯基，尤其是1，2-亞乙烯基(亞乙烯基)，亞烯丙基(allylene)，亞異丙烯基，1-亞丙烯基，2-甲基-1-亞丙烯基。
優(yōu)選地在本發(fā)明的所有實(shí)施方案中，R1是-O-(CH2)2-N(CH2-CH3)2，并且R2是氯。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是按照式I的化合物，其中n是0。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是按照式I的化合物，其中n是1。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是按照式I的化合物，其中R2是氯。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是按照式I的化合物，其中R1是-O-(CH2)2-N(CH2-CH3)2。
本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是按照式I的化合物，其中R3是環(huán)烷基。
本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是按照式I的化合物，其中n是0；且R3是環(huán)烷基。
這些化合物是環(huán)己烷羧酸(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；與乙酸形成的復(fù)合物；和環(huán)庚烷羧酸(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；與乙酸形成的復(fù)合物。
本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是按照式I的化合物，其中R3是芳基，所述芳基被苯基；吡啶基；吡咯基或吲哚基任選地取代一次或兩次；并且所有芳香基被-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基；鹵素；哌啶基；哌嗪基；N-甲基-哌嗪基或嗎啉基任選地取代1-3次。
本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是按照式I的化合物，其中R3是苯基，
所述苯基被苯基；吡啶基；吡咯基或吲哚基任選地取代一次或兩次；并且所有芳香基被-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基；鹵素；哌啶基；哌嗪基；N-甲基-哌嗪基或嗎啉基任選地取代1-3次。
本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是按照式I的化合物，其中n是0；并且R3是苯基，所述苯基被苯基；吡啶基；吡咯基或吲哚基取代一次或兩次；并且所有芳香基被-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基或鹵素任選地取代1-3次。
本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是按照式I的化合物，其中n是0；且R3是苯基，所述苯基被苯基或吡啶基取代一次或兩次；并且所有芳香基被-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基或鹵素任選地取代1-3次。
這些化合物是聯(lián)苯基-4-羧酸(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；和聯(lián)苯基-2-羧酸(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；與乙酸形成的復(fù)合物；和聯(lián)苯基-3-羧酸(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；與乙酸形成的復(fù)合物；和4′-氰基-聯(lián)苯基-3-羧酸(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺.
本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是按照式I的化合物，其中n是0；且R3是苯基，
所述苯基被吡咯基或吲哚基取代一次或兩次；并且所有的芳香基被-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基或鹵素任選地取代1-3次。
本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是按照式I的化合物，其中n是0；且R3是苯基，所述苯基被-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基；鹵素；哌啶基；哌嗪基；N-甲基-哌嗪基或嗎啉基任選地取代1-3次。
本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是按照式I的化合物，其中R1是-O-(CH2)2-N(CH2-CH3)2；n是0；且R3是苯基，所述苯基被-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基；鹵素；哌啶基；哌嗪基；N-甲基-哌嗪基或嗎啉基任選地取代1-3次。
這些化合物是N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-苯甲酰胺；和N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺；和N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-4-氰基-苯甲酰胺；和N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺；和N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺.
本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是按照式I的化合物，其中n是1；且R3是苯基，所述苯基被-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基或鹵素任選地取代1-3次。
這些化合物是N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-苯基-丙酰胺；和N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-(4-羥基-苯基)-丙酰胺；與乙酸形成的復(fù)合物；和3-(3-氨基-苯基)-N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-密啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-丙酰胺；與乙酸形成的復(fù)合物；和3-(4-氨基-苯基)-N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-丙酰胺；與乙酸形成的復(fù)合物；和N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-密啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-4-苯基-丁酰胺；和N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-密啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-苯基-丙烯酰胺-本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是按照式I的化合物，其中n是0；且R3是萘基，所述萘基被苯基或吡啶基任選地取代一次，并且所有的芳香基被-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基或鹵素任選地取代1-3次。
這些化合物是萘-1-羧酸(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；和萘-2-羧酸(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-密啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；與乙酸形成的復(fù)合物.
