專利名稱：一種藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療疼痛的方法和藥物組合物。特別的，本發(fā)明涉及一種用于治療疼痛的包含布洛芬和撲熱息痛的藥物組合物。
背景技術(shù)：
在沒有醫(yī)師處方的情況下(即非處方藥(“OTC”))，止痛所使用的撲熱息痛(醋氨酚)的最大治療劑量為1000mg，布洛芬的最大治療劑量為400mg。撲熱息痛的每日最大劑量為4000mg，布洛芬的每日最大劑量為1200mg，此每日最大劑量指一天內(nèi)多次服用的總劑量。
當(dāng)撲熱息痛和布洛芬分別單獨(dú)的用于病人時(shí)，常常采用其各自的最大治療劑量。需要注意的是，兩者的用量需達(dá)到但不能超過各自的最大每日劑量。
撲熱息痛和可待因(500mg比8mg)以及布洛芬和可待因(200mg比12.8mg)之類的藥物組合物是為人熟知的。而避免使用可待因則更有優(yōu)勢(shì)，因?yàn)榭纱蛲鶗?huì)產(chǎn)生便秘的副作用。
撲熱息痛，布洛芬和可待因的藥物組合物在南非已經(jīng)面世，其每一粒藥片包含250mg撲熱息痛，200mg布洛芬，10mg可待因。另一種撲熱息痛，阿司匹林和可待因的藥物組合物也已經(jīng)面世，其每粒含325mg撲熱息痛，325mg阿司匹林和10mg可待因。這兩種藥物組合物如以兩粒為劑量時(shí)，只能提供撲熱息痛的亞治療劑量。而當(dāng)南非藥物組合物以4粒為劑量時(shí)則能提供足量的撲熱息痛OTC治療劑量，但同時(shí)布洛芬的劑量卻會(huì)超過允許的OTC最大劑量。
可以在沒有醫(yī)囑的情況下服用撲熱息痛用于治療發(fā)熱或疼痛，其用法用量為每4到6小時(shí)一次，每次500mg到1000mg，每日最大劑量為4g。在沒有醫(yī)囑情況下服用布洛芬用于治療痛覺喪失，其用法用量為每6小時(shí)一次，每次200mg到400mg，每日最大劑量為1200mg。
通常在每日分開服用，總劑量不超過1.2g的情況下，布洛芬可以得到耐受，但部分個(gè)體仍會(huì)產(chǎn)生副作用，包括腸胃損害(參考文獻(xiàn)Scheiman JM等2004，最大OTC劑量的布洛芬和醫(yī)囑劑量的塞來昔布對(duì)腸胃上部黏膜傷害的隨機(jī)控制比較。Clin Gastroenterol Hepatol2(4)290-5)以及其他一些副作用(參考文獻(xiàn)AHFS藥物信息，2004)。
通常認(rèn)為撲熱息痛“在治療劑量內(nèi)相對(duì)無毒副作用”(AHFS藥物信息2004)。
有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于某些藥物來說，給藥的頻率比總的劑量更能決定其副作用(IR Edwards，藥物有害反應(yīng)的藥理學(xué)基礎(chǔ)，第6章，293頁，Avery’s DrugTreatment，1996，第四版，Adis International，奧克蘭)。這就表明一天四次，每次2×150mg的布洛芬的給藥方式可能比一天三次，每次2×200mg的布洛芬的給藥方式更能避免產(chǎn)生不良反應(yīng)。這類原理同樣部分適用于緩釋產(chǎn)品，其中的藥物緩慢釋放，避免因藥物快速釋放方式產(chǎn)生極端波峰和波谷。同樣可以想象，降低一次服用的布洛芬的劑量會(huì)改善對(duì)其的耐藥性。
但是，由于使用較低劑量的布洛芬而產(chǎn)生的較低的藥物峰值濃度會(huì)導(dǎo)致止痛作用下降以及止痛效用降低的現(xiàn)象仍然值得重視。
