本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類酰胺類化合物及其制備方法，以該類化合物為活性組分的藥物組合物，所述化合物在預(yù)防或治療與TGR5相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用，及其在制備預(yù)防或治療與TGR5相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
TGR5是一種G蛋白偶聯(lián)受體，又稱作GPBAR1，BG37，M-BAR等。它主要在肺，脾，腸以及單核細(xì)胞中表達(dá)[JBiolChem，2003，278(11)：9435-9440]，人類的TGR5氨基酸序列與牛，兔，大鼠，小鼠的相應(yīng)序列分別有86％，90％，82％和83％的相似度。當(dāng)TGR5被激活時(shí)，它可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平升高，從而促使腸細(xì)胞分泌的GLP-1增加，進(jìn)而產(chǎn)生降糖作用[BiochemBiophysResCommun，2005，329(1)：386-390]。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)，是一種腸促胰島素，它具有促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空等作用。但GLP-1在體內(nèi)很容易被DPPIV(二肽基肽酶IV)酶等代謝失活，其半衰期只有約90秒[Nature，1987，325，529]。而且II型糖尿病人會(huì)影響體內(nèi)GLP-1的分泌，從而使得血糖水平升高?，F(xiàn)在已有GLP-1類似物上市用來(lái)治療糖尿病，但因其為肽類，不能經(jīng)口服吸收，而且體內(nèi)的生物利用度很低。利拉利汀等DPPIV抑制劑能夠抑制DPPIV對(duì)GLP-1的降解，增加GLP-1在體內(nèi)的濃度，也已經(jīng)作為糖尿病的治療藥物。膽汁酸在體內(nèi)能夠激活TGR5受體，從而提高GLP-1的水平，達(dá)到降低血糖水平的作用[Nature，1999，401，603]。受此啟發(fā)，近年來(lái)，一系列具有TGR5激動(dòng)作用的膽汁酸衍生物被開發(fā)出來(lái)。緊接著，一系列具有TGR5激動(dòng)作用的小分子化合物也被設(shè)計(jì)和合成出來(lái)，大大豐富了TGR5激動(dòng)劑的種類和數(shù)量，它們同膽汁酸一樣在激活TGR5后，誘導(dǎo)了GLP-1在體內(nèi)的分泌，從而可以達(dá)到降低血糖的作用。由于DPPIV抑制劑能夠抑制GLP-1的降解，而TGR5激動(dòng)劑能夠促進(jìn)GLP-1的分泌，因此，TGR5激動(dòng)劑與DPPIV抑制劑聯(lián)用可以起到協(xié)同作用，用于II型糖尿病的治療。TGR5受體在脂肪組織中有表達(dá)，其被激活后，可使細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平升高，進(jìn)一步活化甲狀腺激活酶D2，從而把褐色脂肪組織中的非活性甲狀腺素轉(zhuǎn)化為活性的3，5，3-三碘甲狀腺氨酸，增加能量的消耗，從而改善小鼠高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖[Cuur.Drug.Targets.2001，2，215]。因此，TGR5激動(dòng)劑可能可以用于肥胖癥的治療。此外，研究發(fā)現(xiàn)[Hepatology，2011，54：1421-1432]TGR5可通過(guò)調(diào)節(jié)IκBα與β-抑制蛋白2之間的相互作用來(lái)抑制NF-κB途徑。在脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的炎癥模型中，TGR5(-/-)小鼠比野生型(WT)小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的肝壞死和炎癥。在脂多糖誘導(dǎo)的野生型小鼠的NF-κB激活反應(yīng)中，TGR5激動(dòng)劑配體引起的TGR5激活可抑制炎癥介質(zhì)的表達(dá)，但對(duì)TGR5(-/-)小鼠則不會(huì)發(fā)生。Sabrina等人[PloSONE6(10)：e25637]還發(fā)現(xiàn)TGR5激動(dòng)劑能夠減輕三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的腸炎，因此，TGR5激動(dòng)劑可能可以用于肝臟和腸道炎癥疾病(如克隆氏癥)的治療。然而，研究表明，TGR5受體在膽囊有高表達(dá)，主要分布在膽管上皮細(xì)胞和膽囊上皮細(xì)胞，激活TGR5受體能刺激膽汁對(duì)膽囊的充盈作用[Curr.drug.Targets，2007，8，643]。生物體內(nèi)正常水平的膽汁酸對(duì)維持膽汁的正常分泌是有益的，但當(dāng)TGR5受體被高活性的外源性激動(dòng)劑激活后，便可能過(guò)分刺激膽汁的分泌，使得膽汁分泌增多，膽囊增大，從而對(duì)膽囊產(chǎn)生毒副作用。無(wú)論是天然的膽汁酸類還是合成的小分子TGR5激動(dòng)劑經(jīng)口服給藥后都發(fā)現(xiàn)膽囊明顯增大，膽汁增多的現(xiàn)象。由于TGR5受體在腸道也有高表達(dá)，因此選擇性的激活腸道中的TGR5受體而不刺激膽囊內(nèi)的TGR5則有可能避免產(chǎn)生膽囊毒副作用。不吸收的藥物可以選擇性作用于腸道且不會(huì)進(jìn)入血液循環(huán)，因此不會(huì)進(jìn)入膽囊而刺激膽汁分泌，代表了一種新的TGR5激動(dòng)劑的開發(fā)策略。近年來(lái)有多篇專利公開了多種化合物作為TGR5激動(dòng)劑，應(yīng)用于與TGR5相關(guān)疾病的治療。例如專利WO2010/093845A1和WO2011/071565A1公開了一類三氮唑類化合物作為TGR5激動(dòng)劑，專利WO2010/049302A1和WO2011/089099A1公開的一類TGR5激動(dòng)劑是吡啶酰胺類衍生物，專利WO2012/082947A1公開了一類吡唑酰胺類化合物作為TGR5激動(dòng)劑。我們發(fā)現(xiàn)了一類新穎的低吸收的酰胺類化合物，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明它們是強(qiáng)效的TGR5激動(dòng)劑。本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)還在于該類低吸收的酰胺類化合物具有較好的耐受性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的之一是提供如下通式(I)所示的酰胺類化合物、其順?lè)串悩?gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、溶劑合物、水合物、及其藥學(xué)上可接受的鹽：其中A為五元或六元芳雜環(huán)，并且任選地被C1-6烷基、芐基、鹵素、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基、羥基、氨基、氰基所取代；所述芐基在其苯環(huán)上任選地被C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、羥基、氨基所取代；R1代表氫或C1-6烷基；R2代表氫、鹵素、C1-6烷基、部分或全部鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、一個(gè)或兩個(gè)C1-6烷基取代的胺基；或者，R2和R1連接在一起形成-L-(CH2)q-，并與相鄰的N和苯環(huán)上的碳構(gòu)成5-7元的雜環(huán)；其中，q為1、2或3，L代表O、S、NR7、CH2，其中R7選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和C2-6烯基；R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、巰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或部分或全部鹵代的C1-6烷基；W為苯環(huán)或苯并芳雜環(huán)，表示為如下兩種結(jié)構(gòu)：其中B表示五元或六元芳雜環(huán)，Rg位于式(II)的苯環(huán)或式(III)的苯并芳雜環(huán)的任意可被取代的位置上，Rg選自鹵素、羥基、硝基、羧基、C1-6烷基、部分或全部鹵代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；c為0，1，2，3或4；波浪線表示W(wǎng)與其它基團(tuán)的連接點(diǎn)；X連接在W所代表的式(II)所示的苯環(huán)上氧原子的對(duì)位或間位，或者連接在式(III)所示的B環(huán)上，為一根化學(xué)單鍵、亞乙烯基或者亞乙炔基；Y為由選自如下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)連接而成的長(zhǎng)鏈：-CO-、-(OCH2CH2)m-、-(CH2)n-、-NR8-；其中m為1-20的整數(shù)，n為0-4的整數(shù)，R8選自H、C1-6的烷基或C3-6環(huán)烷基；Z選自H，鹵素、-OR8，-NR8R9，-SO3H，-PO3H2，DPPIV抑制劑，其中R9為C1-6的烷基，所述烷基任選地被羥基取代；R10為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基；Ra為H、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、芐基；p為1-4的整數(shù)；M-選自鹵素原子陰離子、CF3COO-；DPPIV抑制劑通過(guò)分子內(nèi)的氨基與Y連接起來(lái)；A、W、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8的定義同上。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供通式(I)所示化合物作為TGR5激動(dòng)劑的用途，從而在制備用于預(yù)防、治療與TGR5活性有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用，所述疾病包括II型糖尿病、肥胖癥、肝臟和腸道炎癥疾病等。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種藥物組合物，其包含一種或多種有效治療劑量的通式(I)所示化合物、其順?lè)串悩?gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、溶劑合物、水合物、或其藥學(xué)上可以接受的鹽，以及藥學(xué)上可以接受的輔料。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種預(yù)防、治療與TGR5活性有關(guān)的疾病的方法，包括給患有上述疾病的患者使用本發(fā)明所述的化合物、其順?lè)串悩?gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體，水合物、溶劑合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽或本發(fā)明所述的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是提供如通式(I)所示的酰胺類化合物、其順?lè)串悩?gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、溶劑合物、水合物、或其藥學(xué)上可以接受的鹽的制備方法。本發(fā)明的另一目的是提供如通式(I)所示的酰胺類化合物、其順?lè)串悩?gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、溶劑合物、水合物、或其藥學(xué)上可以接受的鹽在制備預(yù)防或治療與TGR5活性相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明定義除非特別注明，本發(fā)明中所用的術(shù)語(yǔ)具有如下定義：本發(fā)明中所述的“取代”表示被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所替代。當(dāng)多個(gè)基團(tuán)從同一系列候選取代基中選擇時(shí)，它們可以相同，也可以不同。本發(fā)明中所述的“任選地”表示所定義基團(tuán)可從一系列候選基團(tuán)中進(jìn)行選擇，也可以不選。本發(fā)明中所述的“烷基”表示特定原子個(gè)數(shù)下的飽和的直鏈和支鏈烷基，具體地可列舉如但不僅限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基等。所述“C1-6烷基”表示碳原子數(shù)為1個(gè)到6個(gè)的飽和直鏈或支鏈烷基，具體地可列舉如但不僅限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。本發(fā)明所述的“雜環(huán)”代表具有5-7個(gè)成環(huán)原子、含有一到四個(gè)選自N、O、S的雜原子的飽和單環(huán)體系。代表性的例子有但不僅限于：四氫呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉等。本發(fā)明中所述的“芳雜環(huán)”代表具有5-6個(gè)成環(huán)原子、含有一到四個(gè)雜原子(選自N、O、S)且遵守Hückel規(guī)則的單環(huán)體系。具體地可列舉如但不僅限于吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)、吡嗪環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、噁唑環(huán)、異噁唑環(huán)、異噻唑環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、三氮唑環(huán)、四氮唑環(huán)等。所述“C2-6烯基”表示碳原子數(shù)為2個(gè)到6個(gè)的具有一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烯基，具體地可列舉如乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基等。本發(fā)明中所述的“環(huán)烷基”代表具有3-6個(gè)成環(huán)原子、非芳香性、飽和、環(huán)狀的脂肪烴基團(tuán)。代表性的例子有但不僅限于：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。本發(fā)明所述的“烷氧基”表示特定碳原子數(shù)下的所有直鏈或支鏈的異構(gòu)體，具體地可列舉如但不僅限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基等。所述“鹵素”表示氟、氯、溴、碘。本發(fā)明中烷基或環(huán)烷基上的取代，如沒有指明發(fā)生在特定的碳原子上，則表示可以發(fā)生在任何取代基個(gè)數(shù)尚未達(dá)到飽和的碳原子上。多個(gè)取代基從同一系列中選擇時(shí)，它們可以相同，也可以不同。本發(fā)明中苯環(huán)、芳雜環(huán)或者雜環(huán)上的取代，如沒有指明發(fā)生在特定的原子上，則表示可以發(fā)生在任何未被除氫與外的其它原子取代的位置。多個(gè)取代基從同一系列中選擇時(shí)，它們可以相同，也可以不同?！