專利名稱：作為選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(sarms)的新的吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吲哚衍生物、含它們的藥用組合物和它們在治療由雄激素受體介導(dǎo)的疾病和病癥中的應(yīng)用。更具體地說，本發(fā)明的化合物用于治療前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、禿發(fā)、神經(jīng)性食欲缺乏、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質(zhì)，作為男性避孕藥和/或作為男性性功能增強劑。
背景技術(shù)：
雄激素是動物合成代謝的類固醇激素，它控制肌肉和骨骼質(zhì)量、生殖系統(tǒng)的成熟、第二性征的發(fā)展和保持雄(男)性的生育能力。在女人中，睪酮在大多數(shù)靶組織中被轉(zhuǎn)化為雌激素，但是雄激素自身可在正常女性生理中，例如，在大腦中起重要作用。在血清中發(fā)現(xiàn)的主要雄激素為睪酮，這是在組織諸如睪丸和垂體中有效的化合物。在前列腺和皮膚中，睪酮通過5α-還原酶的作用被轉(zhuǎn)化為二氫睪酮(DHT)。DHT為比睪酮更具效能的雄激素，因為它與雄激素受體結(jié)合得更牢。
象所有的類固醇激素一樣，雄激素與靶組織細胞內(nèi)的特異性受體，在此為雄激素受體結(jié)合。它為核受體轉(zhuǎn)錄因子家族成員。雄激素與受體的結(jié)合激活它并使之與鄰近于靶基因的DNA結(jié)合位點結(jié)合。從此它與共同激活蛋白(coactivator proteins)和堿基轉(zhuǎn)錄因子互相作用以調(diào)節(jié)基因的表達。因此，經(jīng)由它的受體，雄激素導(dǎo)致細胞中的基因表達發(fā)生變化。這些變化最后在細胞的代謝產(chǎn)出、分化或增殖方面產(chǎn)生靶組織的生理學(xué)上可見的結(jié)果。
雖然，雄激素受體功能調(diào)節(jié)劑已經(jīng)用于臨床有些時候了，類固醇(Basaria，S.，Wahlstrom，J.T.，Dobs，A.S.，J.Clin Endocrinol Metab(2001)，86，pp5108-5117；Shahidi，NT.，Clin Therapeutics，(2001)，23，pp1355-1390)和非類固醇(Newling，D.W.，Br.J.Urol.，1996，77(6)，pp776-784)化合物具有與它們的藥理學(xué)參數(shù)相關(guān)的顯著的缺點，包括男子女性型乳房、乳房觸痛和肝毒性。另外，在接受使用香豆素的抗凝治療的患者中，已觀察到藥物-藥物間的相互作用。最后，對于苯胺過敏的患者可被非類固醇抗雄激素劑的代謝所危害。
雄激素受體的非類固醇激動劑和拮抗劑用于治療多種病癥和疾病。更具體地說，雄激素受體激動劑可被用于治療前列腺癌、良性前列腺增生、女性多毛癥、禿發(fā)、神經(jīng)性食欲缺乏、乳腺癌和痤瘡。雄激素受體拮抗劑可被用于男性避孕、增強男性性功能，以及用于治療癌癥、AIDS、惡病質(zhì)和其它病癥。
雖然如此，對小分子的、雄激素受體的非類固醇拮抗劑仍有需求。申請人現(xiàn)在描述作為雄激素受體調(diào)節(jié)劑的新的一系列吲哚衍生物。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及式(I)化合物 X選自O(shè)、S和NR1；R1選自氫、低級烷基、氟化的低級烷基、-SO2-(低級烷基)、-SO2-苯基、-SO2-甲苯基、-(CH2)-(氟化的低級烷基)、-(低級烷基)-CN、-(低級烷基)-C(O)-O-(低級烷基)、-(低級烷基)-O-(低級烷基)和-(低級烷基)-S(O)0-2-(低級烷基)；R4選自氫、鹵素、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基和氰基；其中低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基在末端碳原子上被-Si(低級烷基)3任選取代；a為0-4的整數(shù)；R5選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、-C(O)-(低級烷基)、-C(O)-(低級烷氧基)、-C(O)-N(RA)2、-S(O)0-2-(低級烷基)、-SO2-N(RA)2、-N(RA)-C(O)-(低級烷基)、-N(RA)-C(O)-(鹵素取代的低級烷基)和芳基；其中每個RA獨立選自氫或低級烷基；其中芳基被一個或多個獨立選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基的取代基任選取代；b為0-1的整數(shù)；c為0-1的整數(shù)；R7選自氫、低級烷基和-Si(低級烷基)3；R2選自氫、低級烷基、鹵素取代的低級烷基和-(CH2)1-4-Z-R6；R3選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基和-(CH2)1-4-Z-R6；其中每個Z獨立選自-S(O)0-2-、-O-、-O-C(O)-、-NH-和-N(低級烷基)-；其中每個R6獨立選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級鏈烯基、芳基、芳烷基、聯(lián)苯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-(低級烷基)、雜芳基和雜芳基-(低級烷基)；其中環(huán)烷基、芳基或雜芳基，不論單獨或者作為取代基的一部分，被一個或多個獨立選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、-S(O)0-2-(低級烷基)和-SO2-N(RA)2的取代基任選取代；條件是當(dāng)Z為O、NH或N(低級烷基)時，則R6不是低級鏈烯基；進一步的條件是當(dāng)R2為甲基時，則R3不是甲基；進一步的條件是當(dāng)X為NR1，R1為氫或低級烷基，b為1，c為0，R4為氫，R7為氫，a為0(R5不存在)和R2為CF3時，則R3不是CF3；進一步的條件是當(dāng)X為NH，R4為甲基，b為0，c為0，R7為氫，a為0(R5不存在)和R2為甲基時，則R3不是CF3；進一步的條件是當(dāng)X為NR1，R1為氫或低級烷基，R4為氫或甲基，b為0，c為0，R7為氫，a為0(R5不存在)和R2為氫或甲基時，則R3不是-(CH2)1-2-N(RA)-(低級烷基)或-(CH2)3-N(RA)-(芐基)；進一步的條件是當(dāng)X為NH，R4為氫，b為1，c為0，R7為氫，a為0(R5不存在)和R2為氫時，則R3不是-(CH2)-NH-(低級烷基)；進一步的條件是當(dāng)X為NH，R4為氫，a為0(R5不存在)，R7為氫，b為0，c為0和R2為CF3時，則R3不是-CH2-O-C(O)-CH3；進一步的條件是當(dāng)X為NH，R4為氫，a為0(R5不存在)，R7為氫，b為1，c為1和R2為氫時，則R3不是-CH2-O-C(O)-CH3；進一步的條件是當(dāng)X為NR1，R1為氫或甲基，R4為氫或甲基，b為0，c為0，a為0(R5不存在)，R7為氫和R2為氫時，則R3不是-CH2-O-低級烷基或-CH2-O-芐基；進一步的條件是當(dāng)X為O，R4為氫，b為0，c為0，R7為氫和R2為氫時，則R3不是CH2-O-苯基，其中苯基被一個至兩個獨立選自低級烷基、羥基取代的低級烷基、羧基和-C(O)-(低級烷氧基)的取代基任選取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及式(II)化合物 其中X選自O(shè)、S和NR1；R1選自氫、低級烷基、氟化的低級烷基、-SO2-(低級烷基)、-SO2-苯基、-SO2-甲苯基、-(CH2)-(氟化的低級烷基)、-(低級烷基)-CN、-(低級烷基)-C(O)-O-(低級烷基)、-(低級烷基)-O-(低級烷基)和-(低級烷基)-S(O)0-2-(低級烷基)；R4選自氫、鹵素、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基和氰基；其中低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基在末端碳原子上被-Si(低級烷基)3任選取代；a為0-4的整數(shù)；R5選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、-C(O)-(低級烷基)、-C(O)-(低級烷氧基)、-C(O)-N(RA)2、-S(O)0-2-(低級烷基)、-SO2-(RA)2、-N(RA)-C(O)-(低級烷基)、-N(RA)-C(O)-(鹵素取代的低級烷基)和芳基；其中每個RA獨立選自氫或低級烷基；其中芳基被一個或多個獨立選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基的取代基任選取代；b為0-1的整數(shù)；c為0-1的整數(shù)；R7選自氫、低級烷基和-Si(低級烷基)3；
為含1至2個選自O(shè)、N或S的雜原子的4至7元飽和的或部分不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)(即不是芳環(huán))；其中4至7元飽和的或部分不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)被選自-(L1)0-1-R8的取代基任選取代；其中L1選自-(CH2)1-4-、-C(O)-、-C(O)-(CH2)1-4-、-C(O)O-和-C(O)O-(CH2)1-4；其中R8選自芳基和雜芳基；其中芳基或雜芳基被一個或多個獨立選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、-S(O)0-2-(低級烷基)和-SO2-N(RA)2的取代基任選取代；條件是當(dāng)X為NH或N(CH3)，R4為氫，b為0，c為0，R7為氫或甲基和a為0(R5不存在)時，則 不是被低級烷基或芳烷基任選取代的哌啶基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及式(III)化合物 其中 為含一個或兩個氮原子的6元雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)；Y為NR1；R1選自氫、低級烷基、氟化的低級烷基、-SO2-(低級烷基)、-SO2-苯基、-SO2-甲苯基、-(CH2)-(氟化的低級烷基)、-(低級烷基)-CN、-(低級烷基)-C(O)-O-(低級烷基)、-(低級烷基)-O-(低級烷基)和-(低級烷基)-S(O)0-2-(低級烷基)；
R4選自氫、鹵素、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基和氰基；其中低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基在末端碳原子上被-Si(低級烷基)3任選取代；a為0-4的整數(shù)；R5選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、-C(O)-(低級烷基)、-C(O)-(低級烷氧基)、-C(O)-N(RA)2、-S(O)0-2-(低級烷基)、-SO2-N(RA)2、-N(RA)-C(O)-(低級烷基)、-N(RA)-C(O)-(鹵素取代的低級烷基)和芳基；其中每個RA獨立選自氫或低級烷基；其中芳基被一個或多個獨立選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基的取代基任選取代；b為0-1的整數(shù)；c為0-1的整數(shù)；R7選自氫、低級烷基和-Si(低級烷基)3；R2選自氫、低級烷基、鹵素取代的低級烷基和-(CH2)1-4-Z-R6；R3選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基和-(CH2)1-4-Z-R6；其中每個Z獨立選自-S(O)0-2-、-O-、-O-C(O)-、-NH-和-N(低級烷基)-；其中每個R6獨立選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級鏈烯基、芳基、芳烷基、聯(lián)苯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-(低級烷基)、雜芳基和雜芳基-(低級烷基)；其中環(huán)烷基、芳基或雜芳基，不論單獨或者作為取代基的一部分，被一個或多個獨立選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、-S(O)0-2-(低級烷基)和-SO2-N(RA)2的取代基任選取代；
條件是當(dāng)Z為O、NH或N(低級烷基)時，則R6不是低級鏈烯基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的例證是包含藥學(xué)上可接受的載體和此處描述的任何化合物的藥用組合物。本發(fā)明的例證為通過使此處描述的任何化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合而制備的藥用組合物。本發(fā)明的例證為制備藥用組合物的方法，該方法包括使此處描述的任何化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合。
本發(fā)明的例證為在有需要的患者中治療由雄激素受體介導(dǎo)的疾病和病癥的方法，所述方法包括給予患者有效治療量的、此處描述的任何化合物或藥用組合物。
本發(fā)明的一個實例為用于在有需要的患者中治療選自前列腺癌、良性前列腺增生、多毛癥的雄激素受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，或用于男性避孕的方法，所述方法包括給予患者有效量的、此處描述的任何化合物或藥用組合物。
本發(fā)明的另一個實例為此處描述的任何化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在有需要的患者中治療(a)前列腺癌、(b)良性前列腺增生、(c)多毛癥、(d)禿發(fā)、(e)神經(jīng)性食欲缺乏、(f)乳腺癌、(g)痤瘡、(h)AIDS、(i)惡病質(zhì)，用于(j)男性避孕或用于(k)增強男性性功能。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物
和 其中， a、b、c、X、Y、R2、R3、R4、R5和R7如在此定義，用作敏感性雄激素受體調(diào)節(jié)劑用于治療前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥(hirsitutism)、禿發(fā)、神經(jīng)性食欲缺乏、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質(zhì)、作為男性避孕藥和/或作為男性性功能增強劑。
在實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X選自O(shè)、S和NR1；R1選自氫、低級烷基、氟化的低級烷基、-SO2-(低級烷基)、-(CH2)-(氟化的低級烷基)、-(低級烷基)-CN、-(低級烷基)-C(O)-O-(低級烷基)、-(低級烷基)-O-(低級烷基)和-(低級烷基)-S(O)0-2-(低級烷基)；R4選自氫、鹵素、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基和氰基；其中低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基在末端碳原子上被-Si(低級烷基)3任選取代；a為0-4的整數(shù)；R5選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、-C(O)-(低級烷基)、-C(O)-(低級烷氧基)、-C(O)-N(RA)2、-S(O)0-2-(低級烷基)、-SO2-N(RA)2、-N(RA)-C(O)-(低級烷基)、-N(RA)-C(O)-(鹵素取代的低級烷基)和芳基；
其中每個RA獨立選自氫或低級烷基；其中芳基被一個或多個獨立選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基的取代基任選取代；b為0-1的整數(shù)；c為0-1的整數(shù)；R7選自氫、低級烷基和-Si(低級烷基)3；R2選自氫、低級烷基、鹵素取代的低級烷基和-(CH2)1-4-Z-R6；R3選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基和-(CH2)1-4-Z-R6；其中每個Z獨立選自-S(O)0-2-、-O-、-O-C(O)-、-NH-和-N(低級烷基)-；其中每個R6獨立選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級鏈烯基、芳基、芳烷基、聯(lián)苯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-(低級烷基)、雜芳基和雜芳基-(低級烷基)；其中環(huán)烷基、芳基或雜芳基，不論單獨或是作為取代基的部分被一個或多個獨立選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、-S(O)0-2-(低級烷基)和-SO2-N(RA)2的取代基任選取代；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一實施方案中，本發(fā)明涉及式(II)化合物，其中X選自O(shè)、S和NR1；R1選自氫、低級烷基、氟化的低級烷基、-SO2-(低級烷基)、-(CH2)-(氟化的低級烷基)、-(低級烷基)-CN、-(低級烷基)-C(O)-O-(低級烷基)、-(低級烷基)-O-(低級烷基)和-(低級烷基)-S(O)0-2-(低級烷基)；R4選自氫、鹵素、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基和氰基；其中低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基在末端碳原子上被-Si(低級烷基)3任選取代；
a為0-4的整數(shù)；R5選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、-C(O)-(低級烷基)、-C(O)-(低級烷氧基)、-C(O)-N(RA)2、-S(O)0-2-(低級烷基)、-SO2-N(RA)2、-N(RA)-C(O)-(低級烷基)、-N(RA)-C(O)-(鹵素取代的低級烷基)和芳基；其中每個RA獨立選自氫或低級烷基；其中芳基被一個或多個獨立選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基的取代基任選取代；b為0-1的整數(shù)；c為0-1的整數(shù)；R7選自氫、低級烷基和-Si(低級烷基)3； 為含1至2個選自O(shè)、N或S的雜原子的4至7元飽和的或部分不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)；其中4至7元飽和的或部分不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)被選自-(L1)0-1-R8的取代基任選取代；其中L1選自-(CH2)1-4-、-C(O)-、-C(O)-(CH2)1-4-、-C(O)O-和-C(O)O-(CH2)1-4；其中R8選自芳基和雜芳基；其中芳基或雜芳基被一個或多個獨立選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、-S(O)0-2-(低級烷基)和-SO2-N(RA)2的取代基任選取代；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一實施方案中，本發(fā)明涉及式(III)化合物，其中 為含一個或兩個氮原子的6元雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)；Y為NR1；
R1選自氫、低級烷基、氟化的低級烷基、-SO2-(低級烷基)、-(CH2)-(氟化的低級烷基)、-(低級烷基)-CN、-(低級烷基)-C(O)-O-(低級烷基)、-(低級烷基)-O-(低級烷基)和-(低級烷基)-S(O)0-2-(低級烷基)；R4選自氫、鹵素、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基和氰基；其中低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基在末端碳原子上被-Si(低級烷基)3任選取代；a為0-4的整數(shù)；R5選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、-C(O)-(低級烷基)、-C(O)-(低級烷氧基)、-C(O)-N(RA)2、-S(O)0-2-(低級烷基)、-SO2-N(RA)2、-N(RA)-C(O)-(低級烷基)、-N(RA)-C(O)-(鹵素取代的低級烷基)和芳基；其中每個RA獨立選自氫或低級烷基；其中芳基被一個或多個獨立選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基的取代基任選取代；b為0-1的整數(shù)；c為0-1的整數(shù)；R7選自氫、低級烷基和-Si(低級烷基)3；R2選自氫、低級烷基、鹵素取代的低級烷基和-(CH2)1-4-Z-R6；R3選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基和-(CH2)1-4-Z-R6；其中每個Z獨立選自-S(O)0-2-、-O-、-O-C(O)-、-NH-和-N(低級烷基)-；其中每個R6獨立選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基低級鏈烯基、芳基、芳烷基、聯(lián)苯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-(低級烷基)、雜芳基和雜芳基-(低級烷基)；
其中環(huán)烷基、芳基或雜芳基，不論單獨或者為取代基的部分被一個或多個獨立選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、-S(O)0-2-(低級烷基)和-SO2-N(RA)2的取代基任選取代；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的一個實施方案是式(Ia)化合物 即其中b和c各為0的式(I)化合物。本發(fā)明的一個實施方案為其中R2不是-(CH2)1-4-Z-R6的式(Ia)化合物。本發(fā)明的另一個實施方案為其中R3選自-(CH2)1-4-Z-R6的式(Ia)化合物。
本發(fā)明的一個實施方案為其中R3是-(CH2)1-4-S(O)0-2-R6的式(Ia)化合物。本發(fā)明的另一個實施方案為其中R3選自-(CH2)1-4-NH-R6或-(CH2)1-4-N(低級烷基)-R6的式(Ia)化合物。本發(fā)明的再一個實施方案為其中R3選自-(CH2)1-4-O-R6或-(CH2)1-4-O-C(O)-R6的式(Ia)化合物。
在本發(fā)明的實施方案中， 為吡啶基。在本發(fā)明的另一個實施方案中， 選自 和 優(yōu)選地， 選自 和 在本發(fā)明的另一個實施方案中， 選自 和
本發(fā)明的一個實施方案為其中R3是-(CH2)1-4-S(O)0-2-R6的式(III)化合物。本發(fā)明的另一個實施方案為其中R3選自-(CH2)1-4-NH-R6或-(CH2)1-4-N(低級烷基)-R6的式(III)化合物。本發(fā)明的再一個實施方案為其中R3選自-(CH2)1-4-O-R6或-(CH2)1-4-O-C(O)-R6的式(III)化合物。
在本發(fā)明的實施方案中， 為含1至2個選自O(shè)、N或S的雜原子的4至7元飽和的或部分不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)；其中4至7元飽和的或部分不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)被選自-(L1)0-1-R8的取代基任選取代。
在本發(fā)明的實施方案中，L1選自-(CH2)1-4-、-C(O)-和-C(O)-(CH2)1-4-。
在本發(fā)明的實施方案中，R8選自芳基和雜芳基；其中芳基或雜芳基被一個或多個獨立選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、-S(O)0-2-(低級烷基)和-SO2-N(RA)2的取代基任選取代。
在本發(fā)明的實施方案中， 選自四氫-噻吩基、四氫-噻喃基和哌啶基。
在本發(fā)明的另一個實施方案中， 為哌啶基，其中哌啶基被選自芳基、芳基-羰基、芳烷基或芳烷基-羰基的基團任選取代，其中在哌啶基上的芳基或芳烷基取代基被一個或多個，優(yōu)選一個或兩個，更優(yōu)選一個選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和低級烷基-磺?；娜〈芜x取代。
在本發(fā)明的再一個實施方案中， 為哌啶基，其中哌啶基被選自芐基、氟代-芐基、氯代-芐基、二氯代-芐基、甲基-芐基、甲氧基-芐基、三氟甲基-芐基、叔丁基-芐基、甲基磺?；?芐基、芐氧基-羰基或氯苯基-羰基的基團任選取代。
在本發(fā)明的實施方案中，a為0-3的整數(shù)。優(yōu)選地，a為0-2的整數(shù)。更優(yōu)選地，a為1-2的整數(shù)。
在本發(fā)明的實施方案中，b為0和c為1。在本發(fā)明的另一個實施方案中，b為1和c為0。在本發(fā)明的再一個實施方案中，b為0和c為0。
在本發(fā)明的實施方案中，X為O或NR1。優(yōu)選地，X為NR1。
在本發(fā)明的實施方案中，R1選自氫、低級烷基、氟化的低級烷基、-(低級烷基)-CN、(低級烷基)-O-(低級烷基)、(低級烷基)-S(O)0-2-(低級烷基)、-SO2-(低級烷基)、-SO2-苯基和-SO2-甲苯基。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，R1選自氫、低級烷基、氟化的低級烷基、-(低級烷基)-CN、(低級烷基)-O-(低級烷基)、(低級烷基)-S(O)0-2-(低級烷基)和-SO2-(低級烷基)。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，R1選自氫、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷基-磺酰基、低級烷氧基-低級烷基、氰基-低級烷基和低級烷基-硫代-低級烷基。優(yōu)選地，R1選自氫、甲基、乙基、2，2，2-三氟乙基、甲基-磺?；⒓籽趸?甲基、氰基-甲基和甲硫基-甲基。
在本發(fā)明的實施方案中，R2選自氫、低級烷基、鹵素取代的低級烷基和-(CH2)-Z-R6，其中Z選自-S(O)0-2-，優(yōu)選Z為-S-。優(yōu)選R2選自氫、甲基、乙基、三氟甲基和-CH2-S-乙基。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，R2選自氫和低級烷基。優(yōu)選地，R2選自氫和甲基。更優(yōu)選地，R2為甲基。在另一個實施方案中，R2選自氫和三氟甲基。