為了在達(dá)到每日最大劑量水平的基礎(chǔ)上減少給藥次數(shù)，服用較高治療劑量的藥物組合物，可以有利于緩解疼痛。在保持止痛功效的情況下通過減少布洛芬的劑量來降低產(chǎn)生副作用的可能性以及減少服用次數(shù)可以達(dá)到上述優(yōu)勢(shì)。這種藥物組合可以有效緩解短期的，間歇性疼痛的能力也是一種優(yōu)勢(shì)。這樣一種藥物組合物是全新的，其理念可以使數(shù)項(xiàng)優(yōu)勢(shì)得以發(fā)揮，例如服用時(shí)的便利，更好的患者依從性和長期有效的止痛。

發(fā)明內(nèi)容
廣義上講，本發(fā)明在第一方面上可視為用于止痛的藥物組合物，包含約125mg至150mg布洛芬和約475mg至500mg的撲熱息痛。
撲熱息痛和布洛芬的最適比例約為50∶15。
該藥物組合物最好包含150mg布洛芬和500mg撲熱息痛。
布洛芬能以鹽，酯或復(fù)合物形式出現(xiàn)，布洛芬適于釋放的數(shù)量約為125mg至150mg。
本藥物的最佳用量用法為每次服用兩粒，一日四次。
本藥物最好為藥片或膠囊形式。
本發(fā)明的另一方面，提供了一種治療疼痛的方法，包括在一次服用中釋放約250mg至300mg的布洛芬和約975mg至1000mg的撲熱息痛。
在另一方面，本發(fā)明可視作一種治療疼痛的方法，其包含提供一同時(shí)釋放撲熱息痛和布洛芬的劑量療法，該療法由一個(gè)每單位劑量內(nèi)包含約125mg至150mg布洛芬和約475mg至500mg撲熱息痛的藥物組合物來完成，該藥物組合物的用量用法為一次服用兩單位劑量，一日四次。
單位劑量最好為藥片或膠囊形式。
在單一治療劑量中的撲熱息痛和布洛芬的最佳比例約為50∶15。
布洛芬能以鹽，酯或復(fù)合物形式出現(xiàn)，布洛芬適于釋放的數(shù)量約為125mg至150mg。
本藥物組合物最好包含150mg布洛芬和500mg撲熱息痛。
另一方面，本發(fā)明提供了在藥物用量為一日四次，每次兩單位劑量的用于止痛的藥物的生產(chǎn)中使用約475mg至500mg撲熱息痛和約125mg至150mg布洛芬的一種用法。
撲熱息痛和布洛芬的最適比例約為50∶15。
布洛芬能以鹽，酯或復(fù)合物形式出現(xiàn)，布洛芬適于釋放的數(shù)量約為125mg至150mg。
最好使用150mg布洛芬和500mg撲熱息痛。
另一方面，本發(fā)明提供了一個(gè)包含藥片或膠囊的藥物包裝形式，每一粒藥片或膠囊中含有一在本發(fā)明第一方面中描述的藥物組合物，此藥物包裝形式包含指導(dǎo)使用者一次服用兩粒藥片或膠囊，一天不超過四次的用法說明。
本藥物包裝中的藥片或膠囊的數(shù)量最好為偶數(shù)。
本藥物包裝最好含有至少8粒藥片或膠囊。
另一方面，本發(fā)明的提供了一用以治療疼痛的藥物組合物，包含以協(xié)同作用比例存在的撲熱息痛和布洛芬，兩者的比例在約42.5∶12.5至約50∶15之間。
其最適比例為50∶15。
本藥物組合中的布洛芬能以鹽，酯或復(fù)合物形式出現(xiàn)，在所述比例范圍內(nèi)向使用者釋放足量布洛芬。
本藥物組合最好為藥片或膠囊形式。
本藥物最好一天服用四次。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明在廣義上涉及一同時(shí)包含布洛芬和撲熱息痛的藥物制劑，適用于口服治療疼痛，并且易于服用。特別地，該藥物制劑用于臨時(shí)性鎮(zhèn)痛，包括頭痛，經(jīng)痛和肌肉骨骼疼痛。當(dāng)上述疼痛癥狀發(fā)生時(shí)，建議服用劑量范圍內(nèi)的最大每日OTC(“非處方藥”)治療劑量，但不應(yīng)超過該劑量。