本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是按照式I的化合物，其中R3是雜芳基，所述雜芳基被苯基或吡啶基任選地取代一次或兩次；且所有的芳香基被-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH--烷基；-烷基-NH2；烷基；鹵素；哌啶基；哌嗪基；N-甲基-哌嗪基或嗎啉基任選地取代1-3次。
本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是按照式I的化合物，其中n是0；且R3是異噁唑；吡唑或吡啶基，所述異噁唑；吡唑或吡啶基被苯基或吡啶基任選地取代一次或兩次；且所有的芳香基被-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基或鹵素任選地取代1-3次。
本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是按照式I的化合物，其中n是0；且R3是吲哚基或苯并噻吩基，所述吲哚基或苯并噻吩基被-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基或鹵素任選地取代1-3次。
這些化合物是1H-吲哚-2-羧酸(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；和苯并噻吩-2-羧酸(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺.
本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是按照式I的化合物，其中n是1；且R3吡啶基；所述吡啶基被-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基或鹵素任選地取代1-2次。
這些化合物是N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-2-吡啶-3-基-乙酰胺；和
N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-2-吡啶-4-基-乙酰胺；與乙酸形成的復(fù)合物；和N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-吡啶-3-基-丙酰胺；與乙酸形成的復(fù)合物.
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是制備按照本發(fā)明的化合物的方法。所述化合物可以通過以下步驟進(jìn)行(a)使通式II的化合物 中的氨基基團(tuán)與通式III的羧酸 反應(yīng)以得到通式IV
的酰胺衍生物，在所述通式II中，R2具有上文的含義，在所述通式III中，R3具有上文給出的含義(b)甲基磺酰基基團(tuán)被式V的各種苯胺所取代， 以得到通式I的化合物 其中在所述式V中，R1具有上文給出的含義，(c)如果需要，將所述通式I的化合物轉(zhuǎn)化為藥用鹽。
(d)藥用鹽。
作為本發(fā)明主題的式I的化合物，或其藥用鹽可以通過已知適應(yīng)于制備在化學(xué)上相關(guān)的化合物的任何方法來進(jìn)行制備。當(dāng)用于制備式I的3-苯基二氫嘧啶并[4，5-d]嘧啶酮或其藥用鹽時(shí)，這些方法通過下面的代表性路線和實(shí)施例來進(jìn)行舉例說明，其中除非另外指出，R1，R2，和R3具有上文指定的意義。可以通過有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法來獲得必需的原材料。將這些原材料的制備描述在后附的實(shí)施例中。備選地，必需的原材料可以通過與有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所舉例說明的那些類似的方法獲得。
式I的化合物可以按照路線1，2和3，制備自已知來自WO 04/41823的4-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-羧酸乙酯，其中R1，R2，和R3具有上文指定的意義。
路線1步驟14-甲基氨基-2-甲基硫烷基嘧啶-5-羧酸乙酯在介于5℃和室溫(RT)之間的溫度，在以三乙胺的堿性條件下，在四氫呋喃(THF)中制備自4-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-羧酸乙酯和甲胺。
步驟2(4-甲基氨基-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)甲醇在介于5℃和室溫(RT)之間的溫度，在四氫呋喃(THF)中，通過用氫化鋁鋰還原4-甲基氨基-2-甲基硫烷基嘧啶-5-羧酸乙酯進(jìn)行制備。
步驟3于室溫，在1，1，1-三氯乙烷中，用亞硫酰二氯來將(4-甲基氨基-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-甲醇轉(zhuǎn)化為(5-氯甲基-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-甲基-胺。
路線2步驟4在介于-20℃和180℃之間的溫度范圍，在乙腈或類似極性的溶劑中，通過添加碘化鈉和N-乙基二異丙胺使(5-氯甲基-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-甲基-胺與式VI的化合物反應(yīng)以得到式VII的化合物。