八帉W(xué)上可接受的鹽”表示式(I)所示的化合物保持了期望的生物活性且具有最小的毒副作用。該藥學(xué)上可接受的鹽可以直接在化合物的制備和純化過(guò)程中得到，也可以間接的通過(guò)該化合物的游離酸或游離堿與另外一種合適的堿或酸反應(yīng)得到。術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”在文中用來(lái)描述包含本發(fā)明化合物和化學(xué)計(jì)量的一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子(如乙醇)的分子絡(luò)合物。當(dāng)所述溶劑是水時(shí)采用術(shù)語(yǔ)“水合物”。所述“DPPIV抑制劑”代表一類通過(guò)抑制二肽基肽酶-IV的活性維持體內(nèi)GLP-1的水平，從而改善II型糖尿病患者體內(nèi)的血糖控制的藥物。代表性的例子有但不僅限于西格列汀(Sitagliptin)、維格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)和阿格列汀(Alogliptin)、利拉利汀(Linagliptin)。PMB表示對(duì)甲氧基芐基。優(yōu)選實(shí)施方案在本發(fā)明的第一方面，提供通式(I)所示的酰胺類化合物、其順?lè)串悩?gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體，水合物、溶劑合物，或其藥學(xué)上可以接受的鹽：其中A為五元或六元芳雜環(huán)，并且任選地被C1-6烷基、芐基、鹵素、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷基、C2-6烯基、羥基、氨基、氰基所取代；所述芐基在其苯環(huán)上任選地被C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、羥基、氨基所取代；R1代表氫或C1-6烷基；R2代表氫、鹵素、C1-6烷基、部分或全部鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、一個(gè)或兩個(gè)C1-6烷基取代的胺基；或者，R2和R1連接在一起形成-L-(CH2)q-，并與相鄰的N和苯環(huán)上的碳構(gòu)成5-7元的雜環(huán)；其中，q為1、2或3，L代表O、S、NR7、CH2，R7選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和C2-6烯基；R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、羥基、氨基、氰基、巰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或部分或全部鹵代的C1-6烷基；W為苯環(huán)或苯并芳雜環(huán)，表示為如下兩種結(jié)構(gòu)：其中B表示五元或六元芳雜環(huán)，Rg位于式(II)的苯環(huán)或式(III)的苯并芳雜環(huán)的任意可被取代的位置上，Rg選自鹵素、羥基、硝基、羧基、C1-6烷基、部分或全部鹵代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，c為0，1，2，3或4；波浪線表示W(wǎng)與其它基團(tuán)的連接點(diǎn)；X連接在W所代表的式(II)所示的苯環(huán)上氧原子的對(duì)位或間位，或者連接在式(III)所示的B環(huán)上，為一根化學(xué)單鍵、亞乙烯基(-CH＝CH-)、或者亞乙炔基(-C≡C-)；Y為由選自如下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)連接而成的長(zhǎng)鏈：-CO-、-(OCH2CH2)m-、-(CH2)n-、-NR8-；其中m為1-20的整數(shù)，n為0-4的整數(shù)，R8選自H、C1-6的烷基或C3-6環(huán)烷基；Z選自H，鹵素、-OR8，-NR8R9，-SO3H，-PO3H2，DPPIV抑制劑，其中R9為C1-6的烷基，所述烷基任選地被羥基取代；R10為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基；Ra為H、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、芐基；p為1-4的整數(shù)；M-選自鹵素原子陰離子、CF3COO-；DPPIV抑制劑通過(guò)分子內(nèi)的氨基與Y連接起來(lái)；A、W、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8的定義同上。在一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)中：A為吡啶環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)、吡唑環(huán)、1，2，3-三氮唑環(huán)或異噁唑環(huán)，并且任選地被C1-3烷基、芐基、對(duì)甲氧基芐基所取代。在另一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)中：A為吡啶環(huán)、噻吩環(huán)、噻唑環(huán)，并且任選地被C1-3烷基所取代。在另一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)中：A為吡啶環(huán)、噻吩環(huán)。在一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)中：R2與R1連接在一起形成-L-(CH2)q-，其與相鄰的N和苯環(huán)上的碳構(gòu)成5-7元的雜環(huán)；其中，q為1、2或3，L代表O、S、NR7、CH2；R7選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和C2-6烯基；在另一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)中：R1和R2連接成環(huán)，形成如下通式(IV)所示的化合物其中，R3、R4、R5、R6、A、q、L、W、X、Y、Z的定義同式(I)在一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(IV)中：R3、R4、R5、R6為氫、鹵素、C1-3烷基，q為2或3，L為NR7；其中R7選自C1-3烷基、C3-6環(huán)烷基。在一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(IV)中：R3、R4、R5、R6為氫，q為2，L為-NCH3-或-N(c-Pr)-。在一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)和(IV)中：W為苯環(huán)、苯并呋喃環(huán)、苯并噻吩環(huán)、苯并噻唑環(huán)、吲哚環(huán)或喹啉環(huán)；且W被0-4個(gè)Rg取代，Rg選自鹵素、羥基、硝基、羧基、C1-6烷基、部分或全部鹵代的C1-6烷基和C1-6烷氧基。在一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)和(IV)中：W為苯環(huán)或苯并呋喃，表示為結(jié)構(gòu)V和Va：其中，Rg位于式(V)的苯環(huán)或式(Va)的苯并呋喃的任意可被取代的位置上，Rg選自鹵素、C1-6烷基、部分或全部鹵代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；c為0，1，2，3，或4。在一優(yōu)選實(shí)施例中，結(jié)構(gòu)(II)、(III)、(V)和(Va)中：Rg選自甲基、氯、甲氧基和三氟甲基；c為0，1，2，或3。在一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)中：X為化學(xué)單鍵或亞乙烯基，其與W組成結(jié)構(gòu)(VI)和(VII)：Rg和c如上關(guān)于通式(I)所定義。在一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)或(IV)中：Y為任選自如下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)連接而成的長(zhǎng)鏈：-CO-、-(OCH2CH2)m-、-(CH2)n-、-NR8-；-X-Y-組成為：-(CH2)n-，-(CH2)n-CO-，-(CH2)n-CO-NR8-(CH2)n-，-(CH2)n-CO-NR8-(CH2)n-CO-，-CH＝CH-CO-，-CH＝CH-CO-NR8-(CH2)n-，-CH＝CH-(CH2)n-CO-，-CH＝CH-(CH2)n-CO-NR8-(CH2)n-，-(CH2)n-(OCH2CH2)m-，-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-NR8-(CH2)n-，-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-，-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-NR8-(CH2)n-，-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-(CH2)n-，-CH＝CH-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-，-CH＝CH-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-NR8-(CH2)n-，-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-(CH2)n-；其中m為3-10的整數(shù)，n為0-3的整數(shù)，R8為氫或甲基。在一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)或(IV)中：Z選自-OR8，-NR8R9，-SO3H，-PO3H2，其中R9為C1-4的烷基，所述烷基任選地被羥基取代；R10為甲基或乙基；Ra為甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、芐基；p為1-4的整數(shù)；M-選自Cl-、CF3COO-；A、W、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8的定義如前面關(guān)于通式(I)中所定義。在一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)或(IV)中：-X-Y-Z組成為：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、A、W、m、n、M-、Ra和p的定義如前面關(guān)于通式(I)的化合物中所述。在一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)中：當(dāng)A為吡啶環(huán)，且W為結(jié)構(gòu)(II)，同時(shí)Z選自H、鹵素、-OR8或-NR8R9時(shí)，Y包含至少一個(gè)-(OCH2CH2)m-。在一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)中：當(dāng)A為噻唑環(huán)、吡唑環(huán)或1，2，3，-三氮唑環(huán)，且R1和R2沒有相連成環(huán)，同時(shí)Z為H、-OR8或-NR8R9時(shí)，Y包含至少一個(gè)-(OCH2CH2)m-。在一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)中：R1和R2連接在一起，與相鄰的N和苯環(huán)上的碳構(gòu)成式(IV’)所示的哌啶環(huán)：其中R7選自甲基、環(huán)丙基、烯丙基。在一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)中：R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-3烷基。在另一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)中：R3、R4、R5和R6皆為氫。在一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)中：W為式(IIa)所示的苯環(huán)，Rg任選自鹵素、羥基、硝基、C1-3烷基、部分或全部鹵代的C1-3烷基和C1-3烷氧基；c為0，1，2，3或4；波浪線表示W(wǎng)與其它基團(tuán)的連接點(diǎn)；在另一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)中：W為式(IIa)所示的苯環(huán)，Rg任選自氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；c為1，2或3；在一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)中：W為苯并呋喃環(huán)、苯并噻吩環(huán)、苯并吡咯環(huán)、苯并噻唑環(huán)或苯并吡啶環(huán)，且任選地被0到4個(gè)選自下組的取代基取代：鹵素、羥基、硝基、C1-6烷基、部分或全部鹵代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；在另一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)中：W為式(IIIa)所示的苯并呋喃環(huán)，Rg任選自鹵素、C1-3烷基、部分或全部鹵代的C1-3烷基和C1-3烷氧基；c為0，1，2，3或4；在另一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)中：W為式(IIIa)所示的苯并呋喃環(huán)，Rg任選自氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；c為1，2或3；在另一優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物物具備如下通式(Ia)-(Id)：其中，R7，X，Y，Z的定義同通式(I)；Rg和c的定義同式(II)和(III)。在另一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(Ia)-(Id)中：R7選自甲基、環(huán)丙基、烯丙基；Rg任選自氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；c為1，2或3。