本發(fā)明中所述的藥劑結(jié)合了撲熱息痛和布洛芬。撲熱息痛和布洛芬的藥物組合物所釋放的最大治療劑量要求為1000mg撲熱息痛和400mg布洛芬。如按此組合，一日四次服用，從而達(dá)到撲熱息痛的最大日劑量4000mg，會(huì)相應(yīng)導(dǎo)致布洛芬的日服用劑量達(dá)到1600mg，比其最大日劑量1200mg多400mg。而服用次數(shù)減少到三次可以使布洛芬的日劑量達(dá)到其每日最大服用劑量，但卻導(dǎo)致?lián)錈嵯⑼吹臄z入不足，其日劑量僅為3000mg，少于其允許的每日最大劑量4000mg。
本發(fā)明的藥物組合物包含約125mg至150mg布洛芬和約475mg至500mg撲熱息痛。這就使本藥物可以在一天服用四次的情況下達(dá)到每日需攝入的足量的OTC水平，同時(shí)布洛芬的峰值濃度又得到降低。這也提供了減少因使用布洛芬而產(chǎn)生副作用的頻率的可能性，但同時(shí)也產(chǎn)生了因鎮(zhèn)痛作用受到削弱導(dǎo)致止痛不充分的風(fēng)險(xiǎn)。我們驚喜的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)按照本發(fā)明規(guī)定用量和方式來服用布洛芬/撲熱息痛藥物組合物時(shí)，止痛作用會(huì)很少降低甚至不會(huì)降低。事實(shí)上，與單獨(dú)服用相同量的布洛芬相比，本藥物組合物的止痛作用已經(jīng)得到了很大的提升。因此減少因布洛芬高峰值濃度導(dǎo)致的副作用的可能性同時(shí)維持甚至提高鎮(zhèn)痛作用是可能的。我們假設(shè)本藥物組合物的已觀測到的功效可能是由于服用撲熱息痛和布洛芬后，兩者之間的協(xié)同反應(yīng)而產(chǎn)生的。
發(fā)明人因此得出，調(diào)整撲熱息痛與布洛芬之間的比例使兩者各自的治療劑量達(dá)到足夠高的濃度以發(fā)揮有效的止痛作用，同時(shí)又滿足每日最大服用劑量可以使功效最大化。通過將布洛芬在藥物組合物中的含量降至推薦的最大單獨(dú)治療劑量以下，可以增加一天內(nèi)的服用次數(shù)以達(dá)到其最大每日劑量。這使得通過一日四次服用包含約1000mg撲熱息痛和約300mg布洛芬的藥物組合物(2粒藥片/膠囊中含約500mg撲熱息痛加約150mg布洛芬)可以達(dá)到每日最大治療劑量?？赡艿膿p害為，每一劑所服用的布洛芬的量較低可能導(dǎo)致止痛作用不充分或下降。正如先前所述，我們驚喜地發(fā)現(xiàn)情況并非如此。止痛作用沒有受到影響。
同時(shí)我們也驚喜地發(fā)現(xiàn)，該藥物組合物(撲熱息痛與布洛芬的比例在47.5∶12.5和50∶15之間；50∶15為最佳)在第一劑服用期間的鎮(zhèn)痛作用與單獨(dú)服用各成分相比得到了增強(qiáng)。此結(jié)果為在某些無需持續(xù)服用該藥物情況下治療疼痛提供了選擇。使用者在獲得有效的止痛后，可以降低布洛芬的攝取量。為獲得此效果，強(qiáng)烈建議攝入布洛芬的最低單一成人劑量為約250mg輔以約950mg撲熱息痛(例如服用兩粒每粒125mg布洛芬和475mg撲熱息痛的藥片/膠囊)。藥物攝入的最大量由實(shí)際情況決定，如涉及每日最大OTC劑量的安全方面和合成藥片/膠囊的大小。每粒藥片/膠囊的最適的藥物量約為150mg布洛芬和500mg撲熱息痛。服用兩粒這樣的藥片/膠囊可以提供一次劑量的300mg布洛芬和1000mg撲熱息痛。盡管可以制造出撲熱息痛含量超過500mg，布洛芬含量超過150mg的藥片/膠囊，但由于藥片/膠囊的尺寸和相應(yīng)的吞咽問題我們并不采取這一做法。
如同技術(shù)人士所知，也可以使用這兩種藥物的藥學(xué)上可接受之鹽或酯。例如，布洛芬通常以酸的形式出現(xiàn)，但同時(shí)各種鹽類，酯和其他復(fù)合形式也可以被使用。包括賴氨酸和鈉鹽，愈瘡木酚和吡哆醇酯，和氨基乙醇，異丁醇銨，甲葡胺衍生物。布洛芬通常以外消旋混合物的形式被攝入，但僅含有S(+)-異構(gòu)體(右旋布洛芬)的制劑在一些國家也存在。