步驟5在乙腈或在類似極性的溶劑諸如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在0℃到180℃的溫度范圍，通過用1，1′-羰基二咪唑和碳酸鉀(K2CO3)處理，自式VII的化合物制備式VIII的化合物。備選地，例如可以使用在二甲基甲酰胺/四氫呋喃中的氫化鈉。
步驟6
可以通過氧化為亞砜，來將甲硫基轉(zhuǎn)化為適合的離去基團(tuán)。在0℃到150℃的溫度范圍，在惰性溶劑諸如二氯甲烷(CH2Cl2)，THF或NMP中，用3-氯過苯甲酸(mCPBA)作為氧化劑，來將式VIII的化合物轉(zhuǎn)化為式IX的化合物從而得到式IX的化合物。
步驟7使用去活化的Pd(CaCO3)/C或其它的Pd催化劑，通過氫化作用將式IX的化合物還原為式II的化合物。還原在惰性溶劑諸如THF，CH2Cl2，或NMP中，在介于0℃和150℃的溫度范圍上發(fā)生。
路線3步驟8將式II的化合物偶聯(lián)于式III的羧酸來得到式IV的酰胺。在惰性溶劑諸如THF，CH2Cl2，或NMP或在極性溶劑諸如甲醇(MeOH)或甚至水中，使用活化羧酸的常用的試劑諸如例如，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)，N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，1-羥基苯并三唑(HOBT)，N，N′-羰基二咪唑(CDI)，和4-(4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪-2基)-4-甲基-嗎啉-4-鎓氯化物(DMTMM)。有時(shí)，將二甲基氨基吡啶(DMAP)加入作為催化劑?；罨牧硪环N方法是在堿性條件，例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺(Hünig堿)下制備相應(yīng)的?；?。用標(biāo)準(zhǔn)的保護(hù)基諸如叔丁氧基羰基(Boc)或芐氧基羰基來保護(hù)具有在反應(yīng)條件下不穩(wěn)定的官能團(tuán)的一些酸。
步驟9在0℃到180℃的溫度范圍，在將HCl添加到在極性、惰性溶劑諸如NMP或DMF中的二乙醚或二噁烷中，以親核取代反應(yīng)，將式IV的化合物偶聯(lián)于式(V)的化合物以得到最終的式I的產(chǎn)物。
在反應(yīng)順序中，R3中的某些側(cè)鏈可能需要保護(hù)。本文可以應(yīng)用在本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)和去保護(hù)方法。例如，可以將伯胺和仲胺應(yīng)用在叔丁氧基羰基(Boc)或芐氧基羰基保護(hù)形式中，并且所述保護(hù)基可以通過用類似HCl或TFA的酸來處理，作為最終的反應(yīng)步驟進(jìn)行去除。
通式I的化合物可以包含一個(gè)或幾個(gè)手性中心，并且可以接著以外消旋或光學(xué)活性形式存在。所述外消旋物可以按照已知方法分離為對(duì)映體。例如，通過與光學(xué)活性酸諸如例如D-或L-酒石酸，扁桃酸，蘋果酸，乳酸或樟腦磺酸反應(yīng)，從外消旋混合物形成可以通過結(jié)晶分離的非對(duì)映的鹽。備選地，對(duì)映體的分離還可以通過使用在商購的手性HPLC-相上進(jìn)行的色譜法來實(shí)現(xiàn)。
按照本發(fā)明的化合物可以以它們的藥用鹽的形式存在。術(shù)語“藥用鹽”指保持式I的化合物的生物有效性和性質(zhì)的常用酸式加成鹽或堿式加成鹽并且形成自適合的非毒性有機(jī)或無機(jī)酸或有機(jī)或無機(jī)堿。酸式加成鹽包括例如來自無機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些，和來自有機(jī)酸諸如對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等的那些。堿式加成鹽包括來自銨、鉀、鈉的那些和氫氧化季銨，諸如例如氫氧化四甲銨。將藥物化合物化學(xué)改性為鹽是藥劑師眾所周知的技術(shù)以獲得化合物的改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性和溶解性。其例如描述在Stahl，P.H.，和Wermuth，G.，(編者)，Handbook of Pharmaceutical Salts，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich，(2002)或Bastin，R.J.，et al.，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
按照本發(fā)明的化合物和它們的藥用鹽可以用作，例如以藥物制劑形式存在的藥物。所述藥物制劑可以通過口服，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸液形式進(jìn)行施用。然而，施用還可以通過直腸，例如以栓劑形式起作用，或通過腸胃外，例如以注射劑溶液的形式起作用。
通過用藥學(xué)上惰性的無機(jī)或有機(jī)載體加工按照本發(fā)明的化合物可以獲得上述藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可以用作，例如，如片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體。適用于軟明膠膠囊的載體是，例如，植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。但是，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，軟明膠膠囊通常不需要載體。生產(chǎn)溶液和糖漿的合適載體是，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。適用于栓劑的載體是，例如，天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