在本發(fā)明的實施方案中，R3選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基、-(CH2)0-2-Z-R6。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，R3選自甲基、氯甲基、三氟甲基、-CH2-O-(4-氰基苯基)、-CH2-O-(3-硝基苯基)、-CH2-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)、-S-甲基、-S-異丙基、-S-環(huán)己基、-S-苯基、-S-(4-氯苯基)、-S-(4-氟苯基)、-S-(3，4-二氯苯基)、-S-(4-氨基苯基)、-SO2-(4-氯苯基)、-SO2-(3，4-二氯苯基)、-CH2-S-甲基、-CH2-S-乙基、-CH2-S-丁基、-CH2-S-丙基、-CH2-S-異丙基、-CH2-S-異丁基、-CH2-S-烯丙基、-CH2-S-苯基、-CH2-S-(2-氯苯基)、-CH2-S-(4-氯苯基)、-CH2-S-(4-氟苯基)、-CH2-S-(4-甲氧基苯基)、-CH2-S-(4-羧基苯基)、-CH2-S-(4-羥基苯基)、-CH2-S-(4-硝基苯基)、-CH2-S-(4-氨基苯基)、-CH2-S-(4-二甲基氨基-苯基)、-CH2-S-(3，4-二氯苯基)、-CH2-S-(2，2，2-三氟乙基)、-CH2-S-芐基、-CH2-S-環(huán)戊基、-CH2-S-環(huán)己基、-CH2-S-(2-噻吩基-甲基)、-CH2-S-(2-呋喃基-甲基)、-CH2-S-(2-吡啶基-甲基)、-CH2-SO-乙基、-CH2-SO-苯基、-CH2-SO-(3，4-二氯苯基)、-CH2-SO-(2，2，2-三氟乙基)、-CH2-SO-芐基、-CH2-SO2-甲基、-CH2-SO2-乙基、-CH2-SO2-丙基、-CH2-SO2-(4-氟苯基)、-CH2-SO2-(4-羥基苯基)、-CH2-SO2-(4-氨基苯基)、-CH2-SO2-(4-二甲基氨基-苯基)、-CH2-SO2-(4-甲氧基苯基)、-CH2-SO2-(2，2，2-三氟乙基)、-CH2-SO2-芐基、-CH2CH2-S-甲基、-CH2CH2-SO-甲基、-CH2CH2-SO2-甲基、-CH2-O-C(O)-(2-氯苯基)、-CH2-O-C(O)-(3-氯苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-氯代苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-氟苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-硝基苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-甲基-苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-甲氧基-苯基)、-CH2-O-C(O)-(2-三氟甲基-苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-叔丁基-苯基)、-CH2-O-C(O)-苯基、-CH2-O-C(O)-(3，4-二氯-苯基)、-CH2-O-C(O)-(2，6-二氯-苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-二甲基-氨基-苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-聯(lián)苯基)、-CH2-O-C(O)-(2-吡啶基)、-CH2-O-C(O)-(3-吡啶基)和-CH2-O-C(O)-(5-氯-6-苯并噻吩基)。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，R3選自甲基、氯甲基、三氟甲基、-S-甲基、-S-異丙基、-S-環(huán)己基、-S-苯基、-S-(4-氯苯基)、-S-(4-氟苯基)、-S-(3，4-二氯苯基)、-S-(4-氨基苯基)、-SO2-(4-氯苯基)、-SO2-(3，4-二氯苯基)、-CH2-S-甲基、-CH2-S-乙基、-CH2-S-丁基、-CH2-S-丙基、-CH2-S-異丙基、-CH2-S-異丁基、-CH2-S-烯丙基、-CH2-S-苯基、-CH2-S-(2-氯苯基)、-CH2-S-(4-氯苯基)、-CH2-S-(4-氟苯基)、-CH2-S-(4-四甲氧基苯基)、-CH2-S-(4-羧基苯基)、-CH2-S-(4-羥基苯基)、-CH2-S-(4-硝基苯基)、-CH2-S-(4-氨基苯基)、-CH2-S-(4-二甲基氨基-苯基)、-CH2-S-(3，4-二氯苯基)、-CH2-S-(2，2，2-三氟乙基)、-CH2-S-芐基、-CH2-S-環(huán)戊基、-CH2-S-環(huán)己基、-CH2-S-(2-噻吩基-甲基)、-CH2-S-(2-呋喃基-甲基)、-CH2-S-(2-吡啶基-甲基)、-CH2-SO-乙基、-CH2-SO-苯基、-CH2-SO-(3，4-二氯苯基)、-CH2-SO-(2，2，2-三氟乙基)、-CH2-SO-芐基、-CH2-SO2-甲基、-CH2-SO2-乙基、-CH2-SO2-丙基、-CH2-SO2-(4-氟代苯基)、-CH2-SO2-(4-羥基苯基)、-CH2-SO2-(4-氨基苯基)、-CH2-SO2-(4-二甲基氨基-苯基)、-CH2-SO2-(4-甲氧基苯基)、-CH2-SO2-(2，2，2-三氟乙基)、-CH2-SO2-芐基、-CH2CH2-S-甲基、-CH2CH2-SO-甲基、-CH2CH2-SO2-甲基、-CH2-O-C(O)-(2-氯苯基)、-CH2-O-C(O)-(3-氯苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-氯苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-氟苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-硝基苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-甲基-苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-甲氧基-苯基)、-CH2-O-C(O)-(2-三氟-甲基-苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-叔丁基-苯基)、-CH2-O-C(O)-苯基、-CH2-O-C(O)-(3，4-二氯-苯基)、-CH2-O-C(O)-(2，6-二氯-苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-二甲基-氨基-苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-聯(lián)苯基)、-CH2-O-C(O)-(2-吡啶基)、-CH2-O-C(O)-(3-吡啶基)和-CH2-O-C(O)-(5-氯-6-苯并噻吩基)。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，R3選自-CH2-S(O)0-2-R6，其中R6選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基、芳基、芳烷基、聯(lián)苯基、雜芳基和雜芳基-(低級烷基)；其中芳基或雜芳基，不論單獨或者作為取代基的一部分，被一個或多個，優(yōu)選一個至三個獨立選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、-S(O)0-2-(低級烷基)和-SO2-N(RA)2的取代基任選取代；且其中每個RA獨立選自氫或低級烷基。優(yōu)選地，R3選自-CH2-S(O)0-2-(低級烷基)、更優(yōu)選地，R3選自-CH2-S-(低級烷基)和-CH2-SO2-(低級烷基)。
在本發(fā)明的實施方案中，Z選自-S(O)0-2-、-O-和-O-C(O)-。在本發(fā)明的另一個實施方案中，Z選自-S(O)0-2-和-O-C(O)-。在本發(fā)明的另一個實施方案中，Z選自-S-、-SO-和-SO2-，優(yōu)選Z選自-S-和-SO2-。在本發(fā)明的另一個實施方案中，Z選自-NH-和-N(低級烷基)-。在本發(fā)明的再一個實施方案中，Z選自-O-和-O-C(O)-，優(yōu)選Z為-O-C(O)-。
在本發(fā)明的實施方案中，R6選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、聯(lián)苯基、雜芳基和雜芳基-(低級烷基)-；其中芳基或雜芳基，不論單獨或者作為取代基的一部分，被一個或多個獨立選自鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基或-S(O)0-2-(低級烷基)的取代基任選取代。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，R6選自低級烷基、低級鏈烯基、鹵素取代的低級烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和-(低級烷基)-雜芳基；其中芳基或雜芳基，不論單獨或者作為取代基的部分，被一個或多個，優(yōu)選一個或兩個，獨立選自鹵素、羥基、羧基、硝基、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基或苯基的取代基任選取代。
優(yōu)選地，R6選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、烯丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-羧基苯基、4-羥基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基-苯基、3，4-二氯苯基、2，6-二氯-苯基2-三氟甲基-苯基、2，2，2-三氟乙基、芐基、2-噻吩基-甲基、2-呋喃基-甲基、2-吡啶基-甲基、4-聯(lián)苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和5-氯-6-苯并噻吩基。
在本發(fā)明的實施方案中，R4選自氫、鹵素、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基和氰基；其中低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基在末端碳原子上被-Si(低級烷基)3任選取代。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R4選自氫、鹵素、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、氰基和-CC-Si(CH3)3。優(yōu)選地，R4選自氫、氯代、碘代、溴代、甲基、乙基、-CH＝CH2、-CCH、氰基和-CC-Si(CH3)3。
在本發(fā)明的實施方案中，R5選自鹵素、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、-C(O)-(低級烷基)、-C(O)-(低級烷氧基)、-NH-C(O)-(低級烷基)、-NH-C(O)-(三氟甲基)和苯基；其中苯基被一個或多個，優(yōu)選一個或兩個獨立選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、三氟甲基、低級烷氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基的取代基任選取代。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，R5選自鹵素、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、羧基、低級烷基-羰基、低級烷氧基-羰基、鹵化的低級烷基，優(yōu)選氟化的低級烷基、-NHC(O)-CF3、苯基和被鹵素取代的苯基。優(yōu)選地，R5選自氯、氟、溴、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、-NHC(O)-CF3、甲氧基-羰基和氯代-苯基。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，R5選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、-NH-C(O)-CF3、-C(O)-低級烷氧基和被鹵素取代的苯基。優(yōu)選地，R5選自氯代、溴代、氟代、碘代、甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基、氨基、-NH-C(O)-CF3、甲氧基-羰基-和3-氯代苯基。
在本發(fā)明的實施方案中，R7選自氫、低級烷基和-Si(低級烷基)3。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R7選自氫、低級烷基和Si(甲基)3。優(yōu)選地，R7選自氫、甲基和三甲基-甲硅烷基。
在本發(fā)明的實施方案中，R2不是甲基和R3不是甲基。優(yōu)選地，R2不是低級烷基和R3不是低級烷基。
在本發(fā)明的實施方案中，X為O。在本發(fā)明的另一個實施方案中，X為NR1，且R1選自氫、(低級烷基)-磺?；?優(yōu)選甲基-磺?；?、苯基磺酰基、甲苯基磺?；?優(yōu)選對甲苯基磺?；?、低級烷基(優(yōu)選甲基或乙基)、-CH2-(氟化的低級烷基)(優(yōu)選2，2，2-三氟乙基)、氰基-(低級烷基)(優(yōu)選氰基-甲基)、(低級烷基)-O-(低級烷基)(優(yōu)選甲氧基-甲基)和(低級烷基)-S-(低級烷基)(優(yōu)選甲硫基-甲基)。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，X為O。在本發(fā)明的另一個實施方案中，X為NR1，且R1選自氫、(低級烷基)-磺酰基(優(yōu)選甲基-磺酰基)、低級烷基(優(yōu)選甲基或乙基)、-CH2-(氟化的低級烷基)(優(yōu)選2，2，2-三氟乙基)、氰基-(低級烷基)(優(yōu)選氰基-甲基)、(低級烷基)-O-(低級烷基)(優(yōu)選甲氧基-甲基)和(低級烷基)-S-(低級烷基)(優(yōu)選甲硫基-甲基)。
在本發(fā)明的實施方案中，R7為氫或低級烷基(優(yōu)選甲基)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，b和c各為0。
在本發(fā)明的實施方案中，R4選自氫、鹵素(優(yōu)選氯代、溴代或碘代)、氰基、低級烷基(優(yōu)選甲基或乙基)、低級鏈烯基(優(yōu)選-CH＝CH2)、低級炔基(優(yōu)選-CCH)和-CC-Si(CH3)3。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R4選自氫和低級烷基，優(yōu)選地，R4為氫或甲基。
在本發(fā)明的實施方案中，a為0-3的整數(shù)，優(yōu)選1-3，以及R5選自鹵素(優(yōu)選氯代、溴代或氟代)、硝基、氨基、氰基、(低級烷氧基)-羰基(優(yōu)選甲氧基-羰基)、三氟甲基、-NHC(O)-CF3和鹵素取代的苯基(優(yōu)選氯苯基)。
在本發(fā)明的實施方案中，R2選自氫、低級烷基、三氟甲基和-(CH2)-S(O)0-2-R6，其中R6選自低級烷基(優(yōu)選甲基或乙基)。優(yōu)選地，R2選自氫、甲基、乙基、三氟甲基和-CH2-S-乙基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R2選自氫和低級烷基。優(yōu)選地，R2選自氫和甲基。更優(yōu)選地，R2為甲基。在另一個實施方案中，R2選自氫和三氟甲基。
在本發(fā)明的實施方案中，R3選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基、-(CH2)0-2-Z-R6；其中Z選自-S-、-SO-、-SO2-和-O-C(O)-；且其中R6選自低級烷基、低級鏈烯基、鹵素取代的低級烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和-(低級烷基)-雜芳基；其中芳基或雜芳基被一個或兩個獨立選自鹵素、羥基、羧基、硝基、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基或苯基的取代基任選取代。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，R3選自低級烷基(優(yōu)選甲基)、鹵素取代的低級烷基(優(yōu)選氯甲基或三氟甲基)、-(CH2)0-2-S(O)0-2-R6和-(CH2)-OC(O)-R6；其中R6選自低級烷基(優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基)、鹵素取代的烷基(優(yōu)選2，2，2-三氟乙基)、低級鏈烯基、低級炔基、苯基(被一個或兩個獨立選自鹵素、羥基、羧基、三氟甲基、硝基、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、低級烷基、低級烷氧基、苯基、雜芳基的取代基任選取代)、芳烷基(優(yōu)選芐基)、環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)戊基或環(huán)己基)和雜芳基(優(yōu)選噻吩基、呋喃基或吡啶基)(其中雜芳基被選自低級烷基的取代基任選取代)。
在一實施方案中，R3選自甲基、氯甲基、三氟甲基、-CH2-O-(3-硝基苯基)、-CH2-O-(4-氰基苯基)、-CH2-O-(3-三氟甲基-4-氰基-苯基)、-S-甲基、-S-異丙基、-S-環(huán)己基、S-苯基、-S-(4-氯苯基)、-S-(4-氟苯基)、-S-(3，4-二氯苯基)、-S-(4-氨基苯基)、-SO2-(4-氯苯基)、-SO2-(3，4-二氯苯基)、-CH2-S-甲基、-CH2-S-乙基、-CH2-S-丁基、-CH2-S-丙基、-CH2-S-異丙基、-CH2-S-異丁基、-CH2-S-烯丙基、-CH2-S-苯基、-CH2-S-(2-氯苯基)、-CH2-S-(4-氯苯基)、-CH2-S-(4-氟苯基)、-CH2-S-(4-甲氧基苯基)、-CH2-S-(4-羧基苯基)、-CH2-S-(4-羥基苯基)、-CH2-S-(4-硝基苯基)、-CH2-S-(4-氨基苯基)、-CH2-S-(4-二甲基氨基-苯基)、-CH2-S-(3，4-二氯苯基)、-CH2-S-(2，2，2-三氟乙基)、-CH2-S-芐基、-CH2-S-環(huán)戊基、-CH2-S-環(huán)己基、-CH2-S-(2-噻吩基-甲基)、-CH2-S-(2-呋喃基-甲基)、-CH2-S-(2-吡啶基-甲基)、-CH2-SO-乙基、-CH2-SO-苯基、-CH2-SO-(3，4-二氯苯基)、-CH2-SO-(2，2，2-三氟乙基)、-CH2-SO-芐基、-CH2-SO2-甲基、-CH2-SO2-乙基、-CH2-SO2-丙基、-CH2-SO2-(4-氟苯基)、-CH2-SO2-(4-羥基苯基)、-CH2-SO2-(4-氨基苯基)、-CH2-SO2-(4-二甲基氨基-苯基)、-CH2-SO2-(4-甲氧基苯基)、-CH2-SO2-(2，2，2-三氟乙基)、-CH2-SO2-芐基、-CH2CH2-S-甲基、-CH2CH2-SO-甲基、-CH2CH2-SO2-甲基、-CH2-O-C(O)-(2-氯苯基)、-CH2-O-C(O)-(3-氯苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-氯苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-氟苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-硝基苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-甲基-苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-甲氧基-苯基)、-CH2-O-C(O)-(2-三氟-甲基-苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-叔丁基-苯基)、-CH2-O-C(O)-苯基、-CH2-O-C(O)-(3，4-二氯-苯基)、-CH2-O-C(O)-(2，6-二氯-苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-二甲基-氨基-苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-聯(lián)苯基)、-CH2-O-C(O)-(2-吡啶基)、-CH2-O-C(O)-(3-吡啶基)和-CH2-O-C(O)-(5-氯-6-苯并噻吩基)。
優(yōu)選地，R3選自甲基、氯甲基、三氟甲基、-S-甲基、-S-異丙基、-S-環(huán)己基、S-苯基、-S-(4-氯苯基)、-S-(4-氟苯基)、-S-(3，4-二氯苯基)、-S-(4-氨基苯基)、-SO2-(4-氯苯基)、-SO2-(3，4-二氯苯基)、-CH2-S-甲基、-CH2-S-乙基、-CH2-S-丁基、-CH2-S-丙基、-CH2-S-異丙基、-CH2-S-異丁基、-CH2-S-烯丙基、-CH2-S-苯基、-CH2-S-(2-氯苯基)、-CH2-S-(4-氯苯基)、-CH2-S-(4-氟苯基)、-CH2-S-(4-甲氧基苯基)、-CH2-S-(4-羧基苯基)、-CH2-S-(4-羥基苯基)、-CH2-S-(4-硝基苯基)、-CH2-S-(4-氨基苯基)、-CH2-S-(4-二甲基氨基-苯基)、-CH2-S-(3，4-二氯苯基)、-CH2-S-(2，2，2-三氟乙基)、-CH2-S-芐基、-CH2-S-環(huán)戊基、-CH2-S-環(huán)己基、-CH2-S-(2-噻吩基-甲基)、-CH2-S-(2-呋喃基-甲基)、-CH2-S-(2-吡啶基-甲基)、-CH2-SO-乙基、-CH2-SO-苯基、-CH2-SO-(3，4-二氯苯基)、-CH2-SO-(2，2，2-三氟乙基)、-CH2-SO-芐基、-CH2-SO2-甲基、-CH2-SO2-乙基、-CH2-SO2-丙基、-CH2-SO2-(4-氟苯基)、-CH2-SO2-(4-羥基苯基)、-CH2-SO2-(4-氨基苯基)、-CH2-SO2-(4-二甲基氨基-苯基)、-CH2-SO2-(4-甲氧基苯基)、-CH2-SO2-(2，2，2-三氟乙基)、-CH2-SO2-芐基、-CH2CH2-S-甲基、-CH2CH2-SO-甲基、-CH2CH2-SO2-甲基、-CH2-O-C(O)-(2-氯苯基)、-CH2-O-C(O)-(3-氯苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-氯苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-氟苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-硝基苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-甲基-苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-甲氧基-苯基)、-CH2-O-C(O)-(2-三氟-甲基-苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-叔丁基-苯基)、-CH2-O-C(O)-苯基、-CH2-O-C(O)-(3，4-二氯-苯基)、-CH2-O-C(O)-(2，6-二氯-苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-二甲基-氨基-苯基)、-CH2-O-C(O)-(4-聯(lián)苯基)、-CH2-O-C(O)-(2-吡啶基)、-CH2-O-C(O)-(3-吡啶基)和-CH2-O-C(O)-(5-氯-6-苯并噻吩基)。
在本發(fā)明的實施方案中，a為2和R5選自鹵素(優(yōu)選氯代)、硝基、氰基和三氟甲基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，b和c各為0。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R4為氫。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R7為氫。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R1選自H和低級烷基-磺?；?優(yōu)選甲基-磺?；?。
在本發(fā)明的實施方案中， 為含1至2個選自O(shè)、S或N的雜原子的5至6元飽和的或部分不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)；其中的5至6元飽和的或部分不飽和的環(huán)被選自芳烷基(其中芳烷基被一個或兩個獨立選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基磺酰基和三氟甲基的取代基任選取代)、芳基(其中芳基被一個或兩個獨立選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基磺?；腿谆娜〈芜x取代)和芳烷氧基-羰基的取代基任選取代。
優(yōu)選地， 選自四氫-噻吩-3-基、(S)-四氫-噻吩-3-基、(R)-四氫-噻吩-3-基、四氫-噻喃-4-基、4-(1-芐氧基-羰基-哌啶基)、4-(1-芐基-哌啶基)、4-哌啶基、4-(1-(4-氯苯基)-羰基-哌啶基)、4-(1-(4-三氟甲基-芐基)-哌啶基)、4-(1-(4-甲基-芐基)-哌啶基)、4-(1-(4-氟-芐基)-哌啶基)、4-(1-(3-甲氧基-芐基)-哌啶基)、4-(1-(4-氯-芐基)-哌啶基)、4-(1-(4-叔丁基-芐基)-哌啶基)、4-(1-(4-甲基磺?；?芐基)-哌啶基)、4-(1-(4-甲氧基-芐基)-哌啶基)和4-(1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶基)。
在本發(fā)明的實施方案中， 為吡啶基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R1為氫。在本發(fā)明的另一個實施方案中，a為1和R5選自氰基或三氟甲基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，b和c各為0。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R2為低級烷基(優(yōu)選甲基)。
在本發(fā)明的實施方案中，R3選自鹵化的低級烷基和-(低級烷基)-S(O)0-2-R6。優(yōu)選地，R3選自氯甲基和-CH2-S-R6。優(yōu)選地，R3選自氯甲基、-CH2-S-乙基、-CH2-S-苯基、-CH2-S-(4-氯苯基)、-CH2-S-(4-氟苯基)和-CH2-S-環(huán)己基。
在本發(fā)明的實施方案中，R6選自低級烷基、環(huán)烷基和芳基(其中芳基被鹵素任選取代)。優(yōu)選地，R6選自乙基、環(huán)己基、苯基、4-氯苯基和4-氟苯基)。
本發(fā)明的一個實施方案為式(I)化合物，其中R1選自氫或甲基-磺酰基，R4選自氫、鹵素、氰基、-CH＝CH2、-CCH或-CC-Si(CH3)3(優(yōu)選R4選自氫、鹵素或氰基，更優(yōu)選R4為氫或鹵素)，R7為氫，R2和R3各為甲基，b為0，c為0，a為1-2的整數(shù)，每個R5獨立選自鹵素(優(yōu)選溴代或氯代)、氰基、硝基和三氟甲基和R5基團結(jié)合于5和6位置上。
本發(fā)明的另外的實施方案，包括其中對于一個或多個在此定義的變量的選擇的取代基(即 a、b、c、X、Y、R2、R3、R4、R5和R7)獨立選擇為任何單個的取代基或從在此定義的完整列表(complete list)中選出的取代基的任何子集(subset)的那些實施方案。
在本發(fā)明的實施方案中，結(jié)合于R2、R3和-(CH2)C-OR7(即在下表中標(biāo)出星號的(*)碳原子)的碳原子的立體構(gòu)型為(+)構(gòu)型。在本發(fā)明的另一個實施方案中，結(jié)合于R2、R3和-(CH2)C-OR7(即在下表中標(biāo)明星號的(*)碳原子)的碳原子的立體構(gòu)型為(-)構(gòu)型。
本發(fā)明的代表性化合物列于下表1、2、3、4和5中。在表2、3、4和5中，表頭標(biāo)記有″*″符號的欄表示叔碳的立體構(gòu)型?！?″和″-″構(gòu)型基于實驗測定。(絕對構(gòu)型可或未可被測定到)。符號″±″表示構(gòu)型的混合物。符號″n/a″表示不存在立體中心。除非另外指明，對于列于下表的、其中R2含-SO-基團的化合物，所述的手性中心作為構(gòu)型的混合物存在。
