嘧啶化合物及它們作為γ分泌酶調節(jié)劑的用途本發(fā)明涉及嘧啶化合物及其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物、制備這些化合物的方法以及它們作為藥物在治療和/或預防各種Aβ相關的疾病中的用途。

背景技術：
阿爾茨海默病(AD)特殊的主要神經病理學事件是β-淀粉樣肽(Aβ)在腦實質和腦血管中的沉積。許多遺傳、生物化學和體內數據證明了Aβ在最終導致AD的病理級聯中的關鍵作用?；颊咄ǔＴ谒麄?0多歲或70多歲出現早期癥狀(通常是記憶力減退)。該疾病的進展伴有漸增的癡呆和Aβ的沉積增加。同樣地，微管相關蛋白tau的高度磷酸化形式在神經元中積累，導致對神經元功能過多的有害影響。關于Aβ和tau病理學之間的時間關系的現行假說認為：在該疾病的人和動物模型中，Aβ沉積早于tau的聚集。在上下文中，值得一提的是，介導這一病理學作用的Aβ確切的分子性質是目前重點研究的主題。最有可能的是，存在一連串的有毒物質，從低量級的Aβ寡聚體到超分子組合體，例如Aβ原纖維。該Aβ肽是I型蛋白APP(Aβ淀粉樣前體蛋白)的完整片段，所述蛋白廣泛表達于人組織。Aβ可見于血漿、腦脊髓液(CSF)和培養(yǎng)細胞的培養(yǎng)基中，并且Aβ的產生是APP蛋白水解的結果。存在導致Aβ產生的兩種主要的APP裂解，即所謂的β-和γ-裂解。產生Aβ的N-末端的所述β-裂解經跨膜天冬氨酰蛋白酶BACE1催化。產生所述Aβ的C末端并隨后釋放該肽的γ-裂解受名為γ-分泌酶的多亞基天冬氨酰蛋白酶的影響。BACE1和γ-分泌酶在不同位點加工APP，從而形成具有不同長度和異源N-和C-末端的Aβ肽。本文所描述的發(fā)明涵蓋了Aβ全部的N-末端變體。因此，為了簡單起見，所有的N-末端變體將涵蓋在名稱Aβ中。γ-分泌酶的活性導致許多Aβ肽的釋放，例如Aβ37、Aβ38、Aβ39、Aβ40、Aβ42和Aβ43，其中Aβ40是最常見的。這些肽顯示出不同的聚集傾向，且尤其Aβ42易形成寡聚體和纖維狀沉積物。有趣的是，人類遺傳學強烈支持Aβ42作為阿爾茨海默病的發(fā)病機制的關鍵介質的重要作用。事實上，有超過150種不同的導致家族性阿爾茨海默病的突變，其或者導致產生的Aβ42/40肽的比例增加或者影響Aβ的內在聚集行為?；谶@一認識，Aβ42已成為治療干預AD的主要靶點(BeherD，CurrTopMedChem2008；8(1):34-7)。但是在γ-分泌酶活性水平上靶向Aβ42必須謹慎進行，因為γ-分泌酶催化許多具有重要生理功能的蛋白的蛋白水解。其中許多底物是Notch受體家族，其信號傳導對于許多不同的細胞命運決定(cellfatedetermination)過程(例如在胚胎發(fā)育過程和在成人中)是必要的。因此，在γ-分泌酶水平降低Aβ42的策略必須與維持Notch信號傳導相容。已經提出，可能將γ-分泌酶的干擾與Aβ42產生的降低結合而不會由于減弱Notch信號傳導得到毒副作用。例如，存在這樣的報道，其假定γ-分泌酶的變構調節(jié)將Aβ42產生降低與Notch信號傳導維持相結合(Weggen等人Nature414(6860)，212-216(2003)；Kounnas等人Neuron67，769-780(2010)；Zettl等人TrendsPharmacol.Sci.31，402-410(2010))。此外，許多干擾γ-分泌酶和Aβ產生的化合物在以下文件中提出，例如，WO2005/054193、WO2005/013985、WO2004/073705、WO2007/135969、WO2007/139149、WO2005/115990、WO2008/097538、WO2008/099210、WO2008/100412、WO2007/125364、WO2009/020580、WO2009/087127、WO2009/103652、WO2010/053438、WO2010/132015、WO2010/083141、WO2010/052199、WO2011/014535、WO2011/092272、WO2011/086098、WO2011/086099和WO2012/009309。本發(fā)明涉及抑制Aβ40和Aβ42產生、提高Aβ37和Aβ38水平并維持Notch信號傳導的新化合物。因此，這些化合物用于預防和/或治療，例如，阿爾茨海默病(AD)。相比于已知化合物，所述化合物優(yōu)選具有改善的藥代動力學和藥效學性質，例如改善的選擇性、口服給藥后改進的吸收、改善的首過效應和更快起效，以及降低的副作用，例如沒有或最小化Notch信號傳導減弱。也優(yōu)選改善對血腦屏障的通過。

技術實現要素：
本發(fā)明涉及式(I)化合物其中：A為包含至少一個氮原子的5-或6-元雜芳基，其中所述5-或6-元雜芳基任選地被選自以下的一個取代基取代：C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和鹵素；R1為氫、C1-3-烷氧基、C1-3-烷基、氰基或鹵素；R2A和R2B各自獨立地選自：氫、C1-3-烷基和氟-C1-3-烷基；或者R2A和R2B與它們所連接的碳原子一起形成3-至6-元飽和碳環(huán)，其任選地被一個或多個氟取代基取代；R3為C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基或C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基，其中C3-6-環(huán)烷基任選地被一個或多個氟取代基取代；R4為氫、C1-3-烷基、氟或氯；R5為-NR6AR6B、-OR7、-CH2OR7、-C(R8A)(R8B)OH、-C(R9A)(R9B)-NR6AR6B或氰基-C1-6-烷基；R6A為氫、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基；C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-6-烷基、苯基或苯基-C1-6-烷基；或者當R5為-NR6AR6B時，R6A與R4一起為-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，從而形成含有一個氮原子的4-至6-元環(huán)；R6B為氫或C1-6-烷基；或者R6A和R6B與它們所連接的氮原子一起形成4-至6-元飽和雜環(huán)，其任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：氟和C1-3-烷基；R7為C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基；或者當R5為OR7時，R7與R4一起為-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，從而形成含有一個氧原子的4-至6-元環(huán)；R8A為氫、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基、苯基或苯基-C1-6-烷基；和R8B、R9A和R9B各自獨立地選自：氫和C1-3-烷基；或其藥學上可接受的鹽。已經令人驚奇地發(fā)現，這些化合物，尤其是當R3、R4和R5取代基相對短時，例如含有2-10，或2-7個原子的取代基，顯示出極好的pIC50值。認為，該R4基團改善對Aβ42的選擇性并可用于降低Aβ42/40肽的比例。所述化合物預期具有改善的血腦通過性，并因此具有改善的藥代動力學和動力學性質，例如更快起效和降低的副作用。在本發(fā)明的一個實施方案中，A為以下基團：噠嗪基、咪唑基和噁唑基,且任選地被選自以下的一個取代基取代：C1-3-烷基、C1-3-烷氧基和鹵素；R1為氫或C1-2-烷氧基；R2A和R2B各自獨立地選自：氫和C1-3-烷基；或R2A和R2B與它們所連接的碳原子一起形成3-至6-元飽和碳環(huán)，其任選地被一個或多個氟取代基取代；R3為C1-3-烷基、氟-C1-3-烷基或C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基，其中C3-6-環(huán)烷基任選地被一個或多個氟取代基取代；R4為氫或C1-3-烷基；R5為-NR6AR6B、-OR7、-CH2OR7、-C(R8A)(R8B)OH、-C(R9A)(R9B)-NR6AR6B或氰基-C1-6-烷基；R6A為氫、C1-6-烷基，羥基-C1-6-烷基；C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基、雜環(huán)基或苯基-C1-6-烷基；R6B為氫或C1-6-烷基；或R6A和R6B與它們所連接的氮原子一起形成4-至6-元飽和雜環(huán)；R7為C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基；R8A為氫、C1-6-烷基，氟-C1-6-烷基，C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基；和R8B、R9A和R9B各自獨立地選自：氫和C1-3-烷基；或其藥學上可接受的鹽。在本發(fā)明的一個實施方案中，A為選自以下的5-或6-元雜芳基環(huán)：吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基和噻二唑基，其中所述環(huán)任選地被一個C1-3-烷基取代基取代。在另一實施方案中，A選自：吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基和三唑基，且被一個甲基取代基取。在另一實施方案中，A選自：噠嗪基、咪唑基和噁唑基，且被一個甲基取代基取代。還在另一實施方案中，A為被甲基取代的咪唑基。還在另一實施方案中，A為4-甲基-1H-咪唑-1-基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R1為氫、甲氧基或氰基。在另一實施方案中，R1為甲氧基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R2A和R2B各自獨立地為氫或C1-3-烷基；或R2A和R2B與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基環(huán)，其任選地被一個或多個氟取代基取代。在另一實施方案中，R2A和R2B各自獨立地為氫或甲基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R3為C1-2-烷基、氟-C2-3-烷基或C3-4-環(huán)烷基-C1-3-烷基，其中C3-4-環(huán)烷基任選地被一個或多個氟取代基取代。在另一實施方案中，R3為甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,3-二氟丙-2-基、3,3,3-三氟丙基、環(huán)丙基甲基或(3,3-二氟環(huán)丁基)甲基。在另一實施方案中，R3是2,2,2-三氟乙基或環(huán)丙基甲基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R4為氫或C1-3-烷基。在另一實施方案中，R4為氫或甲基。在另一實施方案中，R5是-NR6AR6B，其中R6A為甲基或2-丙基且R6B為氫，或其中R6A和R6B與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷環(huán)。在另一實施方案中，R5是-OR7，其中R7是甲基。在另一實施方案中，R5是-C(R8A)(R8B)OH，其中R8A為氫、甲基、三氟甲基或環(huán)丙基甲基，且R8B為氫或甲基。在另一實施方案中，R5是氰基甲基。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，A選自：噠嗪基、咪唑基和噁唑基，且被一個甲基取代基取代；R1為氫、甲氧基或氰基；R2A和R2B各自獨立地為氫或甲基；R3是2,2,2-三氟乙基或環(huán)丙基甲基；R4為氫或甲基；和R5是-NR6AR6B，其中R6A是甲基或2-丙基和R6B為氫，或其中R6A和R6B與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷環(huán)；或R5是-OR7，其中R7是甲基；或R5是-C(R8A)(R8B)OH，其中R8A為氫、甲基、三氟甲基或環(huán)丙基甲基且R8B為氫或甲基；或R5是氰基甲基。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案中，A是4-甲基-1H-咪唑-1-基且R1是甲氧基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ia)化合物其中：R2為氫或C1-3-烷基；R3為氟-C1-3-烷基或C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基，其中C3-6-環(huán)烷基任選地被一個或多個氟取代基取代；R4為氫或C1-3-烷基；R5為-NR6AR6B、-OR7、-CH2OR7、-C(R8A)(R8B)OH、-C(R9A)(R9B)-NR6AR6B或氰基-C1-6-烷基；R6A為氫、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基；C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-6-烷基、苯基或苯基-C1-6-烷基；或者當R5為-NR6AR6B時，R6A與R4一起為-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，從而形成含有一個氮原子的4-至6-元環(huán)；R6B為氫或C1-6-烷基；或R6A和R6B與它們所連接的氮原子一起形成4-至6-元飽和雜環(huán)，其任選地被一個或多個獨立地選自以下的取代基取代：氟和C1-3-烷基；R7為C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基；或者當R5為OR7時，R7與R4一起為-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-，從而形成含有一個氧原子的4-至6-元環(huán)；R8A為氫、C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基、苯基或苯基-C1-6-烷基；和R8B、R9A和R9B各自獨立地選自：氫和C1-3-烷基，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ia)化合物，其中R2為氫或甲基。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ia)化合物，其中R3為2,2,2-三氟乙基或環(huán)丙基甲基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ia)化合物，其中R4為氫或甲基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ia)化合物，其中：R5為-NR6AR6B，其中R6A為甲基或2-丙基，且R6B為氫，或其中R6A和R6B與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷環(huán)；或R5為-OR7，其中R7為甲基；或R5為-C(R8A)(R8B)OH，其中R8A為氫、甲基、三氟甲基或環(huán)丙基甲基，且R8B為氫或甲基；或R5為氰基甲基。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ia)化合物，其中：R2為氫或甲基；R3為2,2,2-三氟乙基或環(huán)丙基甲基；R4為氫或甲基；和R5為-NR6AR6B，其中R6A為甲基或2-丙基，且R6B為氫，或其中R6A和R6B與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷環(huán)；或R5為-OR7，其中R7為甲基；或R5為-C(R8A)(R8B)OH，其中R8A為氫、甲基、三氟甲基或環(huán)丙基甲基，且R8B為氫或甲基；或R5為氰基甲基。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，其選自：·4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)嘧啶-2-胺；·N4-甲基-N2-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺；·2-[2-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯胺基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)嘧啶-4-基]乙腈；·N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4,5-二甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺；·2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)丙-2-醇；·1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙醇；·1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-4-基)乙醇；·N4-異丙基-N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺；·N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺；·(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)甲醇；·2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-4-基)丙-2-醇；·2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙醇；·2-環(huán)丙基-1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙醇；·1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙-1-醇；·2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)丙-2-醇；·4-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺；·2-(6-(((3,3-二氟環(huán)丁基)甲氧基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)丙-2-醇；·2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((3,3,3-三氟丙氧基)甲基)嘧啶-4-基)丙-2-醇；·2-(6-(((3,3-二氟環(huán)丁基)甲氧基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)丙-2-醇；·4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺；·4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺；·4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺；·N4-異丙基-N2-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺；·N2-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基)-N4-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺；·N4-芐基-N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺；·4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺；·2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)丙-2-醇；·環(huán)丙基(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)甲醇；·2-(6-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)丙-2-醇；·6-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)-N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺；·1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙醇；·2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)丙-2-醇；·N4-(環(huán)丙基甲基)-N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺；·N4-環(huán)丙基-N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺；·N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺；·1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丙-2-醇；·N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-(2-甲氧基乙基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺；·3-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基氨基)丙腈；·4-((芐基氨基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺；·4-((3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺；·4-((二甲基氨基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺；·4-((3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺；·4-(1-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺；·1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙醇；·2-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)丁-2-醇；·2-(2-(3-甲氧基-4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)丙-2-醇；·2-(2-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)丙-2-醇；·2-(2-(3-甲氧基-4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基丁-2-醇；·(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)(苯基)甲醇；·2-(6-((1,3-二氟丙-2-基氧基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)丙-2-醇；·4-(環(huán)丙基甲氧基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]嘧啶-2-胺；和·2-(6-(1-乙氧基-2,2-二氟環(huán)丙基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)丙-2-醇。在另一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，其用于治療。在另一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，其用于治療和/或預防Aβ相關的病狀。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，其用于治療和/或預防Aβ相關的病狀，所述Aβ相關的病狀選自：唐氏綜合征、β淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、認知損傷相關的障礙、MCI(“輕度認知障礙”)、阿爾茨海默病、記憶力減退、與阿爾茨海默病相關的注意缺陷癥狀、與阿爾茨海默病相關的神經變性、混合型血管起源的癡呆(dementiaofmixedvascularorigin)、變性起源的癡呆(dementiaofdegenerativeorigin)、早老性癡呆(pre-seniledementia)、老年癡呆(seniledementia)、與帕金森病有關的癡呆、進行性核上麻痹和皮質基底變性(corticalbasaldegeneration)。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，其用于治療和/或預防阿爾茨海默病。在另一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療和/或預防Aβ相關的病狀的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明涉及治療和/或預防哺乳動物中的Aβ相關的病狀的方法，其包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含治療有效量的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。在一個方面，本發(fā)明涉及用于治療的藥物組合物。治療本文所定義的Aβ-相關病狀可以單一療法施用，或者除了本發(fā)明化合物外可包括有效治療一種或多種本文所提及的疾病病癥的常規(guī)療法的聯合治療。這樣的常規(guī)療法可包括一種或多種以下藥物類型：乙酰膽堿酯酶抑制劑、抗炎劑、認知和/或記憶增強劑或非典型抗精神病藥物。認知增強劑、記憶增強劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑包括多奈哌齊(安理申)、加蘭他敏(Reminyl或Razadyne)、利斯的明(艾斯能)、他克林(Cognex)和美金剛(鈉門達、Axura或Ebixa)。非典型抗精神病藥物包括奧氮平(市售為再普樂)、阿立哌唑(市售為Abilify)、利培酮(市售為維思通)、喹硫平(市售為思瑞康)、氯氮平(市售為Clozaril)、齊拉西酮(市售為Geodon)和奧氮平/氟西汀(市售為Symbyax)。這種聯合治療可通過以下方式實現：同時、依次或單獨給藥治療的各組分。這種組合產品采用的是本發(fā)明的化合物，或其藥學上可接受的鹽。在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含(i)式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，(ii)其他治療劑，或其藥學上可接受的鹽，和(iii)藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含(i)式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，(ii)至少一種選自以下的藥物：乙酰膽堿酯酶抑制劑、抗炎劑、認知增強劑、記憶增強劑和非典型抗精神病藥物，和(iii)藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。在一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含(i)式(Ia)化合物，或其藥學上可接受的鹽，(ii)至少一種選自以下的藥物：多奈哌齊(安理申)、加蘭他敏(Reminyl或Razadyne)、利斯的明(艾斯能)、他克林(Cognex)和美金剛(鈉門達、Axura或Ebixa)。