在一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)，(Ia)-(Id)和(IIa)中：X處于W所代表的苯環(huán)上氧原子的對(duì)位，為化學(xué)單鍵或亞乙烯基；在另一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)，(Ia)-(Id)和(IIIa)中：X為處于W所代表的苯并呋喃環(huán)的2位，為化學(xué)單鍵或亞乙烯基；在一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)，(Ia)-(Id)中：Y為選自如下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)連接而成的長(zhǎng)鏈：-CO-、-(OCH2CH2)m-、-(CH2)n-、-NR8-，其中m為3-10的整數(shù)，n為0-3的整數(shù)，R8選自H、C1-3烷基；在另一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)，(Ia)-(Id)中：-X-Y-組成為：-(CH2)n-，-(CH2)n-CO-，-(CH2)n-CO-NR8-(CH2)n-，-(CH2)n-CO-NR8-(CH2)n-CO-，-CH＝CH-CO-，-CH＝CH-CO-NR8-(CH2)n-，-CH＝CH-(CH2)n-CO-，-CH＝CH-(CH2)n-CO-NR8-(CH2)n-，-(CH2)n-(OCH2CH2)m-，-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-NR8-(CH2)n-，-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-，-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-NR8-(CH2)n-，-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-(CH2)n-，-CH＝CH-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-，-CH＝CH-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-NR8-(CH2)n-，-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-(CH2)n-；其中m為3-10的整數(shù)，n為0-3的整數(shù)，R8為氫或甲基。在一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)，(Ia)-(Id)中：Z選自-OR8，-SO3H，-PO3H2，-NR8R9，DPPIV抑制劑，其中R9為C1-4的烷基，所述烷基任選地被羥基取代；R10為C1-3的烷基；Ra為H、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、芐基；p為1-4的整數(shù)；M-選自鹵素原子陰離子、CF3COO-；A、W、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8的定義同式(I)。在另一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)，(Ia)-(Id)中：Z選自-OR8，-NR8R9，其中R9為C1-4的烷基，所述烷基任選地被羥基取代；R10為C1-3的烷基；Ra為H、甲基、乙基、叔丁基；p為1-3的整數(shù)；M-選自鹵素原子陰離子、CF3COO-；A、W、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8的定義同式(I)；在另一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)，(Ia)-(Id)中：-X-Y-Z組成為：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、A、W、m、n、M-、p、Ra的定義同式(I)。在另一優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)，(Ia)-(Id)中，所述化合物選自：其順?lè)串悩?gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、溶劑合物、水合物、或其藥學(xué)上可以接受的鹽。本發(fā)明還提供所述通式(I)所示的化合物的制備方法，其特征在于采用以下制備方法的一種或多種：方法1在堿性條件下，Ia與相應(yīng)的酚發(fā)生親核反應(yīng)得到Ib，Ib在堿性條件下經(jīng)水解反應(yīng)得到羧酸Ic，Ic在縮合劑存在下與相應(yīng)的芳香胺反應(yīng)得到化合物Id；其中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6的定義如上文所述；R11為甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苯基或芐基；R12、R13、R14、R15、R16獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、部分或全部鹵代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，或者R12、R13、R14、R15、R16中相鄰的兩個(gè)基團(tuán)可與和其連接的苯環(huán)上的碳原子一起形成五元或者六元環(huán)，其余未成環(huán)的三個(gè)基團(tuán)各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、部分或全部鹵代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，所形成的五元環(huán)或六元環(huán)上的取代基選自氫、鹵素、C1-4烷基；方法2在堿性條件性下，IIa與相應(yīng)的硝基氟苯發(fā)生親核反應(yīng)得到IIb，IIb在還原試劑作用下發(fā)生還原反應(yīng)得到IIc，IIc與重氮化試劑反應(yīng)得到IId，IId在堿性條件下經(jīng)過(guò)水解反應(yīng)得到IIe，IIe在縮合劑存在下與各種芳香胺縮合得到IIf；其中R11為甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苯基或芐基；R12、R13、R14、R15、R16獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、部分或全部鹵代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，或者R12、R13、R14、R15、R16中相鄰的兩個(gè)基團(tuán)可與和其連接的苯環(huán)上的碳原子一起形成五元或者六元環(huán)，其余未成環(huán)的三個(gè)基團(tuán)各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、部分或全部鹵代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，所形成的五元環(huán)或六元環(huán)上的取代基選自氫、鹵素、C1-4烷基；其中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、的定義如上文所述；方法3通過(guò)前兩種方法制得IIIa，IIIa在鈀催化劑和配體的作用下與相應(yīng)的烯酸酯發(fā)生Heck反應(yīng)得到IIIb，IIIb雙鍵經(jīng)還原劑還原得到IIIc，IIIc在堿性條件下水解得到IIId，IIId在縮合劑的作用下與相應(yīng)的含聚乙二醇片段的胺反應(yīng)得到IIIe，IIIe末端疊氮還原成胺得到IIIf，IIIf和IIId在縮合劑的作用下反應(yīng)得到IIIg，IIIf和相應(yīng)的二酸在縮合劑存在條件下縮合得到IIIh；其中m為3-10的整數(shù)，n為0-3的整數(shù)，R11為甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苯基或芐基；其中A、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、定義如上文所述；方法4IIId在縮合劑作用下與含聚乙二醇片段的胺縮合得IVa，IVa在酸性條件下脫去叔丁基保護(hù)得羧酸IVb，IVb在縮合劑作用下與相應(yīng)的大極性的胺縮合得到IVc；其中，m為3-10的整數(shù)，n為0-3的整數(shù)，A、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Z的定義如上文所述。本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含一種或多種有效治療劑量的通式(I)所示化合物、其順?lè)串悩?gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、溶劑合物、水合物、或其藥學(xué)上可以接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的輔料。本發(fā)明所述藥物組合物用于治療糖尿病時(shí)除包含通式(I)所示化合物外，還包含一種或多種其它作用機(jī)制的降糖藥物。在一優(yōu)選的實(shí)施例中，所述降糖藥物例如但不僅限于：磺酰脲類、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、DPPIV抑制劑，更優(yōu)選地為格列美脲、二甲雙胍、阿卡波糖、吡格列酮、利拉利汀、西格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿格列汀。在一優(yōu)選實(shí)施例中，所述降糖藥為：利拉利汀、西格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿格列汀和二甲雙胍。本發(fā)明提供一種預(yù)防、治療或改善與TGR5活性有關(guān)的疾病的方法，包括給予患者本發(fā)明所述的酰胺類化合物、其順?lè)串悩?gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、溶劑合物、水合物、或其藥學(xué)上可以接受的鹽或本發(fā)明所述的組合物。在一優(yōu)選實(shí)施例中，所述與TGR5活性有關(guān)的疾病包括：高血糖、II型糖尿病、肥胖癥、肝臟和腸道炎癥疾病。本發(fā)明還提供本發(fā)明所述的酰胺類化合物，其順?lè)串悩?gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體，水合物、溶劑合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽作為TGR5激動(dòng)劑的用途。本發(fā)明還提供本發(fā)明所述的酰胺類化合物，其順?lè)串悩?gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體，水合物、溶劑合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽在制備預(yù)防或治療與TGR5活性相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。在一優(yōu)選實(shí)施例中，所述與TGR5相關(guān)的疾病選自II型糖尿病、肥胖癥、肝臟和腸道慢性炎癥疾病。本發(fā)明通式(I)所示的化合物可能含有堿性或酸性基團(tuán)，這類化合物可以與適宜的酸或堿形成藥學(xué)上可接受的鹽，這都將是屬于本發(fā)明的一部分。具體地，本發(fā)明的部分化合物含有堿性官能團(tuán)，例如但不僅限于當(dāng)A為吡啶環(huán)時(shí)，可以與合適的酸形成藥學(xué)上可接受的鹽的。所述合適的酸可以是無(wú)機(jī)酸，也可以是有機(jī)酸。藥學(xué)上可接受的鹽的代表性例子包括但不限于：鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸、磷酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、精氨酸鹽等。本發(fā)明的部分化合物含有酸性官能團(tuán)，例如但不僅限于當(dāng)Y-Z組成為COOH時(shí)，可以與合適的堿形成藥學(xué)上可接受的鹽。所述合適的堿可以是無(wú)機(jī)堿，也可以是有機(jī)堿。藥學(xué)上可接受的鹽的代表性例子包括但不限于：與無(wú)機(jī)離子形成的鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽、鋁鹽、鋅鹽、銨鹽等；與有機(jī)堿形成的鹽，如甲胺鹽、乙胺鹽、三乙胺鹽、葡甲胺鹽、氨基丁三醇鹽等。本發(fā)明的部分化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是從水或有機(jī)溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶而來(lái)，晶體中可能包含所使用的溶劑分子。此外，不同的結(jié)晶條件可能導(dǎo)致化合物的晶型不同。因此，含有不同化學(xué)劑量的結(jié)晶溶劑以及所有晶型的通式(I)，所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的部分化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，例如但不僅限于當(dāng)Z為DPPIV抑制劑時(shí)，因而可能存在外消旋體、外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)混合物等多種形式。通式(I)所示化合物的所有這些異構(gòu)形式都在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。通式(I)所示的部分化合物可能以順?lè)串悩?gòu)體的形式存在，例如但不僅限于當(dāng)X為乙烯基時(shí)，因此某一種異構(gòu)體以及兩種順?lè)串悩?gòu)體的混合體都在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。本發(fā)明提供了通式(I)所示的可用于臨床治療的化合物，這些化合物被證明在體內(nèi)外都是TGR5的有效激動(dòng)劑(藥理實(shí)施例部分)。本發(fā)明所述化合物通過(guò)激活體內(nèi)TGR5受體可提高GLP-1水平，促進(jìn)胰島素分泌，進(jìn)而降低血糖水平，可能用作治療II型糖尿病的藥物。通過(guò)激活脂肪組織中的TGR5受體，可使細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平升高，進(jìn)一步活化甲狀腺激活酶D2，從而把褐色脂肪組織中的非活性甲狀腺素轉(zhuǎn)化為活性的3，5，3-三碘甲狀腺氨酸，增加能量的消耗，從而減輕體質(zhì)重量，可能可以用于肥胖癥的治療。通過(guò)調(diào)節(jié)IκBα與β-抑制蛋白2之間的相互作用來(lái)抑制NF-κB途徑，可抑制炎癥介質(zhì)的表達(dá)，有可能用于免疫性和炎癥性疾病的治療。也就是說(shuō)，本發(fā)明提供了一個(gè)通式(I)所示的化合物在預(yù)防、治療、改善與TGR5的活性有關(guān)的疾病中的應(yīng)用。在一優(yōu)選實(shí)施例中，所述疾病包括糖尿病、肥胖癥。使用方法在用于治療時(shí)，本發(fā)明內(nèi)的化合物通常以一種標(biāo)準(zhǔn)藥物組合物的形式給藥。其中包含一種或多種有效治療劑量的通式(I)所示的化合物，以及藥學(xué)上可以接受的輔料。所述藥學(xué)上可以接受的輔料為藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或緩釋劑等。本發(fā)明所提供的化合物和藥物組合物可以是多種形式，如片劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑、溶液劑、混懸劑和氣霧劑等，并可以存在于適宜的固體或液體載體或稀釋液中。本發(fā)明的藥物組合物也可以儲(chǔ)存在適宜的注射或滴注的消毒器具中。該藥物組合物中還可包含氣味劑、香味劑等。在本發(fā)明中，所述的藥物組合物含有安全有效量(如0.1-99.9重量份，優(yōu)選1-90重量份)的通式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及余量的藥學(xué)上可接受的輔料，其中組合物的總重量為100重量份。