表1式(II)化合物
表2式(I)化合物
(a)適于這些化合物的立體構(gòu)型不是經(jīng)實驗測定的。然而，化合物由立體選擇性前體制備。更具體地說，化合物#151、155、195、231、232、242、247和250從化合物#150制備；化合物#156和241從化合物#149制備；化合物#248、249、349、350、351、353和354從化合物#217制備；化合物#252、397、398和401從化合物#233制備；化合物#345、346、347和348從化合物#355制備。因此所列出的立體構(gòu)型是基于前體的立體構(gòu)型。
(b)化合物#113、114、116和117用在SO基團的S的單一構(gòu)型制備，盡管相對構(gòu)型和絕對構(gòu)型未被測得。
表3式(I)化合物
表4式(I)化合物
表5式(III)化合物
本發(fā)明的其它代表性化合物列于下表6中。
表6
除非另外指明，在此使用的術(shù)語“鹵素”應(yīng)該指氯、溴、氟和碘。
除非另外指明，在此使用的術(shù)語“烷基”，不論單獨或者作為取代基的部分，包括直鏈和支鏈。例如，烷基基團包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另外指明，“低級”當(dāng)與烷基一起使用時，意指由1-4個碳原子組成的碳鏈。
除非另外指明，在此使用的術(shù)語“鹵素取代的低級烷基”應(yīng)該指其中一個或多個氫原子被鹵素原子置換的上述定義的低級烷基。適合的實例包括，但不限于三氟甲基、2，2，2-三氟-乙-1-基、氯甲基、氟甲基等。類似地，術(shù)語“氟化的低級烷基”應(yīng)該指其中一個或多個氫原子被氟原子置換的上述定義的低級烷基。適合的實例包括，但不限于氟甲基、氟乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟-乙-1-基等。
除非另外指明，在此使用的“烷氧基”應(yīng)該是指以上描述的直鏈或支鏈烷基基團的氧醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
除非另外指明，在此使用的術(shù)語“環(huán)烷基”應(yīng)該指任何穩(wěn)定的4至8元單環(huán)的、飽和的環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
除非另外指明，在此使用的“芳基”應(yīng)該是指未取代的碳環(huán)芳香基團諸如苯基、萘基等。
除非另外指明，在此使用的“雜芳基”應(yīng)該是指任何含至少1個選自O(shè)、N和S的雜原子的，任選含1-3個獨立選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的5或6元單環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)；或者是含至少1個選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含1-4個獨立選自O(shè)、N和S的另外的雜原子的9或10元的雙環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)。雜芳基可被相連在環(huán)的任何雜原子或碳原子上，以形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
適合的雜芳基的實例包括，但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、咪唑基、purazolyl、異唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基(furazanyl)、中氮茚基、吲哚基、異二氫吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌啉基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基(naphthyridinyl)、蝶啶基等。
在此使用的符號“*”應(yīng)該是指存在立體形成(stereogenic)中心。
當(dāng)具體的基團被“取代”(如環(huán)烷基、芳基、雜芳基等)，則那個基團可有獨立選自取代基列表中的一個或多個取代基，優(yōu)選1至5個取代基，更優(yōu)選1至3個取代基，最優(yōu)選1至2個取代基。
提及取代基，術(shù)語“獨立地”意指當(dāng)可能存在多于1個這樣的取代基時，這樣的取代基可彼此相同或不同。
在本公開全文中使用的標(biāo)準(zhǔn)命名法下，首先描述指定的側(cè)鏈的末端部分，接下來是相連點的鄰近的官能團。因而，例如，“苯基-(C1-C6烷基)-氨基羰基-(C1-C6烷基)”取代基指的是下式的基團 在本公開全文中使用的標(biāo)準(zhǔn)命名法下，在中心的取代基將被指定，這樣X(或Y)原子編號為1，其余的環(huán)原子以逆時針方向順序編號。例如，對于式(I)化合物，在中心的取代基應(yīng)該被指定為結(jié)合于連接的下列位置 在本說明書中，特別是在流程和實施例中使用的縮寫如下AR ＝ 雄激素受體BPH ＝ 良性前列腺增生Bu4NHSO4或TBAHS ＝ 四丁基硫酸氫銨DABCO＝ 1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷DCM ＝ 二氯甲烷
DIPEA或DIEA或iPr2NEt＝ 二異丙基乙胺DHT ＝ 二氫睪酮DMAC＝ N，N-二甲基乙酰胺DMAP＝ 4-N，N-二甲基氨基吡啶DMEM/F12＝ Dulbecco′s改良的Eagle′s培養(yǎng)基/F12DMF ＝ N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝ 二甲基亞砜DTT ＝ 二硫蘇糖醇EDTA＝ 乙二胺四乙酸Et2O＝ 乙醚EtOAc ＝ 乙酸乙酯EtOH＝ 乙醇HPLC＝ 高效液相色譜KOAc＝ 乙酸鉀mCPBA ＝ 間氯過氧苯甲酸MeOH＝ 甲醇NBS ＝ N-溴代琥珀酰亞胺NCS ＝ N-氯代琥珀酰亞胺NIS ＝ N-碘代琥珀酰亞胺NMP ＝ 1-甲基2-吡咯烷酮NMR ＝ 核磁共振PdCl2(PPh3)2＝ 雙(三苯膦)氯化鈀(II)Pd2(dba)3＝ 三[μ-[(1，2-η4，5-η)-(1E，4E)-1，5-聯(lián)苯基-1，4-戊二烯-3-酮]]鈀PdCl2(dppf) ＝ 1，1′-二(聯(lián)苯基膦基)二茂鐵氯化鈀Pd(OAc)2＝ 乙酸鈀(II)Ph3P＝ 三苯膦
OTBS ＝ 叔丁基-二甲基甲硅烷氧基OXONE ＝ 單過硫酸三鉀鹽PBS ＝ 磷酸緩沖鹽水TBAF ＝ 四丁基氟化銨TE或TED Buffer＝ Tris HCl+EDTA(四乙酸乙二胺)TEA或Et3N ＝ 三乙胺THF ＝ 四氫呋喃TMS ＝ 三甲基甲硅烷基Tris HCl ＝ 三[羥甲基]氨基甲基鹽酸鹽在此使用的術(shù)語“患者”，指為接受治療、觀察或試驗的對象的動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。
在此使用的術(shù)語“有效治療量”，意指在被研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生觀察的組織系統(tǒng)、動物或人中，引起生物學(xué)或藥物反應(yīng)(包括，但不限于緩解被治療的疾病或病癥的癥狀)的活性化合物或藥物的量。
在此使用的術(shù)語“組合物”意指包含含有特定量的特定成分的產(chǎn)物，以及任何直接或間接地產(chǎn)生于指定量中的指定成分的組合的產(chǎn)品。
依據(jù)本發(fā)明的化合物至少具有1個手性中心，它們可因此作為對映體存在。而當(dāng)化合物具有兩個或更多個手性中心時，它們可因此存在非對映異構(gòu)體。應(yīng)該理解，所有這些異構(gòu)體及其混合物均被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。再有，所述化合物的某些結(jié)晶形式可作為多晶物存在，如此也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，一些化合物可與水形成溶劑化物(即水化物)或與普通的有機溶劑形成溶劑化物，這樣的溶劑化物也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
依據(jù)本發(fā)明的用于化合物的制備方法，產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物，這些異構(gòu)體可用常規(guī)的技術(shù)諸如制備性層析分離。所述化合物可以以外消旋的形式制備，或單個對映體可或者通過對映體特異性合成或者通過拆分制備?；衔锟衫缤ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)被拆分為它們的組成的對映體，所述技術(shù)包括諸如通過與光學(xué)活性的酸，諸如(-)-二-對甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-對甲苯酰--L-酒石酸形成鹽，接著分級結(jié)晶和使游離堿再生，形成非對映異構(gòu)體對。還可通過形成非對映異構(gòu)體的酯或酰胺，接著用層析分離，除去手性輔助劑拆分化合物。作為選擇，所述化合物可用手性HPLC柱拆分。
在本發(fā)明化合物的任何制備方法中，可能需要的和/或預(yù)期的是，保護在任何涉及的分子上的敏感的或反應(yīng)性基團。這可通過諸如那些在Protective Groups in Organic Chemistry，編著J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中所描述的常規(guī)的保護基團實現(xiàn)。保護基團可在方便的后續(xù)階段用本領(lǐng)域已知的方法除去。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明的化合物的前藥。通常，這樣的前藥將為所述化合物的功能性衍生物，其易于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所需的化合物。因而，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“給藥”應(yīng)包括用具體公開的化合物或用未具體公開的但其經(jīng)給予患者后可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為特定化合物的化合物，對所描述的多種疾病進行治療。對于適合的前藥衍生物的選擇和制備的常規(guī)方法，例如，在Design of Prodrugs，編著H.Bundgaard，Elsevier，1985中有描述。
為了在藥物中應(yīng)用，本發(fā)明的化合物的鹽是指“藥學(xué)上可接受的鹽”。然而，其它鹽可用于依據(jù)本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備。適合的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，其可，例如，通過使化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的酸的溶液混合而形成，所述酸有諸如鹽酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，本發(fā)明的化合物攜帶酸性部分，適合的其藥學(xué)上可接受的鹽可包括堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽；以及與適合的有機配體形成的鹽，如季銨鹽。代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包括如下乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、右旋樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、鹽酸鹽、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽(edisylate)、依托酸鹽(estolate)、乙烷磺酸鹽(esylate)、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、十二酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)、溴代甲烷、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(撲酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、十八酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽teoclate、甲苯磺酸鹽、三碘化物(triethiodide)和戊酸鹽。
可用于制備藥學(xué)上可接受的鹽的代表性酸和堿包括以下酸，包括乙酸、2，2-二氯乳酸、酰化的氨基酸、脂肪酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、十二烷基磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、十八烷酸、丁二酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸和十一碳烯酸；和堿，包括氨、L-精氨酸、芐乙胺(benethamine)、苯乍生(benzathine)、氫氧化鈣、膽堿、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥基乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氫氧化鋅。
本發(fā)明還包括與藥學(xué)上可接受的載體一起的、含一個或多個式(I)化合物、式(II)化合物和/或式(III)化合物的藥用組合物。含一個或多個此處描述的、作為活性成分的本發(fā)明化合物的藥用組合物，可依據(jù)常規(guī)的藥物配制技術(shù)，通過將一種或多種化合物與藥用載體密切混合制備。依據(jù)所需的給藥途徑(如，口服、胃腸外)，載體可采用廣泛的不同的形式。因而，對于液體口服制劑諸如混懸劑、酏劑和溶液劑，適合的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、芳香劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對于固體口服制劑，諸如散劑、膠囊劑和片劑，適合的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。固體口服制劑還可用諸如糖的物質(zhì)包衣或包上腸溶衣，以調(diào)整吸收的主要部位。對于胃腸外給藥，載體通常由無菌水組成，而其它成分可以被加入以增加溶解性和防腐性能?？勺⑸涞幕鞈覄┗蛉芤簞┮部捎盟暂d體加上適當(dāng)?shù)奶砑觿┲苽洹?br> 為了制備本發(fā)明的藥用組合物，依據(jù)常規(guī)的藥物配制技術(shù)，將作為活性成分的一個或多個本發(fā)明的化合物與藥用載體密切混合，所述載體根據(jù)預(yù)期給藥(如口服或胃腸外諸如肌肉給藥)的制劑形式，可取用廣泛的不同的形式。在制備口服劑型的組合物中，可使用任何常用的藥用介質(zhì)。因而，對于液體口服制劑，例如，混懸劑、酏劑和溶液、適合的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、芳香劑、防腐劑、著色劑等；對于固體口服制劑例如，散劑、膠囊劑、囊形片劑(caplet)、粒狀膠囊劑(gelcaps)和片劑，適合的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于其易于給予，片劑和膠囊劑代表最有利的口服劑量單位形式，在此情況下，顯然采用固體藥用載體。如果想要，片劑可用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)包糖衣或腸溶衣。對于胃腸外用藥，載體將通常包括無菌水，以及例如，為了如增加溶解性或防腐的目的，也可包含其它成分。還可制備可注射的混懸劑，此情況下可用適當(dāng)?shù)囊后w載體、助懸劑等。這里的藥用組合物將包含每個劑量單位，如片劑、膠囊劑、散劑、注射劑、一茶匙量的口服液體劑(teaspoonful)等，需要傳遞如上描述的有效的劑量的一定量的活性成分。這里的藥用組合物將包含每個劑量單位，如約0.01-500mg的片劑、膠囊劑、散劑、注射劑、栓劑、一茶匙量的口服液體劑等，和可給予的劑量為約0.05-500mg/kg/天，優(yōu)選約0.05-10mg/kg/天，更優(yōu)選約1.0-3.0mg/kg/天。然而，劑量可根據(jù)患者的需要、被治療的病癥的嚴(yán)重程度和將使用的化合物而變化?？刹捎没蛘呙刻旖o藥或者周期性給藥(post-periodic dosing)的用法。
優(yōu)選這些組合物以下列單位劑型存在，諸如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、無菌胃腸外給藥的溶液劑或混懸劑、計量定量的氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自我注射器裝置或栓劑；用于口服、胃腸外，鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或用于經(jīng)吸入或吹入給藥。作為選擇，組合物可以適合于每周一次或每月一次給藥的形式存在；例如，活性化合物的不溶性鹽，諸如癸酸鹽，可適合于提供用于肌肉注射的貯庫(depot)制劑。為了制備固體組合物諸如片劑，主要活性成分與藥用載體如常規(guī)的片劑成形成分諸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、十八烷酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠以及其它藥用稀釋劑(如水)混合形成含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的、均勻的混合物的固體預(yù)劑型(preformulation)組合物。當(dāng)提及這些制劑組合物為均勻的時候，其含義是活性成分被均勻地散布于整個組合物中，這樣組合物可被易于再細分成等效的劑型諸如片劑、丸劑和膠囊劑。然后，該固體預(yù)劑型組合物被再細分成以上描述的類型的、含從0.1至約500mg本發(fā)明活性成分的單位劑型。新的組合物的片劑或丸劑可經(jīng)包衣，或者以別的方式混合以提供給予延長作用的優(yōu)點的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)部劑量和外部劑量成分，后者為包封前者的外層形式。此兩種成分可被在胃中起抵御分解作用的腸溶層分開，允許內(nèi)部成分完整通過并進入十二指腸或使釋放延遲。多種原料可用于這樣的腸溶層或包衣，這樣的原料包括許多聚合物酸(polymeric acid)，這樣的原料有例如紫膠、十六烷醇和乙酸纖維素。
其中本發(fā)明新的組合物可被摻入以用于口服或經(jīng)注射給藥的液體形式包括水性溶液劑、適合芳香味的糖漿劑、水性或油性混懸劑以及含有可食用油諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的芳香味的乳劑和酏劑和類似的藥用介質(zhì)。用于水性混懸劑的適合的分散劑或助懸劑，包括合成的和天然的樹膠諸如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、藻酸鹽、右旋糖苷、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
治療本發(fā)明中描述的由雄激素受體介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，還可采用包含任何在此定義的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物進行。藥用組合物可包含約0.01mg和500mg、優(yōu)選約10-100mg的化合物，并且可被組合成適合用于選擇的給藥模式的任何形式。載體包括需要的和惰性的藥用賦形劑包括，但不限于粘合劑、助懸劑、潤滑劑、芳香劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣材料。適合用于口服給藥的組合物包括固體形式，諸如丸劑、片劑、囊形片劑、膠囊劑(每種包括立即釋放、定時釋放和緩慢釋放的劑型)、顆粒劑和散劑，和液體形式，諸如溶液、糖漿劑、酏劑、乳劑和混懸劑。用于胃腸外給藥的形式包括無菌溶液劑、乳劑和混懸劑。
本發(fā)明的化合物可方便地以單一的每天劑量給藥，或總的日劑量可分成每天二次、三次或四次劑量給藥。而且，用于本發(fā)明的化合物可以鼻內(nèi)形式經(jīng)由適合的鼻內(nèi)介質(zhì)的局部應(yīng)用給藥，或經(jīng)由那些本領(lǐng)域內(nèi)普通專業(yè)技術(shù)人員熟悉的透皮的皮膚貼片給藥。為了以透皮傳遞系統(tǒng)的形式給藥，在整個給藥方案中，給藥劑量當(dāng)然將為連續(xù)性的，而不是間斷性的。
例如，對于以片劑或膠囊劑的形式口服給藥，活性藥物成分可與口服、無毒性的、藥學(xué)上可接受的惰性載體諸如乙醇、丙三醇、水等混合。此外，當(dāng)想要或需要時，也可將適合的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入該混合物中。適合的粘合劑包括，但不限于淀粉、明膠、天然的糖諸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠諸如阿拉伯樹膠、黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括，但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃蓍膠樹膠等。
液體劑在適合加香料的懸浮劑或分散劑諸如合成的和天然的樹膠，例如，黃蓍膠、阿拉伯樹膠、甲基-纖維素等中形成。為了胃腸外給藥，無菌混懸劑和溶液劑是需要的。當(dāng)需要靜脈給藥時，使用一般含適合的防腐劑的等滲制劑。本發(fā)明的化合物還可以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)諸如小單層脂質(zhì)囊泡(unilamellar vesicles)、大單層脂質(zhì)囊泡和多層脂質(zhì)囊泡的形式給藥。脂質(zhì)體可由多種磷脂，諸如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿形成。
本發(fā)明的化合物也可通過使用與化合物分子偶聯(lián)的、作為單獨的載體的單克隆抗體傳遞。本發(fā)明的化合物還可與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶合。這樣的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基異丁烯酰胺苯酚、聚羥基-乙基天冬酰胺苯酚、或由棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。此外，本發(fā)明的化合物可與一類可生物降解的聚合物偶合用以達到控制藥物釋放的目的，所述聚合物有例如，聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯(polyepsiloncaprolactone)、聚羥基丁酸、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸脂和水凝膠的交聯(lián)的或兩性分子的嵌段共聚物。
只要治療由雄激素受體介導(dǎo)的疾病或病癥是必需的，本發(fā)明的化合物可以以任何前述組合物并依據(jù)本領(lǐng)域制定的劑量方案給藥。
該產(chǎn)物的每天劑量可在從每個成人每天0.01mg至500mg的寬范圍中變化。對于口服給藥，組合物優(yōu)選以含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分的片劑形式的調(diào)節(jié)癥狀的劑量提供給接受治療的患者。日常供應(yīng)的藥物的有效量在從約0.01mg/kg至約500mg/kg體重每天的劑量水平。優(yōu)選地，范圍為約0.5至約10.0mg/kg體重每天，最優(yōu)選地，在約1.0至約3.0mg/kg體重每天。化合物可按每天1至4次的方案給藥。
給藥的最佳劑量可易于由本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員確定，并將隨所使用的具體化合物、給藥模式、制劑的劑量、給藥途徑和疾病狀況的進程而變化。另外，與被治療的具體患者有關(guān)的因素，包括患者的年齡、體重、飲食和給藥次數(shù)，將導(dǎo)致需要調(diào)整劑量。
式(I)、(II)和(III)化合物可依據(jù)以下流程概述的方法制備。
其中b為0、c為0和X為NR1的式(I)化合物，可依據(jù)在下面流程1中概述的方法制備。
流程1因此，使適當(dāng)取代的式(V)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)與碘或溴源，諸如NIS、ICI、NBS、Br2、I2等在有機溶劑或其混合物，諸如THF、甲醇、乙酸、THF/甲醇等中，任選在催化劑，諸如乙酸(與ICI)、甲苯磺酸(與NIS或NBS)等的存在下反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(VI)化合物，其中Q分別為I或Br。
在有機堿諸如吡啶、叔丁醇鉀等的存在下，使式(VI)化合物，在有機溶劑諸如THF、吡啶、DMF等中，與甲磺酰氯(或作為選擇，與對甲苯磺酰氯)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(VII)化合物。
在催化劑諸如PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)等的存在下，在CuI的存在下，在有機堿的存在下，優(yōu)選地，在叔胺堿諸如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，在有機溶劑諸如THF、DMF、DMAC等中，使式(VII)化合物與適當(dāng)取代的式(VIII)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ia)化合物。
式(Ia)化合物依據(jù)已知的方法，例如，通過使之與堿諸如NaOH、KOH、NaO(低級烷基)等，在有機溶劑或其混合物諸如甲醇/水、乙醇/水、THF等中反應(yīng)，任選去保護，得到相應(yīng)的式(Ib)化合物。作為選擇，優(yōu)選在升高至大于或等于約50℃的溫度下，在有機溶劑諸如THF、DMF等中，使式(Ia)化合物與TBAF反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ib)化合物。
其中b為0、c為0和X為NR1的式(II)化合物以及其中b為0和c為0的式(III)化合物，可依據(jù)在上述流程1中概述的方法類似地制備。
更特別的是，通過用適當(dāng)取代的式(IX)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物) 代替式(VIII)化合物，可制備其中b為0、c為0和X為NR1的式(II)化合物，得到相應(yīng)的式(IIa)化合物 依據(jù)已知的方法，式(IIa)化合物可進一步任選去保護，得到相應(yīng)的其中R1為氫的式(IIb)化合物。