非典型抗精神病藥物包括奧氮平(市售為再普樂)、阿立哌唑(市售為Abilify)、利培酮(市售為維思通)、喹硫平(市售為思瑞康)、氯氮平(市售為Clozaril)、齊拉西酮(市售為Geodon)和奧氮平/氟西汀(市售為Symbyax)，和(iii)藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。其他常規(guī)化學療法或療法可包括一種或多種以下藥物類型：(i)抗抑郁藥，例如阿戈美拉汀、阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普蘭、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、艾扎索南(elzasonan)、依他普侖、氟伏沙明、氟西汀、吉哌隆、丙米嗪、伊沙匹隆、馬普替林、去甲替林、奈法唑酮、帕羅西汀、苯乙肼、普羅替林、雷美爾通、瑞波西汀、羅巴佐坦、舍曲林、西布曲明、thionisoxetine、強內心百樂明(tranylcypromaine)、曲唑酮、曲米帕明和文拉法辛。(ii)非典型抗精神病藥物，例如喹硫平。(iii)抗精神病藥，例如氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡馬西平、氯氮平、氯丙嗪、脫苯扎平(debenzapine)、雙丙戊酸鈉、度洛西汀、左旋佐匹克隆、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、美索達嗪、奧氮平、帕潘立酮、哌拉平、奮乃靜、吩噻嗪、苯基丁基哌啶、匹莫齊特、丙氯拉嗪、利培酮、舍吲哚、舒必利、舒普羅酮、舒立克隆、硫利達嗪、三氟拉嗪、曲美托嗪、丙戊酸鹽、丙戊酸、佐匹克隆、佐替平和齊拉西酮。(iv)抗焦慮藥，例如阿奈螺酮、阿扎哌隆、苯二氮卓類、巴比妥類，例如阿地唑侖、阿普唑侖、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮、溴西泮、溴替唑侖、丁螺環(huán)酮、氯硝西泮、氯拉卓酸、氯氮卓、環(huán)丙西泮、地西泮、苯海拉明、艾司唑侖、非諾班、氟硝西泮、氟西泮、膦西泮、勞拉西泮、氯甲西泮、甲丙氨酯、咪達唑侖、硝西泮、奧沙西泮、普拉西泮、夸西泮、瑞氯西泮、曲卡唑酯、曲匹泮、替馬西泮、三唑侖、烏達西泮和唑拉西泮。(v)抗驚厥藥，例如卡馬西平、氯硝西泮、乙琥胺、非爾氨酯、磷苯妥英、加巴噴丁、拉科酰胺(lacosamide)、拉莫三嗪(lamotrogine)、左乙拉西坦、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普加巴林(pregabaline)、盧非酰胺、托吡酯、丙戊酸鹽、氨己烯酸(vigabatrine)和唑尼沙胺。(vi)阿爾茨海默病治療劑，例如多奈哌齊、美金剛、利斯的明、加蘭他敏和他克林。(vii)帕金森病治療劑，例如司來吉蘭、L-多巴、羅匹尼羅(Requip)、普拉克索、MAOB抑制劑(例如selegine和雷沙吉蘭)、comP抑制劑(例如托卡朋)、A-2抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激動劑、多巴胺激動劑和神經元一氧化氮合酶抑制劑。(viii)偏頭痛治療劑，例如阿莫曲普坦、金剛烷胺、溴隱亭、布他比妥、卡麥角林、氯醛比林、雙氫麥角胺、依來曲普坦、夫羅曲普坦、利舒脲、那拉曲坦、培高利特、pizotiphen、普拉克索、利扎曲普坦、羅匹尼羅、舒馬普坦、佐米曲普坦和佐米曲坦(zomitriptan)。(ix)中風治療劑，例如阿昔單抗、激活酶、NXY-059、胞磷膽堿、克羅奈汀、去氨普酶、瑞匹洛坦(repinotan)、氯吡格雷、依替巴肽、米諾環(huán)素和曲索羅地(traxoprodil)。(x)尿失禁治療劑，例如達非那新(darafenacin)、黃酮哌酯(falvoxate)、奧昔布寧、丙哌維林、羅巴佐坦、索非那辛和托特羅定。(xi)神經性疼痛治療劑，包括例如利多卡因(lidocain)和辣椒辣素，和抗驚厥藥，例如加巴噴丁和普瑞巴林，和抗抑郁藥，例如度洛西汀、文拉法辛、阿米替林和氯米帕明(klomipramine)。(xii)傷害性疼痛治療劑，例如撲熱息痛；NSAIDS，例如雙氯芬酸、洛索洛芬、萘普生、酮洛芬、布洛芬、萘普酮、美洛昔康和吡羅昔康；昔布類，例如塞來考昔、艾托考昔、蘆米考昔、羅非考昔、伐地考昔和帕瑞考昔；和阿片類，例如嗎啡、羥考酮、丁丙諾啡(buprenorfin)和曲馬多。(xiii)失眠治療劑，例如阿戈美拉汀、阿洛巴比妥、阿洛米酮、異戊巴比妥、苯佐他明、仲丁巴比妥、卡普脲、水合氯醛、氯哌喹酮、氯乙雙酯、環(huán)庚吡奎醇、乙氯維諾、依托咪酯、格魯米特、哈拉西泮、羥嗪、甲氯喹酮、褪黑激素、甲苯比妥、甲喹酮、咪達氟、尼索氨酯、戊巴比妥、苯巴比妥、丙泊酚、雷美爾通、咯來米特、三氯福司、司可巴比妥、扎來普隆和唑吡坦。(xiv)情緒穩(wěn)定劑，包括例如卡馬西平、雙丙戊酸鈉、加巴噴丁、拉莫三嗪、鋰劑(lithium)、奧氮平、喹硫平、丙戊酸鹽、丙戊酸和維拉帕米。這些組合產品使用在本申請所述劑量范圍內的本發(fā)明化合物和在所批準的劑量范圍和/或出版文獻所述的劑量內的其它藥物活性劑。定義本申請所給出的定義旨在闡明在本申請各處所使用的術語。術語“本文”指整個申請。本文單獨使用或用作后綴或前綴的術語“C1-6-烷基”旨在包括具有1-6個碳原子的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基團。C1-6-烷基的實例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。同樣地，術語“C1-3-烷基”表示具有1、2或3個碳原子的烷基。本文單獨使用或用作后綴或前綴的術語“氟-C1-6-烷基”旨在包括具有至少一個氟取代基且具有1-6個碳原子的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基團。氟-C1-6-烷基的實例包括，但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基和3-氟丙基。本文單獨使用或用作前綴的術語“氰基-C1-6-烷基”是指如上文所定義的C1-6-烷基，其被氰基取代。示例性的氰基-C1-6-烷基包括2-氰基乙基和3-氰基丙基。本文單獨使用或用作前綴的術語“羥基-C1-6-烷基”是指如上文所定義的C1-6-烷基，其被至少一個羥基取代。示例性的羥基-C1-6-烷基包括羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基和1-羥基-1-甲基乙基。本文單獨使用或用作后綴或前綴的術語“C1-6-烷氧基”是指C1-6-烷基，其通過氧原子連接至該分子的其余部分。C1-6-烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。同樣地，術語“C1-3-烷氧基”表示具有1、2或3個碳原子的烷氧基。本文所用術語“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”是指如上文定義的C1-6-烷氧基，其連接至上文定義的C1-6-烷基。C1-6-烷氧基-C1-6-烷基的實例包括甲氧基乙基和乙氧基丙基。本文所用的“鹵代”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。本文所用術語“雜芳基”是指具有5或6個環(huán)成員且其中至少一個環(huán)成員是氮的單環(huán)雜芳環(huán)。實例包括吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基和噻二唑基。本文單獨使用或用作后綴或前綴的術語“C3-7-環(huán)烷基”表示具有3-7個碳原子的環(huán)大小的環(huán)狀飽和烷基且包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。本文所用術語“C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基”是指C3-7-環(huán)烷基，其通過C1-6-烷基連接。C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基的實例包括環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丙基乙基和2-環(huán)己基乙基。本文所用術語“雜環(huán)基”表示含有3-7個環(huán)原子的飽和單環(huán)，其中1或2個環(huán)原子獨立地選自：氮、硫和氧，且其余環(huán)原子是碳。如果存在硫原子，則該硫原子可為氧化形式(即，S＝O或O＝S＝O)。雜環(huán)基的實例包括，但不限于，哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、吡咯烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻喃基、四氫噻喃1-氧化物和四氫噻喃1,1-二氧化物。本文所用術語“雜環(huán)基-C1-6-烷基”是指通過C1-6-烷基連接的雜環(huán)基。雜環(huán)基-C1-6-烷基的實例包括四氫吡喃-4-基甲基、哌啶-4-基甲基、四氫呋喃-2-基甲基、氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基、2-(4-嗎啉基)甲基和2-(哌嗪-1-基)乙基。本文所用術語“苯基-C1-6-烷基”是指通過C1-6-烷基連接的苯基。苯基-C1-6-烷基的實例包括苯基甲基(芐基)、1-苯基乙基和2-苯基乙基。當R2A和R2B與它們所連接的碳原子一起形成3-至6-元飽和碳環(huán)時，則該環(huán)為環(huán)丙基環(huán)、環(huán)丁基環(huán)、環(huán)戊基環(huán)或環(huán)己基環(huán)。本文所用術語“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可能但不是一定會發(fā)生，且該描述包括發(fā)生該事件或情況的實例以及不發(fā)生該事件或情況的實例。如本文所用，在本文中所使用的“藥學上可接受的”指的是這樣的化合物、物質、組合物和/或劑型，它們在合理的醫(yī)學判斷范圍內適用于與人類組織和動物組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或并發(fā)癥，且與合理的利益/風險比相稱。本文所用的短語“保護基”是指臨時的取代基，其保護具有潛在反應性的官能團，使之不發(fā)生不期望的化學轉化。這些保護基的實例包括羧酸的酯、醇的硅烷基醚以及醛和酮相應的縮醛和縮酮。已對保護基化學領域進行了綜述(參見，例如Jarowicki，K.；Kocienski，P.PerkinTrans.1，2001，issue18，第2109頁)。本文所用的“藥學上可接受的鹽”是指所公開化合物的形式，其中所述母體化合物通過制備其酸加成鹽或堿加成鹽來修飾。藥學上可接受的鹽的實例包括，但不限于，堿性殘基(例如胺)的無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)的堿加成鹽或有機鹽；等。該藥學上可接受的鹽包括所形成的母體化合物的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽，例如從無毒的無機酸或有機酸制備。這些常規(guī)的無毒鹽包括從無機酸(例如鹽酸)衍生的那些鹽。本發(fā)明的藥學上可接受的鹽可通過常規(guī)化學方法，從含有堿性或酸性基團的母體化合物來合成。通常，這些鹽可通過以下方法進行制備：將游離酸形式或游離堿形式的這些化合物與化學計量的合適的堿或酸在水或有機溶劑或二者的混合物中反應；通常，可使用非水介質，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。本發(fā)明的多種化合物可以特定的幾何異構形式或立體異構形式存在。本發(fā)明考慮所有這些化合物，包括互變異構體、R和S對映異構體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、它們的外消旋混合物和它們的其它混合物，這些都涵蓋在本發(fā)明的范圍內。額外的不對稱碳原子可存在于取代基(例如烷基)中。所有這些異構體及它們的混合物都旨在包括在本發(fā)明中。本文所述化合物可具有不對稱中心。可將含有不對稱取代原子的本發(fā)明化合物分離成光學活性形式或外消旋形式。如何制備光學活性形式是本領域眾所周知的，例如通過拆分外消旋形式，或通過從具有光學活性的起始原料合成。如果需要，外消旋物質的分離可通過本領域已知的方法來實現。所有手性形式、立體異構物形式和外消旋形式都旨在包括在本發(fā)明中，除非具體指定了特定的立體化學或異構形式。本文所使用的“互變異構體”指由于氫原子遷移形成的平衡存在的其它結構異構體。例如酮-烯醇互變異構，其中所得到的化合物具有酮和不飽和醇的性質。本發(fā)明化合物和藥學上可接受的鹽還包括其水合物和溶劑合物。本說明書中所述的化合物和鹽可以是同位素標記的化合物(或“放射性標記的”)。在該實例中，一個或多個原子被原子質量或質量數不同于自然界中常見原子質量或質量數(即天然存在)的原子代替?？砂ㄔ诒景l(fā)明中的合適的同位素的實例包括2H(也寫作“D”，表示氘)、3H(也寫作“T”，表示氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。所用的放射性核素將取決于所述放射性標記的衍生物的具體應用。例如，就體外受體標記和競爭測定而言，結合有3H或14C的化合物通常是最有用的。就放射性成像應用而言，11C或18F通常是最有用的。在一些實施方案中，所述放射性核素是3H。在一些實施方案中，所述放射性核素是14C。在一些實施方案中，所述放射性核素是11C。且在一些實施方案中，所述放射性核素是18F。本發(fā)明化合物可通過口服、胃腸外、口腔、陰道、直腸、吸入、吹入、舌下、肌內、皮下、局部、鼻內、腹膜內、胸內、靜脈內、硬膜外、鞘內、腦室內和注射到關節(jié)內進行給藥。給藥的最佳劑量和頻率將取決于所治療的具體病癥及其嚴重性；具體患者的年齡、性別、體型大小和體重、膳食和一般身體健康狀況；該患者可能攝入的其他藥物；給藥途徑；制劑；和醫(yī)生和其他本領域技術人員已知的各種其他因素。化合物的給藥量隨所治療的患者而變化，并且化合物的給藥量為每天約100ng/kg體重至100mg/kg體重。例如，劑量可由本領域技術人員根據本申請所公開的內容和本領域的知識來容易地確定。因此，本領域技術人員可容易地確定組合物中化合物和任選的添加劑、載劑和/或載體的量，也可容易地確定在本發(fā)明的方法中待給藥的量。對于由本發(fā)明化合物制備藥物組合物，惰性的藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁膠囊劑和栓劑。固體載體可以是一種或多種物質，其也可作為稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑或片劑崩解劑；其也可以是包囊物質?；衔锏闹苽浔景l(fā)明化合物可通過下述方法以游離堿或其藥學上可接受的鹽制備。對這些方法的以下描述，應理解，在適當的情況下，將引入適當的保護基，并隨后以有機合成領域技術人員容易知曉的方式從各反應物和中間體中脫除。使用該保護基的常規(guī)操作以及適當保護基的實例例如描述在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，T.W.Greene，P.G.MWutz，第3版，Wiley-Interscience，NewYork，1999。必要時，可改變反應操作步驟(例如引入取代基)的順序。本發(fā)明化合物可根據反應式1-8合成。反應式1.二氯嘧啶中間體的合成將式(II)化合物與式(III)的醇在堿(例如氫化鈉)的存在下，于溶劑(例如THF)中反應，得到式(IV)化合物。該反應在20℃至100℃的溫度進行。將該式(IV)化合物與式(V)化合物在例如二(1H-咪唑-1-基)甲酮、氯化鎂和三乙胺的存在下，于溶劑(例如乙腈)中反應，得到式(VI)化合物。然后將化合物(VI)在尿素或者硫脲的存在下環(huán)化，然后用例如溴乙酸處理，得到式(VII)化合物。該環(huán)化反應在100℃-170℃的溫度范圍內進行。然后將式(VII)化合物用氯化劑(例如三氯氧磷)處理，任選地在4-二甲基苯胺的存在下，在50℃-150℃的溫度范圍進行，得到式(VIII)化合物?；蛘?，當R2A和R2B各為H時，式(IX)化合物可用式(III)的醇，在堿(例如碳酸銫)的存在下，于溶劑(例如DMF)中，在50℃-150℃的溫度范圍內處理，得到式(VII)化合物。反應式2.二氯嘧啶中間體的合成(另一路線；R2A＝R2B＝H)當R2A和R2B各為H時，式(I)化合物還可按反應式2所示進行制備。將式(X)化合物與有機金屬乙氧基乙烯基化合物(例如乙氧基乙烯基三丁基錫)，在Stille條件下，在催化劑(例如[雙(三苯基膦)]二氯化鈀(II))的存在下反應，得到式(XI)化合物。然后將式(XI)化合物使用例如高碘酸鈉和高錳酸鹽，于溶劑混合物(例如二噁烷和水)中氧化裂解成式(XII)化合物，然后經式(XIII)化合物，以兩步還原成式(XIV)化合物。在第一步中所用的條件的實例是DIBAL-H，于溶劑混合物(例如己烷和DCM)中，在-80℃至0℃的溫度范圍，且在第二步中所用的條件的實例是硼氫化鈉，于溶劑(例如乙醇)中，任選地在酸(例如乙酸)的存在下，在0℃-50℃的溫度范圍內。然后將式(XIV)化合物與醇R3OH在Mitsunobu條件下，使用例如三丁基膦和(偶氮二羰基)二哌啶，于溶劑(例如DCM)中，在0℃至-50℃的溫度范圍內反應，或與式R3X的烷基鹵化物，在堿(例如氫化鈉)的存在下反應，得到式(VIII)化合物，其中R2A和R2B各為氫?；蛘?，可將式(XIV)化合物轉化成其相應的磺?；趸衔铮缤ㄟ^與甲磺酰氯，在堿(例如二異丙基乙胺)的存在下，在-50℃至室溫的溫度反應，然后與醇R3OH，在堿(例如氫氧化鈉)的存在下，任選地在相轉移催化劑(例如四丁基硫酸銨)的存在下，且于溶劑(例如苯)中反應，得到式(VIII)化合物。反應式3.式(I)化合物的合成。式(XVIII)化合物(其中存在適當的R5基團)可與式(XVII)化合物在Buchwald-Hartwig條件下反應，得到式(I)化合物。在這一反應中所用的試劑的實例是作為催化劑的乙酸鈀，作為配體的2-(二環(huán)己基膦)聯苯，作為堿的碳酸銫和作為溶劑的二噁烷。反應式4.式(I)化合物(其中R5為-NR6AR6B)的合成。將式(VIII)化合物與式(XV)的胺，任選地在堿(例如甲醇鈉或三乙胺)的存在下反應，得到式(XVI)化合物。這一反應在溶劑(例如乙腈或DMF)中，在-10℃至100℃的溫度范圍內進行。然后將式(XVI)化合物與式(XVII)化合物在Buchwald-Hartwig條件下反應，得到式(I)化合物，其中R5是-NR6AR6B。在Buchwald-Hartwig反應中所用的試劑的實例是作為催化劑的乙酸鈀，作為配體的2-(二環(huán)己基膦)聯苯，作為堿的碳酸銫和作為溶劑的二噁烷。反應式5.式(I)化合物(其中R5是-C(R8A)(R8B)OH或-CH(R9A)-NR6AR6B)的合成。將式(VIII)化合物與有機金屬乙氧基乙烯基化合物(例如乙氧基乙烯基三丁基錫)在Stille條件下反應，得到式(XIX)化合物。然后將式(XIX)化合物與式(XVII)化合物在Buchwald-Hartwig條件下反應，得到式(XX)化合物?？蓪⒃撌?XX)化合物在酸性條件下水解成式(XXII)化合物(其中R8B是甲基)，在酸(例如鹽酸)的存在下，在溶劑(例如水和二噁烷)中，且在20℃至100℃的溫度范圍進行。或者，式(XX)化合物可在例如高碘酸鈉和高錳酸鉀的存在下，在溶劑(例如水和二噁烷)中氧化裂解，得到式(XXI)化合物。然后將式(XXI)化合物，在合適的還原劑(例如DIBAL-H)的存在下，在溶劑(例如己烷和二氯甲烷)中，在-78℃至20℃的溫度范圍內轉化成式(XXII)化合物(其中R8B為氫)。式(XXII)化合物通過以下反應轉化成式(I)化合物(其中R5為-C(R8A)(R8B))：其與有機金屬試劑(例如格氏試劑R8AMgCl或R8AMgBr)，任選地在添加劑(例如氯化鋰)的存在下，在醚溶劑(例如THF、二噁烷或乙醚)中，且在-78℃至30℃的溫度范圍反應?；蛘撸?XXII)化合物在合適的還原劑(例如DIBAL-H)的存在下，在溶劑(例如己烷和二氯甲烷)中，以-78℃至20℃的溫度范圍，轉化成式(I)化合物(其中R8A為氫)。式(XXII)化合物通過還原胺化反應，使用合適的胺(R6A)(R6B)NH和還原劑(例如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)，任選地在酸(例如檸檬酸或乙酸)的存在下轉化成式(I)化合物。反應式6.式(I)化合物(其中R5是氰基甲基)的合成。式(VIII)化合物可通過與式(XXIII)化合物的鈉鹽反應，轉化成式(XXIV)化合物，其可在堿(例如氫化鈉)的存在下，于溶劑(例如THF)中，且在-20℃至25℃的溫度范圍內形成。與式(VIII)的反應是在溶劑(例如甲苯)中，在20℃至150℃的溫度范圍內進行的。式(XXIV)化合物可與式(XVII)化合物在Buchwald-Hartwig條件下反應，得到式(XXV)化合物，其可使用例如氫氧化銨，在催化量的氰化鉀的存在下轉化成式(XXVI)化合物。可將式(XXVI)化合物使用例如三氯氧磷，任選地在二甲基苯胺的存在下脫水成式(I)化合物(其中R5為氰基甲基)。反應式7.目標化合物I(其中R5＝-CH2OR7)的合成。式(XXVII)化合物可轉化成式(XXVIII)化合物，其使用與式(X)化合物轉化成式(XI)化合物相同的方法(反應式2)。然后可將所述式(XXVIII)化合物使用還原劑(例如DIBAL-H)，在溶劑(例如己烷和二氯甲烷)中，在-78℃至20℃的溫度范圍內轉化成式(XXIX)化合物。可將式(XXIX)化合物轉化成式(XXX)化合物，其使用上述轉化式(XIV)化合物成式(VIII)化合物的方法。式(XXX)化合物經式(XXXI)和(XXXII)化合物向式(XXXII)化合物的進一步轉化可使用式(XI)化合物經式(XII)和(XIII)化合物轉化成式(XIV)化合物所描述的方法。式(XXXIII)化合物可通過與化合物R7OH或R7X(其中X為離去基，例如氯、溴、碘或磺?；趸?的反應，使用轉化式(XIV)化合物成式(VIII)化合物所述的條件，轉化成式(XXXIV)化合物。將式(XXXIV)化合物與式(XVII)化合物反應，使用Buchwald-Hartwig的條件，得到式(I)化合物(其中R5為-CH2OR7)。反應式8.式(XVII)中間體化合物的合成。如果環(huán)A是通過氮原子連接至苯環(huán)，那么將式(XXXVIa)的雜芳基化合物與式(XXXVII)化合物反應，其中Y2是氟、氯或溴，得到式(XXXVIII)化合物。該反應是在堿(例如碳酸鉀或氫氧化鈉)的存在下，在溶劑(例如乙腈、DMSO或DMF)中，在約20℃至150℃的溫度范圍內進行?；蛘撸摲磻捎美绲饣瘉嗐~(I)催化。如果環(huán)A是通過碳原子連接至苯環(huán)，那么將式(XXXVIb)的雜芳基化合物(其中Y1是例如三烷基錫、硼酸或硼酸酯)與式(XXXVII)化合物(其中Y2是氯、溴、碘或三氟甲磺酸)反應，得到式(XXXVIII)化合物。這個反應是在Stille或Suzuki條件下，在例如鈀催化劑、配體和堿的存在下進行的?；蛘?，所述雜環(huán)A還可在苯環(huán)上形成。例如，式(XXXVII)化合物(其中Y2是-C(O)CH2Br)可在多個步驟中轉化形成適當取代的噁唑環(huán)。可使用標準條件，例如用鈀/炭催化氫化，將式(XXXVIII)化合物轉化成式(XVII)化合物。一般方法NMR波譜記錄在配有適當配置的探針的400MHz或500MHzNMR波譜儀上。除非另外提及，否則波譜在室溫記錄。化學位移以ppm參照TMS(0.00ppm)的低場和高場給出。使用以下參考信號傳導：TMSδ0.00，或DMSO-d6的剩余溶劑信號傳導δ2.50，CD3OD的剩余溶劑信號傳導δ3.30，丙酮-d6的剩余溶劑信號傳導2.04或CDCl3的剩余溶劑信號傳導δ7.27(除非另外提及)。共振多重性表示為s、d、t、q、m、br和app，分別指的是單峰、雙峰、三重峰、四重峰、多重峰、寬峰和表觀峰。制備型或分析型高效液相色譜(HPLC)在反相(RP)柱上進行。使用例如流動相A(0.1％甲酸在MilliQH2O中或0.1％NH3在MilliQH2O中或10mMNH4OAc和5％CH3CN在MilliQH2O中)和流動相B(CH3OH或CH3CN)得到線性梯度。質譜儀(MS)分析以正和/或負離子模式進行，使用電噴霧電離(ESI+/-)、大氣壓光電離(APPI+/-)和/或大氣壓化學電離(APCI+/-)。氣相色譜(GC)是在裝配有質譜儀(MS)或火焰離子化檢測器(FID)的GC上進行的。所述MS離子源可以是電子轟擊(EI)或為化學電離(CI，反應物氣體甲烷)。超臨界流體色譜法(SFC)在正相(straightphase)柱上進行。使用流動相A(CO2)和例如流動相B(任選地含有DEA的MeOH、EtOH或IPA)得到均一液流(isocraticflow)。該化合物已使用CambridgeSoftMedChemELNv2.1，即reaxys(reaxys.com)上的命名工具進行命名或該化合物是根據IUPAC約定進行命名?？s寫Aq.含水的DCE二氯乙烷DCM二氯甲烷DMA二甲基乙酰胺DMF二甲基甲酰胺EtOAc乙酸乙酯MeOH甲醇MTBE甲基叔丁基醚rt室溫Sat.飽和的(s)固體TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TMS四甲基硅烷起始原料的制備合成實施例的起始原料是市售可得的或通過文獻中所述的標準方法制備。實施例在本說明書中所述的化合物在以下實施例中進行進一步說明。這些實施例僅以說明而非限制性的方式給出。中間體16-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮將6-(氯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1g，6.23mmol)、2,2,2-三氟乙醇(2.235mL，31.14mmol)和碳酸銫(6.09g，18.68mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在100℃微波爐中加熱30min。將該混合物過濾并將揮發(fā)物真空除去。將殘余物用稀HCl(pH4.5)處理并冷卻至0℃。將得到的結晶通過過濾收集并在通風櫥中干燥，得到標題化合物，0.92g(66％)。MS(APCl-)m/z223(M-H)-。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm4.18(q，2H)4.36(s，2H)5.49(s，1H)10.93(br.s.，1H)11.03(br.s.，1H)。中間體22,4-二氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶在氮氣下，將(二甲基氨基)苯(0.990mL，7.81mmol)加至三氯氧磷(10.40mL，111.54mmol)，同時攪拌。加入6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.5g，11.15mmol)并將該混合物在110℃加熱，直至其變?yōu)榫?大約10-15min)。將該溶液冷卻至室溫并將其小心地傾倒至冰冷水中。放熱反應結束后，將該混合物用二氯甲烷萃取兩次。將有機相分離，用硫酸鈉干燥，然后經硅膠墊過濾并真空濃縮，得到標題產物，2.67g(92％)。MS(APCl+)m/z261(M+H)+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm4.03(q，2H)4.77(s，2H)7.51(t，1H)。中間體32-氯-N-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺將甲胺溶液(0.382mL的33％無水乙醇溶液，3.06mmol)加至2,4-二氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(200mg，0.77mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中。將該混合物在室溫攪拌30分鐘。將該溶劑真空除去，并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，135mg，(69％)。MS(ES+)m/z256(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm3.01(br.s.，3H)3.97(q，2H)4.59(br.s.，2H)6.43(s，1H)。中間體42,6-二氯-5-甲基嘧啶-4-甲酸乙酯將高碘酸鈉(2.111g，9.87mmol)混懸于水(20mL)中并超聲，直到得到澄清溶液。