很明顯，當(dāng)配方中使用鹽的形式時(shí)，需含有足夠的量來達(dá)到所期望的酸的量(例如342mg布洛芬賴氨酸＝200mg布洛芬)。
在本發(fā)明首選形式中，一單位藥片或膠囊所含的有效成分(撲熱息痛∶布洛芬)以約50∶15的重量比配比，適于在一天服用四次而無超量服用的情況下達(dá)到推薦的最大劑量(無醫(yī)囑情況下)。假設(shè)成分的重量是可用的，則本藥劑更可取的形式為兩粒藥片或膠囊，以利于使用者的吞服。我們發(fā)現(xiàn)在一單位藥片或膠囊中配比含有撲熱息痛(500mg)和布洛芬(150mg)的藥劑是可能的。因此一天四次(即在24小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)；每日四次)，每次兩粒藥片/膠囊可以提供所允許的最大每日劑量。
當(dāng)在第一劑服用期間即能有效地止痛，則推薦在服用下一劑時(shí)采用正常量的四分之一的量。這種新的藥量和劑量組合使得一種對(duì)止痛的簡單、有效并且可行的自我治療方式成為可能，因此解決了自我治療要求中可能產(chǎn)生的問題。這類問題可能包括對(duì)所要求的劑量的依從性。一天四次，每次兩粒藥片或膠囊對(duì)使用者來說是一個(gè)相對(duì)易于執(zhí)行的劑量。在此基礎(chǔ)上的數(shù)量增加會(huì)導(dǎo)致劑量和服用問題。這是減少副作用發(fā)生的可能性之外的另一個(gè)額外優(yōu)勢(shì)。如在被要求的情況下，為了維持在日安全劑量范圍內(nèi)，可以將布洛芬和撲熱息痛的用量調(diào)整到一稍低水平。那么在一劑中的布洛芬的量(以酸的形式)為約125mg至150mg之間；撲熱息痛的量為約475mg至500mg之間?？山邮艿乃帉W(xué)變化擬將被涵蓋。
使用已知的藥物載體和賦形劑能將藥物成分配比到藥片或膠囊中。藥物成分更適宜于被配比到一尺寸為可以容納所需成分的量的薄膜衣片中。其更適宜為橢圓形，以利于口服并以薄膜包被。本藥物組合物同樣可以以例如兩個(gè)00大小的膠囊被攝入。在次選方案中，該藥物可以以分開的單位劑量被攝入。該形式可以為例如攝入兩粒500mg撲熱息痛藥片/膠囊和兩粒150mg布洛芬藥片/膠囊。由于攝入4粒藥片/膠囊并不利于服用，因此這并不為首選方案。
實(shí)質(zhì)上，采取約50∶15的比例(例如500mg撲熱息痛∶150mg布洛芬)，每天服用4次(即每6小時(shí)一次)，每次2粒藥片/膠囊就可以便利地向使用者提供完全的日OTC治療劑量(非醫(yī)囑)。在一次服用中攝入更多數(shù)量的藥片是不切實(shí)際的，并且可能受到消費(fèi)者的抵制。
在首選形式中，含有有效成分的藥片是以包括玉米淀粉，微粉硅膠，EDTA二鈉，聚乙烯吡咯烷，苯甲酸鈉，硬脂酸鎂和羧甲淀粉鈉等藥學(xué)上可接受之成分生產(chǎn)出來的。也可使用其他為技術(shù)人士熟知的藥學(xué)上可接受之成分。
撲熱息痛可以為粉末狀或結(jié)晶形式。
布洛芬可以為任何適當(dāng)大小的微粒形式，例如25微米或50微米大小的微粒。
在制備本藥物中使用純水最宜。
藥片/膠囊最適宜以藥物包裝的一部分，例如為人熟知的水泡眼包裝的形式提供給消費(fèi)者。藥品包裝應(yīng)包含偶數(shù)數(shù)量的藥片，最好不少于8粒，以及指導(dǎo)一日(即24小時(shí)的時(shí)間段內(nèi))服用不超過四次，每次2粒的說明。說明最好指導(dǎo)在每6小時(shí)時(shí)間段內(nèi)服用一次藥片(即一日四次)。藥片以瓶裝形式出售是完全可能的，其應(yīng)松散地裝在瓶子中。