或者，本發(fā)明所述的藥物組合物含有占總重量0.1-99.9重量％，優(yōu)選占總重量1-90重量％的通式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及余量的藥學(xué)上可接受的輔料，其中組合物的總重量為100重量％。通式(I)所示的化合物與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或緩釋劑的優(yōu)選比例是，通式(I)所示的化合物作為活性成分占總重量60％以上，其余部分占總重量0-40％，其余部分的量?jī)?yōu)選為1-20％，最優(yōu)選為1-10％。通式(I)所示的化合物或包含通式(I)所示的化合物的藥物組合物可對(duì)哺乳動(dòng)物臨床使用，包括人和動(dòng)物，給藥途徑可以包括口服、鼻腔吸入、透皮吸收、肺部給藥或胃腸道等。優(yōu)選的給藥途徑為口服。優(yōu)選為單位劑型，且每劑包含有效成分0.01mg-200mg，優(yōu)選0.5mg-100mg，一次或分次服用。不管用何種服用方法，個(gè)人的最佳劑量應(yīng)根據(jù)具體治療而定。通常情況下是從小劑量開始，逐漸增加劑量一直到找到最合適的劑量。本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)口服以及靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下等途徑給藥。從易于制備和給藥的立場(chǎng)看，優(yōu)選的藥物組合物是固態(tài)組合物，尤其是片劑和固體填充或液體填充的膠囊。藥物組合物的口服給藥是優(yōu)選的。固態(tài)載體包括：淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和白陶土等，而液態(tài)載體包括：無(wú)菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)等，只要適合活性成分的特性和所需的特定給藥方式。在制備藥物組合物中通常使用的佐劑也可有利地被包括，例如調(diào)味劑、色素、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、維生素C、BHT和BHA?？勺⑸涞闹苿┌ǎ痪窒抻?，無(wú)菌的、可注射的、含水的、含油的溶液、懸濁液、乳液等。這些制劑還可以被配置胃腸外合適的稀釋劑、分散劑、潤(rùn)濕劑、懸浮劑等。這樣可注射的制劑可以通過(guò)在截留細(xì)菌的過(guò)濾器中過(guò)濾滅菌。這些制劑還可以用殺菌劑配置，所述的殺菌劑溶解或分散在可注射的介質(zhì)中或用本領(lǐng)域已知的其他方法。制備方法本發(fā)明還提供通式(I)所示的酰胺類化合物、其順?lè)串悩?gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、溶劑合物、水合物、或其藥學(xué)上可以接受的鹽的制備方法。本發(fā)明所述化合物可通過(guò)下述方法1，2，3或4制備：縮寫：方法1(1)制備通式Id所示的化合物其中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6的定義同式(I)；R11為甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、苯基或芐基；R12、R13、R14、R15、R16獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、部分或全部鹵代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，或者R12、R13、R14、R15、R16中相鄰的兩個(gè)基團(tuán)可與和其連接的苯環(huán)上的碳原子一起形成五元或者六元環(huán)，其余未成環(huán)的三個(gè)基團(tuán)各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、部分或全部鹵代的C1-6烷基和C1-6烷氧基，所形成的五元環(huán)或六元環(huán)上的取代基選自氫、鹵素、C1-4烷基。下面結(jié)合上述反應(yīng)式對(duì)反應(yīng)條件展開說(shuō)明：1)化合物Ie與相應(yīng)芳香酚經(jīng)親核取代反應(yīng)得到化合物If。所述親核取代反應(yīng)用本領(lǐng)域中的常規(guī)方法進(jìn)行，將芳香酚溶于有機(jī)溶劑中，加入堿性試劑，再加入Ie，在室溫到200℃條件下反應(yīng)1-20小時(shí)。所述有機(jī)溶劑可使用對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響的任何溶劑，優(yōu)選DMF、甲苯、乙腈等。所述堿性條件非限制性地包括碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無(wú)機(jī)堿以及三乙胺、二異丙基乙胺、DBU等有機(jī)堿，優(yōu)選碳酸鉀、氫化鈉。2)化合物If經(jīng)水解反應(yīng)得到羧酸Ig。所述水解反應(yīng)可以用本領(lǐng)域中的常規(guī)方法進(jìn)行，將If溶入水與任意與水互溶的有機(jī)溶劑中，在堿性條件，經(jīng)室溫到120℃條件下反應(yīng)1-20小時(shí)。所用有機(jī)溶劑可為任意與水互溶的溶劑，優(yōu)選乙醇、甲醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)等。所用的堿非限制性地包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉等無(wú)機(jī)堿以及三乙胺、二異丙基乙胺、DBU等有機(jī)堿，優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀。3)化合物Ig與相應(yīng)的芳香胺縮合得到產(chǎn)物Ih。所述的縮合反應(yīng)可以用本領(lǐng)域中的常規(guī)方法進(jìn)行，例如，在有機(jī)溶劑中堿性條件下進(jìn)行。所述堿性條件是指氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉等無(wú)機(jī)堿以及三乙胺、二異丙基乙胺等有機(jī)堿，優(yōu)選三乙胺。所述反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、DMF、甲苯等常規(guī)試劑，優(yōu)選二氯甲烷。所用縮合劑為本領(lǐng)域中常用的縮合劑，非限制性地包括HATU、DCC、DEAD/三苯基磷、CDI、EDCI/HOBt等。方法2(2)制備通式IIf所示的化合物其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13、R14、R15、R16的定義同式(Ih)。下面結(jié)合上述反應(yīng)式對(duì)反應(yīng)條件展開說(shuō)明：1)化合物IIa與相應(yīng)的硝基氟苯經(jīng)親核取代反應(yīng)得到中間體IIb。所述親核取代反應(yīng)用本領(lǐng)域中的常規(guī)方法進(jìn)行，將化合物IIa溶于有機(jī)溶劑中，加入堿性試劑，再加入相應(yīng)的硝基氟苯，在室溫到100℃條件下反應(yīng)1-20小時(shí)。所述有機(jī)溶劑可使用對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響的任何溶劑，優(yōu)選DMF、甲苯、乙腈等。所述堿性條件非限制性地包括碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無(wú)機(jī)堿以及三乙胺、二異丙基乙胺、DBU等有機(jī)堿，優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉。2)中間體IIb經(jīng)還原反應(yīng)得到IIc。所述還原反應(yīng)可以反應(yīng)用本領(lǐng)域中的常規(guī)方法進(jìn)行，將化合物IIb溶于溶劑中，加入還原試劑，在室溫到70℃條件下反應(yīng)1-20小時(shí)。所述溶劑可使用對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響的任何溶劑，優(yōu)選甲醇，乙醇，四氫呋喃，水等。所述還原試劑非限制性地包括鈀/碳，蘭尼鎳，還原鐵粉，氯化錫，保險(xiǎn)粉等還原試劑，優(yōu)選鈀/碳和還原鐵粉。3)IIc經(jīng)重氮化反應(yīng)得到IId。所述重氮化反應(yīng)可以反應(yīng)用本領(lǐng)域中的常規(guī)方法進(jìn)行，將IIc溶于有機(jī)溶劑，加入重氮化試劑等，在中性或酸性、0℃-70℃條件下反應(yīng)1-24小時(shí)。所述有機(jī)溶劑可使用對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響的任何溶劑，優(yōu)選乙腈、DMF等。所述重氮化試劑非限制性地包括亞硝酸鈉、亞硝酸異戊酯、亞硝酸叔丁酯等。所述中性條件是不加入任何的酸或堿。所述的酸性條件非限制性地包括鹽酸或硫酸等。4)由中間體IId到IIf的制備方法同IIb到IId。方法3(3)制備通式IIIg和IIIh所示的化合物其中A、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、m、n定義同式(I)，R11的定義同式(Ih)。下面結(jié)合上述反應(yīng)式對(duì)反應(yīng)條件展開說(shuō)明：1)IIIa與相應(yīng)的烯酸酯發(fā)生Heck反應(yīng)得到IIIb。所述Heck反應(yīng)可以應(yīng)用本領(lǐng)域中的常規(guī)方法進(jìn)行，將化合物IIIa溶于有機(jī)溶劑中，加入堿性試劑，鈀催化劑和配體以及相應(yīng)的烯酸酯，在微波或油浴80℃-200℃條件下反應(yīng)1-24小時(shí)。所述有機(jī)溶劑可使用對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響的任何溶劑，優(yōu)選DMF、1-甲基-2-吡咯酮、乙腈等。所述堿性條件非限制性地包括碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉等無(wú)機(jī)堿以及三乙胺、二異丙基乙胺、DBU等有機(jī)堿，優(yōu)選碳酸鉀、三乙胺。所述鈀催化劑包括氯化鈀和醋酸鈀等無(wú)機(jī)鈀鹽以及含有膦配體的鈀催化體系，優(yōu)選醋酸鈀。所述的配體包括三(鄰甲苯基)膦、二茂鐵雙齒膦配體等膦配體，優(yōu)選三(鄰甲苯基)膦。2)中間體IIIb經(jīng)還原反應(yīng)得到IIIc。所述還原反應(yīng)可以應(yīng)用本領(lǐng)域中的常規(guī)方法進(jìn)行，將化合物中間體IIIb溶于有機(jī)溶劑，加入還原試劑和催化劑，在0℃-50℃條件下反應(yīng)。所述有機(jī)溶劑可使用對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響的任何溶劑，優(yōu)選甲醇、乙醇、四氫呋喃等。所述還原試劑包括氫氣、硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、四氫鋰鋁等，優(yōu)選氫氣和硼氫化鈉。所述催化劑包括鈀/碳、氧化鉑、氯化銅、氯化鈷等多種無(wú)機(jī)鹽，優(yōu)選鈀/碳和氯化銅。3)中間體IIIc經(jīng)水解反應(yīng)得到IIId。所述水解反應(yīng)同上。4)中間體IIId與相應(yīng)的含聚乙二醇片段的胺經(jīng)縮合反應(yīng)得到IIIe。所述縮合反應(yīng)同上。5)中間體IIIe經(jīng)還原反應(yīng)得到IIIf。所述還原反應(yīng)所述還原反應(yīng)可以應(yīng)用本領(lǐng)域中的常規(guī)方法進(jìn)行，將化合物中間體IIIe溶于有機(jī)溶劑，加入還原試劑和催化劑，在20℃-50℃條件下反應(yīng)。所述有機(jī)溶劑可使用對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響的任何溶劑，優(yōu)選甲醇、乙醇、四氫呋喃等。所述還原試劑包括氫氣、水合肼、三苯基膦、四氫鋰鋁等，優(yōu)選氫氣。所述催化劑包括鈀/碳、氧化鉑、蘭尼鎳等，優(yōu)選鈀/碳。6)中間體IIIf和IIId經(jīng)縮合反應(yīng)得到IIIg。所述縮合反應(yīng)同上。7)中間體IIIf和相應(yīng)的二酸縮合得到IIIh。所述縮合反應(yīng)同上。方法4(4)制備通式IVc所示的化合物其中，A、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Z、m、n的定義同式(I)。下面結(jié)合上述反應(yīng)式對(duì)反應(yīng)條件展開說(shuō)明：1)中間體IIId與含聚乙二醇片段的胺經(jīng)縮合反應(yīng)得IVa。所述縮合反應(yīng)同上。2)中間體IVa脫去保護(hù)基叔丁基得羧酸IVb。所述脫去保護(hù)基叔丁基可以應(yīng)用本領(lǐng)域中的常規(guī)方法進(jìn)行，將中間體IVa溶于有機(jī)溶劑，在酸性條件下，0℃-25℃反應(yīng)1-10小時(shí)。所述有機(jī)溶劑可使用對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響的任何溶劑，優(yōu)選二氯甲烷、氯仿等。所述酸性條件所述的酸性條件非限制性地包括鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸，氯化鋅、三氟化硼等路易斯酸，醋酸等有機(jī)酸，優(yōu)選鹽酸。3)IVb與相應(yīng)的大極性的胺經(jīng)縮合反應(yīng)得到IVc。所述縮合反應(yīng)同上。具體實(shí)施例以下將以實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。需要特別指出的是，這些實(shí)施例只用于舉例說(shuō)明本發(fā)明，而不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)例中的所有參數(shù)及其余說(shuō)明，除另加說(shuō)明外，都是以質(zhì)量為依據(jù)的。柱層析分離所用填料若未說(shuō)明均為硅膠。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語(yǔ)與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。制備實(shí)施例實(shí)施例1：1-[3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉1-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉參考文獻(xiàn)WO2010/049302制備得到1-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.09(m，1H)，6.65(m，2H)，6.49(d，J＝5.1Hz，1H)，3.44(s，2H)，3.31(s，2H)，2.25(m，1H)，0.79(m，3H)，0.58(m，1H)。3-羥基噻吩-2-甲酸甲酯參考文獻(xiàn)Pestic.Sci.1996，48，351-358制備得到3-羥基-2-噻吩甲酸甲酯。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.57(br，1H)，7.37(d，J＝5.7Hz，1H)，6.74(d，J＝5.7Hz，1H)，3.89(s，3H)。