加入溶于1,4-二噁烷(40mL)的2,4-二氯-6-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基嘧啶(1.15g，4.93mmol)，然后加入高錳酸鉀(0.117g，0.74mmol)。將該混合物在室溫攪拌2h。將該混合物過濾。將該濾液用碳酸氫鈉和氯化鈉的飽和溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機相用硫酸鈉干燥，經硅膠墊過濾并真空濃縮。使用0-30％梯度的乙酸乙酯的庚烷溶液的硅膠柱色譜，得到標題產物，0.67g(58％)。MS(APCl+)m/z235(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d):δppm4.47(q，2H)，2.49(s，3H)，1.43(t，3H)。中間體5(2,6-二氯-5-甲基嘧啶-4-基)甲醇在0℃，向2,6-二氯-5-甲基嘧啶-4-甲醛(0.325g，1.70mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入硼氫化鈉(0.032g，0.85mmol)。將該混合物攪拌10分鐘。加入乙酸(4滴)并將揮發(fā)物真空除去。將殘余物用10％甲醇在氯仿中的溶液(10mL)處理。將該漿液經硅膠墊過濾。將該濾液濃縮并用硅膠柱色譜純化，其使用0-4％梯度的甲醇/二氯甲烷作為洗脫液，得到標題產物，0.23g(71％)。MS(APCl+)m/z193(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d):δppm2.25(s，3H)，3.86(br.s.，1H)，4.72(s，2H)。中間體61-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙酮將4-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺(52mg，0.11mmol)在二噁烷(4mL)、水(0.5mL)和濃鹽酸(0.028mL，0.33mmol)中的溶液在40℃加熱35min。加入碳酸氫鈉(40mg)和水(2mL)。將揮發(fā)物真空除去，將殘余物與二噁烷共蒸發(fā)，得到標題化合物。MS(APCl+)m/z450(M+H)+。中間體76-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮將3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙氧基)戊酸乙酯(3.29g，13.58mmol)和脲(0.816g，13.58mmol)的混合物在160℃氮氣下加熱10h。加入碳酸鉀(3.8g)在水(30mL)中的溶液并將該混合物用MTBE(20mL)萃取。將水相酸化至pH2并用MTBE(20mL)萃取。將有機相用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到標題產物，1.35g(42％)。MS(APCl+)m/z239(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.37(d，3H)4.10(q，2H)4.32(q，1H)5.45(s，1H)。中間體82,4-二氯-6-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶將(二甲基氨基)苯(0.503mL，3.97mmol)在氮氣下加至攪拌的三氯氧磷(5.28mL，56.68mmol)中，然后加入6-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.35g，5.67mmol)。將該混合物在110℃加熱30min。將該混合物冷卻并倒入冰中并將水相用二氯甲烷萃取兩次。將有機相用硫酸鈉干燥，經硅膠短墊過濾并真空濃縮，得到標題化合物，0.5g(32％)。MS(APCl+)m/z275(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.56(d，3H)3.83-3.98(m，2H)4.63(q，1H)7.50(s，1H)。中間體92-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶在氮氣下，將三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(0.466mL，1.38mmol)加至2,4-二氯-6-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶(0.379g，1.38mmol)和雙(三苯基磷)氯化鈀(0.019g，0.03mmol)在二甲基甲酰胺(8mL)中的脫氣溶液中。將該混合物在80℃加熱1.5h，然后冷卻并傾倒至氟化鉀(2g)在水(40mL)中的溶液中。將該混合物用MTBE(2x50mL)萃取，將有機相用水(30mL)洗滌，用硫酸鈉干燥和真空濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到標題產物，350mg(82％)。MS(APCl+)m/z311(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.45(t，3H)1.55(d，3H)3.86(q，2H)3.98(q，2H)4.59(d，1H)4.63(q，1H)5.74(d，1H)7.73(s，1H)。中間體104-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-2-胺將2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶(0.35g，1.13mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(0.275g，1.35mmol)、乙酸鈀(II)(0.038g，0.17mmol)、2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(0.059g，0.17mmol)、碳酸銫(0.734g，2.25mmol)和二噁烷(4mL)在小瓶中混合。將該小瓶蓋好、抽真空并用氮氣吹掃。將該反應混合物在120℃微波照射下加熱2.5h，冷卻并經硅膠墊過濾。將該墊用10％甲醇在乙酸乙酯中洗脫。蒸發(fā)溶劑并將該殘余物用硅膠柱色譜純化，其使用0-10％梯度的甲醇/二氯甲烷作為洗脫液，得到標題產物，0.38mg(70％)。MS(APCl+)m/z478.4(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.47(t，3H)1.57(d，3H)2.32(s，3H)3.83(m，1H)3.89(s，1H)3.91(m，1H)3.98(q，2H)4.50(d，1H)4.55(q，1H)5.60(d，1H)6.90(s，1H)7.04(dd，1H)7.18(d，1H)7.28(d，1H)7.44(s，1H)7.66(d，1H)7.90(d，1H)。中間體111-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-4-基)乙酮將濃鹽酸(0.202mL，2.39mmol)加至4-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-2-胺(0.38g，0.80mmol)在二噁烷(30mL)和水(3mL)中的溶液中。將該溶液在40℃加熱0.5h，冷卻并用碳酸氫鈉(1g)中和。加入鹽水(5mL)并將水相用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。將有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物在硅膠柱上純化，使用0-4％梯度的甲醇/二氯甲烷作為洗脫液，得到標題化合物，330mg(92％)。MS(APCl+)m/z450(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.57(d，3H)2.31(s，3H)2.71(s，3H)3.87-3.95(m，2H)3.90(s，3H)4.60(q，1H)6.90(s，1H)7.13(dd，1H)7.22(d，1H)7.47(s，1H)7.54(s，1H)7.67(d，1H)7.79(d，1H)。中間體122-氯-N-異丙基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺將異丙胺(0.102mL，1.20mmol)在甲醇(2mL)中的溶液滴加至2,4-二氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(104mg，0.40mmol)在乙腈(2.0mL)中的冰冷溶液中。將該反應混合物在室溫攪拌過夜。將該混合物用制備型HPLC純化，得到標題化合物63mg(56％)。MS(ES+)m/z284(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ1.21-1.34(m，7H)，3.98(q，2H)，4.62(s，2H)，6.42(br.s.，1H)。中間體132-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶將2,4-二氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(7g，26.82mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(9.51mL，28.16mmol)和雙(三苯基磷)氯化鈀(0.376g，0.54mmol)在二甲基甲酰胺(200mL)中的脫氣溶液在100℃氬氣下加熱1.5h。將該混合物傾倒至氟化鉀(20g)在水250mL中的溶液中，并將該混合物用MTBE(300mL)萃取。將有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并經硅膠墊過濾。將殘余物從庚烷(50mL)中結晶，得到標題化合物(4.0g)。將該母液真空濃縮并用硅膠柱色譜純化，其使用0-15％梯度的乙酸乙酯/庚烷作為洗脫液，得到額外量的標題化合物(2.9g)，總共得到6.45g(81％)。MS(APCl+)m/z297.2(M+H)+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.45(t，3H)3.98(q，2H)4.01(q，2H)4.60(d，1H)4.76(s，2H)5.73(d，1H)7.73(s，1H)。中間體144-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺將含有2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(0.29g，0.98mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(0.397g，1.96mmol)、碳酸銫(0.637g，1.96mmol)、乙酸鈀(II)(0.033g，0.15mmol)、2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(0.051g，0.15mmol)和二噁烷(14mL)的小瓶蓋好、抽真空并用氮氣吹掃。將該混合物用120℃微波照射加熱1.5h。將揮發(fā)物真空除去，并將該殘余物用乙酸乙酯(20mL)萃取。將該溶液經硅膠短墊過濾，將該墊用乙酸乙酯和10％甲醇在乙酸乙酯中的溶液洗滌。將該溶劑真空除去，并將該殘余物用柱色譜純化，使用0-5％梯度的甲醇/二氯甲烷，得到標題化合物，418mg(92％)。MS(APCl+)m/z464(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm:1.46(t，3H)2.31(d，3H)3.88(s，3H)3.99(m，4H)4.50(d，1H)4.69(s，2H)5.59(d，1H)6.88(d，1H)7.03(dd，1H)7.17(d，1H)7.31(s，1H)7.64(d，1H)7.82(d，1H)。中間體152-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-甲酸乙酯在室溫，向高碘酸鈉(1.200g，5.61mmol)和4-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺(1.3g，2.81mmol)在水(30mL)和1,4-二噁烷(60mL)的混合物中的溶液中分批加入高錳酸鉀(0.066g，0.42mmol)，每批10-15mg，間隔5-8min。將該混合物過濾，將該沉淀物用二噁烷和乙酸乙酯洗滌。將碳酸氫鈉和氯化鈉加至該濾液中，將有機相分離，并將水相進一步用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物在硅膠柱上分離，使用0-5％梯度的甲醇/二氯甲烷作為洗脫液，得到標題產物，0.96g(74％)。MS(APCl+)m/z466(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.45(t，3H)2.31(s，3H)3.91(s，3H)4.03(q，2H)4.49(q，2H)4.75(s，2H)6.89(s，1H)7.03(dd，1H)7.19(d，1H)7.57(s，1H)7.58(s，1H)7.66(d，1H)7.92(br.s.，1H)。中間體162-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-甲醛在-78℃氮氣下，向2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.49g，1.05mmol)在無水二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入二異丁基氫化鋁(2.63mL，1M己烷溶液，2.63mmol)，持續(xù)10min。將該混合物在-78℃攪拌1h。加入二異丁基氫化鋁溶液(2.8mL)并將該混合物攪拌10min。將該混合物用甲醇淬滅并將其溫熱至室溫。加入水(5mL)，將該漿液攪拌20min并經硅藻土墊過濾。將該墊用10％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗滌。將有機相分離并將水相用10％甲醇在二氯甲烷中的溶液萃取。將該合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥和真空濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜純化，用0-5％梯度的甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物，318mg(72％)。MS(APCl+)m/z422(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm2.32(s，3H)3.90(s，3H)4.03(q，2H)4.76(s，2H)6.90(s，1H)7.18(dd，1H)7.23(d，1H)7.44(s，1H)7.51(s，1H)7.68(s，1H)7.74(d，1H)9.95(s，1H)。中間體172-氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-甲醛在-78℃氮氣下，將二異丁基氫化鋁(1.21mL，1M己烷溶液，1.22mmol)滴加至2-氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-甲酸乙酯(242mg，0.81mmol)在無水二氯甲烷(10mL)中的溶液中。將該混合物在-78℃攪拌1h。加入二異丁基氫化鋁溶液(1mL)并將該混合物攪拌15分鐘。將該混合物用甲醇淬滅并將其達到室溫。加入水(10mL)和二氯甲烷，將該水相pH通過加入乙酸調整至6。將該混合物經硅膠墊和碳酸氫鈉過濾。將該水相用5％甲醇在二氯甲烷中的溶液(3x10mL)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到標題產物，216mg(100％)。MS(APCl+)m/z255(M+H)+。中間體181-(2-氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙-1-醇在-30℃，將異丙基氯化鎂(0.601mL，2M溶液，1.20mmol)滴加至2-氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-甲醛(180mg，0.71mmol)在乙醚(10mL)中的溶液中。將該混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅，然后用乙酸乙酯(x2)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物，25mg(12％)。MS(APCl+)m/z299(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm0.82(d，3H)1.05(d，3H)2.14(m，1H)3.08(d，1H)4.02(q，2H)4.57(t，1H)4.77(s，2H)7.46(s，1H)。中間體191-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙酮向4-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺(0.418g，0.90mmol)在二噁烷(60mL)中的溶液中加入水(3mL)和濃鹽酸(0.228mL，2.71mmol)。將該溶液在60℃加熱15min。將該混合物用過量的碳酸氫鈉處理并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并濃縮，得到標題產物，其為固體390mg(99％)。MS(ES+)m/z436[M+H]+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm2.36(s，3H)2.72(s，3H)3.91(s，3H)4.03(q，2H)4.75(s，2H)6.92(s，1H)7.15(d，1H)7.24(d，1H)7.38(s，1H)7.51(s，1H)7.76(s，1H)7.78-7.82(m，1H)。中間體20(2-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲醇將2-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-甲酸甲酯(3.5g，14.4mmol)通過小心加熱溶于MeOH(35mL)、DMF(24.50mL)和水(3.5mL)中。將該混合物在冰浴上冷卻并分小批次(每5分鐘大約50mg)加入硼氫化鈉(1.47g，38.9mmol)，保持溫度低于5℃。3.5h后，加入乙酸(3.96mL，69.23mmol)。蒸發(fā)MeOH并將水加入。將該混合物用二異丙醚(3x50mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將該產物用硅膠柱色譜純化，用梯度的EtOAc/庚烷洗脫，得到標題化合物，其為固體1.8g(58％)。MS(ES+)m/z215[M+H]+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.45(t，3H)3.98(q，2H)4.59(d，1H)4.79(s，2H)5.74(d，1H)7.60(s，1H)。中間體21甲磺酸(2-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲基酯將甲磺酰氯(0.369mL，4.73mmol)加至(2-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲醇(846mg，3.94mmol)在含有N,N-二異丙基乙胺(1.0mL，5.91mmol)的DCM(8mL)中的冰冷溶液中。將該混合物在0℃攪拌10min。加入DCM(30mL)并將該混合物用水(5mL)洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物甲磺酸(2-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲基酯(1249mg，定量)。MS(ES+)m/z293[M+H]+。中間體222-氯-4-(((3,3-二氟環(huán)丁基)甲氧基)甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶向甲磺酸(2-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲基酯(0.5g，1.71mmol)在苯(8mL)中的溶液中加入(3,3-二氟環(huán)丁基)甲醇(0.313g，2.56mmol)、氫氧化鈉(水溶液，5M，0.512mL，2.56mmol)和四丁基硫酸氫銨(0.058g，0.17mmol)。將該混合物在室溫劇烈攪拌72h。將該混合物用乙醚萃取。將有機相用50％鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑，得到484mg粗產品。加入使用同一方法不同批次合成的123mg的材料。將殘余物用硅膠柱色譜純化，用梯度的EtOAc/庚烷洗脫，得到標題化合物，其為膠狀物(0.110g，20％)。MS(ES+)m/z215[M+H]+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.45(t，3H)2.41-2.55(m，3H)2.64-2.76(m，2H)3.63(d，2H)3.94-4.01(m，2H)4.59(d，1H)4.61(s，2H)5.73(d，1H)7.72(s，1H)。中間體234-(((3,3-二氟環(huán)丁基)甲氧基)甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)嘧啶-2-胺在120℃氬氣下，將2-氯-4-(((3,3-二氟環(huán)丁基)甲氧基)甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶(0.048g，0.15mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(0.031g，0.15mmol)、碳酸銫(0.098g，0.30mmol)、乙酸鈀(II)(5mg，0.02mmol)和(2-聯苯基)二環(huán)己基膦(8mg，0.02mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在微波反應器中加熱90分鐘。將該混合物經一小段硅膠過濾并用EtOAc洗脫。將殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物(0.019g，26.0％)。MS(ES+)m/z215[M+H]+。中間體241-(6-(((3,3-二氟環(huán)丁基)甲氧基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)乙酮向4-(((3,3-二氟環(huán)丁基)甲氧基)甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(17mg，0.04mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入水(0.2mL)和HCl(9μL，0.11mmol)。將該混合物在50℃攪拌20分鐘。蒸發(fā)溶劑并將該殘余物分配于碳酸氫鈉水溶液和DCM之間。蒸發(fā)有機相，得到標題化合物(16mg，100％)。MS(ES+)m/z458[M+H]+。中間體254-(((3,3-二氟環(huán)丁基)甲氧基)甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基)嘧啶-2-胺在120℃氬氣下，將2-氯-4-(((3,3-二氟環(huán)丁基)甲氧基)甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶(0.068g，0.21mmol)、3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯胺(0.046g，0.21mmol)、碳酸銫(0.139g，0.43mmol)、乙酸鈀(II)(7mg，0.03mmol)和(2-聯苯基)二環(huán)己基膦(0.011g，0.03mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在微波反應器中加熱90min。將該混合物經一小段硅膠填料過濾并用10％MeOH的EtOAc溶液洗脫。蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物(0.109g，定量)。MS(ES+)m/z498[M+H]+。中間體261-(6-(((3,3-二氟環(huán)丁基)甲氧基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)乙酮向4-(((3,3-二氟環(huán)丁基)甲氧基)甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基)嘧啶-2-胺(104mg，0.21mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中加入水(1mL)和HCl(濃溶液，0.052mL，0.63mmol)。將該混合物在50℃攪拌20分鐘。蒸發(fā)該溶劑并加入50％飽和碳酸氫鈉水溶液。將該混合物用DCM萃取。將有機相在分相器上分離并蒸發(fā)得到標題化合物(94mg，95％)。MS(ES+)m/z470[M+H]+。中間體272-氯-4-((1,3-二氟丙-2-基氧基)甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶向甲磺酸(2-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲基酯(0.50g，1.71mmol)在苯(10mL)中的溶液中加入1,3-二氟-2-丙醇(0.246g，2.56mmol)。加入氫氧化鈉(5M(水溶液)，0.512mL，2.56mmol)和四丁基硫酸氫銨(0.058g，0.17mmol)。將該混合物在室溫劇烈攪拌過夜。將該混合物經摻有硫酸鎂的一小段硅膠填料過濾。將該過濾填料用EtOAc洗脫并將溶劑蒸發(fā)。將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為固體(0.054g，11％)。MS(ES+)m/z293[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.45(t，3H)3.91-4.05(m，3H)4.54-4.59(m，3H)4.66-4.70(m，2H)4.80(s，2H)5.72(d，1H)7.78(s，1H)。中間體281-(6-((1,3-二氟丙-2-基氧基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)乙酮向4-((1,3-二氟丙-2-基氧基)甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(47mg，0.10mmol)在二噁烷(7.5mL)中的溶液中加入水(0.5mL)和HCl(濃溶液，0.025mL，0.31mmol)。將該混合物在50℃攪拌20分鐘。蒸發(fā)該溶劑。加入碳酸氫鈉溶液(50％飽和)并將該混合物用DCM萃取。將有機相在分相器上分離并蒸發(fā)，得到標題化合物(34mg，77％)。MS(ES+)m/z432[M+H]+。中間體29N-芐基-2-氯-N-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺向2,4-二氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(200mg，0.77mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入芐基甲胺(0.296mL，2.30mmol)。將該反應在室溫攪拌30分鐘。蒸發(fā)該溶劑。將該混合物用制備型HPLC純化，得到標題化合物(194mg，73％)。