此外，所述藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以包含其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。
通過使用下列方法來獲得藥物制劑1.在常規(guī)制作的試管GL 25，4cm中稱重4.0g的玻璃珠(珠子填滿試管的一半)2.加入50mg的化合物，用刮刀(spatulum)和渦旋來分散。
3.加入2ml的明膠溶液(珠子的重量∶明膠溶液2∶1)并進(jìn)行渦旋。
4.用鋁箔封頂并包裹以避光。
5.準(zhǔn)備平衡以進(jìn)行研磨6.在Retsch磨機(jī)上，以20/s研磨4小時(shí)(對(duì)于某些物質(zhì)，以30/s多到24小時(shí))7.通過在400g離心2分鐘，用與接收瓶連接的濾器固定器上的濾器的兩層(100μm)從珠子提取混懸液。
8.將提取物移到量筒中。
9.用小體積(本文1ml幅度)來重復(fù)洗滌，直到達(dá)到最終體積或提取物是澄清的。
10.用明膠填充到最終體積并進(jìn)行攪勻。
上述制備方法產(chǎn)生顆粒大小在1和10μm之間的式I的化合物的微-混懸液。所述混懸液適合于口服應(yīng)用并且可以體內(nèi)用在藥物代謝動(dòng)力學(xué)測(cè)試中。
藥學(xué)活性通過使用下列測(cè)定法來顯示作為src-家族酪氨酸激酶的抑制劑的按照本發(fā)明的化合物的活性。
SRC-抑制劑-測(cè)定法參數(shù)反應(yīng)混合物ATP5μM肽(Ro+Ja133-Ro) 10μMJa133-Ro 196nMRo 9.8uMPT66 230ng/ml測(cè)定緩沖液4mM MgCl22mM TCEP50mM HEPES0,1％吐溫20pH7.3酶2.5U/ml抑制劑最多.25μM最少.0.42nM材料Eu-標(biāo)記的磷酸酪氨酸抗體-對(duì)于Lck Cisbio Mah PT66-K，-對(duì)于Src EG&G Wallac PT66 Eu-W1024(所有的都可商購).
肽RoNH2-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2，和Ja133-RoJa133-G-氨基辛酸-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2，其中Ja133是LightCycler-Red 640-N-羥基琥珀酰亞胺酯；其中兩條肽在Zinsser SMP350肽合成儀上，通過優(yōu)化的固相肽合成方法(Merrifield，F(xiàn)ed.Proc.Fed.Amer.Soc.Exp.Biol.21(1962)412)進(jìn)行合成。簡(jiǎn)言之，所述肽在160mg(22.8μmol規(guī)模)的Rink-Linker修飾的聚苯乙烯固相上通過重復(fù)與20倍過量的氨基酸綴合來進(jìn)行裝配，根據(jù)側(cè)鏈功能，所述氨基酸每個(gè)都被暫時(shí)性的哌啶不穩(wěn)定的Fmoc-和永久性的酸不穩(wěn)定的tert-Bu-，BOC-和O-tert-Bu-基團(tuán)保護(hù)。底物序列AEEEIYGEFEAKKKK在N端另外與間隔臂氨基酸氨基辛酸和對(duì)羥苯基甘氨酸連接。在裂解N-端暫時(shí)性保護(hù)基后，仍舊連接的和保護(hù)的肽用1.5倍量的LightCycler-Red640-N-羥基琥珀酰亞胺酯(購自Roche Diagnostics GmbH)和三乙胺進(jìn)行標(biāo)記。3小時(shí)后，用二甲基甲酰胺和異丙醇來洗滌樹脂直到藍(lán)色樹脂的洗脫物變?yōu)闊o色。通過用80％三氟乙酸，10％的乙二硫醇，5％苯硫基甲烷和5％的水的混合物來處理，將充分保護(hù)的和標(biāo)記的肽從固相上移去并從永久性保護(hù)基進(jìn)行釋放。通過制備性反相HPLC純化來最終分離底物。所述純化產(chǎn)生12.2mg RP-HPLC的單峰藍(lán)色物質(zhì)(凍干產(chǎn)物)。通過MALDI質(zhì)譜分析來進(jìn)行鑒定[2720.0]。
酶；Upstate Src(p60c-src，部分純化)購自UBI，Upstate Biotech，Inc.。時(shí)間分辨熒光測(cè)定法閱讀器Perkin Elmer，Wallac Viktor 1420-040多標(biāo)記計(jì)數(shù)器；液體處理系統(tǒng)Beckman Coulter，Biomek 2000。
ATP，吐溫TM 20，4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)購自RocheMolecular Biochemicals，MgCl2和MnCl2購自Merck Eurolab，三(2-羧乙基)膦鹽酸鹽(TCEP)購自Pierce，384孔低體積熒光板購自Falcon。
測(cè)定描述首先將酶在15℃在水溶液中，與相應(yīng)量的按照本發(fā)明的抑制劑一起預(yù)溫育15分鐘。接著，通過加入包含ATP，肽和PT66的反應(yīng)混合物來起動(dòng)磷酸化反應(yīng)，并隨后搖動(dòng)。立即以適合的孔板閱讀器，使用時(shí)間分辨熒光光譜分析來監(jiān)測(cè)該反應(yīng)的進(jìn)行。
使用非線性曲線擬合(Xlfit軟件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))，可以從反應(yīng)速率獲得IC50-值。