3-(5-氯-2-硝基苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯將3-羥基-2-噻吩甲酸甲酯(1.20g，7.58mmol)溶于干燥DMF(30ml)中，加入2-氟-4-氯硝基苯(1.34g，7.58mmol)，碳酸鉀(1.15g，8.34mmol)，于室溫下攪拌反應(yīng)，經(jīng)薄層板檢測(cè)反應(yīng)完全后，倒入水(100ml)中，攪拌10分鐘，過(guò)濾出固體，分別用水和適量石油醚洗滌固體，真空干燥，得產(chǎn)物2.02g，收率85％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.48(d，J＝5.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，6.70(d，J＝5.4Hz，1H)，3.82(s，3H)。3-(5-氯-2-氨基苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯將3-(5-氯-2-硝基苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(2g，6.37mmol)溶于四氫呋喃(30ml)和水(30ml)，加入鐵粉(3.57g，63.7mmol)，氯化銨(0.34g，6.37mmol)，于60℃油浴攪拌反應(yīng)，經(jīng)薄層板檢測(cè)反應(yīng)完全后，停止攪拌，冷至室溫，過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，干燥，蒸干的產(chǎn)品，無(wú)需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯將3-(5-氯-2-氨基苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(300mg，1.06mmol)溶于乙腈(10ml)，加入氯化銅(285mg，2.12mmol)，室溫?cái)嚢?0分鐘后，慢慢加入亞硝酸叔丁酯(252μl，2.12mmol)，室溫反應(yīng)20小時(shí)，再60℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，停止反應(yīng)，待反應(yīng)液冷至室溫，加入水(10ml)，攪拌30分鐘，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，合并有幾層，干燥，蒸干，經(jīng)快速制備柱純化得產(chǎn)品218mg，收率為68％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.48(d，J＝5.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，6.70(d，J＝5.4Hz，1H)，3.82(s，3H)。3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-甲酸將3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(200mg，0.66mmol)溶于二氧六環(huán)(6ml)和水(3ml)，加入氫氧化鈉(53mg，1.32mmol)，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，經(jīng)薄層板檢測(cè)反應(yīng)完全后，蒸干反應(yīng)液，加入水(5ml)，用2NHCl將反應(yīng)液酸化至PH為3左右，析出固體，過(guò)濾，用水洗滌固體，固體烘干得產(chǎn)品177mg，收率為93％。1-[3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉將3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-甲酸(50mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入草酰氯(78μl，0.85mmol)，加熱回流反應(yīng)2小時(shí)后，反應(yīng)液冷至室溫，將反應(yīng)液旋干，并加入二氯甲烷再旋干，重復(fù)2次以除去過(guò)量的草酰氯，加入二氯甲烷，三乙胺(71μl，0.51mmol)，1-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉(30mg，0.17mmol)，室溫反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液旋干，經(jīng)快速制備柱純化得產(chǎn)品62mg，收率為81％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37(d，J＝5.6Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92-6.86(m，2H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(d，J＝7.6Hz，1H)，6.48(dt，J＝1.6Hz，7.6Hz，1H)，6.44(d，J＝5.2Hz，1H)，6.07(s，1H)，3.94(t，J＝5.6Hz，2H)，3.47(t，J＝5.2Hz，2H)，2.27(m，1H)，0.70(m，2H)，0.40(m，2H)。實(shí)施例2：1-[3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用1-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉代替1-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉，其他操作步驟同制備實(shí)施例1。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39(d，J＝5.6Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，6.82(dt，J＝1.2Hz，8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.51(d，J＝5.6Hz，1H)，6.40(t，J＝7.6Hz，1H)，6.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.11(s，1H)，3.99(t，J＝5.2Hz，2H)，3.46(t，J＝5.2Hz，2H)，2.75(s，3H)。實(shí)施例31-[3-(2-溴-5-氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用溴化銅代替氯化亞銅，其他操作步驟同制備實(shí)施例1。1HNMR(300MHz，DMSO)：δ7.76(d，J＝5.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.4Hz，8.7Hz，1H)，6.82(m，1H)，6.71(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(m，2H)，6.42(m，1H)，5.89(s，1H)，3.79(t，J＝5.4Hz，2H)，3.39(t，J＝5.4Hz，2H)，2.23(m，1H)，0.66(m，2H)，0.26(m，2H)實(shí)施例41-[3-(2-溴-5-氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用1-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉代替1-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉，其他操作步驟同制備實(shí)施例3。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39(d，J＝5.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84-6.80(m，2H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(d，J＝5.6Hz，1H)，6.41(m，1H)，6.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.05(s，1H)，3.99(t，J＝5.2Hz，2H)，3.50(t，J＝5.2Hz，2H)，2.75(s，3H)實(shí)施例51-[3-(3-氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉3-(3-氯苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯將3-(5-氯-2-氨基苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(300mg，1.06mmol)溶于乙腈(10ml)，加入亞硝酸叔丁酯(252μl，2.12mmol)，于65℃反應(yīng)過(guò)夜，停止反應(yīng)，待反應(yīng)液冷至室溫，加入水(10ml)，攪拌10分鐘，用乙酸乙酯萃取2次，合并有幾層，干燥，蒸干，經(jīng)快速制備柱純化得產(chǎn)品208mg，收率為73％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45(d，J＝5.4Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.09(m，1H)，7.02(t，J＝2.1Hz，1H)，6.93(dd，J＝1.5Hz，8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝5.4Hz，1H)，3.82(s，3H)。3-(3-氯苯氧基)噻吩-2-甲酸制備方法同3-(2，5-二氯苯氧基)-2-噻吩甲酸。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(d，J＝5.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99(m，1H)，6.95(t，J＝2.4Hz，1H)，6.86(ddd，J＝0.9Hz，2.4Hz，8.1Hz，1H)，6.62(d，J＝5.4Hz，1H)1-[3-(3-氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用3-(3-氯苯氧基)噻吩-2-甲酸代替3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-甲酸，其他操作步驟同制備實(shí)施例1。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35(d，J＝5.4Hz，1H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，6.99-6.93(m，3H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，6.52-6.44(m，4H)，3.91(t，J＝5.4Hz，2H)，3.29(t，J＝5.4Hz，2H)，2.30(m，1H)，0.72(m，2H)，0.42(m，2H)。實(shí)施例61-[3-(3-氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用1-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉代替1-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉，其他操作步驟同制備實(shí)施例5。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，6.98-6.91(m，2H)，6.71(d，J＝7.8Hz，1H)，6.58(m，1H)，6.51-6.44(m，4H)，3.94(t，J＝5.4Hz，2H)，3.21(t，J＝5.4Hz，2H)，2.81(s，3H)。實(shí)施例71-[3-(2-甲基-5-氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉將1-[3-(2-溴-5-氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉(70mg)溶于干燥二氧六環(huán)，加入二甲基鋅(245μl)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(12mg)，氮?dú)庵脫Q反應(yīng)裝置中的空氣，加熱回流反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完畢后，待冷至0℃，加入甲醇淬滅，攪拌10分鐘，過(guò)濾除去不容物，濾液旋干，經(jīng)快速制備柱純化得產(chǎn)品45mg，收率為75％。1HNMR(300MHz，DMSO)：δ7.31(d，J＝5.4Hz，1H)，7.02-6.87(m，4H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52(m，1H)，6.34(d，J＝5.4Hz，1H)，6.01(s，1H)，3.94(t，J＝5.4Hz，2H)，3.40(t，J＝5.4Hz，2H)，2.25(m，1H)，2.03(s，3H)，0.68(m，2H)，0.33(m，2H)。實(shí)施例8：1-[3-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用2-氟-4-三氟甲基硝基苯代替2-氟-4-氯硝基苯外，其他操作步驟同制備實(shí)施例1。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.57(d，J＝1.8Hz，1H)，7.39(d，J＝5.4Hz，1H)，7.19(m，1H)，6.83(d，J＝4.5Hz，2H)，6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，6.49(d，J＝5.4Hz，1H)，6.44(m，1H)，6.30(d，J＝9.0Hz，1H)，3.92(t，J＝5.4Hz，2H)，3.41(t，J＝5.4Hz，2H)，2.28(m，1H)，0.72(m，2H)，0.41(m，2H)。實(shí)施例9：1-[3-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用1-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉代替1-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉，其他操作步驟同制備實(shí)施例8。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42(d，J＝5.2Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.0Hz，8.4Hz，1H)，6.76(m，1H)，6.68(d，J＝7.6Hz，1H)，6.56(d，J＝5.2Hz，1H)，6.35(m，2H)，6.21(d，J＝8.4Hz，1H)，3.97(t，J＝5.2Hz，2H)，3.39(t，J＝5.2Hz，2H)，2.78(s，3H)。實(shí)施例10：1-[3-(2-溴-4-三氟甲基-苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用2-氟-4-三氟甲基硝基苯代替2-氟-4-氯硝基苯外，其他操作步驟同制備實(shí)施例3。