舉例例1口服藥片藥核撲熱息痛 500.0mg布洛芬 150.0mg玉米淀粉(干混) 14.83mg微粉硅膠 1.70mg玉米淀粉(用于粘糊) 22.5mgEDTA二鈉 0.50mg聚乙烯吡咯烷 7.54mg苯甲酸鈉 1.00mg玉米淀粉(潤滑) 12.50mg微粉硅膠 12.00mg硬脂酸鎂 2.45mg羧甲淀粉鈉 25.00mg純水 q.s.
包衣羥丙基甲基纖維素 7.20mg聚乙二醇6000 0.80mg二氧化鈦(著色劑) 0.21mg羥基苯甲酸甲酯 0.20mg羥基苯甲酸丙酯 0.02mg純水 q.s.
總計(jì) 758.45mg例2藥片制備A制備粒狀混合物1.稱取撲熱息痛和布洛芬，用一合適的振動(dòng)篩子篩選并放入混合器中，棄去任何無法通過12號(hào)濾網(wǎng)的物質(zhì)。
2.稱取并用一合適的振動(dòng)篩子(40號(hào)濾網(wǎng))篩選玉米淀粉并放入混合器中。
3.稱取并用一合適的振動(dòng)篩子(100號(hào)濾網(wǎng))篩選微粉硅膠并放入混合器中。
4.以低速混合10到11分鐘。
B濕式造粒和干燥1.向不銹鋼容器內(nèi)加入純水(0.03ml每粒藥片)2.用一合適的振動(dòng)篩子(例如60號(hào)濾網(wǎng))篩選玉米淀粉(用于粘糊)并攪拌直至形成糊狀。
3.向一合適的夾套行星式混合器內(nèi)加入純水(0.18ml每粒藥片)并加熱之沸騰。
4.加入EDTA二鈉，聚乙烯吡咯烷和苯甲酸鈉。溶解并攪拌5到6分鐘直至溶液變?yōu)槌吻濉?br> 5.在持續(xù)攪拌的狀態(tài)下加入淀粉漿直至溶液變?yōu)榘胪该骱隣睢?br> 6.通過行星式混合器夾套中的循環(huán)冷水將糊狀樣品冷卻至攝氏50-55度。
7.將糊狀樣品緩慢加入一高速制粒機(jī)中，先以低速混合，然后調(diào)至高速直至均一。
8.將濕粒裝入流化床干燥機(jī)中，使混合器及切斷器保持在低速狀態(tài)，然后置于高速狀態(tài)。干燥樣品直至干燥失重值低于1％(質(zhì)量比)。
C干燥篩選，研磨和潤滑1.通過一適合的研磨機(jī)以一2.5mm濾網(wǎng)篩選干燥后的樣品顆粒。對(duì)殘余顆粒進(jìn)行再研磨。
2.檢查理論收率(99-100％)3.在一適合的振動(dòng)篩子上以40號(hào)濾網(wǎng)對(duì)樣品顆粒進(jìn)行稱重和篩選，以100號(hào)濾網(wǎng)對(duì)羧甲淀粉鈉，硬脂酸鎂，微粉硅膠和玉米淀粉(用于潤滑)進(jìn)行稱重和篩選。將潤滑劑轉(zhuǎn)移到干燥后的樣品顆粒中，在合適的混合器中以每分鐘25轉(zhuǎn)的速度混合5分鐘。
4.檢查理論收率(99-100％)D壓片，包衣及拋光1.在一旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上以特定的沖床將樣品壓成藥片。
2.將包衣成分，羥丙基甲基纖維，聚乙二醇6000，二氧化鈦(著色劑)，羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯加入水中形成一漿狀物質(zhì)(質(zhì)量體積比為10-12％)。
3.在一合適的自動(dòng)包衣機(jī)中對(duì)藥片進(jìn)行包衣。將噴漆槍(3個(gè))設(shè)置于一適當(dāng)速度，例如每個(gè)速度為35mls/分鐘即總共為105mls/分鐘對(duì)藥片進(jìn)行包衣。
4.用蠟對(duì)藥片進(jìn)行拋光(蜂蠟0.1mg每片和棕櫚蠟0.3mg每片)。將混合蠟噴灑于藥片表面并旋轉(zhuǎn)約10分鐘。
藥品符合歐洲藥典和美國藥典對(duì)崩解時(shí)限的要求。
例3口服藥片第一部分(干式混合)撲熱息痛 500.0mg布洛芬150.0mg玉米淀粉(干粉)25.32mg微晶纖維素30.00mg預(yù)凝膠化淀粉 32.00mg