MS(ES+)m/z346[M+H]+。中間體304-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氯-6-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)嘧啶向氮雜環(huán)丁烷(93mg，0.99mmol)和甲醇鈉(30重量％的甲醇溶液，0.135mL，0.73mmol)在乙腈(6mL)中的混合物中加入2,4-二氯-6-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)嘧啶(77mg，0.33mmol)。將該反應在室溫攪拌30分鐘。將該混合物用制備型HPLC純化，得到標題化合物(44mg，53％)。MS(ES+)m/z254[M+H]+。中間體312-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-((3,3,3-三氟丙氧基)甲基)嘧啶向甲磺酸(2-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲基酯(0.452g，1.54mmol)在苯(7mL)中的溶液中加入3,3,3-三氟丙-1-醇(0.264g，2.32mmol)、氫氧化鈉(5M，0.463mL，2.32mmol)和四丁基硫酸氫銨(0.052g，0.15mmol)。將該混合物在室溫劇烈攪拌過夜。將該混合物經一小段頂部有硫酸鎂的硅膠填料過濾。將該過濾器用EtOAc洗滌。將該混合物用制備型HPLC純化，得到2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-((3,3,3-三氟丙氧基)甲基)嘧啶(0.055g11％)。MS(ES+)m/z311[M+H]+。中間體324-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((3,3,3-三氟丙氧基)甲基)嘧啶-2-胺在120℃氬氣下，將2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-((3,3,3-三氟丙氧基)甲基)嘧啶(89mg，0.29mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(58mg，0.29mmol)、碳酸銫(187mg，0.57mmol)、乙酸鈀(II)(10mg，0.04mmol)和(2-聯苯基)二環(huán)己基膦(15mg，0.04mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在微波反應器中加熱90分鐘。將該混合物通過一小段硅膠填料，將其用EtOAc洗脫。將殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物，93mg(68％)。MS(ES+)m/z478[M+H]+。中間體331-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((3,3,3-三氟丙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙酮向4-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((3,3,3-三氟丙氧基)甲基)嘧啶-2-胺(93mg，0.19mmol)在二噁烷(13.5mL)中的溶液中加入水(0.9mL)和HCl(0.048mL，0.58mmol)。將該混合物在50℃攪拌20分鐘。蒸發(fā)該溶劑。加入碳酸氫鈉(水溶液，50％飽和)并將該混合物用DCM萃取。將有機相在分相器上分離并蒸發(fā)，得到標題化合物，其為膠狀物，85mg(97％)。MS(ES+)m/z450[M+H]+。中間體342-氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶向2,4-二氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(0.120g，0.46mmol)在乙腈(2mL)中的冰冷溶液中加入4,4-二氟哌啶(0.217g，1.38mmol)和甲醇鈉(30重量％的甲醇溶液，0.188mL，1.01mmol)在MeOH(2mL)中的溶液。將該反應在0℃攪拌2小時。加入水和DMF并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物(0.110g，69％)。MS(ES+)m/z346[M+H]+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm2.01-2.12(m，4H)3.84(br.s.，4H)3.98(q，2H)4.60(s，2H)6.65(s，1H)。中間體352-氯-N-異丙基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺將異丙胺(0.10mL，1.20mmol)在MeOH(2mL)中的溶液滴加至2,4-二氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(104mg，0.40mmol)在乙腈(2mL)中的冰冷溶液中。將該混合物在室溫攪拌過夜。將殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物，63mg(56％)。MS(ES+)m/z284[M+H]+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ1.21-1.34(m，7H)，3.98(q，J＝8.51Hz，2H)，4.62(s，2H)，6.42(br.s.，1H)。中間體362-氯-N-(2-甲氧基乙基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺將2-甲氧基乙胺(59μl，0.69mmol)在MeOH(2mL)中的溶液滴加至2,4-二氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(66mg，0.25mmol)在乙腈(2mL)中的冰冷溶液中。將該反應在室溫攪拌過夜。將該反應混合物真空濃縮并將該粗產物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為固體，43mg(57％)。MS(ES+)m/z300(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm3.40(s，3H)3.48-3.75(m，4H)3.97(q，2H)4.62(s，2H)6.47(br.s.，1H)。中間體373-(2-氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基氨基)丙腈將3-氨基丙腈延胡索酸鹽(147mg，0.74mmol)和甲醇鈉(1.1mL，0.54mmol)在MeOH(2mL)中的溶液滴加至2,4-二氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(64mg，0.25mmol)在乙腈(2mL)中的冰冷溶液中。將該混合物在室溫攪拌過夜。將該混合物加熱至50℃，持續(xù)20h。將該反應混合物真空濃縮并將該粗產物分配于EtOAc和1MNaOH之間。將有機層真空濃縮并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，29mg(40％)。MS(ES+)m/z295(M+H)+。NMR:1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm2.78(t，2H)3.78(d，2H)3.98(q，2H)4.60(s，2H)5.44(br.s.，1H)6.53(s，1H)。中間體382-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-甲酸乙酯將4-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺(0.7g，1.47mmol)溶于1,4-二噁烷(50mL)中。將高碘酸鈉(0.630g，2.94mmol)混懸于水(25mL)中并超聲，直至得到澄清溶液，然后將其加至所述二噁烷溶液中。加入高錳酸鉀(0.035g，0.22mmol)并將該混合物在室溫攪拌。每10min加入額外的10-15mg的高錳酸鉀。45min后，將該反應混合物過濾并將該過濾器用EtOAc洗滌。向該濾液中加入碳酸氫鈉和氯化鈉并將該混合物攪拌5min。分離相并將水層用乙酸乙酯萃取(x2)。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物用硅膠柱色譜純化，用梯度的甲醇/DCM洗脫，得到標題化合物，其為固體，595mg(85％)。MS(ES+)m/z478[M+H]+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.46(t，3H)2.78(s，3H)3.95(s，3H)4.04(q，2H)4.50(q，2H)4.78(s，2H)7.10(dd，1H)7.37(d，1H)7.55(s，2H)7.61(s，1H)7.97(br.s.，1H)9.29(d，1H)。中間體392-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-甲醛在氮氣氣氛下，將2-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-甲酸乙酯(595mg，1.25mmol)溶于二氯甲烷(25mL)并在-78℃冷卻。加入二異丁基氫化鋁(1M在己烷中，4.36mL，4.36mmol)，經10min。1h后，加入二異丁基氫化鋁(1M在己烷中，1.4mL)并將該混合物攪拌2h。加入MeOH(3mL)并將該混合物放置到室溫。加入水(5mL)。將該漿液攪拌20min并經硅藻土墊過濾。將該過濾器墊用10％MeOH的DCM溶液洗滌。分離相并將水相用DCM萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至硅膠上。將殘余物在硅膠柱色譜上純化，用梯度的甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標題化合物，其為固體，270mg(50％)。MS(ES+)m/z466[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.84(s，3H)3.96(s，3H)4.00-4.09(m，2H)4.78(s，2H)7.10(s，1H)7.41(s，1H)7.48(s，1H)7.54(s，1H)7.66(br.s.，1H)7.82(s，1H)9.33(s，1H)9.98(s，1H)。中間體404-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺將2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(0.70g，2.36mmol)、3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯胺(0.508g，2.36mmol)、碳酸銫(1.538g，4.72mmol)、乙酸鈀(II)(0.079g，0.35mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(0.124g，0.35mmol)在二噁烷(16mL)中混合。將該小瓶蓋好、抽真空并用氮氣吹掃。將該反應混合物在120℃加熱1.5h。將該混合物過濾并將該過濾器用甲醇和DCM的混合物洗滌。將該濾液濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜純化，用梯度的甲醇和DCM洗脫，得到標題化合物，其為固體702mg(63％)。MS(ES+)m/z476[M+H]+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.47(t，3H)2.87(s，3H)3.96(s，3H)3.97-4.06(m，4H)4.53(d，1H)4.71(s，2H)5.62(d，1H)7.12-7.17(m，1H)7.32(s，1H)7.41(d，2H)7.66-7.77(m，1H)7.89-7.95(m，1H)9.35(d，1H)。中間體41(2-氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)甲醇將2-氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-甲醛(0.6g，2.36mmol)溶于乙醇(20mL)中。加入硼氫化鈉(0.134g，3.54mmol)并將該混合物在室溫攪拌10min。加入丙酮(5mL)并將混合物攪拌10min。加入氯仿(20mL)并將該混合物經硅膠墊過濾。蒸發(fā)溶劑并將該殘余物用硅膠柱色譜純化，用梯度的甲醇/DCM洗脫，得到標題化合物，0.35g(58％)。MS(APCl+)m/z257(M+H)+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm3.41(br.s.，1H)4.00(q，2H)4.75(s，2H)4.78(s，2H)7.55(s，1H)。中間體42甲磺酸(2-氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)甲基酯將甲磺酰氯(0.13mL，1.64mmol)在DCM(2mL)中的溶液在-30℃冷卻。加入(2-氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)甲醇(0.35g，1.36mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.45mL，2.73mmol)在DCM(15mL)。將該混合物攪拌10min。加入鹽水(50％，50mL)。將有機相使用含有硫酸鈉的分相器分離。蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物0.47g(定量)。MS(APCl+)m/z335(M+H)+。中間體434-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺將2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(0.230g，0.78mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1H-咪唑-1-基)苯胺、乙酸鈀(II)(0.026g，0.12mmol)、2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(0.041g，0.12mmol)、碳酸銫(0.505g，1.55mmol)和二噁烷(20mL)在小瓶中混合。將該小瓶蓋好、抽真空并用氮氣吹掃。將該混合物用120℃微波照射加熱1.5h。將該混合物經硅膠墊過濾，且用和含有10％MeOH的EtOAc洗滌硅膠。蒸發(fā)溶劑并將該殘余物用柱色譜純化，用梯度的MeOH和DCM洗脫，得到標題化合物其為無水膜狀物，0.313g(84％)。MS(APCl+)m/z480.3(M+H)+。1HNMR(400MHz，氯仿-d):δ＝7.83(d，1H)，7.41(d，1H)，7.33(s，1H)，7.27(s，1H)，7.19(d，1H)，7.04(dd，1H)，6.49(d，1H)，5.59(d，1H)，4.69(s，2H)，4.50(d，1H)，4.00(q，2H)，3.97(q，2H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，1.46ppm(t，4H)。中間體441-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙酮將4-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺(0.31g，0.65mmol)溶于二噁烷(30mL)和水(3mL)中。加入鹽酸(濃溶液，0.164mL，1.94mmol)。將該混合物在40℃加熱35min。加入碳酸氫鈉(1g)。加入鹽水(5mL)并將該混合物用EtOAc(x2)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到標題化合物，其為固體，0.28g(98％)。MS(APCl+)m/z452(M+H)+。1HNMR(400MHz，氯仿-d):δ2.72ppm(s，3H)，3.89(s，3H)，3.91(s，3H)，4.02(q，3H)，4.74(s，2H)，6.51(d，1H)，7.15(dd，2.3Hz，1H)，7.25(d，1H)，7.42(br.s，1H)，7.45(d，1H)，7.73(d，1H)，7.50(s，1H)。中間體454-甲氧基-1H-咪唑向氨基乙腈鹽酸鹽(4.76g，51.44mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入甲醇鈉(30重量％的甲醇溶液，3.35mL，18.01mmol)，經5min。將該混合物攪拌20min。將該固體通過過濾除去并蒸發(fā)該溶劑。加入三甲氧基甲烷(55g，514mmol)和硫酸(4滴)。將該混合物加熱回流并將甲醇餾出，經20min。將該混合物冷卻，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶于MeOH(10mL)中。加入甲醇鈉(30重量％的甲醇溶液，3.35mL，18.0mmol)并將該混合物加熱回流2h。加入HCl(水溶液)至中性pH。加入碳酸鉀至堿性pH。將該混合物經硅膠墊過濾。蒸發(fā)溶劑并將該殘余物在一小段硅膠柱上純化，用DCM/丙酮/Et3N50:50:1洗脫。蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，其為固體0.47g(9％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d):δ7.31(d，1H)，6.34(d，1H)，3.83ppm(s，4H)。中間體464-甲氧基-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-咪唑將1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(0.785g，4.59mmol)、4-甲氧基-1H-咪唑(0.45g，4.59mmol)和碳酸鉀(0.697g，5.05mmol)在無水乙腈(10mL)中混合，并在90℃加熱4天。加入DCM并將該混合物經硅膠墊過濾，用5％MeOH的DCM溶液洗脫。將該溶劑蒸發(fā)并將混合物用硅膠柱色譜純化，用梯度的MeOH和DCM洗脫，得到標題化合物，其為膠狀物，0.62g(54％)。MS(APCl+)m/z250(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d):δ3.89ppm(s，3H)，4.01(s，3H)，6.60(d，1H)，7.44(d，1H)，7.65(d，1H)，7.89-8.01(m，2H)。中間體473-甲氧基-4-(4-甲氧基-1H-咪唑-1-基)苯胺將4-甲氧基-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-咪唑(0.62g，2.49mmol)溶于EtOH(20mL)。加入鈀/炭(10％，0.106g，0.10mmol)。將該混合物在氫氣氛下振蕩2小時。將該混合物過濾，將過濾器用溫熱的EtOH洗滌。將該濾液濃縮，得到標題化合物，其為油狀物，0.52g(95％)。MS(APCl+)m/z220(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d):δ3.77(s，3H)，3.85(s，3H)，6.28(dd，1H)，6.32(d，1H)，6.41(d，1H)，7.01(d，1H)，7.30(d，1H)。中間體482-氯-N-(環(huán)丙基甲基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺將環(huán)丙基甲胺(91mg，1.28mmol)在MeOH(2mL)中的溶液加至2,4-二氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(111mg，0.43mmol)在乙腈(2mL)中的冰冷溶液中。將該混合物在室溫攪拌過夜。將該溶液濃縮并用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為固體，72mg(58％)。MS(ES+)m/z296(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm0.30(d，J＝5.67Hz，2H)，0.62(d，2H)，1.01-1.14(m，1H)，1.26(s，1H)，3.98(q，2H)，4.62(s，2H)，6.44(s，1H)。中間體492-氯-N-環(huán)丙基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺將環(huán)丙胺(68mg，1.20mmol)在MeOH(2mL)中的溶液滴加至2,4-二氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(104mg，0.40mmol)在乙腈(2mL)中的冰冷溶液中。將該混合物在室溫攪拌過夜。將該混合物用制備型HPLC純化。得到標題化合物(64mg，57％)。MS(ES+)m/z282(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ0.54-0.69(m，2H)，0.92(dd，2H)，2.61(br.s.，1H)，3.99(d，2H)，4.63(s，2H)，6.79(br.s.，1H)。中間體502-氯-N-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺將氧雜環(huán)丁烷-3-胺(77mg，1.06mmol)在MeOH(2mL)中的溶液滴加至2,4-二氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(92mg，0.35mmol)在乙腈(2mL)中的冰冷溶液中。將該混合物在室溫攪拌過夜。將該混合物用制備型色譜分離，得到標題化合物(58mg，55％)。MS(ES+)m/z298(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ3.97(q，2H)，4.54-4.62(m，4H)，5.02(t，2H)，5.54(br.s.，1H)，6.43(br.s.，1H)。中間體511-(2-氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丙-2-醇將1-氨基-2-甲基丙-2-醇鹽酸鹽(221mg，1.76mmol)混懸于MeOH(2mL)中。加入三乙胺(0.147mL，1.06mmol)并將該混懸液過濾。將該濾液加至2,4-二氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(92mg，0.35mmol)在乙腈(2mL)中的冰冷溶液中。將該混合物在室溫攪拌1h。將該混合物用制備型HPLC純化，得到標題化合物(35mg，32％)。MS(ES+)m/z314(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ1.31(s，6H)，1.77(br.s.，2H)，3.97(q，2H)，4.58(s，2H)，6.47(s，1H)。中間體522-氯-4-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶將甲磺酸(2-氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)甲基酯(0.47g，1.40mmol)溶于苯(8mL)。加入環(huán)丙基甲醇(0.222mL，2.81mmol)、5M氫氧化鈉(0.421mL，2.11mmol)和四丁基硫酸氫銨(48mg，0.14mmol)。將該混合物在室溫劇烈攪拌3h。加入干冰，然后加入鹽水和水。將該混合物用乙酸乙酯萃取兩次，將有機相分離并用硫酸鈉干燥。將該溶液真空濃縮，并將該殘余物用硅膠柱色譜純化，用梯度的0-50％乙酸乙酯/庚烷洗脫。蒸發(fā)溶劑并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，33mg(7.5％)。MS(APCI+)311(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d):δppm0.22-0.30(m，2H)，0.56-0.64(m，2H)，1.05-1.18(m，1H)，3.44(d，2H)，4.01(q，2H)，4.63(s，2H)，4.76(s，2H)，7.67(s，1H)。中間體532-氯-6-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)-N-甲基嘧啶-4-胺將甲胺(0.124mL，0.99mmol)的EtOH溶液加至2,4-二氯-6-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)嘧啶(77mg，0.33mmol)在乙腈(6mL)中的溶液中。將該混合物在0℃攪拌30分鐘。將該混合物濃縮并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，42mg(56％)。MS(ES+)m/z229(M+H)+。中間體54和552-氯-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶和2,4-二氯-5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶在氮氣氣氛下，將(2,6-二氯-5-甲基嘧啶-4-基)甲醇(0.23g，1.19mmol)與二噁烷共蒸發(fā)并溶于二氯甲烷(5mL)中。加入2,2,2-三氟乙醇(0.86mL，11.92mmol)、三丁基膦(0.60mL，2.38mmol)和1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.601g，2.38mmol)。將該混合物在室溫攪拌15min。將該溶劑蒸發(fā)。加入庚烷/AcOEt1:2(5mL)并將該混合物經硅膠墊過濾。將該過濾器用庚烷/EtOAc洗滌。蒸發(fā)溶劑并將該殘余物用硅膠柱色譜純化，用DCM洗脫，得到標題化合物：中間體542-氯-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶，其為液體，120mg(30％)。MS(APCl+)m/z339(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d):δ2.25ppm(s，3H)3.94(q，2H)4.73(s，2H)4.82(q，3H)；和中間體542,4-二氯-5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶，其為液體，110mg(34％)。MS(APCl+)m/z275(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d):δ2.41ppm(s，3H)3.95(q，2H)4.77(s，2H)。中間體56N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺將3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(0.066g，0.32mmol)、2-氯-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(0.11g，0.32mmol)、乙酸鈀(II)(11mg，0.05mmol)、2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(0.017g，0.05mmol)和碳酸銫(0.212g，0.65mmol)在二噁烷(3mL)中混合。將該小瓶蓋好、抽真空并用氮氣吹掃。將該混合物用120℃微波照射加熱1.5h。將該混合物過濾并將該殘余物用硅膠柱色譜純化，用梯度的甲醇/DCM洗脫，得到標題化合物，135mg(82％)。MS(ES+)m/z506(M+H)+。