類似地，可依據(jù)在流程1中概述的方法，通過用適當(dāng)取代的式(X)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)
代替式(V)化合物1，制備式(III)化合物，得到相應(yīng)的式(IIIa)化合物 依據(jù)已知的方法，式(IIIa)化合物可進一步任選去保護，得到相應(yīng)的其中R1為氫的式(IIIb)化合物。
依據(jù)在流程1中概述的方法，通過用適當(dāng)取代的式(XI)、(XII)或(XIII)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物) 代替式(VIII)化合物，可制備其中b為1和/或c為1的式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物。
式(I)化合物，其中R4為低級烷基，更優(yōu)選甲基，可依據(jù)在流程2中概述的方法制備。
流程2因此，在催化劑諸如乙酸鈀的存在下，在堿諸如乙酸鉀、DABCO等的存在下，在升高的溫度下，優(yōu)選地，在升高至大于或等于約70℃的溫度下，更優(yōu)選地，在升高至約80℃的溫度下，使適當(dāng)取代的式(VI)化合物與適當(dāng)取代的式(XIV)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ic)化合物。
其中R4為低級烷基，優(yōu)選甲基的式(II)化合物和式(III)化合物，可依據(jù)在流程2中概述的方法類似地制備。更具體地說，通過用適當(dāng)取代的式(XV)化合物 代替式(XIV)化合物，可制備式(II)化合物。類似地，通過用適當(dāng)取代的式(XVI)化合物 代替式(VI)化合物，可制備式(III)化合物。
其中R4不是氫或甲基的式(I)化合物，可依據(jù)在下面流程3和4中概述的方法制備。
其中R4是氰基的式(I)化合物，可依據(jù)在下面流程3中概述的方法制備。
流程3
因此，在堿諸如叔丁醇鉀、NaH等的存在下，在有機溶劑諸如THF、DMAC、NMP等的存在下，使適當(dāng)取代的式(Ib)化合物與碘、溴或氯源諸如NIS、NBS、NCS等反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Id)化合物，其中J分別為I、Br或Cl。
使其中J為Br或I的式(Id)化合物與CuCN在有機溶劑諸如DMF、DMAC、NMP等中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ie)化合物。
其中R4為低級烷基(但不是甲基)、低級鏈烯基或低級炔基的式(I)化合物，可依據(jù)在流程4中概述的方法制備。
流程4在催化劑諸如PdCl2(PPh3)4、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)等的存在下，在CuI的存在下，在有機堿，優(yōu)選叔胺堿諸如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，使其中J為Br或I的式(Id)化合物與適當(dāng)取代的式(XVII)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XVIII)化合物。
在有機溶劑諸如THF、MeOH、EtOH等中，使式(XVIII)化合物與試劑諸如TBAF、K2CO3、NaO(低級烷基)等反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(If)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，式(If)化合物可進一步任選用適合的還原劑諸如H2氣在催化劑諸如披鈀碳、披鉑碳、Lindlar′s催化劑等的存在下，在有機溶劑諸如乙酸乙酯、甲醇、乙醇等中還原，得到相應(yīng)的式(I)化合物，其中炔基被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鏈烯基(如通過選擇還原條件以使三鍵部分還原)或烷基(如通過選擇還原條件以使三鍵全部還原)。
作為選擇，在催化劑諸如Pd(PPh3)4等的存在下，在無機鹽諸如氯化鋰等的存在下，使式(Id)化合物與適當(dāng)取代的式(XIX)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ig)化合物(例如，參見Tetrahedron.58(51)2002 pp.10181-10188)。式(Ig)化合物然后可進一步任選被還原，如以上所描述，得到相應(yīng)的其中低級鏈烯基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的低級烷基(不是甲基)的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認識到，其中R4不是氫的式(II)化合物和式(III)化合物，可依據(jù)以上流程3和4中概述的方法，通過用適當(dāng)取代的式(IIb)化合物或適當(dāng)取代的式(IIIb)化合物 取代流程3中的式(Ib)化合物，或通過取代適當(dāng)取代的式(IId)化合物或適當(dāng)取代的式(IIId)化合物 取代流程4中的式(Id)化合物，類似地制備。
式(I)化合物，特別是其中R2為-(CH2)1-4-S(O)0-2-R6的式(I)化合物可依據(jù)在流程5中概述的方法制備。
流程5因此，在催化劑諸如PdCl2(PPh3)2、PdCI2(dppf)、Pd2(dba)等的存在下，在CuI的存在下，在有機堿，優(yōu)選叔胺堿諸如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，在有機溶劑諸如THF、DMF、DMAC等中，使其中Q為I或Br的適當(dāng)取代的式(VII)化合物與其中G選自H、Cl、OTBS和S-R6的適當(dāng)取代的式(XVIII)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ih)化合物。
式(Ih)化合物任選依據(jù)已知的方法去保護，得到相應(yīng)的式(Ij)化合物。例如，當(dāng)G為H或S-R6時，式(Ih)化合物可與堿諸如NaOH、KOH等在有機溶劑或其混合物諸如甲醇/水、乙醇/水、THF/水等中反應(yīng)，得到其中G分別為H或-S-R6的相應(yīng)的式(Ij)化合物。作為選擇，當(dāng)G為OTBS時，式(Ih)化合物可與堿諸如NaOH、KOH等在有機溶劑或其混合物諸如甲醇/水、乙醇/水、THF/水等中反應(yīng)，得到其中OTBS基團(G)轉(zhuǎn)化為-OH基團的相應(yīng)的式(Ij)化合物。
在G為S-R6的式(Ij)化合物中，使式(Ij)化合物在有機溶劑或其混合物諸如乙酸乙酯/水、甲醇/水、DCM、乙酸乙酯等中進一步任選與氧化劑諸如OXONE/TBAHS、mCPBA等反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ik)化合物。
作為選擇，在G為S-R6的式(Ij)化合物中，優(yōu)選地，在堿諸如NaH、叔丁醇鉀等的存在下，在有機溶劑諸如THF、DMF、NMP等中，使式(Ij)化合物進一步任選與其中E為Cl、Br或I的式(XIX)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Im)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，式(Im)化合物在有機溶劑或其混合物諸如乙酸乙酯/水、甲醇/水、DCM、乙酸乙酯等中，可進一步任選與氧化試劑諸如OXONE/TBAHS、mCPBA等反應(yīng)，得到其中-(CH2)1-4-S-R6取代基的-S-被氧化為相應(yīng)的-SO-或-SO2-基團的相應(yīng)的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認識到，其中R2為-(CH2)1-4-S(O)0-2-R6的式(III)化合物可依據(jù)在流程5中概述的方法，通過用適當(dāng)取代的式(XX)化合物 代替式(VII)化合物而類似地制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認識到，其中R2選自-(CH2)1-4-O-R6、-(CH2)1-4-NH-R6或-(CH2)1-4-N(低級烷基)-R6的式(I)化合物和式(III)化合物可依據(jù)在以上流程5中概述的方法，通過選擇和取代適當(dāng)取代的式(XVIII)化合物(其中G分別被-O-R6、-NH-R6或-N(低級烷基)-R6基團置換)類似地制備。
或者，依據(jù)在流程6中概述的方法，其中R2選自-(CH2)1-4-S(O)0-2-R6和其中R6為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基的式(I)化合物可由其中G為Cl的相應(yīng)的式(Ih)化合物制備。
流程6因此，在堿諸如NaOCH3、NaO(低級烷基)、TEA等的存在下，在有機溶劑諸如甲醇、乙醇、THF等中，使其中G為Cl的適當(dāng)取代的式(Ih)化合物與適當(dāng)取代的式(XXI)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ik)化合物。
在有機溶劑或其混合物諸如乙酸乙酯/水、甲醇/水、DCM，乙酸乙酯等中，使式(Ik)化合物與適合的經(jīng)選擇的氧化劑諸如OXON E/TBAHS、mCPBA等反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Im)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認識到，其中R2為-(CH2)1-4-S(O)0-2-R6的式(III)化合物可依據(jù)在流程6中概述的方法，通過用適當(dāng)取代的其中G為Cl的式(IIIh)化合物 代替式(IIIh)化合物類似地制備，其中R2選自-(CH2)1-4-O-C(O)-R6的式(I)化合物，可依據(jù)在流程7中概述的方法制備。
流程7因此，在有機堿，優(yōu)選叔胺堿諸如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，在有機溶劑諸如THF、DCM、乙腈等中，使適當(dāng)取代的式(XXII)化合物(如前在流程5中所述制備，使其中G為OTBS的式(Ih)化合物去保護)與適當(dāng)取代的酰氯，一種式(XXIII)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(In)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認識到，其中R2為-(CH2)1-4-O-C(O)-R6的式(III)化合物可依據(jù)在流程7中概述的方法，通過用適當(dāng)取代的其中G為OTBS的式(IIIh)化合物 代替式(Ih)化合物類似地制備。
其中R1不是氫或其中R7不是氫的式(I)化合物，可依據(jù)在流程8中概述的方法制備。
流程8因此，在堿諸如叔丁醇鉀、氯化鈉等的存在下，在有機溶劑諸如THF、DMF、DMAC等中，使適當(dāng)取代的式(Ib)化合物與其中V為Br、Cl或I的適當(dāng)取代的式(XXIV)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ip)和(Iq)化合物的混合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認識到，其中R1不是氫或R7不是氫的式(II)化合物和式(III)化合物，可依據(jù)在流程8中概述的方法，通過用適當(dāng)取代的式(IIb)或(IIIb)化合物 代替式(Ib)化合物類似地制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認識到，其中b不是0和/或其中c不是0的式(I)化合物、式(II)化合物和/或式(III)化合物，可依據(jù)在流程2-8中概述的任何方法，通過選擇和用適當(dāng)取代的反應(yīng)物代替對于那些在此公開的反應(yīng)物類似地制備。
其中X為O的式(I)化合物和式(II)化合物，可依據(jù)此處描述的方法，經(jīng)適合的起始原料的適當(dāng)選擇的和代替而類似地制備。
例如，式(I)化合物可依據(jù)在流程1中概述的方法，通過用適當(dāng)取代的式(XXV)化合物 代替式(V)化合物制備。
其中X為S的式(I)化合物和式(II)化合物，可依據(jù)在流程9中概述的方法制備。
流程9因此，依據(jù)已知的方法(例如，J.Het.Chem.，15(2)，1978，pp337-342)，使適當(dāng)取代的式(XXVI)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)與碘或碘源反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XXVII)化合物。
依據(jù)已知的方法，使式(XXVI)化合物或式(XXVII)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XXVIII)化合物，其中M為Li、Mg、Zn、Cu等，和其中式(XXVIII)化合物優(yōu)選是不分離的。依據(jù)已知的方法(例如，J.Med.Chem.，46(4)，2003，pp 532-541)，使式(XXVIII)化合物與適當(dāng)取代的式(XXIX)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ir)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，其中X為S和其中R4、b和/或c分別不是氫和O的式(I)化合物，可依據(jù)在以上流程9中概述的方法，通過選擇和用適當(dāng)取代的反應(yīng)物代替式(XXVI)化合物類似地制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認識到，其中X為S的式(II)化合物，可依據(jù)在以上流程9中概述的方法，通過選擇和用適當(dāng)取代的環(huán)酮(例如式(XXX)化合物)， 代替式(XXIX)化合物類似地制備。
式(IX)化合物為已知化合物或可通過已知方法制備的化合物。例如，式(IX)化合物可依據(jù)在流程10中概述的方法制備。
流程10因此，使適當(dāng)取代的式(XXX)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)與其中W為Br、Cl或I的式(XXXI)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)在無水有機溶劑諸如THF、乙醚等中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(IX)化合物。
式(XVIII)化合物為已知化合物或可通過已知方法制備的化合物。例如，式(XVIII)化合物可依據(jù)在流程11中概述的方法制備。
流程11因此，在無水有機溶劑諸如THF、乙醚等中，使適當(dāng)取代的、其中G選自H、Cl、OTBS和S-R6的式(XXXII)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)與其中W為Br、Cl或I的式(XXXI)化合物(已知的化合物)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XVIII)化合物。
或者，其中R2為-CH2-S-R6的式(XI)化合物和式(XII)化合物可依據(jù)在流程12中概述的方法制備。
流程12因此，使適當(dāng)取代的式(XXXIII)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)與(CH3)3Si在堿諸如氫化鈉、氫化鉀等的存在下，在有機溶劑諸如DMF、DMSO等中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XXXIV)化合物。
式(XXXIV)化合物與Li-CC-TMS(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)(例如使HCC-TMS與丁基鋰反應(yīng))反應(yīng)，得到式(XXXV)和式(XXXVI)化合物的混合物。
使式(XXXV)化合物和/或式(XXXVI)化合物(分離的或在混合物中)與試劑諸如TBAF、K2CO3、NaO(低級烷基)等在有機溶劑諸如THF、甲醇、乙醇等中反應(yīng)，分別得到相應(yīng)的式(XIIa)化合物和/或相應(yīng)的式(XIa)化合物(分離的或在混合物中)。
其中R2為-(CH2)1-4-S-R6的式(XIV)化合物，可依據(jù)在流程13中概述的方法制備。
流程13式(XXXVII)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)與適當(dāng)取代的式(XXXVIII)化合物(一種已知化合物或由已知方法制備的化合物)在無水有機溶劑諸如THF、乙醚等中反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XIVa)化合物。
描述以下的通用程序以幫助理解本發(fā)明，它們提供了用于完成本發(fā)明化合物的合成的經(jīng)選擇步驟的實施例。這些合成程序并不意味著且不應(yīng)該被解釋為對此后在權(quán)利要求書提出的本發(fā)明的任何方式的限制。在以下描述的通用的流程中， 代表苯基或含1至2個N原子的6元雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)。
實施例A-氧化 將適當(dāng)取代的硫化物溶解于1∶1的二氯甲烷和水的混合物中并迅速攪拌。使用催化量的硫酸氫四丁基銨作為相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)，以介于約1％至約20％之間的量加至溶液中。接著加入3當(dāng)量的OXONE，溶液于室溫下攪拌過夜。分離各層，水層用二氯甲烷萃取。合并的有機層用水和/或10％的硫代硫酸鈉溶液，然后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到殘余物，用柱層析純化。
實施例B-去保護 將適當(dāng)取代的保護的吲哚衍生物或中間體溶解于甲醇和約1至約4當(dāng)量的氫氧化鈉溶液(1-4M)或溶解于最少量的水的氫氧化鋰中。反應(yīng)混合物于范圍為約0℃至約50℃的溫度下攪拌，反應(yīng)任其進行約0.5小時至約過夜，然后將反應(yīng)混合物于真空下濃縮。向殘余物中加水，溶液用1N鹽酸溶液酸化。水溶液用乙醚萃取2次，乙醚萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，真空下濃縮，得到殘余物。殘余物用柱層析純化。
實施例C-Sonogashira 將適合的R0取代的保護的苯胺(其中R0為低級烷基諸如甲基、苯基或甲苯基)加至圓底燒瓶中，并同時加入約5至約10摩爾％的二(三苯基膦)氯化鈀(11)和約10至約25摩爾％的碘化銅。燒瓶裝配有隔膜，隔膜附有氬氣、氮氣或備選的惰性氣體入口。經(jīng)由注射器加入溶劑-四氫呋喃或二甲基甲酰胺，再加入約1.5至約2當(dāng)量的三乙胺或二乙胺。溶液攪拌約1至約30分鐘，或者只加入適當(dāng)取代的炔或者加入在反應(yīng)中使用的少量的溶劑中的適當(dāng)取代的炔。反應(yīng)任其進行約3至約24小時。蒸發(fā)溶液，殘余物經(jīng)柱層析純化。
實施例D-炔烴 在氬氣氛下，于冰浴中將0.5M的溴化乙炔鎂溶液冷卻下來。經(jīng)由注射器分部分緩慢加入適當(dāng)取代的酮，反應(yīng)任其進行過夜。加入飽和氯化銨溶液至反應(yīng)中，用乙醚萃取2次。乙醚萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到油。該油用Kugelrohr或經(jīng)柱層析純化。
實施例E-碘代保護的苯胺吡啶方法，步驟1 使適當(dāng)取代的苯胺或衍生物溶解于吡啶。加入約5當(dāng)量的甲基磺酰氯，將溶液于室溫下攪拌過夜。真空下蒸發(fā)溶液并加入乙酸乙酯至殘余物中，然后傾析。此步進行多次。合并洗出液，然后用水、1N鹽酸溶液、水和鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到固體。
實施例F-碘代保護的苯胺吡啶方法，步驟2 將適當(dāng)取代的二甲烷磺酸酯(bismethanesulfonate)衍生物的甲醇溶液于水浴中加熱至約50℃。加入于最少量的水中的氫氧化鋰或氫氧化鈉(約1.5當(dāng)量)。溶液于約50℃下攪拌約2小時，然后任其于約室溫下進行過夜。真空下除去溶劑，加入水。溶液用1N鹽酸溶液酸化，固體沉淀物析出。濾掉固體并用水和戊烷洗滌。然后使固體溶于乙酸乙酯或乙醚中，有機溶液用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到固體。
實施例G-碘代保護的苯胺叔丁醇鉀路徑 將適當(dāng)取代的碘代苯胺或衍生物溶解于THF，并在氬氣氛下于冰浴中冷卻。經(jīng)約半小時經(jīng)由注射器分次逐滴加入叔丁醇鉀(1.0M在THF中)(約3.2當(dāng)量)。將溶液攪拌約半小時并立即加入全部約1.6當(dāng)量的甲磺酰氯。反應(yīng)任其進行過夜。加入水和1N鹽酸至溶液中，然后用乙醚萃取2次。乙醚萃取液用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到殘余物，需要時經(jīng)柱層析純化。
實施例H-碘化 將適當(dāng)取代的苯胺或衍生物溶解于1∶1的THF和甲醇混合物中。然后加入約1.1當(dāng)量的N-碘代琥珀酰亞胺，接下來加約5mol％的對甲苯磺酸一水合物。將溶液攪拌過夜，然后濃縮并加入乙醚。溶液用水洗滌兩次以除去琥珀酰亞胺，然后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到固體，將其用戊烷或己烷研磨以除去碘。然后再過濾固體，用戊烷或己烷洗滌和干燥。
實施例I-硫化物置換
將適當(dāng)取代的烷基氯溶解于甲醇。取代的芳硫基的陰離子通過使硫醇溶解于約等摩爾量的0.5M甲醇鈉的甲醇液中制備。將硫醇鹽溶液(約2當(dāng)量)加入在甲醇中的烷基氯中并攪拌過夜。濃縮溶液，加入1N HCl，接著用乙醚萃取2次。乙醚萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到殘余物。殘余物經(jīng)柱層析純化。
提出以下實施例以幫助理解本發(fā)明，并不意味著且不應(yīng)該被解釋為以任何形式對此后在權(quán)利要求書提出的本發(fā)明進行限制。
在以下的實施例中，一些合成產(chǎn)物可作為已經(jīng)分離出來的殘余物列出。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該理解，術(shù)語“殘余物”不限于物理狀態(tài)，其中產(chǎn)物是分離的并可包括，例如，固體、油、泡沫物、膠狀物、漿狀物等。
實施例11-(3，4-二氯-苯硫基)-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇 向1-氯-2-(1-甲磺?；?5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇(1.0g，2.5mmol)的甲醇(10mL)和四氫呋喃(10mL)的溶液中加入3，4-二氯苯硫醇(0.64mL，5.0mmol)，接著加入0.5M甲醇鈉的甲醇(10mL，5.0mmol)溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。第二天蒸發(fā)溶劑并加入水，溶液用1N HCl溶液酸化。溶液用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到黃色油。粗品物質(zhì)(油)經(jīng)柱層析純化3次。在純化中所用的溶劑系統(tǒng)具有以下順序5％乙醚在二氯甲烷中、1％乙醚在二氯甲烷中，和60％乙醚在戊烷中。首先出來的產(chǎn)物為作為副產(chǎn)物的標(biāo)題化合物的叔硫化物(tertiary sulfide)。從柱中收集的第二個產(chǎn)物收集為黃色固體的標(biāo)題化合物。
MH-1＝464，MH+23＝488實施例21-氯-2-(1-甲磺?；?5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇 向500mL圓底燒瓶中加入N-(2-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(4.3g，10.48mmol)、二(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.74g，1.048mmol)和碘化銅(I)(0.40g，2.096mmol)。使固體溶解于四氫呋喃(100ml)和三乙胺(2.2mL，15.72mmol)。然后用裝配有接頭的燒瓶抽空反應(yīng)混合物，所述接頭與具有真空管和氮氣管的多支管相接。氬氣經(jīng)鼓泡通入溶液。然后用氮氣填充燒瓶，此過程重復(fù)五次。然后向反應(yīng)混合物中加入在少量四氫呋喃中的1-氯-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(1.61g，11.53mmol)。將反應(yīng)物于氮氣氛下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，加入乙醚。觀察到一些原料掉出?；旌衔锿ㄟ^Celite過濾，用乙醚洗滌Celite。蒸發(fā)濾液，殘余物在硅膠上預(yù)吸干(pre-absorbed)。殘余物經(jīng)柱層析純化，用在戊烷中的70％二氯甲烷洗脫，得到黃色固體的標(biāo)題化合物。
MH-1＝321，(失去吲哚環(huán)上的甲磺酰基保護基團)
實施例31-氯-2-甲基-丁-3-炔-2-醇 在氬氣氛下，使溴化乙炔基鎂(0.5M在四氫呋喃中，200mL，100mmol)的溶液于冰浴中冷卻。用注射器分批加入氯丙酮(8mL，100mmol)。將溶液在氬氣氛、室溫下攪拌過夜。通過加入飽和氯化銨溶液(100mL)對反應(yīng)物進行后處理。溶液用乙醚萃取2次，萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至出現(xiàn)棕色油。真空下隨爐溫度緩慢上升至70℃，將該油在Kugelrohr上純化。用兩個球型瓶收集蒸餾物，收集得到油樣標(biāo)題化合物。
實施例4N-(2-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺 使N-(2-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯基)-二甲磺酰胺(18.85g，38.61mmol)的甲醇(250mL)溶液在水浴中加熱至50℃。加入于最少量的水中的氫氧化鋰(1.39g，57.92mmol)。溶液攪拌2小時，溫度保持在50℃到60℃之間，然后將其于室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)掉溶劑并加入水。傾析出水留下棕色油。水用濃鹽酸酸化至pH1。形成灰白色固體沉淀物，經(jīng)過濾和用水和戊烷洗滌，干燥。使固體溶解于乙酸乙酯，溶液用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到橙色固體樣標(biāo)題化合物。MH-＝409
實施例5N-(2-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯基)-二甲磺酰胺 向2-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯胺(23.4g，70.5mmol)的吡啶(80mL)溶液中加入甲基磺酰氯(27.3mL，352.5)。于室溫下任反應(yīng)進行過夜。蒸發(fā)吡啶并多次加入乙酸乙酯至殘余物中，傾析，得到棕色固體。然后濾掉棕色固體，用乙酸乙酯洗滌。合并的洗液用水、1N鹽酸溶液、水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到棕色固體樣標(biāo)題化合物。