含有本發(fā)明化合物或其藥用鹽以及治療惰性載體的藥物也是本發(fā)明的目的，所述藥物的制備方法也是本發(fā)明的目的，其包括將一種或多種本發(fā)明化合物和/或其藥用鹽，和如果需要，一種或多種其它有治療價(jià)值的物質(zhì)連同一種或多種治療惰性載體配制成蓋侖(galenical)給藥形式。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物及其藥用鹽用于控制或預(yù)防疾病?；谒鼈兊睦野彼峒っ敢种萍捌淇乖鲋郴钚裕龌衔镉糜谥委熑嘶騽?dòng)物疾病，諸如癌癥，并用于制備相應(yīng)的藥物。其劑量取決于各種因素而定，諸如，給藥方式，種類，年齡和/或個(gè)體健康狀況。
提供下述實(shí)施例和參考文獻(xiàn)有助于理解本發(fā)明，本發(fā)明的真正范圍由后附權(quán)利要求闡明。應(yīng)當(dāng)理解的是，在不偏離本發(fā)明實(shí)質(zhì)的情況下，可以對(duì)提出的方法進(jìn)行改進(jìn)。
實(shí)施例A原材料實(shí)施例a{5-[(2-氯-5-硝基-苯氨基)-甲基]-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基}-甲基-胺將15.85g的(5-氯甲基-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-甲基-胺鹽酸鹽，1.979g碘化鈉，和34.49mL的N-N-二異丙基乙胺溶解在150ml乙腈中并冷卻到0℃。將溶解在150ml乙腈中的17.085g的2-氯-5-硝基-苯基胺在攪拌下緩慢加入。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，接著將所述溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶解在水/乙酸乙醚(1∶1)的混合物中，攪拌，并將結(jié)晶產(chǎn)物吸去，將其在真空下于40℃干燥48小時(shí)。分離母液中的兩相，并用二氯甲烷提取水相。合并有機(jī)相，并通過硫酸鈉進(jìn)行干燥，將所述溶劑蒸發(fā)，并用二乙醚來研磨所述殘余物。合并兩種殘余物，并給出97％產(chǎn)率的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.9540(1H)；7.6400-7.5991(2H)；7.4579-7.4359(1H)；4.4058-4.3940(1H)；4.1932-4.1806(2H)；3.0746-3.0416(3H)；2.5723-2.5279(3H)實(shí)施例b3-(2-氯-5-硝基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮將20.796g的{5-[(2-氯-5-硝基-苯氨基)-甲基]-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基}-甲基-胺溶解在500ml的乙腈中，加入25.375g的碳酸鉀和19.847g的N，N-羰基二咪唑(CDI)，并將所述溶液在50℃加熱24小時(shí)。將所述溶劑通過硫酸鈉進(jìn)行干燥，蒸發(fā)，并將所述殘余物用二乙醚進(jìn)行提取以得到96％產(chǎn)率的標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例c3-(2-氯-5-硝基-苯基)-7-甲磺?；?1-甲基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮將1.4g的3-(2-氯-5-硝基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮溶解在75ml的二氯甲烷中，冷卻到0℃，并加入3.305g的間位-氯過苯甲酸(mCPBA)。將所述混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。接著，通過用150mL的碳酸鉀水溶液提取淬滅所述反應(yīng)混合物進(jìn)行。分離所述有機(jī)相，通過硫酸鈉進(jìn)行干燥，并蒸發(fā)溶劑。將所述殘余物用二乙醚進(jìn)行提取，并獲得70％產(chǎn)率的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.4417-7.7268(4H)；4.8703-4.8451(2H)；3.5581(3H)；3.3765(3H)實(shí)施例d3-(5-氨基-2-氯-苯基)-7-甲磺?；?1-甲基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮將5.94g的3-(2-氯-5-硝基-苯基)-7-甲磺?；?1-甲基-3，4-二氫-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮溶解在200 mL的四氫呋喃中。將Pd(CaCO3)/C加入溶液中，將其接著用氫(1atm)處理18小時(shí)。接著，過濾所述溶液，并將溶劑進(jìn)行蒸發(fā)。用二乙醚來提取所述殘余物，并獲得98％產(chǎn)率的標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例e聯(lián)苯基-4-羧酸[4-氯-3-(7-甲磺?；?1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-酰胺將0.2g的3-(5-氨基-2-氯-苯基)-7-甲磺?