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.74(s，1H)，7.39(d，J＝5.4Hz，1H)，7.22(d，J＝9.0H，1H)，6.81(m，2H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，6.47(d，J＝5.4Hz，1H)，6.42(m，1H)，6.22(d，J＝8.7Hz，1H)，3.92(t，J＝5.4Hz，2H)，3.44(t，J＝5.4Hz，2H)，2.28(m，1H)，0.71(m，2H)，0.40(m，2H)。實(shí)施例11：1-[3-(2-溴-4-三氟甲基-苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用1-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉代替1-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉，其他操作步驟同制備實(shí)施例10。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝5.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.4Hz，8.4H，1H)，6.75(m，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(d，J＝5.4Hz，1H)，6.35(m，1H)，6.27(d，J＝8.7Hz，1H)，6.18(d，J＝8.4Hz，1H)，3.97(t，J＝5.4Hz，2H)，3.43(t，J＝5.4Hz，2H)，2.76(s，3H)。實(shí)施例12：1-[3-(2-甲基-4-三氟甲基-苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用1-[3-(2-溴-4-三氟甲基-苯氧基)噻吩-2-甲?；鵠-4-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉代替1-[3-(2-溴-5-氯苯氧基)噻吩-2-甲?；鵠-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉，其他操作步驟同制備實(shí)施例7。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.34(d，J＝1.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝1.5Hz，8.4Hz，1H)，6.86(dt，J＝1.5Hz，7.8Hz，1H)，6.73(dd，J＝0.9Hz，7.2Hz，1H)，6.47(d，J＝5.4Hz，1H)，6.41(m，1H)，6.35(m，2H)，3.94(t，J＝5.4Hz，2H)，3.24(t，J＝5.4Hz，2H)，2.75(s，3H)，2.10(s，3H)。實(shí)施例13：1-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用2-氟-4-三氟甲基硝基苯代替2-氟-4-氯硝基苯外，其他操作步驟同制備實(shí)施例5。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.38(d，J＝5.4Hz，1H)，6.95(m，2H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，6.61(d，J＝8.4Hz，2H)，6.51-6.46(m，2H)，3.89(t，J＝5.4Hz，2H)，3.24(t，J＝5.4Hz，2H)，2.26(m，1H)，0.73(m，2H)，0.39(m，2H)實(shí)施例14：1-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用1-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉代替1-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉，其他操作步驟同制備實(shí)施例13。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.44-7.40(m，3H)，6.92(t，J＝7.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，2H)，6.55(d，J＝5.4Hz，1H)，6.44-6.39(m，2H)，3.92(t，J＝5.4Hz，2H)，3.16(t，J＝5.4Hz，2H)，2.78(s，3H)。實(shí)施例15：1-[2-甲基-4-(2，5-二氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉2-甲基-4-羥基-5-噻唑甲酸乙酯根據(jù)文獻(xiàn)US5057142制得2-甲基-4-羥基噻唑-5-甲酸乙酯。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.88(br，1H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，2.65(s，1H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)2-甲基-4-(5-氯-2-硝基苯氧基)噻唑-5-甲酸乙酯將2-甲基-4-羥基噻唑-5-甲酸乙酯(leq)溶于干燥乙醇，滴加新制的乙醇鈉(leq)，45℃攪拌半個(gè)小時(shí)，過(guò)濾得2-甲基-4-羥基噻唑-5-甲酸乙酯鈉鹽。取2-甲基-4-羥基噻唑-5-甲酸乙酯鈉鹽(2g，9.57mmol)，溶于15mlN-甲基吡咯烷酮，加入2-氟-4-氯硝基苯(1.7g，9.71mmol)，于微波反應(yīng)儀125℃反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完畢后，待反應(yīng)液冷至室溫，將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有幾層，再用飽和食鹽水洗兩次，有機(jī)層干燥，旋干，經(jīng)快速制備柱純化得產(chǎn)品2.21g，收率為65％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.1Hz，8.7Hz，1H)，7.27(d，J＝2.1Hz，2H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。2-甲基-4-(5-氯-2-氨基苯氧基)噻唑-5-甲酸乙酯將2-甲基-4-(5-氯-2-硝基苯氧基)噻唑-5-甲酸乙酯(2.2g，6.43mmol)溶于甲醇，加入10％的鈀碳(220mg)，向反應(yīng)容器中通入氫氣，2小時(shí)左右反應(yīng)完全，過(guò)濾，濾液旋干無(wú)需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。2-甲基-4-(2，5-二氯-苯氧基)噻唑-5-甲酸乙酯除了用2-甲基-4-(5-氯-2-氨基苯氧基)噻唑-5-甲酸乙酯代替3-(5-氯-2-氨基苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯外，其余操作同制備3-(2，5-二氯苯氧基)-2-噻吩甲酸甲酯。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.36(d，J＝6.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.8Hz，6.9Hz，1H)，7.10(d，J＝1.8Hz，1H)，4.31(q，J＝5.4Hz，2H)，2.61(s，3H)，1.32(t，J＝5.4Hz，3H)2-甲基-4-(2，5-二氯-苯氧基)-5-噻唑甲酸除了用2-甲基-4-(2，5-二氯-苯氧基)噻唑-5-甲酸乙酯代替3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯，其余操作同制備3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-甲酸。1HNMR(300MHz，DMSO)：δ13.21(br，1H)，7.60(d，J＝6.6Hz，1H)，7.38(d，J＝1.5Hz，1H)，7.31(d，J＝1.5Hz，6.6Hz，1H)，2.55(s，3H)。1-[2-甲基-4-(2，5-二氯苯氧基)-5-噻唑甲酰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用2-甲基-4-(2，5-二氯-苯氧基)噻唑-5-甲酸代替3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-甲酸，其余操作步驟同制備實(shí)施例1。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95-6.83(m，3H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，6.55-6.49(m，1H)，6.12(s，1H)，3.94(t，J＝5.4Hz，2H)，3.49(t，J＝5.4Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.30(m，1H)，0.71(m，2H)，0.41(m，2H)實(shí)施例16：1-[2-甲基-4-(2，5-二氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用1-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉代替1-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉，其他操作步驟同制備實(shí)施例15。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，6.90(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，6.84(dt，J＝1.2Hz，7.8Hz，1H)，6.74(d，J＝7.2Hz，1H)，6.44(dt，J＝1.2Hz，7.2Hz，7.8Hz，1H)，6.24(d，J＝7.8Hz，1H)，6.17(s，1H)，3.99(t，J＝5.4Hz，2H)，3.49(t，J＝5.4Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.63(s，3H)實(shí)施例17：1-[2-甲基-4-(2-溴-5-氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用溴化銅換成氯化銅外，其余操作步驟同制備實(shí)施例15。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(d，J＝7.2Hz，1H)，6.94-6.76(m，4H)，6.52(dt，J＝1.5Hz，7.5Hz，1H)，6.04(s，1H)，3.93(t，J＝5.4Hz，2H)，3.51(t，J＝5.4Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.31(m，1H)，0.71(m，2H)，0.42(m，2H)。實(shí)施例18：1-[2-甲基-4-(2-溴-5-氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用1-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉代替1-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉，其他操作步驟同制備實(shí)施例17。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86-6.82(m，2H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，6.44(d，J＝7.8Hz，1H)，6.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.10(s，1H)，3.99(t，J＝5.4Hz，2H)，3.51(t，J＝5.4Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.63(s，3H)。實(shí)施例19：1-[2-甲基-4-(2-甲基-5-氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用1-[2-甲基-4-(2-溴-5-氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉代替1-[3-(2-甲基-5-氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉其他操作步驟同制備實(shí)施例7。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.01-6.89(m，4H)，6.83(d，J＝5.7Hz，1H)，6.56(dt，J＝1.2Hz，5.7Hz，1H)，6.05(s，1H)，3.93(t，J＝4.2Hz，2H)，3.42(t，J＝4.2Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.27(m，1H)，2.04(s，3H)，0.70(m，2H)，0.35(m，2H)。實(shí)施例20：1-[2-甲基-4-(2-甲基-5-氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用1-[2-甲基-4-(2-溴-5-氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉代替1-[3-(2-溴-5-氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉，其他操作步驟同制備實(shí)施例7。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95-6.86(m，2H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，6.49(t，J＝7.2Hz，7.8Hz，1H)，6.37(d，J＝7.8Hz，1H)，6.15(s，1H)，3.98(t，J＝5.4Hz，2H)，3.40(t，J＝5.4Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.60(s，3H)，2.06(s，3H)。實(shí)施例21：1-[2-甲基-4-(3-氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用2-甲基-4-(5-氯-2-氨基苯氧基)噻唑-5-甲酸乙酯代替3-(5-氯-2-氨基苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯外，其他操作步驟同制備實(shí)施例5。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，7.01-6.91(m，3H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，6.55-6.50(m，2H)，6.47(s，1H)，3.92(t，J＝5.4Hz，2H)，3.38(t，J＝5.4Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.30(m，1H)，2.24(s，1H)，0.74(m，2H)，0.42(m，2H)。實(shí)施例22：1-[2-甲基-4-(5-氯-2-硝基苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用2-甲基-4-(5-氯-2-硝基苯氧基)噻唑-5-甲酸乙酯代替2-甲基-4-(2，5-二氯苯氧基)噻唑-5-甲酸乙酯，其余操作步驟同制備實(shí)施例15。