實施例62-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯胺 將5-氨基-2-硝基三氟甲苯(16.25g，78.8mmol)溶解于四氫呋喃(100mL)和甲醇(100mL)，向該溶液中加入對甲苯磺酸(0.18g，0.95mmol)和N-碘代琥珀酰亞胺(17.8g，78.8mmol)。將該溶液攪拌一整天。然后加入N-碘代琥珀酰亞胺(0.78g，3.47mmol)和對甲苯磺酸(0.2g，1.05mmol)，在氮氣氛、室溫下將該溶液攪拌過夜。于真空下濃縮該溶液至少量體積。加入水(200mL)至反應(yīng)混合物中，沉淀出棕色固體。過濾固體并用水洗滌，然后溶解于乙酸乙酯(100mL)和乙醚(60mL)中。有機溶液用10％硫代硫酸鈉溶液(50mL)洗滌。這樣產(chǎn)生乳狀液，通過加入乙醚和水和過濾未溶解的原料，該乳狀液稍稍變得澄清。分離各層，有機層用10％硫代硫酸鈉溶液(50mL)洗滌，然后加入水至水層，分離各層。有機層用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，經(jīng)真空干燥，得到棕色固體樣標(biāo)題化合物。
MH-＝331實施例71-(3，4-二氯-苯硫基)-2-(1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇 制備3，4-二氯苯硫醇(0.04mL，0.29mmol)的DMF(3mL)的溶液。在該溶液轉(zhuǎn)為黃色后，向該溶液中加入二異丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)。經(jīng)由注射器加入1-甲磺?；?2-(2-甲基-環(huán)氧乙烷基)-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚(53mg，0.145mmol)的DMF(0.5mL)溶液，且攪拌反應(yīng)混合物。2小時后，向溶液中加入水和1N HCl。濾掉灰白色固體，用水洗滌，任其干燥。固體經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷洗脫，得到油樣標(biāo)題化合物。
MH+Na＝566
實施例81-甲磺?；?2-(2-甲基-環(huán)氧乙烷基)-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚 制備2-異丙烯基-1-甲磺?；?5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚(2.55g，7.32mmol)的乙腈(18mL)溶液。觀察到大部分固體溶解于乙腈。加入水(2mL)至反應(yīng)混合物中導(dǎo)致有混濁出現(xiàn)。加入N-溴琥珀酰亞胺(1.46g，8.20mmol)，接著加入乙腈(5mL)。反應(yīng)任其進行過夜。加入水，溶液用乙醚萃取2次。乙醚萃取液用水、然后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到殘余物。殘余物經(jīng)柱層析純化，用在戊烷中的30、50和57％乙醚洗脫。蒸發(fā)一些含有產(chǎn)物的混合的流分，用乙醚研磨，得到濾出的白色固體樣標(biāo)題產(chǎn)物。
MH+Na＝387MH-＝285(失去甲磺?；?實施例92-異丙烯基-1-甲磺?；?5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚 該化合物采用如在通用實施例C中描述的通用Sonagashira條件，從N-(2-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(9.0g，21.9mmol)和2-甲基-1-丁烯-3-炔(6.25mL，65.7mmol)開始制備，得到微紅-棕色固體樣標(biāo)題化合物。
實施例101-(4-氯-苯硫基-2-(1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇 制備1-(4-氯-苯硫基)-2-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇(0.18g，0.46mmol)的甲醇(10mL)溶液。然后加入1M氫氧化鈉(3.2mL，3.2mmol)至反應(yīng)混合物中。反應(yīng)于室溫下攪拌過夜后沒有完成。然后加入3N氫氧化鈉溶液，溶液變成乳白色。溶液逐漸地變清。加入乙醚，分離各層。水層用1N HCl酸化和用乙醚萃取。乙醚萃取液用1NHCl溶液、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。粗物質(zhì)經(jīng)柱層析純化，用30和50％乙醚/戊烷洗脫，得到固體樣標(biāo)題化合物。
MH-＝316實施例111-(4-氯-苯硫基-2-(1-甲磺?；?1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇 制備1-氯-2-(1-甲磺?；?1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇(0.36g，1.25mmol)的甲醇(12mL)溶液。向該溶液中加入溶解于0.5M甲醇鈉的甲醇溶液(5mL，2.50mmol)的4-氯苯硫酚(0.36g，2.50mmol)。反應(yīng)于室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，將1N HCl加至殘余物中。溶液用乙醚萃取2次，乙醚萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到黃色油。該油經(jīng)柱層析純化，用30％乙醚/戊烷洗脫，得到澄清油樣標(biāo)題產(chǎn)物。
MH+Na＝418實施例121-氯-2-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇 該化合物采用如在通用實施例C中描述的通用Sonagashira程序，從H-(2-碘-苯基)-甲磺酰胺(1.65g，5.55mmol)和1-氯-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(0.79g，6.66mmol)開始制備，得到棕色油。
實施例13N-(2-碘-苯基)-甲磺酰胺 該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼺中描述的通用的吡啶方法，步驟2，從N-(2-碘-苯基)-二甲磺酰胺(19.27g，51.36mmol)開始制備，得到棕色固體樣標(biāo)題化合物。
MH-＝296實施例14N-(2-碘-苯基)-二甲磺酰胺
該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼸中描述的通用的吡啶方法，步驟1，從2-碘代苯胺(20g，91.31mmol)開始制備，得到棕色固體樣標(biāo)題化合物。
MH-＝296，失去甲磺?；鶎嵤├?52-(5-氯-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(4-氟-苯磺酰基)-丙-2-醇 向2-(5-氯-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(4-氟-苯硫基)-丙-2-醇(0.42g，1.04mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入水(10mL)?？焖贁嚢柙撊芤翰⑾群蠹尤胨亩』蛩釟滗@(12mg，0.035mmol)和OXONE(1.02g，1.66mmol)。反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)為亮黃色，任其于室溫下進行過夜。反應(yīng)混合物用水和二氯甲烷稀釋，分離各層，水層用二氯甲烷萃取。合并的有機層用水洗滌，用10％硫代硫酸鈉溶液和鹽水洗滌兩次，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。濾掉硫酸鎂，濃縮濾液并在硅膠上預(yù)吸收，經(jīng)柱層析純化，用80％乙醚/戊烷洗脫，得到固體樣標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(brs，1H)，7.75dd，J＝5.0，8.8Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.53(s，1H)，7.05(t，J＝8.4，2H)，6.04(s，1H)，4.76(s，1H)，3.71(d，J＝14.6.1H)，3.65 (d，J＝14.5，1H)，1.85(s，3H)MH-＝434.
實施例161-乙烷亞磺?；?2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇和1-乙烷磺?；?2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇 這些化合物用如在通用程序?qū)嵤├鼳中描述的通用的氧化程序，使用少量的OXONE(0.35g，0.57mmol)制備。起始原料為1-乙硫基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇(指定的立體化學(xué)為R)(0.4g，1.1mmol)。粗物質(zhì)經(jīng)柱層析純化，用3％甲醇的乙醚洗脫。首先出來的化合物為經(jīng)分離為固體樣的化合物#156。
MH+23＝403接著從柱里出來的化合物為經(jīng)分離為固體樣的化合物#155。
MH+23＝387實施例171-乙硫基-2-(5-氟-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇 該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼴中描述的通用去保護程序制備。使用的起始原料為1-乙硫基-2-(5-氟-1-甲磺酰基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇(0.8g，2.0mmol)和使用的堿為4M氫氧化鈉(1mL，4.0mmol)。得到固體樣產(chǎn)物。
MH+＝304，其為脫水的實施例181-乙硫基-2-(5-氟-1-甲磺?；?6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇 該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼵中描述的通用Sonagashira程序制備。起始原料為N-(4-氟-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(0.77g，2.0mmol)和1-乙硫基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(0.29g，2.0mmol)，反應(yīng)得到金色油樣標(biāo)題化合物。
MH+Na＝422實施例19N-(4-氟-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺 該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼺中描述的通用的吡啶方法，步驟2制備。起始原料為N-(4-氟-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-二甲磺酰胺(8.2g，17.8mmol)，其反應(yīng)得到橙色固體樣標(biāo)題化合物。
MH-＝382
實施例20N-(4-氟-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-二甲磺酰胺 該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼸中描述的通用的吡啶方法，步驟1制備。使用的起始原料為4-氟-2-碘-5-三氟甲基-苯胺(5.6g，18.36mmol)，其反應(yīng)得到固體樣標(biāo)題化合物。
MH-＝382，失去甲磺?；鶎嵤├?14-氟-2-碘-5-三氟甲基-苯胺 該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼿中描述的標(biāo)準(zhǔn)碘化程序制備。得到微紅-棕色油樣標(biāo)題化合物。
MH+＝306實施例222-(5-氨基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-乙硫基-丙-2-醇 制備1-乙硫基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇(0.35g，1.0mmol)的乙醇(20mL)溶液。然后向該溶液中加入飽和氯化銨溶液(20mL)。加入銦(1.15g，10mmol)，反應(yīng)加熱至回流。半小時后反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物通過Celite過濾，Celite用水和乙醚洗滌。分離各層，水層用乙醚萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到殘余物。使殘余物溶解于二氯甲烷中，經(jīng)柱層析純化，用1∶1乙醚/己烷洗脫，得到固體樣標(biāo)題化合物。
MH+＝319實施例232-(2-乙硫基-1-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚 該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├忻枋龅耐ㄓ萌ケＷo程序制備。使用的起始原料為2-(2-乙硫基-1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1-甲磺?；?5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚(0.17g，0.39mmol)。使用的堿為4N氫氧化鈉(0.19mL，0.77mmol)。得到黃色固體樣標(biāo)題化合物。
M+23＝385實施例242-(2-乙硫基-1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1-甲磺?；?5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚 該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼵中描述的標(biāo)準(zhǔn)Sonagashira程序制備。起始原料為N-(2-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(0.34g，0.82mmol)和4-乙硫基-3-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔(0.13g，0.82mmol)，反應(yīng)得到黃色薄膜樣標(biāo)題化合物。
實施例254-乙硫基-3-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔 于氬氣氛下，將1-乙硫基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(0.29g，2.0mmol)加至氫化鈉(60％分散于礦物油中，88mg，2.2mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中，然后經(jīng)由注射器將碘甲烷(0.12mL，2.0mmol)加至反應(yīng)混合物中，將混合物攪拌過夜。將混合物傾入水中，用乙醚萃取2次。乙醚萃取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到黃色油。該油經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷洗脫，得到澄清液體樣標(biāo)題化合物。
產(chǎn)物未收集(product does not mass)。
實施例262-乙烷亞磺?；?1-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-乙醇 該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼴中描述的通用氧化程序，從2-乙硫基-1-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-乙醇(0.36g，1.08mmol)開始制備，得到固體樣標(biāo)題化合物。
MH+23(Na)＝373，MH-＝349
實施例272-乙硫基-1-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-乙醇 該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼴中描述的通用去保護程序，從作為堿的2-乙硫基-1-(1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-乙醇(1.52g，3.69mmol)和4 M氫氧化鈉(1.8mL，7.38mmol)開始制備，得到亮黃色固體樣標(biāo)題化合物。
MH-＝333，MH+23(Na)＝357。
實施例282-乙硫基-1-(1-甲磺?；?5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-乙醇 該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼵中描述的通用Sonagashira程序，從N-(2-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(1.89g，4.6mmol)和1-乙硫基-丁-3-炔-2-醇(0.6g，4.6mmol)開始制備，反應(yīng)得到黃色固體樣標(biāo)題化合物。
MH+23(Na)＝435
實施例29乙硫基-丁-3-炔-2-醇 該化合物按照如在通用程序?qū)嵤├鼶中描述的通用的炔烴程序，從0.5M溴化乙炔鎂(25mL，12.58mmol)和乙硫基-乙醛(1.31g，12.58mmol)開始制備，反應(yīng)得到黃色油樣標(biāo)題化合物。
實施例302-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丁-2-醇 該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼴中描述的標(biāo)準(zhǔn)去保護程序，從2-(1-甲磺?；?5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丁-2-醇(0.65g，1.31mmol)和用4N氫氧化鈉(1mL，4.0mmol)作為堿開始制備，得到固體樣標(biāo)題化合物。
MH-＝415，MH+23＝439實施例312-(1-甲磺?；?5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丁-2-醇
該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼵中描述的通用Sonagashira程序制備，使N-(2-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(0.62g，1.5mmol)與3-(2，2，2-三氟-乙硫基甲基)-戊-1炔-3-醇(0.32g，1.5mmol)反應(yīng)，得到黃色粘稠油樣標(biāo)題化合物。
MH+23＝517，MH-＝415，失去甲磺?；鶎嵤├?22-(5-氯-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丁-2-醇 該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼴中描述的標(biāo)準(zhǔn)去保護程序制備，使2-(5-氯-1-甲磺?；?6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丁-2-醇(0.24g，0.50mmol)和用4N氫氧化鈉(0.37mL，0.50mmol)作為堿反應(yīng)，得到黃色粘稠油樣標(biāo)題化合物。
MH-＝404實施例332-(5-氯-1-甲磺?；?6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丁-2-醇 該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼵中描述的標(biāo)準(zhǔn)Sonagashira程序制備，使N-(4-氯-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(0.60g，1.5mmol)和3-(2，2，2-三氟-乙硫基甲基)-戊-1炔-3-醇(0.32g，1.5mmol)反應(yīng)，得到黃色粘稠油樣標(biāo)題化合物。
MH-＝404，失去甲磺?；鶎嵤├?42-(3-氯-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙烷磺?；?-丁-2-醇 制備2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙烷磺?；?-丁-2-醇(100mg，0.22mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液。向該溶液中加入N-氯代琥珀酰亞胺(33mg，0.25mmol)。溶液于室溫下攪拌過夜。加入水，溶液用乙醚萃取2次。乙醚萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到黃色油。使該油溶解于乙醚中，經(jīng)柱層析純化，用乙醚洗脫，得到黃色粉末樣標(biāo)題化合物。
MH+23＝505，MH-＝481實施例352-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙烷磺?；?-丁-2-醇 該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼳中描述的通用的氧化程序制備。使用的起始原料為2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丁-2-醇(0.25g，0.61mmol)，其反應(yīng)得到黃色蓬松的固體樣標(biāo)題化合物。
M+23＝471實施例362-(5-氟-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丁-2-醇 該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼴中描述的通用去保護程序制備，使2-(5-氟-1-甲磺?；?6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丁-2-醇(0.59g，1.26mmol)和用4 N氫氧化鈉(1mL，4.0mmol)作為堿反應(yīng)，得到固體樣標(biāo)題化合物。
MH-＝388實施例372-(5-氟-1-甲磺?；?6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丁-2-醇 該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼵中描述的通用Sonagashira程序制備，使N-(4-氟-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(0.57g，1.5mmol)和3-(2，2，2-三氟-乙硫基甲基)-戊-1-炔-3-醇(0.32g，1.5mmol)反應(yīng)，得到棕色油樣標(biāo)題化合物。
MH+Na＝490，MH-＝388，失去甲磺酰基實施例381-丁基硫基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇 該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼴中描述的通用去保護程序制備。使用的起始原料為1-丁基硫基-2-(1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇(0.53g，1.16mmol)。使用的堿為4N氫氧化鈉溶液(1mL，4mmol)。得到黃色粘稠油樣標(biāo)題化合物。
MH-＝375實施例391-丁基硫基-2-(1-甲磺?；?5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇 該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼵中描述的通用Sonagashira程序制備，使N-(2-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(0.82g，2.0mmol)和3-甲基-庚-1-炔-3-醇(0.34g，2.0mmol)反應(yīng)，得到黃色油樣標(biāo)題化合物。
MH+23＝477實施例401-丁基硫基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇
該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼶中描述的通用的炔烴程序，使0.5M溴化乙炔鎂(35.6mL，17.78mmol)和己-2-酮(2.6g，17.78mmol)反應(yīng)制備，得到黃色液體樣標(biāo)題化合物。
實施例411-丁基硫基-丙-2-酮 制備1-丁硫醇(2.1mL，20.0mmol)的甲醇(133mL)溶液，于氬氣氛下、冰浴中冷卻。然后加入1M氫氧化鈉(20mL，20mmol)，接著加入氯丙酮(1.9mL，24.0mmol)。反應(yīng)溶液攪拌冷兩小時，然后于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。加入水，混合物用乙醚萃取2次。乙醚萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到黃色油。該油不經(jīng)進一步純化使用。
實施例422-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-乙硫基-丙-2-醇 向2-(6-氯-5-氟-1-甲磺?；?1H-吲哚-2-基)-1-乙硫基-丙-2-醇(0.30g，0.82mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入4M氫氧化鈉溶液(0.4mL)。反應(yīng)任其于室溫下進行過夜。反應(yīng)未達完全，于是再加入1M氫氧化鈉溶液(1mL)，反應(yīng)混合物加熱至50℃。使反應(yīng)混合物保持在50℃兩小時，然后將其于室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，向濃縮物中加入1N鹽酸溶液和水?；旌衔镉靡颐演腿?次。萃取液經(jīng)Mg2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到殘余物。殘余物經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷洗脫，得到黃色油樣標(biāo)題化合物。
MH-＝2861H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(brs，1H)，7.35(q，J＝6.1 Hz，1H)，2.57(q，J＝7.2Hz，2H)，1.05(t，J＝7.2 Hz，3H).