交聯(lián)羧甲纖維素鈉 2.50mg第二部分(制粒)玉米淀粉(糊狀)50.00mg羥基苯甲酸甲酯0.30mg羥基苯甲酸丙酯0.03mg純水 q.s.
第三部分(潤滑)玉米淀粉 10.00mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉 10.00mg硬脂酸鎂 4.85mg滑石粉10.00mg外衣歐巴代白OYLS58900 14.00mg滑石粉1.00mg純水 q.s.
例4制備例3中的藥片第一部分1.將撲熱息痛，布洛芬，玉米淀粉，微晶纖維素，預(yù)凝膠化淀粉和交聯(lián)羧甲纖維素鈉轉(zhuǎn)移至一合適的不銹鋼高速混合制粒機(jī)中，并篩選及混合。混合10分鐘。
第二部分1.在一不銹鋼容器內(nèi)，加入純水(每120,000藥片加入6.00L純水)和玉米淀粉，攪拌至均一漿狀。
2.將純水(每120,000藥片加入6.00L純水)轉(zhuǎn)移至一不銹鋼罐中，加熱至沸騰并溶解羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯。
3.在持續(xù)攪拌狀態(tài)下將淀粉漿加入其中，形成膠狀物質(zhì)。
4.將該淀粉糊緩慢加入第一部分所描述的在一不銹鋼高速混合制粒機(jī)內(nèi)的混合物中。緩慢運(yùn)行攪拌葉片10到20分鐘，接著同時(shí)以低速運(yùn)行攪拌器和以高速運(yùn)行切斷器5到7分鐘。
5.使用一裝備8mm濾網(wǎng)和前置刀片的研磨機(jī)以中速狀態(tài)對(duì)上述較大藥塊進(jìn)行制粒。
6.在流化床干燥機(jī)內(nèi)以攝氏52至55度干燥該濕粒，直至干燥失重值達(dá)到2.5％到3.5％之間(質(zhì)量比)。
7.通過一裝備20號(hào)濾網(wǎng)的篩子過濾干燥后的顆粒，被截留的顆粒用裝備1.5mm濾網(wǎng)，前置刀片的研磨機(jī)以中速處理。
第三部分最終混合1.將研磨后的顆粒轉(zhuǎn)移入內(nèi)部處理箱式混合器中。
2.篩濾玉米淀粉，交聯(lián)羧甲纖維素鈉和純化后的滑石粉并轉(zhuǎn)移至研磨后的顆粒中。
3.以低速混合4分鐘，將切斷器置入關(guān)閉狀態(tài)并記錄預(yù)混時(shí)間。
成片1.使用裝備膠囊形狀沖孔的壓片機(jī)將最終混合物壓制成每粒825mg的藥片。
包衣的制備將歐巴代白，純化后的滑石粉和水混合(13.20L每120,000粒藥片)，攪拌10分鐘，檢查重量，如需加水則補(bǔ)水至所需重量，以100號(hào)尼龍織物過濾該懸浮液。
包衣1.在包被盤中用包衣懸浮液包被壓制好的藥片。
2.在包被盤中用純化過的滑石粉對(duì)包衣藥片進(jìn)行拋光。
藥品符合歐洲藥典和美國藥典對(duì)崩解時(shí)限的要求。
例5例3中的藥物組合物通過一個(gè)使用牙痛模型的初步研究進(jìn)行試驗(yàn)，即患者在局部麻醉情況下拔出智齒后一日四次，每次服用2粒含500mg撲熱息痛+150mg布洛芬的藥片止痛或一日四次，每次服用2粒僅含150mg布洛芬的藥片止痛。我們采取用于得到曲線下面積疼痛評(píng)分(AUC)的視覺模擬評(píng)分法來對(duì)休息時(shí)和運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛進(jìn)行評(píng)分。較低的AUC數(shù)值代表了較好的止痛作用。
表格1中的結(jié)果是喜人的，盡管患者數(shù)量有限，500gm撲熱息痛+150mg布洛芬的藥物組合物在所有參數(shù)上都得到了比僅含布洛芬的藥物更好的止痛效果。
表格1