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.1Hz，8.7Hz，1H)，6.93-6.81(m，3H)，6.55-6.50(m，1H)，6.29(s，1H)，3.93(t，J＝5.4Hz，2H)，3.48(t，J＝5.4Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.28(m，1H)，0.71(m，2H)，0.38(m，2H)。實(shí)施例23：1-[2-甲基-4-(5-甲基-2-硝基苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用3-氟-4-硝基甲苯代替2-氟-4-氯硝基苯外，其余操作步驟同制備實(shí)施例22。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.81(d，J＝6.3Hz，1H)，6.97-6.88(m，4H)，6.54(m，1H)，6.16(s，1H)，3.95(t，J＝4.2Hz，2H)，3.47(t，J＝4.2Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.28(m，4H)，0.70(m，2H)，0.38(m，2H)。實(shí)施例24：1-[2-甲基-4-(5-甲基-2-氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用3-氟-4-硝基甲苯代替2-氟-4-氯硝基苯外，其余操作步驟同制備實(shí)施例15。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.17(d，J＝6.0Hz，1H)，6.91(m，3H)，6.78(dd，J＝0.9Hz，6.0Hz，1H)，6.53(m，1H)，6.03(d，J＝0.9Hz，1H)，3.96(t，J＝4.2Hz，2H)，3.48(t，J＝4.2Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.31(m，1H)，2.18(s，3H)，0.70(m，2H)，0.41(m，2H)。實(shí)施例25：1-[2-甲基-4-(5-甲基-2-氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用1-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉代替1-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉，其他操作步驟同制備實(shí)施例24。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87-6.82(m，2H)，6.75(dd，J＝1.2Hz，8.1Hz，1H)，6.45(m，1H)，6.32(d，J＝7.8Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.00(t，J＝5.4Hz，2H)，3.46(t，J＝5.4Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.60(s，3H)，2.17(s，3H)。實(shí)施例26：1-[2-甲基-4-(5-甲基-2-溴苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用3-氟-4-硝基甲苯代替2-氟-4-氯硝基苯外，其余操作步驟同制備實(shí)施例17。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32(d，J＝6.0Hz，1H)，6.88(m，3H)，6.71(dd，J＝0.9Hz，6.0Hz，1H)，6.53(m，1H)，5.95(d，J＝0.9Hz，1H)，3.95(t，J＝4.2Hz，2H)，3.50(t，J＝4.2Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.31(m，1H)，2.15(s，3H)，0.69(m，2H)，0.41(m，2H)。實(shí)施例27：1-[2-甲基-4-(5-甲基-2-溴苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用1-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉代替1-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉，其他操作步驟同制備實(shí)施例25。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32(d，J＝6.0Hz，1H)，6.88(m，3H)，6.71(dd，J＝0.9Hz，6.0Hz，1H)，6.53(m，1H)，6.10(s，1H)，3.99(t，J＝5.4Hz，2H)，3.49(t，J＝5.4Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.60(s，3H)，2.13(s，3H)。實(shí)施例28：1-[2-甲基-4-(3-甲基苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用3-氟-4-硝基甲苯代替2-氟-4-氯硝基苯外，其余操作步驟同制備實(shí)施例21。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.09-6.94(m，3H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.83(d，J＝7.5Hz，1H)，6.57-6.51(m，1H)，6.42(m，1H)，6.34(s，1H)，3.92(t，J＝5.7Hz，2H)，3.36(t，J＝5.7Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.30(m，1H)，2.24(s，1H)，0.71(m，2H)，0.41(m，2H)。實(shí)施例29：1-[2-甲基-4-(2-氯苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用鄰氟硝基苯代替2-氟-4-氯硝基苯外，其余操作步驟同制備實(shí)施例15。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.31(dd，J＝1.2Hz，7.2Hz，1H)，7.03-6.97(m，2H)，6.92-6.88(m，3H)，6.51(m，1H)，6.33(m，1H)，3.96(t，J＝5.4Hz，2H)，3.46(t，J＝5.4Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.32(m，1H)，0.71(m，2H)，0.42(m，2H)。實(shí)施例30：1-[2-甲基-4-(2，5-二甲基苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用1-[2-甲基-4-(5-甲基-2-溴苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉代替1-[3-(2-溴-5-氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉，其他操作步驟同制備實(shí)施例7。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ6.98-6.96(m，3H)，6.92(d，J＝6.0Hz，1H)，6.75(d，J＝6.0Hz，1H)，6.56(m，1H)，5.99(s，1H)，3.94(t，J＝4.2Hz，2H)，3.39(t，J＝4.2Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.29(m，1H)，2.17(s，1H)，2.01(s，1H)，0.69(m，2H)，0.37(m，2H)實(shí)施例31：1-[2-甲基-4-(2，5-二甲基苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用1-[2-甲基-4-(5-甲基-2-溴-苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉代替1-[3-(2-溴-5-氯苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉，其他操作步驟同制備實(shí)施例7。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ6.98-6.88(m，3H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，6.50(dd，J＝0.9Hz，7.8Hz，1H)，6.46(dd，J＝0.9Hz，7.8Hz，1H)，6.10(s，1H)，3.98(t，J＝5.4Hz，2H)，3.34(t，J＝5.4Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.58(s，3H)，2.17(s，3H)，2.02(s，3H)。實(shí)施例32：1-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-4-硝基苯氧基)噻唑-5-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用2-硝基-5-氟三氟甲苯代替2-氟-4-氯硝基苯外，其余操作步驟同制備實(shí)施例22。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，6.95-6.84(m，4H)，6.74(t，J＝7.8Hz，1H)，6.48(dt，J＝1.8Hz，7.8Hz，1H)，3.94(t，J＝5.7Hz，2H)，3.45(t，J＝5.7Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.31(m，1H)，0.79(m，2H)，0.43(m，2H)。實(shí)施例33：1-[1-(4-甲氧基芐基)-5-(3-甲氧基苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉5-羥基-1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三氮唑參考文獻(xiàn)[J.HeterocyclicChem.，28，301(1991)]制得5-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑。1HNMR(300MHz，DMSO)：δ7.20(d，J＝6.3Hz，2H)，6.91(d，J＝6.3Hz，2H)，5.27(s，2H)，4.24(q，J＝5.4Hz，2H)，3.72(s，1H)，1.27(t，J＝5.4Hz，3H)5-氯-1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三氮唑參考文獻(xiàn)(J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1，1982，627-630)制備得到5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，5.50(s，2H)，4.42(q，J＝4.2Hz，2H)，3.79(s，1H)，1.40(t，J＝4.2Hz，3H)。1-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酸乙酯將3-甲氧基苯酚(334μl，3.04mmol)溶于干燥DMF，反應(yīng)液用冰浴冷至0℃，加入60％氫化納(90mg，2.25mmol)，室溫?cái)嚢璋雮€(gè)小時(shí)，加入5-氯-1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三氮唑(600mg，2.03mmol)，于油浴85℃反應(yīng)，經(jīng)薄層板檢測(cè)反應(yīng)完畢后，冷至室溫，慢慢加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，干燥，蒸干，經(jīng)快速制備柱純化得產(chǎn)品576mg，收率為74％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(t，J＝8.7Hz，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，6.64(dd，J＝2.1Hz，8.7Hz，1H)，6.32(m，2H)，5.33(s，2H)，4.19(q，J＝4.2Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.71(s，3H)，1.12(t，J＝4.2Hz，3H)。1-(4-甲氧基芐基)-5-(3-甲氧基苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酸將1-(4-甲氧基芐基)-5-(3-甲氧基苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酸乙酯(570mg，1.49mmol)溶于二氧六環(huán)(10ml)和水(5ml)，加入氫氧化鈉，室溫反應(yīng)，經(jīng)薄層板檢測(cè)反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液蒸干，再加入水(10ml)，用2NHCl調(diào)pH至3左右，析出白色固體，過(guò)濾，烘干，得產(chǎn)品502mg，收率為95％。1HNMR(300MHz，DMSO)：δ12.99(br，1H)，7.19(t，J＝8.4Hz，1H)，7.14(t，J＝8.7Hz，2H)，6.83d，J＝8.7Hz，2H)，6.69(ddd，J＝0.6Hz，2.4Hz，8.7Hz，1H)，6.42(t，J＝2.4Hz，1H)，6.36(ddd，J＝0.6Hz，2.4Hz，8.7Hz，1H)5.35(s，2H)，3.69(s，3H)，3.68(s，3H)。1-[1-(4-甲氧基芐基)-5-(3-甲氧基苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用1-(4-甲氧基芐基)-5-(3-甲氧基苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酸代替3-(2，5-二氯苯氧基)-2-噻吩甲酸外，其余操作步驟同制備實(shí)施例1。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26-6.97(m，6H)，6.76(d，J＝7.8Hz，2H)，6.61(d，J＝7.8Hz，1H)，6.40(m，1H)，6.19(m，2H)，5.23(s，2H)，3.88(m，2H)，3.76(s，3H)，3.69(s，3H)，2.91(m，2H)，2.28(m，1H)，0.76(m，2H)，0.51(m，2H)。實(shí)施例34：1-[1-(4-甲氧基芐基)-5-(3-甲氧基苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用1-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉代替1-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉，其他操作步驟同制備實(shí)施例33。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.12-7.07(m，4H)，7.00(dt，J＝1.2Hz，6.0Hz，1H)，6.76(d，J＝6.3Hz，2H)，6.62(dd，J＝1.2Hz，6.3Hz，1H)，6.57(d，J＝6.3Hz，1H)，6.33(m，1H)，6.19(m，2H)，5.23(s，2H)，3.88(m，2H)，3.76(s，3H)，3.70(s，3H)，2.77(m，5H)。