實施例432-(6-氯-5-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-1-乙硫基-丙-2-醇 向50mL圓底燒瓶中加入N-(5-氯-4-氟-2-碘-苯基)-甲磺酰胺(0.30g，1.0mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(11)(35mg，0.05mmol)和碘化銅(I)(19mg，0.1mmol)。燒瓶配備有隔膜并于氬氣氛下攪拌。然后經(jīng)由注射器加入四氫呋喃(5mL)和三乙胺(0.28mL，2.0mmol)。經(jīng)由注射器加入1-乙硫基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(0.14g，1.0mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液，反應(yīng)于50-60℃下維持?jǐn)嚢?小時。溶液蒸發(fā)，殘余物經(jīng)柱層析用二氯甲烷作為溶劑純化，得到棕色油樣標(biāo)題化合物。
MH+Na＝388，MH-顯示在348失去水實施例441-乙硫基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇 于氬氣氛下，使0.5M溴化乙炔鎂(60mL，30mmol)溶液于冰浴中冷卻。經(jīng)由注射器逐滴加入(乙硫基)丙酮(3.55g，30mmol)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨溶液，然后用乙醚萃取2次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到黃色油。該油經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷洗脫，得到黃色液體樣標(biāo)題化合物。
實施例452-(2-乙硫基-1-羥基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈 該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼴中描述的通用去保護程序，使2-(2-乙硫基-1-羥基-1-甲基-乙基)-1-甲磺?；?6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈(219mg，0.54mmol)和用4M氫氧化鈉(0.40mL，1.62mmol)作為堿反應(yīng)制備，得到白色固體樣標(biāo)題化合物。
MH-＝327實施例462-(2-乙硫基-1-羥基-1-甲基-乙基)-1-甲磺?；?6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈 該化合物采用如在通用程序?qū)嵤├鼵中描述的通用Sonagashira程序，使N-(4-氰基-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(1.0g，2.56mmol)和1-乙硫基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(0.37g，2.56mmol)反應(yīng)制備，得到黃色粘稠油樣標(biāo)題化合物。
MH-＝327，失去甲磺?；H+23(Na)＝429
實施例471-環(huán)戊基硫基-丙-2-酮 于0℃，環(huán)戊硫醇(6.72mL，62.8mmoL)的THF(50mL)用NaH(60％，69.1mmoL，2.76g)處理。鼓泡通氣停止后，用注射器向反應(yīng)混合物中緩慢地加入氯丙酮(5.0mL，62.8mmoL)。然后反應(yīng)混合物于0℃攪拌2hrs。然后除去溶劑，加入水和Et2O。Et2O層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到油樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.22(s，2H)，2.95(m，1H)，2.28(s，3H)，2.05～1.48(m，8H)。
實施例481-異丙基硫基-丙-2-酮 于0℃，用NaH(60％，69.1mmoL，2.76g)處理異丙硫醇(5.83mL，62.8mmoL)的THF(50mL)溶液。鼓泡通氣停止后，用注射器向反應(yīng)混合物中緩慢地加入氯丙酮(62.8mmoL，5mL)。然后反應(yīng)混合物于0℃攪拌2hrs。然后除去溶劑，加入水和Et2O。Et2O層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到油樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.25(s，2H)，2.95(m，1H)，2.30(s，3H)，1.20(d，J＝12.0Hz，3H)，1.15(d，J＝12.0Hz，3H)。
實施例491-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丙-2-酮 于0℃，用NaH(60％，69.1mmoL，2.76g)處理2，2，2-三氟乙硫醇(5.59mL，62.8mmoL)的THF(50ml)溶液。鼓泡通氣停止后，用注射器向反應(yīng)混合物中緩慢地加入氯丙酮(62.8mmoL，5mL)。然后反應(yīng)混合物于0℃攪拌2hrs。然后除去溶劑，加入水和Et2O。Et2O層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到油樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.40(s，2H)，3.15(abq，J＝12.0Hz，2H)，2.31(s，3H)。
實施例501-異丙基硫基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇 于0℃，將溴化乙炔鎂(0.5M的THF、12.12mmoL，25mL)逐滴加入實施例48制備的化合物的溶液(0.80g，6.06mmoL)中。加入后，反應(yīng)混合物于0℃再攪拌30min。加入飽和NH4Cl猝滅反應(yīng)。除去THF，加入Et2O。水相用Et2O萃取，合并的有機層用鹽水洗滌，干燥和濃縮，得到澄清油樣粗標(biāo)題化合物。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，4∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到無色油樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.18(m，1H)，3.05(d，J＝10.5Hz，1H)，2.72(d，J＝10.5Hz，1H)，2.42(s，1H)，2.38(s，1H)，1.55(s，3H)，1.28(d，J＝13.5Hz，3H)，1.24(d，J＝13.5Hz，3H).
實施例511-環(huán)戊基硫基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇 于0℃，將溴化乙炔鎂(0.5M的THF、12.12mmoL，25 mL)逐滴加入實施例47制備的化合物的溶液(1.0g，6.33mmoL)中。加入后，反應(yīng)混合物于0℃再攪拌30min。加入飽和NH4Cl猝滅反應(yīng)。除去THF，加入Et2O。水相用Et2O萃取，合并的有機層用鹽水洗滌，干燥和濃縮，得到澄清油樣粗標(biāo)題化合物。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，4∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到無色油樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.30(m，1H)，3.21(d，J＝11.0Hz，1H)，2.75(d，J＝11.0Hz，1H)，2.42(s，1H)，2.05(m，2H)，1.80(m，2H)，1.55(s，3H)，1.60～1.40(m，4H).
實施例522-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丁-3-炔-2-醇 于0℃，將溴化乙炔鎂(0.5M的THF、12.12mmoL，25mL)逐滴加入實施例49制備的化合物的溶液(1.05g，6.10mmoL)中。加入后，反應(yīng)混合物于0℃再攪拌30min。加入飽和NH4Cl猝滅反應(yīng)。除去THF，加入Et2O。水相用Et2O萃取，合并的有機層用鹽水洗滌，干燥和濃縮，得到澄清油樣粗標(biāo)題化合物。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，4∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到無色油樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.40(m，1H)，3.25(m，1H)，3.10(abq，J＝12.5Hz，1H)，2.85(abq，J＝12.5Hz，1H)，2.78(s，1H)，2.54(s，1H)，1.60(s，3H).
實施例531-乙硫基-2-甲基-戊-3-炔-2-醇 于0℃，用CH3CCMgBr(0.5M，28.0mmoL，56mL)逐滴處理(乙基硫基)丙酮(3.0g，25.4mmoL)。加入后，反應(yīng)混合物再攪拌30min，然后用飽和NH4Cl猝滅。真空中除去THF。加入水和Et2O，水層用Et2O萃取3次。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到黃色油樣粗標(biāo)題產(chǎn)物。然后粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，己烷∶EtOAc 6∶1作為洗脫液)純化，得到無色油樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.48(dd，J＝10.5，4.8Hz，1H)，3.10(s，1H)，3.02(d，J＝15.0Hz，1H)，2.72(dd，J＝10.5，2.0Hz，1H)，2.70(d，J＝15.0Hz，1H)，1.86(s，3H)，1.52(s，3H)，1.25(t，J＝15.0 Hz，3H).
實施例541-芐基硫基-2-(1-甲磺?；?5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇 將實施例4制備的化合物(500mg，1.32mmoL)、PdCl2(Ph3P)2(186mg，0.265mmoL)、CuI(50mg，0.265mmoL)和TEA(1mL，6.70mmoL)在THF(10mL)中用N2脫氣5min。于室溫下，將芐基硫基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(如在實施例49-52中用苯基甲基-硫醇代替三氟乙硫醇制備的化合物)(300mg，1.46mmoL)經(jīng)由注射器逐滴加入反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)物攪拌2小時。然后除去溶劑，Et2O加入殘余物中。然后通過Celite墊過濾混合物，濾液用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到粗棕色油。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，3∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到黃色油樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.60(s，1H)，8.06(s，1H)，7.28～7.18(m，5H)，6.75(s，1H)，4.08(s，1H)，3.68(s，2H)，3.32(s，3H)，3.30(d，J＝12.0Hz，1H)，3，12(d，J＝12.0Hz，1H)，1.78(s，3H)MS(m/z)489(M+H)+實施例551-芐基硫基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇 將實施例54制備的化合物(565mg，1.16mmoL)的4NNaOH/MeOH溶液(2mL)于室溫下攪拌30min。除去溶劑。加入CH2Cl2和H2O。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到粗棕色油。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，3∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到淺黃色固體樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.18(br，s，1H)，8.18(s，1H)，7.75(s，1H)，7.35～7.14(m，5H)，6.42(s，1H)，3.69(s，2H)，3.08(d，J＝10.5Hz，1H)，2.92(d，J＝10.5Hz，1H)，1.62(s，3H)MS(m/z)411(M+H)+，433(M+Na)+.
實施例561-異丙基硫基-2-(1-甲磺?；?5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇 將實施例4制備的化合物(225mg，0.595mmoL)、PdCl2(Ph3P)2(84mg，0.119mmoL)、CuI(23mg，0.119mmoL)和TEA(0.4mL，2.98mmoL)在THF(10mL)中用N2脫氣5min。于室溫下，經(jīng)由注射器將實施例50制備的化合物(300mg，1.46mmoL)逐滴加入反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)物攪拌2小時。然后除去溶劑，將Et2O加入殘余物中。然后通過Celite墊過濾混合物，濾液用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到粗棕色油。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，3∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到黃色油樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.65(s，1H)，8.16(s，1H)，6.85(s，1H)，4.08(s，1H)，3.50(s，3H)，3.48(d，J＝10.5 Hz，1H)，3.15(d，J＝10.5Hz，1H)，2.92(m，J＝11.0Hz，1H)，1.82(s，3H)，1.22(d，J＝11.0Hz，6H)MS(m/z)441(M+H)+，463(M+Na)+.
實施例571-異丙基硫基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇
將實施例56制備的化合物(125mg，0.284mmoL)的4NNaOH/MeOH溶液(2mL)于室溫下攪拌30min。除去溶劑。加入CH2Cl2和H2O。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到粗棕色油。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，3∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到淺黃色固體樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.28(br，s，1H)，8.22(s，1H)，7.78(s，1H)，6.52(s，1H)，3.45(br，s，1H)，3.12(s，2H)，3.04(d，J＝10.5Hz，1H)，2.82(m，1H)，2.65(d，J＝10.5 Hz，1H)，1.68(s，3H)，1.25(d，J＝11.0Hz，6H)MS(m/z)363(M+H)+.
實施例582-(1-甲磺?；?5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丙-2-醇 將實施例4制備的化合物(1.75g，4.63mmoL)、PdCl2(Ph3P)2(650mg，0.93mmoL)、CuI(177mg，0.93mmoL)和TEA(3.23mL，23.15mmoL)在THF(30mL)中用N2脫氣5min。于室溫下，經(jīng)由注射器將實施例52制備的化合物(917mg，4.63mmoL)逐滴加入反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)物攪拌2小時。然后除去溶劑，將Et2O加入殘余物中。然后通過Celite墊過濾混合物，濾液用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到粗棕色油。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，3∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到黃色油樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.62(s，1H)，8.11(s，1H)，6.82(s，1H)，4.05(s，1H)，3.55(d，J＝10.5 Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.32(d，J＝10.5 Hz，1H)，3.25～3.12(m，2H)，1.82(s，3H)MS(m/z)481(M+H)+.
實施例592-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丙-2-醇 使實施例58制備的化合物(1.45g，3.02mmoL)的4NNaOH/MeOH溶液(5mL)于室溫下攪拌30min。除去溶劑。加入CH2Cl2和H2O。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到粗棕色油。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，3∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到淺黃色固體樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.25(br，s，1H)，8.21(s，1 H)，7.80(s，1H)，6.48(s，1H)，3.25(d，J＝11.0Hz，1H)，3.15(d，J＝11.0Hz，1H)，3.10(abq，J＝10.5Hz，2H)，2.92(s，1H)，1.78(s，3H)MS(m/z)403(M+H)+，425(M+Na)+.
手性分離，CH3CN作為洗脫液峰1，(-)對映體[α]D20-54(c0.21，MeOH)峰2，(+)對映體[α]D20+56(c0.14，MeOH)
實施例601-環(huán)戊基硫基-2-(1-甲磺?；?5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇 將實施例4制備的化合物(460mg，0.94mmoL)、PdCl2(Ph3P)2(132mg，0.188mmoL)、CuI(36mg，0.188mmoL)和Et3N(0.66mL，4.70mmoL)在THF(10mL)中用N2脫氣5min。于室溫下，經(jīng)由注射器將實施例51制備的化合物(190mg，1.034mmoL)逐滴加入反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)物攪拌2小時。然后除去溶劑，將Et2O加入殘余物中。然后通過Celite墊過濾混合物，濾液用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到粗棕色油。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，3∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到黃色油樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.55(s，1H)，8.05(s，1H)，6.81(s，1H)，4.02(s，1H)，3.38(d，J＝11.5 Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.12(d，J＝11.5Hz，1H)，3.08(m，1H)，1.75(s，3H)，1.70～1.60(m，2H)，1.60～1.35(m，4H)MS(m/z)468(M+H)+，490(M+Na)+.
實施例611-環(huán)戊基硫基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇
將實施例58制備的化合物(395mg，0.848mmoL)的4NNaOH/MeOH溶液(5mL)于室溫下攪拌30min。除去溶劑。加入CH2Cl2和H2O。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到粗棕色油。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，3∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到淺黃色固體樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.28(br，s，1H)，8.20(s，1H)，7.78(s，1H)，6.45(s，1H)，3.35(s，1H)，3.20(d，J＝11.0Hz，1H)，3.05(d，J＝11.0Hz，1H)，3.02(m，1H)，2.01(m，2H)，2.75(m，2H)，1.70(s，3H)，1.60～1.45(m，4H)MS(m/z)389(M+H)+.
實施例622-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-丙基硫基-丙-2-醇 將實施例4制備的化合物(300mg，0.732mmoL)、PdCl2(Ph3P)2(102mg，0.15mmoL)、CuI(29mg，0.15mmoL)和Et3N(0.26mL，1.83mmoL)在THF(5mL)中用N2脫氣5min。于室溫下，經(jīng)由注射器將2-甲基-1-丙基硫基-丁-3-炔-2-醇(如在實施例49-52中用丙硫醇代替三氟乙硫醇制備的化合物)(174mg，1.1mmoL)逐滴加入反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)物攪拌2小時。然后除去溶劑，將Et2O加入殘余物中。然后通過Celite墊過濾混合物，濾液用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到棕色油。粗物質(zhì)的4N NaOH/MeOH溶液(2mL)于室溫下攪拌30min。除去溶劑。加入CH2Cl2和H2O。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到粗棕色油。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，3∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到淺黃色固體樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.26(br，s，1H)，8.22(s，1H)，7.79(s，1H)，6.48(s，1H)，3.39(s，1H)，3.20(abq，J＝14.3Hz，1H)，3.05(abq，J＝14.3Hz，1H)，2.46(m，2H)，1.69(s，3H)，1.58(m，J＝7.3Hz，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)MS(m/z)363(M+H)+.
實施例631-乙硫基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丁-2-醇 將實施例4制備的化合物(300mg，0.732mmoL)、PdCl2(Ph3P)2(102mg，0.15mmoL)、CuI(29mg，0.15mmoL)和Et3N(0.26mL，1.83mmoL)在THF(5mL)中用N2脫氣5min。于室溫下，經(jīng)由注射器將3-乙硫基-丁-3-炔-2-醇(如在實施例49-52中用乙硫醇代替三氟乙硫醇和用1-溴丁-2-酮代替氯丙酮制備的化合物)(174mg，1.1mmoL)逐滴加入反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)物攪拌2小時。然后除去溶劑，將Et2O加入殘余物中。然后通過Celite墊過濾混合物，濾液用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，濃縮，得到粗棕色油。粗油的4N NaOH/MeOH溶液(2mL)于室溫下攪拌30min。除去溶劑。加入CH2Cl2和H2O。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，濃縮，得到粗棕色油。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，3∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到淺黃色固體樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.35(br，s，1H)，8.25(s，1H)，7.78(s，1H)，6.45(s，1H)，3.40(s，1H)，3.21(d，J＝11.0Hz，1H)，3.05(d，J＝11.0Hz，1H)，2.75(m，1H)，2.60(m，1H)，1.98(m，J＝11.0Hz，2H)，1.20(t，J＝11.0Hz，3H)，0.90(t，J＝11.0Hz，3H)MS(m/z)363(M+H)+，385(M+Na)+.
實施例642-(1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲基硫基-丁-2-醇 實施例4制備的化合物(300mg，0.732mmoL)、PdCl2(Ph3P)2(102mg，0.15mmoL)、CuI(29mg，0.15mmoL)和Et3N(0.25mL，1.83mmoL)的THF(5mL)用N2脫氣5min。于室溫下，經(jīng)由注射器將3-甲基-5-甲基硫基-戊-1-基-3-醇(如在實施例52中用4-甲基硫基-丁-2-酮代替1-(2，2，2-三氟乙硫基)-丙-2-酮的制備的化合物)(174mg，1.10mmoL)逐滴加入反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)物攪拌2小時。然后除去溶劑，將Et2O加入殘余物中。然后通過Celite墊過濾混合物，濾液用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，濃縮，得到粗棕色油。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，3∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到黃色油樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.68(s，1H)，8.12(s，1H)，6.80(s，1H)，4.21(s，1H)，2.78(m，1H)，2.68(m，1H)，2.20(s，3H)，2.05(m，2H)，1.82(s，3H)MS(m/z)427(M+H)+.
實施例654-甲基硫基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丁-2-醇 使于4N NaOH/MeOH中的實施例64制備的化合物(264mg，0.62mmoL)溶液(5mL)于室溫下攪拌30min。除去溶劑。加入CH2Cl2和H2O。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，濃縮，得到粗棕色油。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，3∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到淺黃色固體樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.55(br，s，1H)，8.15(s，1H)，7.72(s，1H)，6.36(s，1H)，3.82(s，1H)，2.70(m，1H)，2.60(m，1H)，2.10(s，3H)，1.98(m，2H)，1.65(s，3H)MS(m/z)371(M+H)+，719(2M+Na)+.
實施例662-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(丙烷-1-磺?；?-丙-2-醇 使實施例62制備的化合物(75mg，0.21mmoL)溶解于CH2Cl2(2mL)和H2O(2mL)中。將OXONE(176mg，0.31mmoL)和Bu4NHSO4(7mg，0.02mmoL)一次性加至反應(yīng)混合物中?；旌衔飻嚢柽^夜。加入CH2Cl2，水相用CH2Cl2萃取3次。合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到粗蒼白色固體。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，1∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到白色固體樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.56(s，br，1H)，8.22(s，1H)，7.60(s，1H)，6.56(s，1H)，5.07(s，1H0，3.74(abq，J＝14.7Hz，1H)，3.48(abq，J＝14.7Hz，1H)，2.80(m，2H)，1.88(s，3H)，1.81(m，J＝7.40Hz，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)MS(m/z)395(M+H)+.
實施例674-甲磺?；?2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丁-2-醇和4-甲烷亞磺?；?2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丁-2-醇 使實施例65制備的化合物(125mg，0.36mmoL)溶解于CH2Cl2(2mL)和H2O(2mL)中。將OXONE(306mg，0.54mmoL)和Bu4NHSO4(12mg，0.036mmoL)一次性加至反應(yīng)混合物中?；旌衔飻嚢柽^夜。加入CH2Cl2，水相用CH2Cl2萃取3次。合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，濃縮，得到粗蒼白色固體。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，1∶1己烷∶EtOAc至4∶1 CH2Cl2∶MeOH作為洗脫液)純化，得到白色固體樣標(biāo)題化合物。
4-甲磺?；?2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丁-2-醇1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.70(s，1H)，8.20(s，1H)，7.75(s，1H)，6.48(s，1H)，3.38(br，s，1H)，3.20(m，1H)，3.05(m，1H)，2.90(s，3H)，2.45(m，2H)，1.72(s，3H)MS(m/z)403(M+Na)+.
4-甲烷亞磺?；?2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丁-2-醇1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.50(s，br，1H)，8.20(s，1H)，7.78(s，1H)，6.42(s，1H)，2.95(m，1H)，2.75(m，1H)，2.60(s，3H)，2.55(t，J＝10.5 Hz，2H)，1.75(s，3H)MS(m/z)365(M+H)+.
實施例681-乙烷磺?；?2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丁-2-醇 使實施例63制備的化合物(105mg，0.29mmoL)溶解于CH2Cl2(2mL)和H2O(2mL)中。將OXONE(306mg，0.54mmoL)和Bu4NHSO4(10mg，0.03mmoL)一次性加至反應(yīng)混合物中?；旌衔飻嚢柽^夜。加入CH2Cl2，水相用CH2Cl2萃取3次。合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到粗蒼白色固體。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，1∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到白色固體樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.42(s，br， 1H)，8.21(s，1H)，7.80(s，1H)，6.53(s，1H)，4.78(s，1H)，3.58(d，J＝12.0Hz，1H)，3.52(d，J＝12.0Hz，1H)，2.80(q，J＝10.5Hz，2H)，2.22(m，1H)，2.05(m，1H)，1.32(t，J＝10.5 Hz，3H)，085(t，J＝11.0Hz，3H)MS(m/z)395(M+H)+.
2-(2-乙烷磺?；?1-羥基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈，化合物#222 依據(jù)在上述實施例68中描述的方法，通過使2-(2-乙硫基-1-羥基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈，化合物#217反應(yīng)，類似地制備。
C15H15F3N2O3S的MS計算值360.08，實測值359(M-H)。
2-(2-乙烷磺?；?1-羥基-1-甲基-乙基)-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈，化合物#251 依據(jù)在上述實施例68中描述的方法，通過使2-(2-乙硫基-1-羥基-1-甲基-乙基)-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈，化合物#233反應(yīng)，類似地制備。
C16H17F3N2O3S的MS計算值374.09，實測值373(M-H)。
實施例692-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙烷磺酰基)-丙-2-醇和2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙烷亞磺?；?-丙-2-醇 使實施例59制備的化合物(201mg，0.5mmoL)溶解于CH2Cl2(2mL)和H2O(2mL)中。將OXONE(425mg，0.75mmoL)和Bu4NHSO4(17mg，0.05mmoL)一次性加至反應(yīng)混合物中?；旌衔飻嚢柽^夜。加入CH2Cl2，水相用CH2Cl2萃取3次。合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到粗蒼白色固體。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，先用1∶1己烷∶EtOAc，然后4∶1CH2Cl2∶MeOH作為洗脫液)純化，得到白色固體樣標(biāo)題化合物。
2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙烷磺?；?-丙-2-醇1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.25(s，1H)，7.85(s，1H)，6.65(s，1H)，4.45～4.30(m，2H)，3.78(d，J＝10.5Hz，1H)，3.20(d，J＝10.5 Hz，1H)，1.90(s，3H)MS(m/z)457(M+Na)+.