中間體574-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺將2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(70mg，0.23mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(46mg，0.23mmol)、乙酸鈀(II)(8mg，0.03mmol)、2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(12mg，0.03mmol)和碳酸銫(147mg，0.45mmol)在二噁烷(4mL)中混合。將該小瓶蓋好、抽真空并用氮氣吹掃。將該反應混合物在120℃微波照射下加熱1.5h。將該混合物經硅膠墊過濾并將該硅膠用5％MeOH的DCM溶液洗滌。蒸發(fā)溶劑并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物52mg(48％)。MS(APCl+)m/z478(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d):δ1.41(t，3H)2.27(s，3H)2.31(s，3H)3.86(s，3H)3.96(q，2H)3.98(q，2H)4.50(d，1H)4.65(d，1H)4.75(s，2H)6.87(s，1H)6.99(dd，1H)7.16(d，1H)7.24(s，1H)7.63(s，1H)7.89(d，1H)。中間體582-氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-甲酸乙酯將高碘酸鈉(701mg，3.28mmol)混懸于水(10mL)中并超聲，直至得到澄清溶液。加入2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(486mg，1.64mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中和高錳酸鉀(39mg，0.25mmol)并將該混合物在室溫攪拌30min。將該混合物過濾，將沉淀物用二噁烷和DCM洗滌。將DCM和固體碳酸氫鈉加至該濾液中。將該混合物用DCM(x2)萃取。將有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜純化，用DCM洗脫，得到標題化合物，其為固體，385mg(79％)。MS(APCl+)m/z299(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.46(t，3H)，4.05(q，2H)，4.52(q，2H)，4.85(s，2H)，8.11(s，1H)。中間體592-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-甲酸甲酯將2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(8.44g，40.77mmol)和雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.572g，0.82mmol)的DMF(80mL)溶液脫氣。在氬氣下加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(14.46mL，42.81mmol)。將該混合物在94℃加熱1h。將該混合物傾倒至氟化鉀(30g)在水(400mL)中的溶液中。加入MTBE(300mL)并將該混合物攪拌10min。將該混合物過濾并將過濾器用200mLMTBE洗滌。將該濾液用鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物用硅膠柱色譜純化，用DCM洗脫，得到標題化合物，其為固體(7.40g，75％)。MS(ES+)m/z243(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm:1.44(t，3H)，3.97(q，2H)，4.02(s，3H)，4.62(d，1H)，5.76(d，1H)，8.18(s，1H)。中間體604-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶將氮雜環(huán)丁烷(0.224g，2.39mmol)和甲醇鈉(0.326mL，1.75mmol)在MeOH(2mL)中的溶液加至2,4-二氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(0.208g，0.80mmol)在乙腈(2mL)中的冰冷溶液中。將該混合物在0℃攪拌15分鐘。加入水。將該混合物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，0.091g(41％)。MS(ES+)m/z282(M+H)+。中間體612-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-(甲氧基甲基)嘧啶將甲醇(1.06g，33.1mmol)和氫氧化鈉(5M(水溶液)，2.0mL，9.94mmol)加至甲磺酸(2-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲基酯(1.94g，6.63mmol)在苯(25mL)中的溶液中。加入四丁基硫酸氫銨(0.225g，0.66mmol)。將該混合物在室溫劇烈攪拌6h。分離相并將有機相經一小段硅膠填料過濾，將其用10％MeOH的EtOAc溶液(75mL)洗滌并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物0.287g(19％)。MS(ES+)m/z228(M+H)+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.45(t，3H)，3.52(s，3H)，3.98(q，2H)，4.54(s，2H)，4.58(d，1H)，5.72(d，1H)，7.70(s，1H)。中間體624-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺在120℃氬氣下，將在二噁烷(4mL)中的2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-(甲氧基甲基)嘧啶(167mg，0.73mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(178mg，0.88mmol)、碳酸銫(476mg，1.46mmol)、乙酸鈀(25mg，0.11mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(38mg，0.11mmol)在微波反應器中加熱90分鐘。將該混合物經一小段硅膠填料過濾，用10％MeOH/EtOAc(75mL)洗滌。將該溶劑蒸發(fā)并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，150mg(52％)。MS(ES+)m/z396(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.46(t，3H)2.31(s，3H)3.52(s，3H)3.89(s，3H)3.98(q，2H)4.47(s，2H)4.50(d，1H)5.59(d，1H)6.87(s，1H)7.05(dd，1H)7.17(d，1H)7.26(s，1H)7.71-7.74(m，1H)7.89-7.93(m，2H)。中間體631-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)乙酮向4-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2-胺(172mg，0.43mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中加入水(2mL)和鹽酸(濃溶液，0.11mL，1.30mmol)。將該混合物在50℃攪拌20min。將該溶劑蒸發(fā)。加入碳酸氫鈉(水溶液，50％飽和)并將該混合物用DCM萃取。將有機相在分相器上分離并蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，160mg(100％)。MS(ES+)m/z368(M+H)+。中間體642-氯-4-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶將環(huán)丙基甲醇(0.368mL，4.66mmol)和氫氧化鈉(水溶液，5M，0.70mL，3.50mmol)加至甲磺酸(2-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)甲基酯(682mg，2.33mmol)在苯(8mL)中的溶液中。加入四丁基硫酸氫銨(79mg，0.23mmol)。將該混合物在室溫劇烈攪拌過夜。將有機相經一小段硅膠填料過濾，將其用10％MeOH/EtOAc(75mL)洗滌并將該溶劑蒸發(fā)。將殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物88mg(14％)。MS(ES+)m/z269(M+H)+。1HNMRδ0.25-0.30(m，2H)，0.57-0.63(m，2H)，1.10-1.18(m，1H)，1.46(t，3H)，3.44(d，2H)，3.98(q，2H)，4.57(d，1H)，4.62-4.64(m，2H)，5.72(d，1H)，7.76(s，1H)。中間體654-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)嘧啶-2-胺在120℃氬氣氛下，將2-氯-4-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶(88mg，0.33mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(67mg，0.33mmol)、碳酸銫(213mg，0.65mmol)、乙酸鈀(11mg，0.05mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(17mg，0.05mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在微波反應器中加熱90分鐘。將該混合物經一小段硅膠填料過濾，將其用10％MeOH/EtOAc洗滌。蒸發(fā)溶劑并將該殘余物用制備型色譜純化，得到標題化合物98mg(69％)。MS(ES+)m/z436(M+H)+。中間體661-(6-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)乙酮向4-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(98mg，0.23mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中加入水(1mL)和鹽酸(濃溶液，0.056mL，0.68mmol)。將該混合物在50℃攪拌20min。將該溶劑蒸發(fā)。加入碳酸氫鈉(水溶液，50％飽和)并將該混合物用DCM萃取。將有機相在分相器上分離并蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，90mg(98％)。MS(ES+)m/z408(M+H)+。中間體674-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺將2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(0.10g，0.34mmol)溶于二噁烷(5mL)。加入3-甲氧基-4-(2-甲基噁唑-5-基)苯胺(0.069g，0.34mmol)、碳酸銫(0.220g，0.67mmol)、乙酸鈀(II)(0.011g，0.05mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(0.018g，0.05mmol)。將該小瓶蓋好、抽真空并用氮氣吹掃。將該混合物用120℃微波照射加熱1.5h。將該溶劑蒸發(fā)。加入EtOAc并將該混合物通過硅膠填料過濾。蒸發(fā)溶劑并將該殘余物用硅膠柱色譜純化，用EtAOc洗脫，得到標題化合物，其為固體，138mg(88％)。MS(ES+)m/z465(M+H)+。中間體681-(2-(3-甲氧基-4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙酮將4-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺(70mg，0.15mmol)溶于二噁烷(10mL)。加入水(0.5mL)和鹽酸(濃溶液，0.038mL，0.45mmol)。將該混合物在50℃加熱10min。加入碳酸氫鈉(固體，0.5g)并攪拌該混合物。加入鹽水(2mL)。將該混合物用EtAOc(x2)萃取。將有機相干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)，得到標題化合物，其為無水膜狀物64mg(97％)。MS(API+)m/z437(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm2.53(s，3H)2.72(s，3H)4.01(s，3H)4.02(q，2H)4.73(s，2H)7.14(dd，1H)7.35(s，1H)7.41(bs，1H)7.47(s，1H)7.69(s，1H)7.70(d，1H)。中間體691-(2-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙酮將4-(1-乙氧基乙烯基)-N-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺(65mg，0.14mmol)溶于二噁烷(10mL)。加入水(0.5mL)和鹽酸(濃溶液，0.035mL，0.41mmol)。將該混合物在40℃加熱20min。加入碳酸氫鈉(固體，0.5g)和鹽水(2mL)并將混合物攪拌10min。將該混合物用EtOAC(x2)萃取。將有機相干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)，得到標題化合物，其為固體，60mg(98％)。MS(ES+)m/z448(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm2.73(s，3H)2.77(s，3H)3.94(s，3H)4.03(q，2H)4.75(s，2H)7.23(d，1H)7.39(d，1H)7.48(s，1H)7.52(s，1H)7.53(s，1H)7.75(s，1H)9.29(br.s.，1H)。中間體70(2Z)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-(N-羥基亞胺基)乙-1-酮在室溫，將鈉(138mg，6.0mmol)加至乙醇(12mL)。將該混合物攪拌30分鐘。加入亞硝酸異戊酯(0.81mL，6.0mmol)和1-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙-1-酮(1.15g，5.0mmol)。將該混合物在室溫攪拌3天。減壓除去乙醇。將殘余物溶于鹽酸(1M(水溶液)，12mL)，然后用二氯甲烷(x2)萃取。將有機相合并并用MgSO4干燥，減壓濃縮，得到起始原料和(2Z)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-(N-羥基亞胺基)乙-1-酮的混合物(1:1)。將該粗制混合物直接用于下一步。(ESI)m/z258[M+H]+。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δppm3.88(s，3H)，7.11–7.17(m，2H)，7.47(d，1H)，8.10(s，1H)。中間體713-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-羥基-5-甲基-2-(嗎啉-4-基)-3,4-二氫-2H-吡咯-1-鎓-1-醇鹽(olate)將(2Z)-1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-2-(N-羥基亞胺基)乙-1-酮、嗎啉(0.24mL，2.75mmol)和丙酮(10mL)的混合物在室溫攪拌3天。將該溶劑減壓除去并將該殘余物在MTBE中研磨，得到標題化合物，其為固體(360mg，19％，兩步)。(ESI)m/z385[M+H]+。中間體725-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-甲基噠嗪將水合肼(4.8mL，99.0mmol)加至3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-羥基-5-甲基-2-(嗎啉-4-基)-3,4-二氫-2H-吡咯-1-鎓-1-醇鹽(9.5g，24.7mmol)在水(115mL)和AcOH(4.4mL)的混合物中的溶液中。將該混合物在100℃加熱20分鐘，然后將其冷卻至室溫。通過過濾收集該沉淀物并真空干燥，得到標題化合物，其為固體，3.5g(51％)。(ESI)m/z279[M+H]+。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm2.65(s，3H)，3.86(s，3H)，7.32(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.45(d，1H)，7.68(d，1H)，9.21(d，1H)。中間體733-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯胺將5-(4-溴-2-甲氧基苯基)-3-甲基噠嗪(1.72g，6.20mmol)、Pd2(dba)3(57mg，0.062mmol)、BINAP(116mg，0.19mmol)、叔丁醇鈉(833mg，8.68mmol)、二苯甲酮亞胺(1.25mL，7.44mmol)和甲苯(30mL)加至密閉管中。將該燒瓶用氮氣吹掃三次。將該反應在80℃攪拌過夜，然后冷卻，經硅藻土墊過濾并將該過濾器用MTBE洗滌。將該濾液濃縮。將殘余物溶于MeOH(60mL)。加入NaOAc(1.22g，14.90mmol)和氫氧化銨鹽酸鹽(776mg，11.2mmol)。將該混合物在室溫攪拌1小時。加入碳酸鈉(1.23g，11.60mmol)，并將該混合物在室溫攪拌10分鐘，然后減壓濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷中。將有機相用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并將該溶劑減壓除去。將殘余物用硅膠快速色譜純化，用0％-1％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物，1.24g(93％)，其為固體。MS(ES+)m/z216[M+H]+。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δppm2.71(s，3H)，3.82(s，3H)，3.95(brs，2H)，6.31(d，1H)，6.38(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.45(d，1H)，9.23(d，1H)。中間體744-(環(huán)丙基甲氧基)-3-氧代丁酸乙酯將環(huán)丙烷甲醇(7.1mL，88mmol，1.0當量)加至NaH(60％在油中，7.2g，180mmol)在MTBE(176mL)中的冷的(0℃)混懸液中。將該混合物在室溫攪拌，直至達到25℃并冷卻回0℃。加入4-氯乙酰乙酸乙酯(12mL，88.1mmol)并將該混合物在室溫攪拌16h。加入鹽酸(水溶液，1M)。分離層并將水層用MTBE(x2)萃取。將合并的有機層干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜純化，用梯度的EtOAc/庚烷洗脫，得到標題化合物，其為液體，15.7g(89％)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δppm0.23(dd，2H)，0.57(dd，2H)，1.00-1.10(m，1H)，1.28(t，3H)，3.35(d，2H)，3.53(s，2H)，3.95(s，2H)，4.20(q，2H)。中間體756-[(環(huán)丙基甲氧基)甲基]-2-亞硫基-1,2,3,4-四氫嘧啶-4-酮將鈉(4.0g，172mmol)加至EtOH(80mL)并攪拌直至在60℃全部溶解。將該溶液冷卻至室溫并加入4-(環(huán)丙基甲氧基)-3-氧代丁酸乙酯(15.7g，78.4mmol)在EtOH(80mL)中的溶液，然后加入硫脲(7.2g，94mmol)。將該混合物在回流條件下攪拌24h。加入鹽酸(水溶液，1M)直至pH約4并將該混合物真空濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜純化，用梯度的EtOAc和DCM洗脫，得到標題化合物，其為固體，15.7g(95％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.18(dd，2H)，0.48(dd，2H)，0.95–1.08(m，1H)，3.30(d，2H)，4.20(s，2H)。5.76(s，1H)，12.2(brs，2H)。中間體766-[(環(huán)丙基甲氧基)甲基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-2,4-二酮將6-[(環(huán)丙基甲氧基)甲基]-2-亞硫基-1,2,3,4-四氫嘧啶-4-酮(10.3g，48.5mmol)加至溴乙酸(21.5g，155mmol，3.2當量)在EtOH(108mL)和H2O(441mL)中。將該反應混合物回流16h，然后冷卻至室溫并用氫氧化鈉(3M，水溶液)堿化至pH約10。將該混合物真空濃縮并加入鹽酸(水溶液，10％)。將該混合物冷卻至0℃。將該沉淀物通過過濾分離并干燥，得到標題化合物，其為固體(3.5g，37％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.19(dd，2H)，0.48(dd，2H)，0.95–1.08(m，1H)，3.29(d，2H)，4.15(s，2H)，5.44(s，1H)，10.85(s，1H)，10.97(s，1H)。中間體772,4-二氯-6-[(環(huán)丙基甲氧基)甲基]嘧啶將6-[(環(huán)丙基甲氧基)甲基]-1,2,3,4-四氫嘧啶-2,4-二酮(2.6g，13.3mmol)加至三氯氧磷(18mL)和二甲基苯胺(2.8mL，22.6mmol)的溶液中。將該混合物在120℃加熱10min。將該反應混合物傾倒至冰/DCM漿液中，并攪拌16h。分離層并將水層用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機層干燥(硫酸鈉)并真空濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜純化，用梯度的EtOAc/庚烷洗脫，得到標題化合物，其為油狀物2.29g(74％)。(ES+)m/z233[M+H]+。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δppm0.26(dd，2H)，0.60(dd，2H)，1.04–1.17(m，1H)，3.43(d，2H)，4.60(s，2H)，7.54(s，1H)。中間體782-{2-氯-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]嘧啶-4-基}乙酸乙酯向NaH(400mg，9.96mmol，60％在油中)在THF(8mL)中的冷的(0℃)混懸液中緩慢加入乙酰乙酸乙酯(1.45mL，11.5mmol)。將該溶液在室溫攪拌10min，然后真空濃縮。將殘余物迅速放至氮氣下。將2,4-二氯-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]嘧啶(2.0g，7.66mmol)在甲苯(38mL)中的溶液加至該殘余物中。將該反應混合物在回流下攪拌16h。加入氯化銨(水溶液，1mL)并劇烈攪拌10min。加入硅膠并將該混合物濃縮。將殘余物在硅膠柱上純化，用0％-40％EtOAc/庚烷洗脫，得到乙酯標題化合物，600mg(28％)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.28(t，3H)，3.84(s，2H)，4.00(q，2H)，4.21(q，2H)，4.76(s，2H)，7.48(s，1H)。中間體792-(2-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]嘧啶-4-基)乙酸乙酯將乙酸鈀(21mg，0.095mmol)加至3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(155mg，0.76mmol)、2-{2-氯-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]嘧啶-4-基}乙酸乙酯(180mg，0.63mmol)、Cs2CO3(411mg，1.26mmol)、(2-聯苯)二環(huán)己基膦(33mg，0.95mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的脫氣溶液中。將該微波管蓋好并將該非均一溶液浸入超聲浴中2min，然后在120℃微波反應器中加熱1.5h。將該反應冷卻至室溫并與硅藻土真空濃縮。將所得混合物在硅膠上純化，用0％-5％MeOH/DCM(1％氫氧化銨)洗脫。將得到的殘余物在C18反相柱上純化，用0％-40％MeOH/H2O(含有0.05％TFA)洗脫，得到標題化合物，其為膠狀物，110mg(38％)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δppm1.28(t，3H)，2.30(s，3H)，3.72(s，2H)，3.86(s，3H)，3.99(q，2H)，4.21(q，2H)，4.66(s，2H)，6.87(s，1H)，6.93(s，1H)，7.04(dd，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.63(s，1H)，7.73(d，1H)。中間體802-(2-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]嘧啶-4-基)乙酰胺2-(2-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]嘧啶-4-基)乙酸乙酯(140mg，0.30mmol，1.0當量)混懸于氫氧化銨(3mL)，在密閉管中有少量氰化鉀晶體。將該混合物在65℃攪拌4天。將該反應混合物冷卻至室溫，加入水并將水層用DCM(5x)萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物在硅膠柱上純化，用0％-10％MeOH/DCM(1％氫氧化銨)洗脫，得到標題化合物，其為固體，68mg(50％)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δppm2.09(s，2H)，2.29(s，3H)，3.65(s，2H)，3.84(s，3H)，3.98(q，2H)，4.65(s，2H)，5.99(brs，1H)，6.70(brs，1H)，6.86(s，1H)，6.92(s，1H)，7.11–7.17(m，2H)，7.64(s，1H)，7.71(s，1H)，7.95(s，1H)。中間體812,4-二氯-6-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基嘧啶將2,4,6-三氯-5-甲基嘧啶(2.0g，10.13mmol)和雙(三苯基磷)氯化鈀(0.142g，0.20mmol)在DMF(40mL)中脫氣。加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(3.59mL，10.64mmol)。將該混合物在100℃氮氣氛下加熱1.5h。將該混合物傾倒至KF(6g)在水(100mL)中的溶液。將加入MTBE(100mL)的混合物攪拌10min。將該固體通過過濾除去并用MTBE(60mL)洗滌。