本發(fā)明用降低的布洛芬含量結(jié)合撲熱息痛達(dá)到了有效的止痛。同時(shí)也降低了由布洛芬高含量所引起的副作用發(fā)生的可能性。本藥物組合物建立了一個(gè)無需處方的，并對(duì)個(gè)人來說易于實(shí)現(xiàn)和有效的治療疼痛的療法。
例6下表2為在一個(gè)牙痛模型中對(duì)布洛芬，撲熱息痛和布洛芬+撲熱息痛之間的平均視覺模擬疼痛評(píng)分(VAS評(píng)分)的比較。較低的視覺模擬疼痛評(píng)分是與因較好的止痛作用而得到的較少的痛覺相一致的。布洛芬和布洛芬+撲熱息痛(Maxigesic)的視覺模擬疼痛評(píng)分是由例5中的AUC實(shí)驗(yàn)中的數(shù)據(jù)計(jì)算得到。該疼痛評(píng)分為在第一劑過程中的平均數(shù)值，而不是AUC數(shù)值，使得能與在牙痛模型中的撲熱息痛文獻(xiàn)值進(jìn)行比較。
表格2

撲熱息痛參考文獻(xiàn)RA Seymour等?？扇苄园⑺酒チ趾凸腆w撲熱息痛對(duì)第三臼齒手術(shù)后止痛功效比較研究。
Br Dental J(2003)194(3)，153-7。牙科手術(shù)后給藥后240分鐘內(nèi)疼痛比較?；颊叻?000mg撲熱息痛或900mg可溶性阿司匹林。
VAS評(píng)分比較中反應(yīng)的布洛芬+撲熱息痛的藥物組合物(Maxigesic)與各藥物單獨(dú)使用間的功效是十分明顯的。其在第一劑過程中對(duì)止痛功效的提升是不曾預(yù)見的，并對(duì)使用者在治療疼痛方面提供了優(yōu)勢(shì)。本藥物在第一劑過程中以降低的布洛芬含量而達(dá)到的對(duì)止痛功效的提升為使用者以一劑的量來治療間歇性疼痛提供了不同的止痛選擇。提升的止痛效果加強(qiáng)了所觀察到的日服用劑量(一日四次的最大OTC劑量)的結(jié)果，并表明以本藥物中的有效成分比(即在約47.5∶12.5至約50∶15之間，50∶15為最適，撲熱息痛∶布洛芬)進(jìn)行治療，會(huì)產(chǎn)生協(xié)同止痛作用。
在之前的描述中，已經(jīng)涉及到本發(fā)明中的具有已知等效物的特定組分或整體，這些等效物于此是結(jié)合起來的如同單獨(dú)提出一樣。
盡管本發(fā)明僅作為實(shí)例被描述，關(guān)于其中可能的實(shí)施例，在不違背所附權(quán)利要求書中所定義的本發(fā)明的范圍和精神的情況下可進(jìn)行修正和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種包含約125mg至150mg布洛芬和約475mg至500mg撲熱息痛的止痛藥物組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，撲熱息痛與布洛芬的比例約為50∶15。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其成分包括150mg布洛芬和500mg撲熱息痛。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的藥物組合物，布洛芬以鹽，酯或復(fù)合物的形式存在，布洛芬適于釋放的數(shù)量約為125mg至150mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4所述的藥物組合物，其用法用量為一日四次，每次兩單位劑量。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的藥物組合物，單位劑量為藥片或膠囊形式。