2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙烷亞磺酰基)-丙-2-醇1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.25(s，1H)，7.90(s，1H)，6.70(s，1H)，4.05(m，1H)，3.75(m，1H)，3.68(d，J＝13.0Hz，1H)，3.45(d，J＝13.0Hz，1H)，1.86(s，3H)MS(m/z)441(M+Na)+.
實施例702-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基甲磺?；?丙-2-醇和2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基甲烷亞磺酰基-丙-2-醇 和
使實施例55制備的化合物(252mg，0.61mmoL)溶解于CH2Cl2(2mL)和H2O(2mL)中。將OXONE(380mg，0.67mmoL)和Bu4NHSO4(5mg，0.06mmoL)一次性加至反應(yīng)混合物中?；旌衔飻嚢柽^夜。加入CH2Cl2，水相用CH2Cl2萃取3次。合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到粗蒼白色固體。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，先用1∶1己烷∶EtOAc，然后用4∶1 CH2Cl2∶MeOH作為洗脫液)純化，得到白色固體樣標(biāo)題化合物。
2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基甲磺?；?丙-2-醇1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.25(s，1H)，7.88(s，1H)，7.42(m，2H)，7.35(m，3H)，6.65(s，1H)，4.45(s，2H)，3.55(abq，J＝11.5Hz，2H)，3.30(s，1H)，1.90(s，3H)MS(m.z)443(M+H)+.
2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基甲烷亞磺?；?丙-2-醇1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.35～7.25(m，5H)，6.55(s，1H)，4.20(d，J＝11.0Hz，1H)，4.05(d，J＝11.0Hz，1H)，3.48(d，J＝11.5Hz，1H)，3.28(d，J＝11.5Hz，1H)，1.80(s，3H)MS(m/z)427(M+H)+.
實施例715-氯-2-異丙烯基-1-甲磺?；?6-三氟甲基-1H-吲哚 將N-(4-氰基-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺，實施例81-82制備的化合物(2.28g，5.69mmoL)、PdCl2(Ph3P)2(799mg，1.14mmoL)和CuI(271mg，1.42mmoL)在Et3N(10mL)中用N2脫氣5min。于室溫下，經(jīng)由注射器將2-甲基-1-丁烯-3-炔(1.06mL，11.38mmoL)逐滴加入反應(yīng)混合物中。反應(yīng)攪拌3hrs。然后除去溶劑，將Et2O加入殘余物中。然后通過Celite墊過濾混合物，濾液用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到粗棕色油。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，3∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到黃色油樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.40(s，1H)，7.72(s，1H)，6.51(s，1H)，5.31(s，1H)，5.20(s，1H)，2.92(s，3H)，2.18(s，3H)MS(m/z)339(M+H)+，361(M+Na)+.
實施例725-氯-1-甲磺酰基-2-(2-甲基-環(huán)氧乙烷基)-6-三氟甲基-1H-吲哚和1-(5-氯-1-甲磺?；?6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-乙酮 于0℃，實施例71制備的化合物(210mg，0.622mmoL)的CH2Cl2(5mL)用mCPBA(129mg，0.747mmoL)處理。使反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝爻^2hrs。然后用飽和NaHCO3、鹽水洗滌混合物，經(jīng)無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到粗白色固體。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，3∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到白色固體樣環(huán)氧化物衍生物，順帶固體樣酮副產(chǎn)物。
5-氯-1-甲磺?；?2-(2-甲基-環(huán)氧乙烷基)-6-三氟甲基-1H-吲哚1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.38(s，1H)，7.68(s，1H)，6.69(s，2H)，3.18(s，3H)，3.05(m，2H)，1.78(s，3H)MS(m/z)380(M+Na)+.
1-(5-氯-1-甲磺?；?6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-乙酮1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.42(s，1H)，7.80(s，1H)，7.28(s，1H)，3.78(s，3H)，2.62(s，3H)MS(m/z)341(M+H)+.
實施例732-(5-氯-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(4-氟-苯硫基)-丙-2-醇 于0℃，用NaH(60％，17mg，0.425mmoL)的THF(2mL)處理4-氟-苯硫醇(55mg，0.425mmoL)。10min.后，經(jīng)由注射器將5-氯-1-甲磺酰基-2-(2-甲基-環(huán)氧乙烷基)-6-三氟甲基-1H-吲哚，實施例72制備的環(huán)氧化物的衍生化合物(100mg，0.425mmoL)的THF(1mL)加入反應(yīng)物中。反應(yīng)緩慢溫?zé)嶂潦覝亍３HF，殘余物在CH2Cl2和水之間分配。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到粗白色固體。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，3∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到白色固體樣標(biāo)題化合物。
實施例742-異丙烯基-1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚 實施例4制備的化合物(1.2g，2.08mmoL)、PdCl2(Ph3P)2(290mg，0.415mmoL)、CuI(80mg，0.415mmoL)和Et3N(4.16mmoL，0.58mL)的THF(10mL)用N2脫氣5min。于室溫下，經(jīng)由注射器將2-甲基-1-丁烯-3-炔(0.3mL，3.12mmoL)逐滴加入反應(yīng)混合物中。反應(yīng)攪拌3hrs。然后除去溶劑，將Et2O加入殘余物中。然后通過Celite墊過濾混合物，濾液用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到粗棕色油。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，4∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到黃色油樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.52(s，1H)，8.12(s，1H)，6.68(s，1H)，5.45(s，1H)，5.32(s，1H)，3.08(s，3H)MS(m/z)349(M+H)+.
實施例751-甲磺?；?2-(2-甲基-環(huán)氧乙烷基)-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚和1-(1-甲磺?；?5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-乙酮
于0℃，用mCPBA(1.80g，8.22mmoL)處理實施例9制備的化合物(955mg，2.74mmoL)的CH2Cl2(20mL)溶液。使反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝爻^2hrs。然后用飽和NaHCO3、鹽水洗滌混合物，經(jīng)無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到粗白色固體。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，4∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到白色固體樣環(huán)氧化物衍生物，順帶固體樣酮副產(chǎn)物。
1-甲磺?；?2-(2-甲基-環(huán)氧乙烷基)-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.68(s，1H)，8.35(s，1H)，6.85(s，1H)，3.31(s，3H)；3.15(m，2H)，1.80(s，3H)MS(m/z)365(M+H)+，387(M+Na)+.
1-(1-甲磺?；?5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-乙酮1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.71(s，1H)，8.32(s，1H)，7.40(s，1H)，3.35(s，3H)，2.70(s，3H)MS(m/z)351(M+H)+.
實施例761-異丁基硫基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇 于0℃，將NaH(28mg，0.70mmoL)加入2-甲基丙硫醇(0.06mL，0.56mmoL)的THF(2mL)中。鼓泡通氣停止后，混合物再攪拌30min。逐滴加入1-甲磺酰基-2-(2-甲基-環(huán)氧乙烷基)-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚，實施例75制備的環(huán)氧化物的衍生化合物(100mg，0.28mmoL)的THF(2mL)，攪拌反應(yīng)，溫度從0℃提升至室溫。加入飽和NH4Cl猝滅反應(yīng)。除去THF，接下來加入CH2Cl2，水相用CH2Cl2萃取3次。合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到粗蒼白色固體。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，3∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到白色固體樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.72(br，s，1H)，8.25(s，1H)，7.78(s，1H)，6.60(s，1H)，3.88(s，1H)，2.50(t，J＝10.5Hz，1H)，2.24(d，J＝10.5Hz，1H)，2.20(d，J＝11.0Hz，1H)，2.15(d，J＝11.0Hz，1H)，2.06(d，J＝10.5Hz，1H)，1.75(s，3H)，0.90(d，J＝10.5 Hz，6H)MS(m/z)377(M+H)+.
實施例774-溴代-2-碘-5-三氟甲基-苯胺 于室溫下，用NIS(5.16g，22.9mmoL)處理3-三氟-4-溴代-苯胺(5g，20.8mmoL)的MeOH(10mL)和THF(10mL)溶液。2小時后，反應(yīng)用飽和Na2S2O3猝滅。除去溶劑，殘余物在CH2Cl2和水之間分配。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，然后濃縮，得到粗白色固體。粗物質(zhì)用柱層析(硅膠，3∶1己烷∶EtOAc作為洗脫液)純化，得到白色固體樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.88(s，1H)，6.98(s，1H)，4.45～4.18(br，s，2H)。
實施例782-(2-乙硫基-1-羥基-1-甲基-乙基)-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈
將4-氨基-5-碘-2-三氟甲基-芐腈(250mg，0.84mmoL)、Pd(OAc)2(0.021mmoL，5mg)、Ph3P(0.042mmoL，11mg)、LiCl(0.84mmoL，36mg)和KOAc(4.2mmoL，412mg)一起混合并用N2沖洗。將DMF(10mL)加入反應(yīng)中，使混合物加熱至100℃計6hrs。然后使反應(yīng)冷卻下來并用Et2O稀釋。溶液通過Celite板以除去任何未溶解的固體。加入EtOAc和H2O。水層用Et2O萃取3次。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到粗棕色油。粗物質(zhì)然后用柱層析(硅膠，己烷∶EtOAc 3∶1作為洗脫液)純化，得到黃色固體樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.18(s，br，1H)，8.02(s，1H)，7.78(s，1H)，3.55(s，1H)，3.29(d，J＝10.8Hz，1H)，3，04d，J＝10.8Hz，1H)，2.45(abq，J＝9.6Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.72(s，3H)，1.23(t，J＝12.0Hz，3H)MS(m/z)343(M+H)+，365(M+Na)+.
實施例792-(5-溴代-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-乙硫基-丙-2-醇 將實施例77制備的化合物(750mg，2.05mmoL)、Pd(OAc)2(0.102mmoL，23mg)、Ph3P(0.204mmoL，54mg)、LiCl(2.05mmoL，87mg)和KOAc(10.25mmoL，1.01g)一起混合并用N2沖洗。將DMF(10mL)加入反應(yīng)中，使混合物加熱至100℃計6hrs。然后使反應(yīng)冷卻下來并用Et2O稀釋。溶液通過Celite板以除去任何未溶解的固體。加入EtOAc和H2O。水層用Et2O萃取3次。合并的有機層用H2O、鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到粗棕色油。粗物質(zhì)然后用柱層析(硅膠，己烷∶EtOAc 3∶1作為洗脫液)純化，得到暗黃色固體樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.85(br，s，1H)，7.78(s，1H)，7.69(s，1H)，3.52(s，1H)，3.25(s，1H)，3.02(d，J＝11.0Hz，1H)，2.50(m，J＝10.5，2.0Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.68(s，3H)，1.18(t，J＝12.5Hz，3H)MS(m/z)396，398(M+H)+.
實施例801-乙硫基-2-(3-甲基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇 將實施例6制備的化合物(320mg，1.053mmoL)、Pd(OAc)2(0.526mmoL，12mg)、Ph3P(1.06mmoL，28mg)、LiCl(1.053mmoL，45mg)和KOAc(5.265mmoL，517g)一起混合并用N2沖洗。將DMF(10mL)加入反應(yīng)中，使混合物加熱至100℃計6hrs。然后使反應(yīng)冷卻下來并用Et2O稀釋。溶液通過Celite板以除去任何未溶解的固體。加入EtOAc和H2O。水層用Et2O萃取3次。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到粗棕色油。粗物質(zhì)然后用柱層析(硅膠，己烷∶EtOAc 3∶1作為洗脫液)純化，得到黃色固體樣標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.29(s，br，1H)，8.22(s，1H)，7.75(s，1H)，3.58(br，s，1H)，3.25(d，J＝10.8Hz，1H)，3.05(d，J＝10.8Hz，1H)，2.38(m，J＝8.5，7.5Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.68(s，3H)，1.16(t，J＝12.0Hz，3H)MS(m/z)363(M+H)+.
實施例814-氨基-5-碘-2-三氟甲基-芐腈
將4-氨基-2-三氟甲基-芐腈(20.44g，109.79mmoles)和對甲苯磺酸一水合物(1.05g，5.52mmoles)溶解于甲醇(200mL)和THF(200mL)中，反應(yīng)混合物于氮氣氛攪拌。反應(yīng)容器包在鋁箔中，其時攪拌溶液20min.，然后加入N-碘代琥珀酰亞胺(30.41g，135.17mmoles)，反應(yīng)任其攪拌過夜(16hrs)。反應(yīng)混合物于真空中濃縮，用己烷(3X400mL)研磨并濃縮至干。粗固體溶解于乙醚(400mL)中，用水洗滌(3X)，有機萃取液用己烷(400mL)稀釋，白色固體沉淀下來。過濾固體，于真空爐(35℃@762托)干燥過夜，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，δ7.00(s，1H)，δ4.83(brs，2H)C8H4F3IN2的MS計算值312.03，實測值311(M-H)。
實施例82N-(4-氰基-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺 使4-氨基-5-碘-2-三氟甲基-芐腈(8.04g，25.77mmoles)溶解于無水THF(60mL)中，于氮氣氛攪拌和于冰/鹽水浴冷卻20min。加入1.0M叔丁醇鉀的THF(82mL，82mmoles)溶液，將該反應(yīng)混合物攪拌20min。然后加入甲烷磺酰氯(3.2mL，41.18mmoles)，反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物用1N HCl(90mL)猝滅和用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有機萃取液用乙醚稀釋，白色固體沉淀。過濾固體，洗滌和干燥，得到標(biāo)題化合物。濃縮濾液得粗橙色固體?；衔镉弥鶎游?SiO2，100％CH2Cl2)純化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，δ7.99(s，1H)，δ7.10(s，1H)，δ3.17(s，3H)C9H6F3IN2O2S的MS計算值390.12，實測值389(M-H)。
實施例831，1，1-三氟-2-甲基-丁-3-炔-2-醇 向于氮氣下冷卻至0℃的溴化乙炔鎂(60mL，0.5M的THF)溶液中加入1，1，1-三氟丙酮(2.00mL，20.6mmol)。溶液于0℃攪拌1小時，通過小心加入HCl(30mL，1M)猝滅。用乙醚萃取后，有機層于35℃在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，殘余物用快速層析(硅膠，二氯甲烷流動相)純化，得到油樣標(biāo)題化合物，其不用進一步純化即用于后續(xù)步驟。
實施例842-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈(化合物#329) 于氮氣氛下，將N-(4-氰基-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(1.82g，4.66mmoles)、二氯二(三苯基膦)鈀(160mg，0.23mmoles)和碘化銅(90mg，0.47mmoles)懸浮于無水THF(20mL)。加入三乙胺(1.30mL，9.33mmoles)，10min.的攪拌后，加入1，1，1-三氟-2-甲基-丁-3-炔-2-醇。反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物濃縮為殘余物，其用柱層析(SiO2，100％CH2Cl2)純化，得到半固體。于劇烈攪拌下，使半固體固體溶解于甲醇(20mL)中。然后，加入4.0M氫氧化鈉溶液(4.0mL)。20min后，反應(yīng)混合物用1N HCl(16mL)猝滅并用乙醚(3×30mL)萃取。合并的萃取液經(jīng)MgSO4干燥，過濾和于真空中濃縮，得到白色固體樣標(biāo)題化合物。
C13H8F6N2O的MS計算值322.05，實測值321(M-H)。
實施例852-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈的(+)和(-)對映體(化合物#334和#335) 采用手性HPLC(Chiralpak AD，異丙基醇/庚烷)，將如上實施例84制備的標(biāo)題化合物的部分分離為成分的對映體，較少極性的右旋的(+)化合物，化合物#334和較多極性的左旋的(-)化合物，化合物#335。
實施例862-(2-乙硫基-1-羥基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈的(+)和(-)對映體(化合物#218和#217) 化合物#217和化合物#218，通過手性HPLC(Chiralpak AD，異丙基醇)，分離2-(2-乙硫基-1-羥基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈(實施例45制備的化合物)制備，得到相應(yīng)的較少極性的右旋的(+)化合物，化合物#218和較多極性的左旋的(-)化合物，化合物#217。
實施例872-(2-乙烷磺酰基-1-羥基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈的(-)對映體(化合物#222) 使2-(2-乙硫基-1-羥基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈的(-)對映體，上述實施例86制備的化合物(1當(dāng)量)溶解于乙酸乙酯(5mL/mmol)中。制備單獨的OXONE的水溶液(3當(dāng)量)和Bu4NHSO4(0.3mol％)(10mL水/g的OXONE)，通過加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)此溶液的pH至約7。調(diào)節(jié)pH后，將該水溶液加入乙酸乙酯溶液，劇烈攪拌所得的兩相的混合物。8小時后，再加入3當(dāng)量的經(jīng)pH調(diào)節(jié)的OXONE溶液，混合物攪拌過夜。加入乙酸乙酯(10mL/mmol的硫化物)，除去水相。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，得到黃色固體。粗原料(黃色固體)用柱層析(硅膠，乙酸乙酯作為洗脫液)純化，得到暗淡黃色固體樣標(biāo)題化合物。
X-射線檢晶儀分析顯示，該物質(zhì)的立構(gòu)中心(stereocenter)的絕對構(gòu)型是(R)。
實施例882-(2-乙硫基-1-羥基-1-甲基-乙基)-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈的(+)和(-)對映體(化合物#234和#233)
化合物#234和化合物#233，通過手性HPLC(Chiralpak AD，30％庚烷的異丙基醇)，分離2-(2-乙硫基-1-羥基-1-甲基-乙基)-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈(實施例78制備的化合物)制備，得到相應(yīng)的較少極性的右旋的(+)化合物，化合物#234和較多極性的左旋的(-)化合物，化合物#223。
實施例892-(2-乙烷磺酰基-1-羥基-1-甲基-乙基)-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈的(-)對映體(化合物#251) 使2-(2-乙硫基-1-羥基-1-甲基-乙基)-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈的(-)對映體，上述實施例88制備的化合物(1當(dāng)量)溶解于乙酸乙酯(5mL/mmol)中。制備單獨的OXONE的水溶液(3當(dāng)量)和Bu4NHSO4(0.3mol％)(10mL水/g的OXONE)，通過加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)此溶液的pH至約7。調(diào)節(jié)pH后，將該水溶液加入乙酸乙酯溶液，劇烈攪拌所得的兩相的混合物。8小時后，再加入3當(dāng)量的經(jīng)pH調(diào)節(jié)的OXONE溶液，混合物攪拌過夜。加入乙酸乙酯(10mL/mmol的硫化物)，除去水相。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，得到黃色固體。粗原料(黃色固體)用柱層析(硅膠，乙酸乙酯作為洗脫液)純化，得到白色固體樣標(biāo)題化合物。
實施例902-(1，2-二羥基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈 向2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-羥基-1-甲基-乙基]-1-甲磺酰基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈(9.22g，0.01935mole)的甲醇(150mL)懸浮液中，加入NaOH(4.64g 0.1161mole)的水(25mL)溶液。所得的混合物于50℃油浴中加熱4hr，然后于室溫下攪拌過夜。然后向反應(yīng)混合物中加入1N HCl直至pH為3。水性混合物用EtOAc萃取，有機層用水、鹽水洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥。去除溶劑，殘余物用DCM研磨，所得的固體經(jīng)過濾收集，得到淺灰色固體樣標(biāo)題化合物。
MSm/z(M-H)2831H NMR(300Hz，DMSO d6).δ1.50(s，3H)，2.50(d，J＝1.8Hz 2H)，4.96(t，J＝5.8Hz，1H)，5.50(s，1H)，6.55(s，1H)，7.87(s，1H)，8.29(s，1H).
實施例912-[2-(4-氰基-苯氧基)-1-羥基-1-甲基-乙基]-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈(化合物#426) 向2-(1，2-二羥基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1-H-吲哚-5-腈(209.6mg，0.7374mmol)的干DMF(4ml)的溶液中加入NaH(60mg，1.4749mmol，60％于礦物油中)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30min.后，加入4-氟代芐腈(98.15mg，0.8115mmol)，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌。在HPLC顯示起始原料消耗后，將反應(yīng)混合物傾至水中，并用乙酸乙酯萃取。有機層用10％LiCl、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。柱層析(EtOAc/己烷50％-100％)得到淺黃色粉末樣標(biāo)題產(chǎn)物。
MS無分子離子。
1H NMR(400Hz，MeOD).δ1.77(s，3H)，4.85(s，2H)，6.66(s，1H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.62(d，J＝9Hz，2H)，7.87(s，1H)，8.13(s，1H).
2-[1-羥基-1-甲基-2-(3-硝基-苯氧基)-乙基]-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈，化合物#428 依據(jù)在實施例91中描述的方法類似地制備，得到棕色-黃色固體樣產(chǎn)物。
MS無分子離子。
1H NMR(400Hz，DMSO d6)，δ1.69(s，3H)，4.26(d，J＝9.7Hz，2H)，4.33(d，J＝9.6Hz，2H)，6.06(s，1H)，6.65(s，1H)，7.11(m，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.62(t，J＝1Hz，1H)，7.83-7.86(m，1H)，7.88(s，1H)，8.33(s，1H)，12.08(s，1H).
2-[2-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-1-羥基-1-甲基-乙基]-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈，化合物#429， 依據(jù)在實施例91中描述的方法類似地制備，得到灰白色固體樣產(chǎn)物。
MS m/z(M-H)4521H NMR(300Hz，DMSO d6)，δ1.68(s，3H)，4.36(s，2H)，6.10(s，1H)，6.67(s，1H)，7.44(m，1H)，7.49(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，8.32(s，1H).