將有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將該混合物用柱色譜純化，用DCM洗脫，得到標題化合物，其為固體，1.15g(49％)。MS(APCl+)m/z333(M+H)+。1HNMR(400MHz，氯仿-d):δppm1.40(t，3H)，2.41(s，3H)，3.94(q，2H)，4.58(d，1H)，4.79(d，1H)。中間體823-氧代-4-(2,2,2-三氟乙氧基)戊酸乙酯將二(1H-咪唑-1-基)甲酮(3.58g，22.05mmol)分批加至2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸(3.3g，19.17mmol)在乙腈(12mL)中的攪拌溶液中。將該混合物在室溫攪拌1h，得到溶液1。將3-乙氧基-3-氧代丙酸鉀(2.53g，19.17mmol)在乙腈(12mL)中攪拌5min。加入三乙胺(8.02mL，57.52mmol)和氯化鎂(4.38g，46.02mmol)并將該混合物在室溫攪拌2h。加入溶液1并將該混合物攪拌3h。加入鹽酸(13％，水溶液，70mL)并將該混合物攪拌10min。分離相并將水相用EtOAc萃取三次。將有機相用含有碳酸氫鈉的鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，經硅膠墊過濾并蒸發(fā)溶劑，得到液體，4.29g(92％)。MS(APCl+)m/z243(M+H)+。中間體832-氯-4-(環(huán)丙基甲氧基)-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]嘧啶在室溫，將氫化鈉(19.0mg，0.46mmol)加至環(huán)丙基甲醇(0.037mL，0.46mmol)在無水THF(1mL)中的溶液中。將該混合物攪拌5分鐘，然后加入2,4-二氯-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]嘧啶(120mg，0.46mmol)在無水THF(1mL)中的溶液。將該反應在室溫攪拌2.5小時。加入水并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機相用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并將該溶劑減壓除去。將殘余物用硅膠快速色譜純化，用0％-10％乙酸乙酯/庚烷混合物洗脫，得到標題化合物，其為固體，40mg，(29％)，其為黃色固體。MS(ESI+)m/z297[M+H]+。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm0.34-0.37(m，2H)，0.64-0.70(m，2H)，0.80–0.90(m，1H)，3.97(q，2H)，4.22(d，2H)，4.66(s，2H)，6.83(s，1H)。中間體842-(2-氯-6-(1-乙氧基-2,2-二氟環(huán)丙基)嘧啶-4-基)丙-2-醇將2-(2-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)丙-2-醇(130mg，0.54mmol)與無水乙腈共蒸發(fā)，然后將其溶于乙腈(3mL)中，并加入碘化亞銅(I)(20mg，0.11mmol)。將該容器抽真空并用氬氣充滿。將該混合物加熱至45℃并且分三批加入2,2-二氟-2-(氟磺?；?乙酸(0.072mL，0.70mmol)，每次10分鐘。在最后一次加入后，將該反應在45℃攪拌50分鐘。加入更多的2-(氟磺酰基)二氟乙酸(0.022mL，0.21mmol)并將該混合物在45℃攪拌20min。加入更多的2-(氟磺?；?二氟乙酸(0.011mL，0.11mmol)并將該混合物在45℃攪拌20分鐘。蒸發(fā)該溶劑并將該殘余物溶于EtOAc。將有機相用鹽水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，并將該溶劑蒸發(fā)。將殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物，11mg(7％)。MS(ESI+)m/z293[M+H]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm1.30(t，3H)1.59(d，6H)1.84-1.92(m，1H)2.71-2.82(m，1H)3.33(s，1H)3.48-3.60(m，2H)7.78(s，1H)。實施例14-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)嘧啶-2-胺在120℃氬氣下，將4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氯-6-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)嘧啶(44mg，0.17mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(42mg，0.21mmol)、碳酸銫(113mg，0.35mmol)、乙酸鈀(5.84mg，0.03mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(9mg，0.03mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在微波反應器中攪拌90分鐘。將該混合物經一小段硅膠填料過濾，將其用10％MeOH的EtOAc溶液(75mL)洗滌。真空除去該溶劑并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為固體56mg(77％)。MS(APCI+)m/z421(M+H)+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ0.22-0.26(m，2H)，0.54-0.60(m，2H)，1.08-1.17(m，1H)，2.29(s，3H)，2.43(quin，2H)，3.40(d，2H)，3.84(s，3H)，4.13(t，4H)，4.38(s，2H)，5.92(s，1H)，6.85(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.09(d，1H)，7.23(s，1H)，7.60(s，1H)，7.95(d，1H)。實施例2N4-甲基-N2-(4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺在120℃氮氣氛下，將2-氯-N-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(85mg，0,33mmol)、4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(100mg，0.58mmol)、碳酸銫(217mg，0.67mmol)、乙酸鈀(II)(11mg，0.05mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(17mg，0.05mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在微波反應器中加熱90min。將該反應混合物經硅藻土墊過濾，將其用MeOH洗脫。將該混合物分配于EtOAc和氫氧化鈉(水溶液，1M)之間。將有機相分離，用硫酸鈉干燥和真空濃縮。將殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為固體52mg，(40％)。MS(ES+)m/z393(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.15(s，3H)2.86(br.s.，3H)4.20(q，2H)4.45(s，2H)6.01(br.s.，1H)7.29(br.s.，1H)7.32(s，1H)7.42(d，2H)7.91(d，2H)7.98(s，1H)9.21(s，1H)。實施例32-[2-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯胺基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)嘧啶-4-基]乙腈將2-(2-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]嘧啶-4-基)乙酰胺(68mg，0.15mmol，1.0當量)加至三氯氧磷(4mL)和二甲基苯胺(0.033mL，0.26mmol，1.75當量)的溶液中。將該反應混合物浸入120℃預熱的油浴，持續(xù)10min。將該反應混合物，趁熱，倒入冰/DCM漿液中并攪拌16h。分離層并將水層用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物在硅膠柱上純化，用梯度的甲醇、DCM和EtOAc洗脫。將殘余物在C18反相柱上進一步純化，用含有0.05％TFA的30％-70％的MeOH/H2O洗脫，得到標題化合物，8mg(12％)。MS(ES+)m/z433(M+H)+。1HNMR(300MHz，CD3OD):ppm2.42(s，3H)，3.96(s，3H)，4.11(s，2H)，4.14(q，2H)，4.71(s，2H)，7.02(s，2H)，7.35-7.43(m，2H)，7.51(s，1H)，8.16(s，1H)，9.05(s，1H)。實施例4N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4,5-二甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺將N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺(0.135g，0.27mmol)和甲胺(1.35mL，10.7mmol)在丁醇(5mL)中的混合物在160-180℃MW中加熱3h。將揮發(fā)物真空除去，用二氯甲烷(2x10mL)將殘余物從水(5mL)中萃取。將有機相用硫酸鈉干燥和真空濃縮。將殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為固體，69mg(59％)。MS(APCl+)m/z437(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d):δppm2.03(s，3H)，2.30(s，3H)，3.10(d，3H)，3.85(s，3H)，3.91(q，2H)，4.61(s，2H)，4.86(q，1H)，6.87(s，1H)，6.99(dd，1H)，7.08(s，1H)，7.13(d，1H)，7.62(d，1H)，7.89(d，1H)。實施例52-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)丙-2-醇將甲基溴化鎂(0.199mL的3M溶液，0.28mmol)緩慢加至1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙酮(25mg，0.06mmol)在THF(3mL)中的溶液中。將該混合物在室溫攪拌1h。將該混合物用氯化銨在水(1.5mL)中的飽和溶液淬滅并用鹽水(10mL)稀釋。將該混合物用EtOAc(2x20mL)萃取。將有機相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物，13mg(45％)。MS(APCl+)m/z466(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d):δppm1.63(s，6H)，2.30(s，3H)，2.37(s，3H)，3.87(s，3H)，3.98(q，2H)，4.76(s，2H)，5.50(br.s.，1H)，6.88(s，1H)，7.06(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.39(s，1H)，7.61(d，1H)，7.64(s，1H)。實施例61-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙醇將1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙酮(25mg，0.06mmol)在二噁烷(3mL)和水(3mL)中用硼氫化鈉(8mg，0.22mmol)處理。將該混合物在室溫攪拌30min。加入乙酸(0.5mL)并將該混合物攪拌25min。將該混合物濃縮并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物，13mg(48％)。MS(APCl+)m/z452(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d):δppm1.43(d，3H)，2.20(s，3H)，2.31(s，3H)，3.87(s，3H)，3.97(q，2H)，4.24(d，1H)，4.74(s，2H)，4.99(m，1H)，6.89(s，1H)，7.06(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.32(s，1H)，7.65(s，1H)，7.67(d，1H)。實施例71-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-4-基)乙醇將1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-4-基)乙酮(90mg，0.20mmol)溶于乙醇(5mL)中。分批加入硼氫化鈉(30.3mg，0.80mmol)。將該混合物在室溫攪拌10min。加入丙酮(2mL)并將該混合物攪拌20min。將該混合物過濾，揮發(fā)物真空除去，并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其由四種立體異構體組成，64mg(71％)。MS(APCl+)m/z452(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.49-1.62(m，6H)2.30(s，3H)3.87(s，1H)3.77-3.95(m，2H)4.17(br.s，1H)4.54(m，1H)4.82(q，1H)6.88(s，1H)6.97(d，1H)7.05(dd，1H)7.18(d，1H)7.45(s，1H)7.64(d，1H)7.77(d，1H)。1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-4-基)乙醇，異構體4將上述混合物(62mg)用SFC進行手性拆分，得到四種單一的立體異構體。下文描述的是對映體純的異構體4，其為手性柱上最后被洗脫出的對映體。蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，其為無水膜狀物7.7mg(12％)。MS(APCl+)m/z452(M+H)+。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δppm1.45(d，3H)，1.50(d，3H)，2.19(s，4H)，3.85(s，3H)，3.92-4.03(m，2H)，4.57(q，1H)，4.70(q，1H)，6.94(s，1H)，7.05(s，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.56(d，1H)，7.91(d，1H)，8.07(s，1H)。分析型SFC：手性柱AD-H；4.6*250mm；5μm，流動相:20％EtOH+0.1％二乙胺；80％CO2，流速3mL/min，tR＝8.69min。實施例8N4-異丙基-N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺在氮氣氛下，將3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(90mg，0.44mmol)、2-氯-N-異丙基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(63mg，0.22mmol)、碳酸銫(145mg，0.44mmol)、乙酸鈀(7.48mg，0.03mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(11.68mg，0.03mmol)在二噁烷(1.5mL)在小瓶中混合。將該混合物在120℃微波反應器中加熱90分鐘。將該混合物經硅藻土過濾并將該過濾器填料用甲醇洗滌。蒸發(fā)溶劑并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為固體60mg(60％)。MS(APCI+)m/z451(M+H)+。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ1.21ppm(d，6H)，2.18-2.21(m，3H)，3.83(s，3H)，4.06(q，2H)，4.12-4.31(m，1H)，4.45(s，2H)，5.66(d，1H)，6.01(s，1H)，6.92(s，1H)，7.15(d，1H)，7.21(d，1H)，7.54(d，1H)，7.57(s，1H)，7.85(br.s.，1H)。實施例9N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺在氮氣氛下，將2-氯-N-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(161mg，0.63mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(256mg，1.26mmol)、碳酸銫(410mg，1.26mmol)、乙酸鈀(II)(21mg，0.09mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(33mg，0.09mmol)在二噁烷(10mL)中混合。將該小瓶在120℃微波反應器中加熱90min。將該混合物經硅藻土墊過濾，將其用MeOH洗脫。將該混合物分配于EtOAc和氫氧化鈉(1M，水溶液)之間。有機層用硫酸鈉干燥和真空濃縮。將殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為固體136mg(51％)。MS(ES+)m/z423(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.13(s，3H)2.88(br.s.，3H)3.78(s，3H)4.20(q，2H)4.46(s，2H)6.03(br.s.，1H)7.01(s，1H)7.15(d，1H)7.26(d，1H)7.34(br.s.，1H)7.63(s，1H)8.08(br.s.，1H)9.26(s，1H)。實施例10(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)甲醇將2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-甲酸乙酯(0.38g，0.82mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加熱至45°。分批加入檸檬酸(1.255g，6.53mmol)和硼氫化鈉(0.309g，8.16mmol)(每次5-10mg)，保持pH在5-7的范圍，持續(xù)3h。加入丙酮(2mL)并將該反應混合物攪拌15min。加入氯仿(40mL)。將該混合物過濾并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜柱純化，用梯度的MeOH和DCM洗脫，得到標題化合物，其為固體，0.24g(69％)。MS(APCl+)m/z424(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm2.29(s，3H)3.85(s，3H)3.99(q，2H)4.68(s，2H)4.72(s，2H)6.88(s，1H)6.99(s，1H)7.09(dd，1H)7.17(d，1H)7.41(s，1H)7.63(s，1H)7.67(d，1H)。實施例112-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-4-基)丙-2-醇將1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-(1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)嘧啶-4-基)乙酮(120mg，0.27mmol)與二噁烷共蒸發(fā)并溶于THF(5mL)中。將該混合物緩慢加至劇烈攪拌的甲基溴化鎂溶液(0.712mL的3M溶液，2.14mmol)。將該混合物攪拌10分鐘。將該混合物在冰浴中冷卻并用氯化銨在水中的飽和溶液(10mL)緩慢淬滅。將該混合物用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。將有機相分離，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為固體81mg(64％)。MS(APCl+)m/z466(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.56-1.58(m，9H)2.31(s，3H)3.84-3.90(m，2H)3.88(s，3H)4.55(q，1H)6.89(s，1H)7.03(s，1H)7.05(dd，1H)7.20(d，1H)7.38(s，1H)7.66(s，1H)7.75(d，1H)。實施例122,2,2-三氟-1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙醇在氬氣氛下，將分子篩加至2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-甲醛(60mg，0.14mmol)在無水DMF(1mL)中的溶液中。將該混合物攪拌30分鐘。加入碳酸鉀(2mg，0.01mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(0.427mL，0.21mmol)。將該混合物在室溫攪拌2天。將該混合物過濾并用制備型HPLC純化，得到標題化合物(7mg，10％)。MS(APCl+)m/z492(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm2.31(s，3H)3.86(s，3H)4.02(q，2H)4.73(s，2H)4.98(q，1H)6.89(s，1H)7.06(d，1H)7.11(s，1H)7.21(d，1H)7.49(s，1H)7.59(s，1H)7.70(s，1H)。實施例132-環(huán)丙基-1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙醇將2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-甲醛(92mg，0.22mmol)與二噁烷共蒸發(fā)并溶于THF(5mL)中。將該溶液在冰浴中冷卻并加入(環(huán)丙基甲基)溴化鎂，持續(xù)30min。將該混合物通過加入氯化銨(水溶液，飽和)淬滅。將有機相分離并將水相用乙酸乙酯(2x5mL)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥和經短硅膠墊過濾。除去溶劑并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物17mg(16％)。MS(APCl+)m/z478(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.81(m，1H)1.97(m，1H)2.28(m，2H)2.30(s，3H)3.86(s，3H)4.00(q，2H)4.68(s，2H)4.79(m，1H)5.01(d，1H)5.08(d，1H)5.86(m，1H)6.88(s，1H)6.97(s，1H)7.06(dd，1H)7.18(d，1H)7.39(s，1H)7.64(s，1H)7.68(d，1H)。實施例141-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙-1-醇將1-(2-氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2-甲基丙-1-醇(20mg，0.07mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(13.61mg，0.07mmol)、乙酸鈀(II)(2.255mg，10.04μmol)、2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(3.52mg，10.04μmol)和碳酸銫(43.6mg，0.13mmol)在二噁烷(3mL)中混合。將該小瓶用氮氣吹掃，蓋好并用在130℃的微波照射加熱2.5h。將該混合物經硅膠墊過濾，將該墊用DCM和5％MeOH的DCM溶液洗脫。將該溶劑蒸發(fā)。將殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物，9mg(27％)。MS(APCl+)m/z466(M+H)+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.83(d，3H)1.09(d，3H)2.11(m，1H)2.30(d，3H)3.29(bs，1H)3.86(s，3H)4.00(q，2H)4.51(d，1H)4.69(s，2H)6.88(s，1H)6.92(s，1H)7.06(dd，1H)7.18(d，1H)7.42(s，1H)7.66(d，1H)7.67(d，1H)。實施例152-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)丙-2-醇將1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙酮(178mg，0.41mmol)溶于THF(5mL)中。將該混合物加至甲基溴化鎂(3M在THF中，1.090mL，3.27mmol)在THF(5mL)中。將該混合物在室溫攪拌5min。將該混合物在0℃冷卻并加入氯化銨(水溶液)。將該混合物用EtOAc萃取，將有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜純化，用梯度的甲醇/DCM洗脫，得到標題化合物，其為固體，107mg(58％)。MS(APCl+)m/z452(M+H)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.47(s，6H)2.14(d，3H)3.80(s，3H)4.28(q，2H)4.69(s，2H)5.40(s，1H)7.03(t，1H)7.22(m，2H)7.29(m，1H)7.66(d，1H)8.01(d，1H)9.82(s，1H)。實施例164-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺將2-氯-4-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(大約50％純，33mg，0.11mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(26mg，0.13mmol)、乙酸鈀(II)(4mg，0.02mmol)、2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(6mg，0.02mmol)碳酸銫(69mg，0.21mmol)和二噁烷(2mL)在小瓶中混合。將該小瓶蓋好、抽真空并用氮氣吹掃。將該混合物用120℃微波照射加熱1.5h。將該混合物經硅膠墊過濾，將該墊用10％甲醇/乙酸乙酯洗滌。蒸發(fā)溶劑并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物，15mg(28％)。MS(APCl+)m/z478(M+H)+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.23-0.32(m，2H)0.55-0.65(m，2H)1.09-1.21(m，1H)2.31(d，3H)3.44(d，2H)3.86(s，3H)4.00(q，2H)4.55(s，2H)4.68(s，2H)6.88(t，1H)7.08(dd，1H)7.12(s，1H)7.17(d，1H)7.32(s，1H)7.66(d，1H)7.74(d，1H)。