；?1-甲基-3，4-二氫-1H-密啶并[4，5-d]嘧啶-2-酮溶解在50mL的二氯甲烷中。加入0.137g的聯(lián)苯基-4-羧酸和0.042g的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。將所述溶液冷卻到0℃并將溶解在20mL的二氯甲烷中的0.128g N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)緩慢加入。在氮?dú)庀拢瑢⒎磻?yīng)混合物攪拌24小時(shí)。通過用100mL的碳酸鉀水溶液提取來淬滅反應(yīng)。分離各相，并用二氯甲烷來提取水相，將合并的有機(jī)相通過硫酸鈉進(jìn)行干燥并蒸發(fā)。通過在硅膠(正庚烷/乙酸乙酯(EtOAc))上進(jìn)行的快速色譜法(flash chromatography)來純化所述粗制產(chǎn)物以得到28％產(chǎn)率的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.3772-7.3794(14H)；4.9021-4.7663(2H)；3.5745-3.5592(3H)；3.3662(3H)B最終產(chǎn)物實(shí)施例1聯(lián)苯基-4-羧酸(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺將0.1g的4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基胺溶解在1mL的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，并冷卻到0℃。將在二乙醚中的300μl的HCl水溶液加入并攪拌45分鐘。將聯(lián)苯基-4-羧酸[4-氯-3-(7-甲磺?；?1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-密啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-苯基]-酰胺溶解在2mL NMP中并加入前述溶液中，將所述反應(yīng)混合物在120℃加熱24小時(shí)。通過加入5mL的碳酸鈉飽和溶液來淬滅反應(yīng)，并用二氯甲烷來提取水相。通過硫酸鈉來干燥有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑。通過在硅膠(二氯甲烷/甲醇)上進(jìn)行的快速色譜法來純化所述粗制產(chǎn)物以得到35％產(chǎn)率的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(400MHz，[D6]-DMSO)δ＝10.5435(1H)；9.3936(1H)；8.1320-7.4312(15H)；6.8899-6.8675(2H)；4.7106-4.5572(2H)；3.9919-3.9610(2H)；2.7685-2.7376(2H)；2.5724-2.4969(4H)；1.8853(3H)；0.9921-0.9565(6H)實(shí)施例2按照實(shí)施例1中所述的合成方法，并使用相應(yīng)的原材料，獲得下列化合物
參考文獻(xiàn)Bastin，R.J.，et al.，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435Biscardi，J.S.，et al.，Adv.Cancer Res.76(2000)61-119Merrifield，F(xiàn)ed.Proc.Fed.Amer.Soc.Exp.Biol.21(1962)412Stahl，P.H.，and Wermuth，G.，(editors)，Handbook of Pharmaceutical Salts，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich(2002)Susva，M.，et al.，Trends Pharmacol.Sci.21(2000)489-495WO 00/24744WO 01/29041WO 01/29042WO 04/11465WO 04/18472WO 04/41821WO 04/41822WO 04/41823WO 99/6144權(quán)利要求
1.一種式I的化合物 其中R1-O-(CH2)m-N(烷基)2；m是1，2或3。R2是氫；氟；氯；或(C1-C3)烷基，所述烷基被鹵素任選地取代一次或數(shù)次；Q是亞烷基或亞鏈烯基；n是0或1；R3是環(huán)烷基，芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基被苯基，吡啶基；吡咯基或吲哚基任選地取代一次或兩次；并且所有的芳香基被-CN；-CHO；-OH；-O-烷基；-NH2；-NH-烷基；-烷基-NH2；烷基；鹵素；哌啶基；哌嗪基；N-甲基-哌嗪基或嗎啉基任選地取代1-3次；及其所有的藥用鹽。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氯。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氯；并且R1是-O-(CH2)2-N(CH2-CH3)2。