實施例92體外分析-雄激素受體過濾結(jié)合分析(PANVERA)該分析在96孔板上進行，每個孔填充反應(yīng)總體積150μL，其中含5pmol雄激素受體LBD(Panvera)的溶液或30μL的新鮮制備的大鼠細胞溶質(zhì)的溶液、0.5nM[3H]R1881示蹤劑(NEN)、1.5μL(10μM)試驗化合物或溶媒(以30％DMSO稀釋，DMSO的終濃度為0.75％)和150μL的TED緩沖液。(TED緩沖液含10mM Tris.HCl pH7.4、1mM鉬酸鈉、1.5mM EDTA、1mM DTT和10％(v/v)丙三醇)。
第一天，將含受體、示蹤劑和TED緩沖液的溶液分布于96孔板中。然后將稀釋的試驗化合物或?qū)φ杖苊椒謩e加入孔中，板于4℃培養(yǎng)過夜。
第二天，然后向每個孔加入以25mg/ml、TE pH8.0制備的20μL人γ-球蛋白(ICN823102)和以TE pH8.0制備的55μL40％聚乙二醇8000(JT Baker U222-08)。板于4℃培養(yǎng)60分鐘。在培養(yǎng)期間，收集器用制備于TE pH8.0的10％PEG 8000漂洗以及GF/C Unifilter-96用10％PEG進行預(yù)濕處理。過濾結(jié)合反應(yīng)物，滯留物用10％PEG洗滌3次，真空下干燥數(shù)分鐘，然后于50℃干燥5min并將板底密封。接著，向濾器孔中加入25μL的Microscint-20(Packard)和密封板頂。然后板孔于TopCount(Packard)上計數(shù)。
通過測試在結(jié)合分析中的試驗化合物的連續(xù)稀釋液(通常從10μM開始雙份的十的半對數(shù)稀釋)，測定IC50。計算每孔計數(shù)，用線性回歸確定IC50。
本發(fā)明的代表性化合物依據(jù)以上描述的方法，用于測試的與雄激素受體的結(jié)合，其結(jié)果列于表A。由于化合物經(jīng)多次測試，每次結(jié)果分開列于下表。
表A雄激素受體結(jié)合(Panvera)
實施例93使用大鼠腹側(cè)前列腺細胞溶質(zhì)的雄激素受體結(jié)合大鼠前列腺細胞溶質(zhì)的制備雄性Sprague Dawley或Wistar大鼠(Charles River，200-300g)用于各自的制備。細胞溶質(zhì)制備的前一天，大鼠用標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)程序閹割。
通過二氧化碳窒息使大鼠無痛苦致死。迅速切取大鼠的前列腺并置入冰上的預(yù)冷的、預(yù)稱重的50mL塑料試管中。一支試管中放置不多于五份前列腺。然后試管稱重和計算前列腺組織的濕重。
然后向冷的前列腺組織中加入冷的均勻的1mL/mg組織的緩沖液。均勻的緩沖液通過將10mM Tris.HCl，pH7.4、1mM鉬酸鈉、1.5mM EDTA、1mM二硫蘇糖醇、10％(v/v)丙三醇和1％蛋白酶抑制劑合劑(Sigma P 8340)混合而新鮮制備。
于冷室中，用預(yù)冷的Polytron PT3000均漿器(Brinkmann)使前列腺組織勻漿。勻漿以設(shè)定在每10sec三次脈沖，共20次的速度中進行。在勻漿過程中，使含前列腺組織的試管保持在冰上。兩次脈沖期間，任勻漿在冰上靜置20sec。
然后置勻漿于預(yù)冷的3mL聚碳酸酯超速離心管中，并于4℃，在TL-100超速離心機的TLA-100轉(zhuǎn)筒中以100,000rpm的速度離心12min。所得的上清液以1mL的等分試樣于-80℃下貯存至需要時使用。
依據(jù)實施例86中描述的方案，用以上制備的大鼠細胞溶質(zhì)測定與雄激素受體的結(jié)合。
通過檢測結(jié)合分析中的試驗化合物的稀釋液(通常為10μM的雙份重復(fù)試樣)測定％抑制。計算每孔計數(shù)并測定抑制百分率。經(jīng)測試結(jié)合分析中的試驗化合物的系列稀釋液(通常從10μM開始雙份重復(fù)的十的半-對數(shù)稀釋(ten half-log dilutions))，測定雄激素受體結(jié)合IC50。計算每孔計數(shù)，用線性回歸確定IC50。
依據(jù)以上描述的方法，本發(fā)明的代表性化合物用于測試與雄激素受體的結(jié)合，其結(jié)果列于表B。由于化合物經(jīng)多次測試，每次結(jié)果分開列于下表中。
表B雄激素受體結(jié)合(大鼠細胞溶質(zhì))
實施例94COS-7全細胞雄激素受體結(jié)合分析，腺病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)作用第一天將于含10％(v/v)活性炭處理的胎牛血清(Hyclone)且不含苯酚紅的DMEM/F12(GIBCO)的溶液中的COS-7細胞，以每孔20,000細胞填于96孔板的孔中。然后細胞于37℃在5％(v/v)濕潤的CO2中培養(yǎng)過夜。
第二天如果需要，以100％(v/v)DMSO稀釋試驗化合物，制備試驗化合物溶液。每個得到的稀釋液為625X最終所需測試濃度的溶液。
接著，將1mL的不含苯酚紅的DMEM/F12用移液管移至2-mL96-孔分析板(assay block)的每個孔中。然后用移液管將4μL的625X試驗化合物稀釋液移至分析板的每個孔中。小心地用移液管混合孔中內(nèi)容物。
在15mL或50mL的無菌離心管中，制備2.5nM的含氚甲基-trienolone在不含苯酚紅的DMEM/F12([3H]R1881；Perkin-Elmer)中的稀釋液。
在15mL或50mL的無菌離心管中，制備每孔腺病毒AdEasy+rAR(at a moi of)的1∶50的DMEM/F12稀釋液。
經(jīng)倒置從96孔板中除去培養(yǎng)基，板經(jīng)非常短暫地干燥，反轉(zhuǎn)于無菌毛巾上。培養(yǎng)基除去后，盡快按一式兩份向每個孔中加入40μL稀釋的試驗化合物。然后向每個孔中加入40μL的2.5nM[3H]R1881和20μL腺病毒的稀釋液。然后將板于37℃在5％(v/v)濕潤的CO2中培養(yǎng)48小時。
第四天經(jīng)反轉(zhuǎn)從以上的培養(yǎng)板除去培養(yǎng)基并干燥。然后每個孔用0.35mL的1 X PBS洗滌。然后經(jīng)反轉(zhuǎn)從板除去PBS并使板干燥。
然后向每個孔中加入在1 X PBS中的50μL 0.5％(v/v)Triton X-100(Sigma)，將板置于旋轉(zhuǎn)振搖器上5min。然后將每個孔的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至OptiPlate-96(Packard)閃爍(scintillation)板中。然后向每個孔加入0.2mL的Microscint-20(Packard)，將孔于TopCount(Packard)上計數(shù)。
通過檢測在結(jié)合分析中的試驗化合物的稀釋液(通常為雙份重復(fù)的10μM)，測定抑制百分率。計算每孔計數(shù)并測定百分抑制。經(jīng)測試結(jié)合分析中的試驗化合物的系列稀釋液(通常從10μM開始的十的半對數(shù)稀釋，一式兩份)，測定雄激素受體結(jié)合IC50。計算每孔計數(shù)，用線性回歸確定IC50。
依據(jù)以上描述的方法，將本發(fā)明的代表性化合物用于測試與雄激素受體的結(jié)合，其結(jié)果列于表C。除非另外指明，采用3000nM的濃度測定COS結(jié)合％抑制。由于化合物經(jīng)多次測試，每次結(jié)果分開列于下表。
表CCOS結(jié)合
實施例95L929雄激素受體功能分析，腺病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)作用第一天將于含10％(v/v)活性炭處理的胎牛血清(Hyclone)且不含苯酚紅的DMEM/F12(GIBCO)中的L929細胞，以每孔20,000細胞填于96孔板的孔中。然后細胞于37℃在5％(v/v)濕潤的CO2中培養(yǎng)過夜。
第二天如果需要，在100％(v/v)DMSO中制備試驗化合物稀釋液。每份稀釋液制備為1250X最終所需的分析濃度。
首先，將2mL的不含苯酚紅的DMEM/F12用移液管移至2-mL96-孔分析板的每個孔中。接著，用移液管將4μL的1250X試驗化合物稀釋液移至分析板的每個孔中。小心地用移液管使孔中的混合物混合。
在15mL或50mL的無菌離心管中，制備2.5nM(2.5X)的R1881(甲基-trienolone)在不含苯酚紅的DMEM/F12中的稀釋液。
在第二支15mL或50mL的離心管中，制備含與第一支試管中相等體積的DMEM溶液和與第一支試管中所用的R1881的體積相等體積的100％(v/v)DMSO的溶液。
在15mL或50mL無菌離心管中，制備每孔腺病毒AdEasy+rAR(at an moi of)的1∶500的DMEM/F12的稀釋液。
經(jīng)倒置從96孔板中除去培養(yǎng)基，并反轉(zhuǎn)，非常短暫地干燥。在除去培養(yǎng)基后盡可能快地向每個孔中加入40μL稀釋的未標(biāo)記試驗化合物，一式兩份。向每個指定用于拮抗劑測試的孔中加入40μL的2.5nM R1881稀釋液用于拮抗劑測試。向每個指定用于激動劑測試的孔中加入40μLDMSO稀釋液用于拮抗劑測試。然后將20μL腺病毒的稀釋液加至所有的孔中。將板于37℃在5％(v/v)濕潤的CO2中培養(yǎng)48小時。
第四天向每個孔加入100μL的Steady-Glo熒光素酶分析底物(Promega)并將板置于旋轉(zhuǎn)振搖器上1min。然后將板在暗中于室溫下培養(yǎng)1小時。然后將每個孔的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至白色微量滴定板(Packard)，讀取Luminoskan Ascent(Thermo Lab Systems)上的讀數(shù)。
除非另外指明，通過檢測3000nM濃度的試驗化合物的稀釋液，測定L929 AR的百分活性。通過使用3000nM濃度的試驗化合物的檢測稀釋液，測定L929的百分抑制。經(jīng)檢測試驗化合物的系列稀釋液(通常從10μM開始的十的半對數(shù)稀釋，一式兩份)，測定EC50s和IC50。檢測每孔的熒光素酶活性，用線性回歸確定EC50和IC50。
本發(fā)明的代表性化合物用于依據(jù)以上描述的方法的雄激素受體的功能活性的測試，結(jié)果列于表D。由于化合物經(jīng)多次測試，每次結(jié)果分開列于下表。
表DL929雄激素受體功能測試
實施例96腹側(cè)前列腺和精囊重量的在體分析將未成熟的(約50g)閹割的雄性Sprague Dawley大鼠(CharlesRiver)，經(jīng)用試驗化合物(通過口服40mg/kg，體積為0.3mL，用30％環(huán)糊精或0.5％甲基纖維素為溶媒)每天一次，持續(xù)五天和用睪酮丙酸酯(于背頸部皮下注射給藥，2mg/kg，體積為0.1mL于芝麻油中)處理。于第六天，通過二氧化碳窒息使大鼠無痛苦致死。切取腹側(cè)前列腺和精囊并稱取它們的濕重。以睪酮提高的組織重量的百分抑制，測定化合物活性，設(shè)定用溶媒處理的對照組為0％，而將僅用睪酮處理的對照組設(shè)定為100％。
如果無重量調(diào)整的前列腺重量≤40mg或前列腺重量％抑制，體重調(diào)整≥40％@2mg/天劑量，則認為試驗化合物為“活性”的。如果測定，≤15mg/天的ID50’s也提示為“活性”化合物。
依據(jù)以上描述的方法檢測化合物#136、139、140、142、143、159、165、167、169、170、171、171、175、176、177、181、185、190、191、192、202、205、206、207、208、209、212、213、217、222、223、224、225、230、231、232、233、236、237、243、244、250、251、252、275、276、277、278、284、288、289、291、319、327、329、330、331、332、333、334、335、344、345、347、349、354、357和404并被確定為“活性”的。
依據(jù)以上描述的方法檢測化合物#6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、47、49、50、51、85、104、113、118、123、124、126、127、129、131、133、134、135、137、138、141、146、152、153、155、156、158、160、161、162、164、166、168、173、180、189、194、196、197、198、199、200、201、204、218、219、220、221、228、234、235、240、241、242、245、247、266、267、268、269、270、273、274、279、280、281、282、285、285、287、290、294、295、317、318、322、323、324、325、326、353、397、403、405、407、408、410、411、412、413、41 4、415、426、428、429、445和446且被確定為“非活性”的。注意，當(dāng)某些這類化合物可或可不顯示對前列腺和/或精囊重量起作用，由于它們沒有達到之上所定義的特別標(biāo)準(zhǔn)，所以它們在此被列為“無活性”的。
實施例97作為口服組合物的特別的實施方案，用充分細分散的乳糖配制如上所述制備的50mg化合物#222，以提供總量580至590mg來裝填0號大小的硬膠囊。
雖然前述說明書為了說明的目的，用提供的實施例講述了本發(fā)明的原理，應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的實施包括所有有用的變化、修改和/或修飾，其均包含在以下的權(quán)利要求書及其等價物的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種式(II)化合物 其中X選自O(shè)、S和NR1；R1選自氫、低級烷基、氟化的低級烷基、-SO2-(低級烷基)、-SO2-苯基、-SO2-甲苯基、-(CH2)-(氟化的低級烷基)、-(低級烷基)-CN、-(低級烷基)-C(O)-O-(低級烷基)、-(低級烷基)-O-(低級烷基)和-(低級烷基)-S(O)0-2-(低級烷基)；R4選自氫、鹵素、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基和氰基；其中所述低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基在末端碳原子上被-Si(低級烷基)3任選取代；a為0-4的整數(shù)；R5選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、-C(O)-(低級烷基)、-C(O)-(低級烷氧基)、-C(O)-N(RA)2、-S(O)0-2-(低級烷基)、-SO2-N(RA)2、-N(RA)-C(O)-(低級烷基)、-N(RA)-C(O)-(鹵素取代的低級烷基)和芳基；其中每個R4獨立選自氫或低級烷基；其中芳基被一個或多個獨立選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基的取代基任選取代；b為0-1的整數(shù)；c為0-1的整數(shù)；R7選自氫、低級烷基和-Si(低級烷基)3； 為含1至2個選自O(shè)、N或S的雜原子的、4至7元飽和的或部分不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)；其中4至7元飽和的或部分不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)被選自-(L1)0-1-R8的取代基任選取代；其中L1選自-(CH2)1-4-、-C(O)-、-C(O)-(CH2)1-4-、-C(O)O-和-C(O)O-(CH2)1-4；其中R8選自芳基和雜芳基；其中芳基或雜芳基被獨立選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、-S(O)0-2-(低級烷基)和-SO2-N(RA)2的一個或多個取代基任選取代；條件是當(dāng)X為NH或N(CH3)，R4為氫，b為0，c為0，R7為氫或甲基和a為0時，則 不是被低級烷基或芳烷基任選取代的哌啶基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X選自O(shè)和NR1；R1選自氫、低級烷基、氟化的低級烷基、-(低級烷基)-CN、(低級烷基)-O-(低級烷基)、(低級烷基)-S(O)0-2-(低級烷基)和-SO2-(低級烷基)；R4選自氫、鹵素、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基和氰基；其中所述低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基在末端碳原子上被-Si(低級烷基)3任選取代；a為0-3的整數(shù)；R5選自鹵素、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、(低級烷基)氨基、二(低級烷基)氨基、-C(O)-(低級烷基)、-C(O)-(低級烷氧基)、-NH-C(O)-(低級烷基)、-NH-C(O)-(三氟甲基)和苯基；其中所述苯基被一個至兩個獨立選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、三氟甲基、低級烷氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基的取代基任選取代；b為0-1的整數(shù)；c為0-1的整數(shù)；R7選自氫、低級烷基和-Si(低級烷基)3； 為含1至2個選自O(shè)、N或S的雜原子的5至6元飽和的或部分不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)；其中所述5至6元飽和的或部分不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)被選自-(L1)0-1-R8的取代基任選取代；其中L1選自-(CH2)1-4-、-C(O)-、-C(O)-(CH2)1-4-、-C(O)O-和-C(O)O-(CH2)1-4；其中R8選自芳基和雜芳基；其中芳基或雜芳基被一個至兩個獨立選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、三氟甲基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基和-S(O)0-2-(低級烷基)的取代基任選取代；條件是當(dāng)X為NH或N(CH3)，R4為氫，b為0，c為0，R7為氫或甲基和a為0時，則 不是被低級烷基或芳烷基任選取代的哌啶基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中X為NR1；R1選自氫和-SO2-(低級烷基)；R4為氫；a為2；R5選自鹵素、氰基、硝基和三氟甲基；b為0；c為0；R7為氫； 為含1至2個選自O(shè)、N或S的雜原子的5至6元飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)；其中所述5至6元飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)被選自芳烷基(其中所述芳烷基被一個或兩個獨立選自鹵素、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基或(低級烷基)-磺?；娜〈芜x取代)、芳基-羰基(其中所述芳基被鹵素任選取代)和芳烷氧基-羰基的取代基任選取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求3的化合物X為NR1；R1選自氫和甲基-磺?；?；R4為氫；a為2；R5選自氯代、氰基、硝基和三氟甲基；b為0；c為0；R7為氫； 選自四氫-噻吩-3-基、四氫-噻喃-4-基、4-哌啶基、4-(1-芐氧基-羰基-哌啶基)、4-(1-(4-氯代苯基)-羰基-哌啶基)、4-(1-芐基-哌啶基)、4-(1-(4-三氟甲基-芐基)-哌啶基)、4-(1-(4-甲基-芐基)-哌啶基)、4-(1-(4-叔丁基-芐基)-哌啶基)、4-(1-(4-氟-芐基)-哌啶基)、4-(1-(4-氯-芐基)-哌啶基)、4-(1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶基)、4-(1-(3-甲氧基-芐基)-哌啶基)、4-(1-(4-甲氧基-芐基)-哌啶基)和4-(1-(4-甲基磺酰基-芐基)-哌啶基)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.式(II)化合物 其中X選自O(shè)、S和NR1；R1選自氫、低級烷基、氟化的低級烷基、-SO2-(低級烷基)、-(CH2)-(氟化的低級烷基)、-(低級烷基)-CN、-(低級烷基)-C(O)-O-(低級烷基)、-(低級烷基)-O-(低級烷基)和-(低級烷基)-S(O)0-2-(低級烷基)；R4選自氫、鹵素、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基和氰基；其中所述低級烷基、低級鏈烯基或低級炔基在末端碳原子上被-Si(低級烷基)3任選取代；a為0-4的整數(shù)；R5選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、-C(O)-(低級烷基)、-C(O)-(低級烷氧基)、-C(O)-N(RA)2、-S(O)0-2-(低級烷基)、-SO2-N(RA)2、-N(RA)-C(O)-(低級烷基)、-N(RA)-C(O)-(鹵素取代的低級烷基)和芳基；其中每個RA獨立選自氫或低級烷基；其中所述芳基被一個或多個獨立選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基的取代基任選取代；b為0-1的整數(shù)；c為0-1的整數(shù)；R7選自氫、低級烷基和-Si(低級烷基)3； 為含1至2個選自O(shè)、N或S的雜原子的4至7元飽和的或部分不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)；其中所述4至7元飽和的或部分不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)被選自-(L1)0-1-R8的取代基任選取代；其中L1選自-(CH2)1-4-、-C(O)-、-C(O)-(CH2)1-4-、-C(O)O-和-C(O)O-(CH2)1-4；其中R8選自芳基和雜芳基；其中所述芳基或雜芳基被一個或多個獨立選自鹵素、羥基、羧基、低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、氰基、硝基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、-S(O)0-2-(低級烷基)和-SO2-N(RA)2的取代基任選取代；條件是當(dāng)X為NH或N(CH3)，R4為氫，b為0，c為0，R7為氫或甲基和a為0時，則 不是被低級烷基或芳烷基任選取代的哌啶基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.一種藥用組合物，它包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1的化合物。
7.一種藥用組合物，它由權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合制備。
8.一種制備藥用組合物的方法，它包括將權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合。
9.一種在有需要的患者中治療由雄激素受體介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予所述患者有效治療量的權(quán)利要求1的化合物。
10.一種在有需要的患者中治療病癥的方法，所述方法包括給予所述患者有效治療量的權(quán)利要求1的化合物，所述病癥選自前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛癥、禿發(fā)、神經(jīng)性食欲缺乏、乳腺癌、痤瘡、AIDS、惡病質(zhì)、男性避孕和男性性功能障礙。
11.權(quán)利要求1的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在有需要的患者中治療(a)前列腺癌、(b)良性前列腺增生、(c)多毛癥、(d)禿發(fā)、(e)神經(jīng)性食欲缺乏、(f)乳腺癌、(g)痤瘡、(h)AIDS、(i)惡病質(zhì)，用于(j)男性避孕或用于(k)增強男性性功能。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的吲哚衍生物、含它們的藥用組合物以及它們在治療由雄激素受體介導(dǎo)的疾病和病癥中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/695GK1980917SQ200580022206
公開日2007年6月13日 申請日期2005年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月3日
發(fā)明者J·C·蘭特, Z·隋, J·J·菲奧爾德利索, W·蔣, X·張 申請人:詹森藥業(yè)有限公司