實施例172-(6-(((3,3-二氟環(huán)丁基)甲氧基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)丙-2-醇在氬氣氛下，將甲基溴化鎂(0.105mL，0.31mmol)加至1-(6-(((3,3-二氟環(huán)丁基)甲氧基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)乙酮(16mg，0.03mmol)在四氫呋喃(5mL)中的冰冷溶液中。將該混合物攪拌10min。加入甲基溴化鎂(0.058mL，0.17mmol)并將該混合物攪拌10分鐘。將該反應用氯化銨(水溶液，飽和)淬滅。將該混合物濃縮。將殘余物用二氯甲烷萃取。將有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物(4mg，24％)。MS(APCl+)m/z474(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.57(s，6H)2.38-2.57(m，6H)2.66-2.77(m，2H)3.65(d，2H)3.90(s，3H)4.55(s，2H)6.95(s，1H)7.07(s，1H)7.11(d，1H)7.22(d，1H)7.33(s，1H)7.79(s，1H)8.08(br.s.，1H)。實施例182-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((3,3,3-三氟丙氧基)甲基)嘧啶-4-基)丙-2-醇向甲基溴化鎂(0.950mL，2.85mmol)在四氫呋喃(10mL)中的冰冷溶液中加入冰冷的1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((3,3,3-三氟丙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙酮(85mg，0.19mmol)在四氫呋喃(6mL)中的溶液，經5min。將該混合物在冰浴中攪拌30分鐘，然后用氯化銨(水溶液，飽和)淬滅。通過蒸發(fā)減少溶劑體積。將該混合物用二氯甲烷萃取并將有機相通過分相器。將殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為固體，53mg(60％)。MS(APCl+)m/z466(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.56(s，6H)2.31(s，3H)2.52(qt，2H)3.83(t，2H)3.87(s，3H)4.25(br.s.，1H)4.55(s，2H)6.89(s，1H)7.03(s，1H)7.07(dd，1H)7.19(d，1H)7.38(s，1H)7.69(d，1H)7.66(d，1H)。實施例192-(6-(((3,3-二氟環(huán)丁基)甲氧基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)丙-2-醇向甲基溴化鎂(1.430mL，2.00mmol)在THF(6mL)中的冰冷溶液中加入1-(6-(((3,3-二氟環(huán)丁基)甲氧基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)乙酮(94mg，0.20mmol)在THF(3mL)中的溶液，經5min。將該混合物在冰浴上攪拌30分鐘，然后將其用氯化銨(水溶液，飽和)淬滅。通過蒸發(fā)降低溶劑體積。將該混合物用二氯甲烷萃取并將有機相通過分相器。將殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物，38mg(39％)。MS(APCl+)m/z486(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.57(s，6H)2.38-2.56(m，3H)2.65-2.74(m，2H)2.76(s，3H)3.65(d，2H)3.91(s，3H)4.13(br.s.，1H)4.56(s，2H)7.04(s，1H)7.16(dd，1H)7.36(d，1H)7.44(s，1H)7.50-7.54(m，1H)7.72(d，1H)9.28(s，1H)。實施例204-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺在120℃氬氣下，將4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(31mg，0.11mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(22.37mg，0.11mmol)、碳酸銫(71.7mg，0.22mmol)、乙酸鈀(II)(3.71mg，0.02mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(5.79mg，0.02mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在微波反應器中加熱90分鐘。將該混合物經一小段硅膠填料過濾，將其用10％甲醇/乙酸乙酯洗滌并將該混合物真空濃縮。將殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物(41mg，83％)。MS(APCl+)m/z449(M+H)+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.30(d，3H)2.41-2.52(m，2H)3.85(s，3H)3.96(q，2H)4.11-4.19(m，4H)4.51(s，2H)5.88(s，1H)6.86(s，1H)6.91(dd，1H)7.05(s，1H)7.12(d，1H)7.62(d，1H)7.92(d，1H)。實施例214-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺在120℃氬氣下，將4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(30mg，0.11mmol)、3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯胺(23mg，0.11mmol)、碳酸銫(69mg，0.21mmol)、乙酸鈀(II)(4mg，0.02mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(6mg，0.02mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在微波反應器中加熱90分鐘。將該混合物經一小段硅膠填料過濾，將其用10％的甲醇在EtOAc中的溶液(75mL)洗滌。將該洗脫液濃縮并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為固體14mg(29％)。MS(APCl+)m/z461(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm2.42-2.50(m，2H)2.73(s，3H)3.88(s，3H)3.96(q，2H)4.10-4.20(m，4H)4.51(s，2H)5.88(s，1H)7.00(dd，1H)7.23(s，1H)7.28(d，1H)7.48(d，1H)7.93(d，1H)9.26(d，1H)。實施例224-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺在120℃氬氣下，將2-氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(40mg，0.12mmol)、3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯胺(25mg，0.12mmol)、碳酸銫(75mg，0.23mmol)、乙酸鈀(II)(4mg，0.02mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(6mg，0.02mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在微波反應器中加熱90分鐘。將該混合物經一小段硅膠墊過濾，將其用10％甲醇在乙酸乙酯中的溶液(75mL)洗滌并將該洗脫液真空濃縮。將殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為固體，35mg(58％)。MS(APCl+)m/z525(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm1.98-2.10(m，4H)2.73(s，3H)3.81-3.85(m，4H)3.87(s，3H)3.98(q，2H)4.56(s，2H)6.32(s，1H)7.12(dd，1H)7.23(s，1H)7.31(d，1H)7.49(d，1H)7.64(d，1H)9.27(d，1H)。實施例23N4-異丙基-N2-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺在120℃氬氣下，將2-氯-N-異丙基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(41mg，0.14mmol)、3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯胺(31mg，0.14mmol)、碳酸銫(94mg，0.29mmol)、乙酸鈀(II)(5mg，0.02mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(8mg，0.02mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在微波反應器中加熱90分鐘。將該混合物經一小段硅膠墊過濾，將其用10％甲醇在乙酸乙酯中的溶液洗滌。將該洗脫液真空濃縮，并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，32mg(48％)。MS(APCl+)m/z463(M+H)+。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δppm1.23(d，6H)2.66(s，3H)3.88(s，3H)4.05(q，2H)4.17-4.34(m.，1H)4.44(s，2H)6.06(s，1H)7.27(d，1H)7.36(d，1H)7.68-7.73(m，1H)7.82(br.s.，1H)9.22(br.s.，1H)。實施例24N2-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基)-N4-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺在120℃氬氣下，將2-氯-N-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(50mg，0.20mmol)、3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯胺(42mg，0.20mmol)、碳酸銫(127mg，0.39mmol)、乙酸鈀(II)(7mg，0.03mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(10mg，0.03mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在微波反應器中加熱90分鐘。加入2-氯-N-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(72mg，0.28mmol，1.4當量)、乙酸鈀(II)(7mg)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(10mg)并將該混合物在120℃微波反應器中加熱90分鐘。將該混合物經一小段硅膠墊過濾，將其用10％甲醇在乙酸乙酯中的溶液(75mL)洗滌。將該洗脫液真空濃縮并將該殘余物用制備型色譜純化，得到標題化合物，其為固體，22mg(26％)。MS(APCl+)m/z435(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm2.73(s，3H)3.03(br.s.，3H)3.88(s，3H)3.97(q，2H)4.53(s，2H)5.22(br.s.，1H)6.10(s，1H)7.10-7.15(m，1H)7.28-7.37(m，2H)7.50(d，1H)7.77(br.s.，1H)9.26(d，1H)。實施例25N4-芐基-N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺在120℃氬氣下，將N-芐基-2-氯-N-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(197mg，0.57mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(116mg，0.57mmol)、碳酸銫(371mg，1.14mmol)、乙酸鈀(II)(19mg，0.09mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(30mg，0.09mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物在微波反應器中加熱90分鐘。將該混合物經一小段硅膠墊過濾，將其用10％甲醇在乙酸乙酯中的溶液(75mL)洗滌。將該洗脫液真空濃縮，并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為固體194mg(66％)。MS(APCl+)m/z513(M+H)+。1HNMR(400MHz，MeOH)δppm2.21(d，3H)3.10(br.s.，3H)3.62(br.s.，3H)4.06(q，2H)4.53(s，2H)6.28(s，1H)6.93(s，1H)7.12(s，2H)7.22-7.28(m，3H)7.30-7.36(m，2H)7.62-7.65(m，1H)7.80(s，1H)。實施例264-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺在120℃氬氣下，將2-氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶(97mg，0.28mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(57mg，0.28mmol)、碳酸銫(183mg，0.56mmol)、乙酸鈀(9mg，0.04mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(15mg，0.04mmol)的混合物在微波反應器中攪拌90分鐘。將該混合物經一小段硅膠墊過濾，將其用10％甲醇在乙酸乙酯中的溶液(75mL)洗滌。將該洗脫液真空濃縮，并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為膠狀物，103mg(72％)。MS(APCl+)m/z513(M+H)+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ2.00-2.09(m，4H)，2.29-2.32(m，3H)，3.81-3.87(m，7H)，3.98(q，2H)，4.55(s，2H)，6.31(s，1H)，6.87(s，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.15(d，1H)，7.60-7.65(m，2H)。實施例272-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)丙-2-醇將1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)乙酮(160mg，0.44mmol)在四氫呋喃(20mL)滴加至甲基溴化鎂(3.11mL，4.35mmol)在四氫呋喃(10mL)中的冰冷溶液中。將該混合物在冰浴中攪拌30分鐘并用氯化銨(飽和，水溶液)淬滅。將該混合物用二氯甲烷萃取，將有機相通過含有1cm硫酸鎂層的分相器并將該洗脫液真空濃縮。將殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為固體，124mg(74％)。MS(APCl+)m/z384(M+H)+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.56(s，6H)，2.35-2.38(m，3H)，3.54(s，3H)，3.89(s，3H)，4.10(s，1H)，4.49(s，2H)，6.90-6.93(m，1H)，7.01-7.06(m，2H)，7.20(d，1H)，7.77(d，1H)，7.80(br.s.，1H)。實施例28環(huán)丙基(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)甲醇向環(huán)丙基溴化鎂(1.90mL，0.95mmol)在THF(10mL)中的冰冷溶液中加入2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-甲醛(40mg，0.09mmol)在THF(6mL)中的溶液，經5min。將該混合物在冰浴中攪拌30分鐘，然后將其用氯化銨(水溶液，飽和)淬滅。通過蒸發(fā)降低溶劑體積。將該混合物用二氯甲烷萃取，將有機相通過分相器并真空濃縮。將殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物，7mg(16％)。MS(APCl+)m/z464(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm0.54-0.69(m，4H)1.10-1.18(m，1H)2.29-2.32(m，3H)3.87(s，3H)3.97-4.09(m，3H)4.70(s，2H)6.89(s，1H)7.05(s，1H)7.10(dd，1H)7.19(d，1H)7.35(s，1H)7.65(dd，2H)。實施例292-(6-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)丙-2-醇向甲基溴化鎂(1.58mL，2.21mmol)在THF(5mL)中的冰冷溶液中滴加1-(6-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)乙酮(90mg，0.22mmol)的THF(20mL)溶液并將該混合物在冰浴中攪拌30分鐘。將該反應用氯化銨(水溶液，飽和)淬滅并加入鹽水。將該混合物用二氯甲烷萃取，將有機相通過含有1cm硫酸鎂層的分相器并將該溶劑真空除去。將殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為固體，50mg(54％)。MS(APCl+)m/z424(M+H)+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm0.23-0.27(m，2H)，0.56-0.61(m，2H)，1.09-1.18(m，1H)，1.56(s，6H)，2.27-2.31(m，3H)，3.44(d，2H)，3.86(s，3H)，4.45(br.s.，1H)，4.55(s，2H)，6.87(s，1H)，7.05(dd，1H)，7.07(s，1H)，7.17(d，1H)，7.54(s，1H)，7.64(s，1H)，7.73(d，1H)。實施例306-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)-N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺在120℃氬氣下，將2-氯-6-((環(huán)丙基甲氧基)甲基)-N-甲基嘧啶-4-胺(41mg，0.18mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(73mg，0.36mmol)、碳酸銫(117mg，0.36mmol)、乙酸鈀(6mg，0.03mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(9mg，0.03mmol)的混合物在微波爐中攪拌90分鐘。將該混合物經一小段硅膠墊過濾，將其用10％甲醇在乙酸乙酯中的溶液(75mL)洗滌。將該洗脫液濃縮并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物(30mg，42％)。MS(APCl+)m/z395(M+H)+。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm0.23-0.27(m，2H)，0.55-0.60(m，2H)，1.08-1.17(m，1H)，2.29(s，3H)，3.00(d，3H)，3.41(d，2H)，3.83(s，3H)，4.39(s，2H)，5.08(br.s.，1H)，6.11(s，1H)，6.85(s，1H)，7.00(dd，1H)，7.11(d，1H)，7.17(br.s.，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.77(br.s.，1H)。實施例311-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙醇向1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙酮(0.1g，0.22mmol)在乙醇(5mL)中的攪拌溶液中加入硼氫化鈉(0.034g，0.89mmol)。將該混合物在室溫攪拌10min。加入丙酮(2mL)并將混合物攪拌20min。將該混合物過濾，將該濾液真空濃縮并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物，50mg(50％)。MS(APCl+)m/z454(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d):δppm:1.54(d，3H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，4.00(q，2H)，4.68(s，2H)，4.81(q，1H)，6.49(d，1H)，6.97(s，1H)，7.10(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.41(d，1H)，7.49(s，1H)，7.68(d，1H)。實施例322-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)丙-2-醇將1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙酮(145mg，0.32mmol)與二噁烷共蒸發(fā)并溶于THF(10mL)中。將該混合物緩慢加至充分攪拌的甲基溴化鎂(0.857mL，3M溶液，2.57mmol)在THF(5mL)中的溶液中。將該混合物在室溫攪拌5min。將該混合物在冰浴中冷卻并加入氯化銨(水溶液，5mL)。將該混合物用乙酸乙酯(2x10mL)萃取，將有機相過濾并真空濃縮。將殘余物用制備型HPLC分離純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物，68mg(46％)。MS(APCl+)m/z468(M+H)+。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δppm:1.50(s，6H)，3.76(s，3H)，3.85(s，3H)，3.97(br.s.，1H)，4.11(q，2H)，4.66(s，2H)，6.57(s，1H)，7.15(s，1H)，7.22(s，2H)，7.37(s，1H)，7.85(s，1H)，8.12(br.s.，1H)。實施例33N4-(環(huán)丙基甲基)-N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺在120℃氮氣氛下，將3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(99mg，0.49mmol)、2-氯-N-(環(huán)丙基甲基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(72mg，0.24mmol)、碳酸銫(159mg，0.49mmol)、乙酸鈀(II)(8.20mg，0.04mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(12.80mg，0.04mmol)在二噁烷(1.5mL)中的混合物在微波照射下加熱90分鐘。將該混合物經硅藻土過濾，將該墊用甲醇洗脫。將該洗脫液濃縮并將該殘余物用制備型色譜純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物，65mg(58％)。MS(APCl+)m/z463(M+H)+。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ0.21-0.26(m，2H)，0.46-0.52(m，2H)，1.04-1.15(m，1H)，2.19(s，3H)，3.27(br.s.，2H)，3.84(s，3H)，4.07(q，2H)，4.45(s，2H)，5.94(br.s.，1H)，6.06(s，1H)，6.92(s，1H)，7.15(br.s.，2H)，7.54(d，1H)，7.59(br.s.，1H)，7.93(br.s.，1H)。實施例34N4-環(huán)丙基-N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺將3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(91mg，0.45mmol)、2-氯-N-環(huán)丙基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(63mg，0.22mmol)、碳酸銫(146mg，0.45mmol)、乙酸鈀(II)(8mg，0.03mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(12mg，0.03mmol)在二噁烷(1.5mL)中的混合物在120℃微波反應器中加熱90分鐘。將該混合物經硅藻土過濾，將該過濾器墊用甲醇洗脫。將該洗脫液真空濃縮并將該殘余物用制備型色譜純化，得到標題化合物，其為固體，45mg(45％)。MS(APCl+)m/z449(M+H)+。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ0.51-0.58(m，2H)，0.76-0.81(m，2H)，2.18-2.19(m，3H)，2.63(br.s.，1H)，3.82(s，3H)，4.08(q，2H)，4.50(s，2H)，6.00(br.s.，1H)，6.92(s，1H)，7.15(d，1H)，7.25-7.37(m，1H)，7.54(d，1H)，7.57(br.s.，1H)，7.78(d，1H)。實施例35N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺在120℃氮氣氛下，將3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(78mg，0.38mmol)、2-氯-N-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(57mg，0.19mmol)、碳酸銫(125mg，0.38mmol)、乙酸鈀(II)(6.45mg，0.03mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(10.07mg，0.03mmol)在二噁烷(1mL)中的混合物在微波照射下加熱90分鐘。將該混合物經硅藻土過濾并將過濾器墊用甲醇洗滌。將該洗脫液真空濃縮并用制備型色譜純化，得到標題化合物，其為固體45mg(51％)。MS(APCl+)m/z465(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.14(s，3H)，3.81(s，3H)，4.21(q，2H)，4.43-4.52(m，4H)，4.82(t，2H)，5.07(br.s.，1H)，6.08(br.s.