7.通過提供同時(shí)給出撲熱息痛和布洛芬的給藥治療而形成的一種止痛方法，在此給藥治療中，藥物以一種每一單位劑量包含約125mg至約150mg布洛芬和約475mg至約500mg撲熱息痛，一天四次，每次兩單位劑量的藥物組合物形式被攝入。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的止痛方法，單位劑量為藥片或膠囊形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求7至8所述的止痛方法，單位治療劑量內(nèi)撲熱息痛與布洛芬之比約為50∶15。
10.根據(jù)權(quán)利要求7至9所述的止痛方法，布洛芬以鹽，酯或復(fù)合物的形式存在，布洛芬適于釋放的數(shù)量約為125mg至150mg。
11.根據(jù)權(quán)利要求7至10所述的止痛方法，其成分包括150mg布洛芬和500mg撲熱息痛。
12.在藥物用量為一日四次，每次兩單位劑量的用于止痛的藥物的生產(chǎn)中使用約475mg至500mg撲熱息痛和約125mg至150mg布洛芬的一種用法。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用法，撲熱息痛與布洛芬之比約為50∶15。
14.根據(jù)權(quán)利要求12至13所述的用法，布洛芬以鹽，酯或復(fù)合物的形式存在，布洛芬適于釋放的數(shù)量約為125mg至150mg。
15.根據(jù)權(quán)利要求12至14所述的用法，使用了150mg布洛芬和500mg撲熱息痛。
16.一種包含藥片或膠囊的藥物包裝，每粒藥片或膠囊中含根據(jù)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，該藥物包裝中含指導(dǎo)使用者一日最多服用四次，每次服用兩粒藥片或膠囊的用法說明。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物包裝，其包含偶數(shù)數(shù)量的藥片或膠囊。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的藥物包裝，其包含至少8粒藥片或膠囊。
19.一種止痛藥物組合物，其包含的撲熱息痛和布洛芬以從約42.5∶12.5到約50∶15之間的協(xié)同有效比存在。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其藥物比為50∶15。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的藥物組合物，其包含的布洛芬以鹽，酯或復(fù)合物的形式存在，在所述比例范圍內(nèi)或以所述比例向使用者釋放足量布洛芬。
22.根據(jù)權(quán)利要求19至21所述的藥物組合物，該藥物組合物為藥片或膠囊。
23.根據(jù)權(quán)利要求19至22中所述的藥物組合物，其用法是一日四次。
24.一種治療疼痛的方法，包括在一劑內(nèi)提供約250mg至300mg布洛芬和約975mg至1000mg撲熱息痛。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，布洛芬和撲熱息痛的用法是一日四次。
26.根據(jù)權(quán)利要求24或25所述的方法，布洛芬和撲熱息痛通過每次服用兩單位劑量的方式被攝入。
全文摘要
一種用于治療疼痛的藥物組合物，包含約125mg至150mg的布洛芬和約475mg至約500mg的撲熱息痛。
文檔編號(hào)A61K31/192GK101022789SQ200580022214
公開日2007年8月22日 申請(qǐng)日期2005年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月7日
發(fā)明者哈特利·坎貝爾·阿特金森 申請(qǐng)人:Aft制藥有限公司