4.按照權(quán)利要求3的化合物環(huán)己烷羧酸(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；與乙酸形成的復(fù)合物；環(huán)庚烷羧酸(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；與乙酸形成的復(fù)合物；聯(lián)苯基-4-羧酸(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；聯(lián)苯基-2-羧酸(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；與乙酸形成的復(fù)合物；聯(lián)苯基-3-羧酸(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；與乙酸形成的復(fù)合物；4′-氰基-聯(lián)苯基-3-羧酸(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-苯甲酰胺；N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺；N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-4-氰基-苯甲酰胺；N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺；N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺；N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-苯基-丙酰胺；N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-(4-羥基-苯基)-丙酰胺；與乙酸形成的復(fù)合物；3-(3-氨基-苯基)-N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-丙酰胺；與乙酸形成的復(fù)合物；3-(4-氨基-苯基)-N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-丙酰胺；與乙酸形成的復(fù)合物；N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-4-苯基-丁酰胺；N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-苯基-丙烯酰胺；萘-1-羧酸(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；萘-2-羧酸(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；與乙酸形成的復(fù)合物；1H-吲哚-2-羧酸(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；苯并噻吩-2-羧酸(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-酰胺；N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-2-吡啶-3-基-乙酰胺；和N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-2-吡啶-4-基-乙酰胺；與乙酸形成的復(fù)合物；和N-(4-氯-3-{7-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氨基]-1-甲基-2-氧代-1，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基}-苯基)-3-吡啶-3-基-丙酰胺；與乙酸形成的復(fù)合物。
5.一種制備按照權(quán)利要求1的式I的化合物的方法，所述方法通過以下步驟進(jìn)行(a)使通式II的化合物 中的氨基基團(tuán)與通式III的羧酸 反應(yīng)以得到通式IV 的酰胺衍生物，在所述通式II中，R2具有前面權(quán)利要求1所給出的含義，在所述通式III中，R3具有前面權(quán)利要求1所給出的含義，(b)甲基磺?；鶊F(tuán)被式V的各種苯胺所取代， 以得到通式I的化合物 其中在所述式V中，R1具有前面權(quán)利要求1所給出的含義，(c)如果需要，將所述通式I的化合物轉(zhuǎn)化為藥用鹽。
6.一種藥物，其包含作為活性成分的按照權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的一種或多種化合物以及藥用佐劑。
7.按照權(quán)利要求6的藥物，其用于治療癌癥。
8.按照權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的一種或多種化合物用于制備治療癌癥的藥物的應(yīng)用。
9.按照權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的式I的一種或多種化合物用于治療癌癥的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及3－苯基二氫嘧啶并[4，5－d]嘧啶酮的新的酰胺衍生物，和它們的制備方法，包含它們的藥物及其制備，以及這些化合物用作藥物活性劑的應(yīng)用。本發(fā)明的衍生物是通式I的新的化合物。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1980933SQ200580022238
公開日2007年6月13日 申請(qǐng)日期2005年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月31日
發(fā)明者R·恩格, H·赫騰備格爾, K·霍諾爾德, B·馬斯宙斯特, P·呂格爾, W·舍費(fèi)爾, S·沙伊布勒赫, M·施魏格爾 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司