，1H)，7.02(s，1H)，7.19(d，1H)，7.37(d，1H)，7.64(d，1H)，7.79(s，1H)，8.09(br.s.，1H)，9.26(s，1H)。實施例361-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丙-2-醇在120℃氮氣氛下，將3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(45mg，0.22mmol)、1-(2-氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基氨基)-2-甲基丙-2-醇(35mg，0.11mmol)、碳酸銫(73mg，0.22mmol)、乙酸鈀(II)(4mg，0.02mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(6mg，0.02mmol)在二噁烷(1mL)中的混合物在微波照射下加熱90分鐘。加入額外當量的以下各化合物：3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺、碳酸銫、乙酸鈀(II)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯并將該反應混合物在120℃微波照射下額外加熱90分鐘。將該混合物過濾并用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為固體16mg(29％)。MS(APCl+)m/z481(M+H)+。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ1.18(s，6H)，2.18(s，3H)，3.42(br.s.，2H)，3.83(s，3H)，4.06(q，2H)，4.46(s，2H)，6.07(br.s.，1H)，6.15(s，1H)，6.92(s，1H)，7.12-7.21(m，2H)，7.54(s，1H)，7.67(br.s.，1H)，7.85(br.s.，1H)。實施例37N2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-(2-甲氧基乙基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2,4-二胺將2-氯-N-(2-甲氧基乙基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-胺(43mg，0.14mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(58mg，0.29mmol)、碳酸銫(94mg，0.29mmol)、乙酸鈀(II)(5mg，0.02mmol)、2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(8mg，0.02mmol)和二噁烷(2mL)在小瓶中混合并保持在氮氣氛下。將該混合物在120℃微波反應器中加熱90min。將該反應混合物經硅藻土墊過濾。將該過濾器墊用MeOH漂洗。真空除去溶劑并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為固體，34mg(51％)。MS(ES+)m/z467(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm2.34(s，3H)3.41(s，3H)3.56-3.68(m，4H)3.86(s，3H)3.97(q，2H)4.53(s，2H)5.22(br.s.，1H)6.09(s，1H)6.89(s，1H)7.01-7.19(m，3H)7.65-7.79(m，2H)。實施例383-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基氨基)丙腈將3-(2-氯-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基氨基)丙腈(29mg，0.10mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(40mg，0.20mmol)、碳酸銫(64mg，0.20mmol)、乙酸鈀(II)(3mg，0.01mmol)、2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(5mg，0.01mmol)和二噁烷(1.5mL)在小瓶中混合并保持在氮氣氛下。將該混合物在120℃微波反應器中加熱90min。將該混合物經硅藻土墊過濾。將該過濾器填料用MeOH漂洗。蒸發(fā)溶劑并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為固體，22mg(48％)。MS(ES+)m/z462(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm2.40(br.s.，3H)2.76(t，2H)3.78(q，2H)3.87(s，3H)3.98(q，2H)4.55(s，2H)5.15(br.s.，1H)6.15(s，1H)6.92(s，1H)6.97-7.07(m，1H)7.12-7.21(m，2H)7.62(br.s.，1H)7.91(br.s.，1H)。實施例394-((芐基氨基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺將2-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-甲醛(100mg，0.23mmol)溶于DCE(4mL)、THF(1mL)和DMF(0.1mL)中。加入芐胺(0.030mL，0.28mmol)和乙酸(0.013mL，0.23mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(69mg，0.32mmol)。將該混合物在室溫氮氣氛下攪拌1小時。將該反應用水淬滅。將該水相用DCM(x2)萃取。將合并的有機層用無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至硅膠。將該硅膠裝載在預填充的硅膠柱。將該柱用梯度的甲醇/DCM洗脫，得到標題化合物，其為固體，58mg(48％)。MS(ES+)m/z525[M+H]+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm2.75(s，3H)3.83(s，3H)3.91(s，2H)3.92-3.94(s，2H)3.99(q，2H)4.67(s，2H)6.97(s，1H)7.16(dd，1H)7.28-7.34(m，2H)7.34-7.38(m，2H)7.38-7.41(m，3H)7.49(d，1H)7.73(d，1H)9.27(d，1H)。實施例404-((3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺將3-氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(25mg，0.23mmol)與甲醇(5mL)混合。加入甲醇鈉(30重量％的甲醇溶液，0.042mL，0.23mmol)，然后加入2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-甲醛(80mg，0.19mmol)。將該混合物攪拌2min。加入乙酸(0.035mL，0.61mmol)并將該混合物攪拌5min。加入氰基硼氫化鈉(17mg，0.27mmol)并將該混合物在室溫氮氣氛下攪拌1h。加入水并將該混合物攪拌5min。蒸發(fā)溶劑并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物44mg(48％)。MS(ES+)m/z480[M+H]+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm2.30(s，3H)3.28-3.33(m，1H)3.33-3.38(m，1H)3.73(s，2H)3.77-3.85(m，2H)3.86(s，3H)3.99(q，2H)4.66(s，2H)5.11-5.29(m，1H)6.88(s，1H)6.94(s，1H)7.08(dd，1H)7.17(d，1H)7.34(s，1H)7.64(s，1H)7.71(d，1H)。實施例414-((二甲基氨基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺將2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-甲醛(100mg，0.24mmol)溶于DCE(4mL)。加入二甲胺(2M在THF中，0.142mL，0.28mmol)和乙酸(0.014mL，0.24mmol)然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(80mg，0.38mmol)。將該混合物在室溫氮氣氛下攪拌1小時45分鐘。加入水并將該混合物攪拌3分鐘，然后分離各相。將該水相用DCM萃取。將合并的有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并在硅膠上濃縮，然后將其置于柱色譜，用梯度的甲醇/DCM洗脫。蒸發(fā)溶劑并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物，22mg(21％)。MS(ES-)m/z449[M-H]-。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.30(d，3H)2.31-2.36(m，6H)3.49(s，2H)3.86(s，3H)3.99(q，2H)4.68(s，2H)6.87(s，1H)7.02(s，1H)7.04(dd，1H)7.16(d，1H)7.41(s，1H)7.63(d，1H)7.79(d，1H)。實施例424-((3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-N-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺將3-氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(31mg，0.28mmol)與甲醇(5mL)混合。加入甲醇鈉(0.051mL，0.28mmol)，然后加入2-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-甲醛(100mg，0.23mmol)。將該混合物攪拌2min。加入乙酸(0.042mL，0.74mmol)。將該混合物攪拌5min。加入氰基硼氫化鈉(20mg，0.32mmol)并將該混合物在室溫氮氣氛下攪拌1h。加入水并將該混合物攪拌5min。蒸發(fā)溶劑并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為固體，48mg(42％)。MS(ES+)m/z493[M+H]+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm2.76(s，3H)3.32-3.46(m，2H)3.79(s，2H)3.85-3.90(m，2H)3.91(s，3H)4.01(q，2H)4.69(s，2H)5.12-5.33(m，1H)6.97(s，1H)7.18(dd，1H)7.34(d，2H)7.51(d，1H)7.73(s，1H)9.28(d，1H)。實施例434-(1-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-2-胺將3-氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(28mg，0.25mmol)與甲醇(5mL)混合。加入甲醇鈉(0.046mL，0.25mmol)，然后加入1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙酮(90mg，0.21mmol)。將該混合物攪拌2min。加入乙酸(0.044mL，0.76mmol)。將該混合物攪拌5min。加入氰基硼氫化鈉(18mg，0.29mmol)并將該混合物在室溫氮氣氛下攪拌16小時。加入水并將該混合物攪拌5min，然后用DCM和碳酸氫鈉(飽和，水溶液)稀釋。分離各相并將水層用DCM萃取。將合并的有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜純化，用梯度的MeOH和DCM洗脫。將殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物，33mg(32％)。MS(ES+)m/z495[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.29(d，3H)2.30(d，3H)3.08-3.20(m，1H)3.20-3.32(m，1H)3.41(q，1H)3.56-3.67(m，1H)3.72-3.83(m，1H)3.86(s，3H)3.99(q，2H)4.67(s，2H)5.05-5.27(m，1H)6.87(s，1H)6.94(s，1H)7.05(dd，1H)7.16(d，1H)7.40(s，1H)7.64(d，1H)7.77(d，1H)。實施例441-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙醇將1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙酮(55mg，0.13mmol)溶于乙醇(5mL)。加入硼氫化鈉(24mg，0.63mmol)并將該混合物在室溫攪拌10min。加入丙酮(2mL)并將該混合物攪拌20min。蒸發(fā)該溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜純化，用梯度的甲醇/DCM洗脫，得到標題化合物，其為固體，40mg(72％)。MS(ES+)m/z438[M+H]+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm:1.54(d，1H)2.29(d，3H)3.85(s，3H)4.00(q，2H)4.68(s，2H)4.81(q，1H)5.86(bs，1H)6.87(t，1H)7.00(s，1H)7.08(dd，1H)7.17(d，1H)7.67(d，1H)7.69(d，1H)7.71(s，1H)。實施例452-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)丁-2-醇將乙基溴化鎂(0.86mL，2.57mmol，3M在THF中)溶于THF(5mL)。將1-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙酮(140mg，0.32mmol)溶于THF(5mL)并將其緩慢加至乙基溴化鎂溶液。將該混合物在冰上冷卻，加入氯化銨(飽和，水溶液，5mL)并將該混合物攪拌5min。將該混合物用EtOAc(x2)萃取。蒸發(fā)溶劑并將該殘余物用硅膠柱色譜純化，用梯度的MeOH/DCM洗脫，得到標題化合物，其為油狀物，63mg(42％)。MS(APCl+)m/z466(M+H)+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.82(t，3H)1.52(s，3H)1.86(q，2H)2.30(d，3H)3.87(s，3H)4.00(q，2H)4.40(br.s.，1H)4.70(s，2H)6.89(t，1H)6.98(s，1H)7.08(dd，1H)7.19(d，1H)7.57(s，1H)7.65(d，1H)7.68(d，1H)。實施例462-(2-(3-甲氧基-4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)丙-2-醇將1-(2-(3-甲氧基-4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙酮(64mg，0.15mmol)溶于THF(5mL)中并將其緩慢加至甲基溴化鎂(3M在THF中，0.391mL，1.17mmol)在THF(5mL)中的溶液中。將該混合物攪拌5min。將該混合物在冰浴中冷卻并加入氯化銨(飽和，水溶液，5mL)。將該混合物攪拌5min。將該混合物用EtOAc(x2)萃取。蒸發(fā)溶劑并將該殘余物用柱色譜純化，用梯度的甲醇/DCM洗脫，得到標題化合物，其為固體，46mg(69％)。MS(APCl+)m/z453(M+H)+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.56(s，6H)2.52(s，3H)3.97(s，3H)4.00(q，2H)4.23(bs，1H)4.69(s，2H)7.01(s，1H)7.06(dd，1H)7.33(s，1H)7.43(bs，1H)7.65(d，1H)7.67(d，1H)。實施例472-(2-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)丙-2-醇將1-(2-(3-甲氧基-4-(6-甲基噠嗪-4-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙酮(60mg，0.13mmol)溶于THF(5mL)并將其緩慢加至甲基溴化鎂(3M在THF中，0.358mL，1.07mmol)在THF(5mL)中的溶液中。將該混合物攪拌5min。將該混合物在冰浴中冷卻并加入氯化銨(飽和，水溶液，5mL)。將該混合物攪拌5min。將該混合物用EtOAc(x2)萃取。蒸發(fā)溶劑并將該殘余物用硅膠柱色譜純化，用梯度的MeOH/DCM洗脫，得到標題化合物，其為固體，42mg(68％)。MS(APCl+)m/z464(M+H)+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.57(s，6H)2.76(s，3H)3.91(s，3H)4.02(q，2H)4.13(bs，1H)4.71(s，2H)7.06(s，1H)7.17(dd，1H)7.36(d，1H)7.49(bs，1H)7.52(d，1H)7.71(d，1H)9.28(d，1H)。實施例482-(2-(3-甲氧基-4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)-3-甲基丁-2-醇將1-(2-(3-甲氧基-4-(2-甲基噁唑-5-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)乙酮(60mg，0.14mmol)溶于THF(5mL)并將其緩慢加至異丙基氯化鎂(2M在THF中，0.206mL，0.41mmol)在THF(5mL)中的溶液中。將該混合物攪拌5min。將該混合物在冰浴中冷卻，加入氯化銨(飽和，水溶液，5mL)。將該混合物攪拌5min。將該混合物用EtOAc(x2)萃取。蒸發(fā)溶劑并將該殘余物用硅膠柱色譜純化，用梯度的MeOH/DCM洗脫，得到標題化合物，其為固體，40mg(61％)。MS(APCl+)m/z481(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm0.74(d，3H)1.04(d，3H)1.49(s，3H)1.84(br.s.，1H)2.03(m，1H)2.52(s，3H)3.98(s，3H)4.00(q，2H)4.25(br.s，1H)4.69(s，2H)6.93(s，1H)7.07(dd，1H)7.33(s，1H)7.37(s，1H)7.63(d，1H)7.67(d，1H)。實施例49(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-基)(苯基)甲醇將2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)嘧啶-4-甲醛(0.10g，0.24mmol)溶于THF(5mL)。將該混合物在冰浴中冷卻并加入苯基溴化鎂(3M，0.79mL，2.37mmol)，經30min。加入MeOH和氯化銨(水溶液，飽和)。將該混合物用EtOAc(x2)萃取。將有機相通過硅膠和硫酸鈉墊過濾。蒸發(fā)溶劑并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物，50mg(22％)。MS(APCl+)m/z500(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm2.29(s，3H)3.81(s，3H)3.94(q，2H)4.64(d，2H)4.84(bs，1H)5.69(s，1H)6.88(s，1H)6.92(s，1H)7.06(dd，1H)7.17(d，1H)7.30-7.41(m，3H)7.41-7.50(m，3H)7.61(s，1H)7.62(d，1H)。實施例502-(6-((1,3-二氟丙-2-基氧基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)丙-2-醇向甲基溴化鎂(0.71mL，1.0mmol)在THF(6mL)中的冰冷溶液中加入1-(6-((1,3-二氟丙-2-基氧基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)乙酮(43mg，0.1mmol)在THF(3mL)中的溶液，經5min。將該反應在0℃攪拌30分鐘。加入氯化銨(飽和，水溶液)。通過蒸發(fā)降低溶劑體積。加入DCM并分離相。將有機相濃縮并將該殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物(34mg，76％)。MS(APCl+)m/z448(M+H)+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.56(s，6H)2.31(d，3H)3.87(s，3H)3.91-4.07(m，1H)4.20(br.s，1H)4.54-4.60(m，2H)4.66-4.70(m，2H)4.73(s，2H)6.87-6.91(m，1H)7.07(dd，1H)7.10(s，1H)7.19(d，1H)7.32(s，1H)7.66(dd，2H)。實施例514-(環(huán)丙基甲氧基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]嘧啶-2-胺在微波管中，將2-氯-4-(環(huán)丙基甲氧基)-6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]嘧啶(55mg，0.19mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(45mg，0.22mmol、碳酸銫(124mg，0.38mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(10mg，0.029mmol)加至二噁烷(3mL)中。加入乙酸鈀(II)(6.4mg，0.029mmol)。將該管用氮氣真空填充并密封。將該混合物在100℃微波反應器中加熱2小時，然后用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，用Mg2SO4干燥并將該溶劑減壓除去。將殘余物用硅膠色譜純化，用0％-5％甲醇/乙酸乙酯的混合物洗脫。將該產物用反相柱色譜進一步純化，用含有5％三氟乙酸的0％-100％的甲醇/水的混合物洗脫，得到標題化合物，其為固體，40mg(45％)。MS(ESI+)m/z464[M+H]+。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm0.34-0.37(m，2H)，0.64-0.70(m，2H)，1.20-1.40(m，1H)，2.30(s，3H)，3.86(s，3H)，3.97(q，2H)，4.20(d，2H)，4.59(s，2H)，6.41(s，1H)，6.87(s，1H)，7.00(d，1H)，7.08(s，1H)，7.16(d，1H)，7.64(s，1H)，7.74(s，1H)。實施例522-(6-(1-乙氧基-2,2-二氟環(huán)丙基)-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)丙-2-醇在120℃氬氣氛下，將2-(2-氯-6-(1-乙氧基-2,2-二氟環(huán)丙基)嘧啶-4-基)丙-2-醇(8mg，0.03mmol)、3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(6mg，0.03mmol)、碳酸銫(17.81mg，0.05mmol)、乙酸鈀(1mg，4μmol)和2-(二環(huán)己基膦基)聯苯(1.5mg，4μmol)在二噁烷(1.5mL)中的混合物在微波反應器中加熱90分鐘。將該粗制混合物經一小段硅膠填料過濾，將其用10％MeOH/EtOAc(35mL)洗滌。將殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，其為無水膜狀物，6mg(48％)。MS(APCI+)m/z460[M+H]+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.32(t，3H)1.57(s，6H)1.80-1.91(m，1H)2.31(s，3H)2.64-2.74(m，1H)3.57(q，2H)3.87(s，3H)6.90(br.s.，1H)6.95(dd，1H)7.19(d，1H)7.25(s，1H)7.29(s，1H)7.63(d，1H)7.67(br.s.，1H)。生物測試使用以下方法測試化合物對Aβ形成的活性水平：HEK測試將化合物在100％DMSO中稀釋并在使用前在20℃儲存。穩(wěn)定表達具有瑞典突變的APP(APPswe)的人胚胎腎(HEK)細胞系使用Dulbecco改進的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)進行培養(yǎng)，所述培養(yǎng)基提供4500mg/L葡萄糖、丙酮酸鈉和GlutaMAX、10％胎牛血清、100U/mL青霉素-鏈霉素(PEST)、1x非必需氨基酸(NEAA)、10μM羥乙基哌嗪乙磺酸(Hepes)、100μg/mL博來霉素(Zeocine)。將約80％融合的細胞用PBS洗滌，使用稀釋于PBS的1xTrypsin/EDTA從培養(yǎng)瓶中分離，再懸于細胞培養(yǎng)基中并接種在384孔聚-d-賴氨酸涂布的細胞培養(yǎng)板上中的25μL的細胞培養(yǎng)基中，約10000-15000個細胞/孔。任選地，將低溫保存的細胞(在90％細胞培養(yǎng)基和10％DMSO中，在-140℃冷凍并儲存)解凍，洗滌并如上接種。接下來，將該細胞在37℃和5％CO2中培養(yǎng)15-24h，之后更換細胞培養(yǎng)基。將含有從制備的化合物板稀釋200倍的測試化合物的新鮮培養(yǎng)基加入該細胞，然后在37℃和5％CO2進一步培養(yǎng)4-6小時。用測試化合物培養(yǎng)后，分泌到細胞培養(yǎng)基中的Aβ肽(包括Aβ42、Aβ40、Aβ39、Aβ38和Aβ37)的量使用MesoScaleDiscoveryTechnology的電化學發(fā)光測試技術，以及針對不同Aβ肽的特異性抗體進行分析?；衔餄撛诘募毎拘孕ㄟ^測量細胞裂解液中的ATP含量(ViaLight)進行測試。PCN測試將化合物稀釋于100％DMSO中且在使用前在20℃儲存。將原代皮質神經元細胞(PCN)從16天小鼠胚胎中分離并在HamF12培養(yǎng)基中培養(yǎng)，所述培養(yǎng)基含有10％胎牛血清、10mMHepes、2mML-谷氨酰胺和100U/mL青霉素-鏈霉素。將在200μL細胞培養(yǎng)基中的150000-250000個細胞/孔接種到96孔聚-D-賴氨酸涂布的板上。在37℃，5％CO2培養(yǎng)5天后，將該培養(yǎng)基換為新鮮培養(yǎng)基，其含有稀釋100倍的測試化合物，然后在37℃和5％CO2進一步培養(yǎng)16-20小時。用測試化合物培養(yǎng)后，分泌到細胞培養(yǎng)基中的Aβ42肽的量使用Invitrogen的固相夾層Enzyme-Linked-Immuno-SorbentAssay(ELISA)-試劑盒分析，用以檢測小鼠β淀粉樣蛋白1-42?；衔餄撛诘募毎拘孕ㄟ^測量細胞裂解液中的ATP含量(ViaLight)進行測試。結果示例性化合物的生物數據在下表1中給出。表1：本發(fā)明實施例的HEK和PCN測試中的pIC50值。ND＝未確定新化合物的pIC50相比于已知化合物(例如WO2009103652的實施例化合物105，其具有6.35-6.36的pIC50)得到提高。