實(shí)施例35：1-[5-(3-甲氧基芐氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉將1-[1-(4-甲氧基芐基)-5-(3-甲氧基苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉(70mg，144μmol)溶于三氟乙酸(5ml)，于65℃反應(yīng)2小時(shí)，經(jīng)薄層板檢測(cè)反應(yīng)完全，冷至室溫，將三氟乙酸蒸除，加入水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層干燥蒸干，經(jīng)厚制備版純化得產(chǎn)品35mg，收率為66％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝7.8Hz，1H)，6.61(m，3H)，6.36(m，3H)，3.99(m，2H)，3.73(s，3H)，3.21(m，2H)，2.87(s，3H)。實(shí)施例36：1-[1-(4-甲氧基芐基)-5-(2，5-二氯苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了將2，5-二氯苯酚代替3-甲氧基苯酚外，其余操作步驟同制備實(shí)施例33。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26(m，2H)，7.11(m，3H)，7.01(dt，J＝1.2Hz，2.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.1Hz，6.3Hz，1H)，6.72(d，J＝6.3Hz，2H)，6.54(m，1H)，6.36(m，1H)，5.31(s，2H)，4.06(m，2H)，3.75(s，3H)，3.28(m，2H)，2.34(m，1H)，0.77(m，2H)，0.54(m，2H)。實(shí)施例37：1-[1-(4-甲氧基芐基)-5-(2，5-二氯苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用1-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉代替1-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉，其他操作步驟同制備實(shí)施例36。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26(m，2H)，7.12(m，2H)，7.02-6.94(m，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，6.58(d，J＝8.1Hz，1H)，6.45(m，1H)，6.37(m，1H)，5.30(s，2H)，4.05(m，2H)，3.75(s，3H)，3.19(m，2H)，2.83(s，3H)。實(shí)施例38：1-[5-(2，5-二氯苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用1-[1-(4-甲氧基芐基)-5-(2，5-二氯苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉代替1-[1-(4-甲氧基芐基)-5-(3-甲氧基苯氧基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-羰基]-4-甲基-1，2，3，4-四氫喹喔啉，其他操作步驟同制備實(shí)施例35。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.23(m，1H)，6.97(m，1H)，6.88(m，1H)，6.55-6.39(m，4H)，4.07(d，J＝5.4Hz，2H)，3.48(d，J＝5.4Hz，2H)，2.87(s，3H)。實(shí)施例39：1-(1-甲基-5-苯氧基吡唑-4-羰基)-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉1-甲基-5-氯吡唑-4-甲酸乙酯將亞硝酸叔丁酯(2.95ml，2.46mmol)溶于乙腈(50ml)，加入氯化亞銅(1.76g，1.77mmol)，分批加入5-氨基-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯(2.5g，1.48mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，再65℃反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)完畢，待反應(yīng)液冷至室溫，將其倒入3NHCl中，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層干燥，蒸干，經(jīng)快速制備柱純化得產(chǎn)品2.08g，收率為75％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，4.30(q，J＝5.4Hz，2H)，3.86(s，3H)，1.34(t，J＝5.4Hz，3H)。1-甲基-5-苯氧基吡唑-4-甲酸乙酯將1-甲基-5-氯吡唑-4-甲酸乙酯(300mg，1.59mmol)，苯酚(300mg，3.19mmol)溶于DMF，加入碳酸銫(1.52，4.66mmol)，于微波反應(yīng)儀130℃反應(yīng)30分鐘，反應(yīng)完畢，待反應(yīng)液冷至室溫，將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，有機(jī)層干燥，蒸干，經(jīng)快速制備柱純化得產(chǎn)品280mg，收率為72％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.31(dt，J＝2.1Hz，7.2Hz，2H)，7.10(dt，J＝1.2Hz，7.2Hz，1H)，6.89(m，2H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，3.71(s，3H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)1-甲基-5-苯氧基吡唑-4-甲酸將1-甲基-5-苯氧基吡唑-4-甲酸乙酯(270mg，1.10mmol)溶于二氧六環(huán)(6ml)和水(3ml)，加入氫氧化鈉(88mg，2.20mg)，室溫反應(yīng)，經(jīng)薄層板檢測(cè)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液蒸干，加入水(6ml)，用2NHCl酸化至pH為3左右，析出固體，過(guò)濾，用水洗固體，烘干，得產(chǎn)品227mg，收率為95％。1HNMR(300MHz，DMSO)：δ12.25(s，1H)，7.85(s，1H)，7.36(dd，J＝1.5Hz，7.5Hz，2H)，7.12(dt，J＝0.9Hz，7.5Hz，1H)，6.92(m，2H)，3.61(s，3H)1-(1-甲基-5-苯氧基吡唑-4-羰基)-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用1-甲基-5-苯氧基吡唑-4-甲酸代替3-(2，5-二氯苯氧基)-2-噻吩甲酸，其他操作步驟同制備實(shí)施例1。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.54(s，1H)，7.26(m，2H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，2H)，6.52(d，J＝7.5Hz，1H)，3.74(t，J＝5.4Hz，2H)，3.60(s，3H)，2.94(t，J＝5.4Hz，2H)，2.31(m，1H)，0.77(m，2H)，0.52(m，2H)。實(shí)施例40：1-[1-甲基-5-(3-甲氧基苯氧基)吡唑-4-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用3-甲氧基苯酚代替苯酚，其他操作步驟同制備實(shí)施例39。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.53(s，1H)，7.14(m，2H)，7.03(dt，J＝0.9Hz，6.0Hz，1H)，6.80(d，J＝6.0Hz，1H)，6.61(m，1H)，6.51(dt，J＝1.2Hz，5.7Hz，6.0Hz，1H)，6.32(m，2H)，3.76(t，J＝4.2Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.60(s，3H)，2.97(t，J＝4.2Hz，2H)，2.31(m，1H)，0.78(m，2H)，0.53(m，2H)實(shí)施例41：1-[5-甲基-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)異噁唑-4-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉5-甲基-3-(4-甲?；窖趸?異噁唑?qū)?-甲基-3-羥基異噁唑(1.38g，13.9mmol)溶于DMF，加入對(duì)氟苯甲醛(1.5ml，13.9mmol)和碳酸鉀(2.32，16.8mmol)，于微波反應(yīng)儀155℃反應(yīng)30分鐘，待反應(yīng)液冷至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，干燥，蒸干，經(jīng)快速制備柱純化得產(chǎn)品1.5g，收率為52％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.97(s，1H)，7.91(dd，J＝2.1Hz，6.6Hz，2H)，7.39(dd，J＝2.1Hz，6.6Hz，2H)，5.83(s，1H)，2.42(s，3H)。5-甲基-3-(4-羧基苯氧基)異噁唑?qū)?-甲基-3-(4-甲?；交?異噁唑(1.27g，6.26mmol)溶于四氫呋喃(21ml)，叔丁醇(21ml)和水(7ml)，加入次氯酸鈉(3.53g，39.0mmol)，磷酸二氫鈉(3.75g，31.3mmol)，2-甲基-2-丁烯(11ml，104mmol)，室溫下反應(yīng)，經(jīng)薄層板檢測(cè)反應(yīng)完全后，蒸去反應(yīng)液中的溶劑，再加水，過(guò)濾出固體，再用水洗固體，烘干得產(chǎn)品1.26g，收率為92％。1HNMR(300MHz，DMSO)：δ12.99(br，1H)，7.98(dd，J＝1.5Hz，8.1Hz，2H)，7.31(dd，J＝2.1Hz，8.1Hz，2H)，6.22(q，J＝0.6Hz，1H)，2.37(d，J＝0.6Hz，3H)。5-甲基-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)異噁唑?qū)?-甲基-3-(4-羧基苯氧基)異噁唑(1.2g，5.48mmol)溶于二氯甲烷，加入草酰氯(1.85ml，21.9mmol)，DMF3滴，加熱回流兩個(gè)小時(shí)，將反應(yīng)液徹底蒸干，加入甲醇(30ml)，室溫反應(yīng)3個(gè)小時(shí)，將反應(yīng)液蒸干，經(jīng)快速制備柱純化得產(chǎn)品1.24g，收率為97％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.06(dd，J＝1.5Hz，8.1Hz，2H)，7.28(dd，J＝2.1Hz，8.1Hz，2H)，5.79(q，J＝0.6Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.40(d，J＝0.6Hz，3H)。5-甲基-4-溴-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)異噁唑?qū)?-甲基-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)異噁唑(3.28g，14.0mmol)溶于DMF，加入NBS(3.76g，21.1mmol)，于75℃反應(yīng)，經(jīng)薄層板檢測(cè)反應(yīng)完全后，待反應(yīng)液冷至室溫，將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗，干燥蒸干，經(jīng)快速制備柱純化得產(chǎn)品3.7g，收率為83％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.28(dd，J＝2.7Hz，9.3Hz，2H)，7.46(dd，J＝2.7Hz，9.3Hz，2H)，2.45(s，3H)。5-甲基-4-乙烯基-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)異噁唑?qū)?-甲基-4-溴-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)異噁唑(3.26g，10.4mmol)溶于二氧六環(huán)，加入乙烯基硼酸頻哪醇酯(2.6ml，15.7mmol)，四三苯基膦鈀(1.2g，1.04mmol)和2N碳酸鈉水溶液(15.6ml，31.2mmol)，于110℃反應(yīng)，經(jīng)薄層板檢測(cè)反應(yīng)完畢后，待反應(yīng)液冷至室溫，蒸去二氧六環(huán)，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，干燥，蒸干，經(jīng)快速制備柱純化得產(chǎn)品0.83g，收率為31％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.27(dd，J＝2.1Hz，7.2Hz，2H)，7.46(dd，J＝2.1Hz，7.2Hz，2H)，6.35(dd，J＝11.4Hz，18.0Hz，1H)，5.70(d，J＝18.0Hz，1H)，5.35(d，J＝11.4Hz，1H)，2.46(s，3H)5-甲基-4-甲?；?3-(4-乙氧基羰基苯氧基)異噁唑?qū)?-甲基-4-乙烯基-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)異噁唑(0.8g，3.09mmol)，溶于丙酮(64ml)和水(8ml)，加入一水鋨酸鉀(96mg，0.25mmol)，NMO(1.30ml，6.18mmol)，室溫反應(yīng)過(guò)夜，經(jīng)薄層板檢測(cè)，反應(yīng)完全，加入適量硫代硫酸鈉淬滅反應(yīng)，蒸除丙酮，加水用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，干燥，蒸干，得到產(chǎn)品795mg。將所得產(chǎn)品溶于四氫呋喃(10ml)和水(10ml)，加入高碘酸鈉(692mg，3.23mmol)，室溫反應(yīng)，經(jīng)薄層板檢測(cè)反應(yīng)完全后，加入適量硫代硫酸鈉，蒸去四氫呋喃，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，干燥，蒸干，經(jīng)快速制備柱純化得產(chǎn)品660mg。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.94(s，1H)，8.31(dd，J＝2.1Hz，9.0Hz，2H)，7.54(dd，J＝2.1Hz，9.0Hz，2H)，2.73(s，3H)。5-甲基-4-羧基-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)異噁唑?qū)?-甲基-4-甲?；?3-(4-乙氧基羰基苯氧基)異噁唑(650mg，2.49mmol)溶于四氫呋喃(21ml)，叔丁醇(21ml)和水(7ml)，再加入次氯酸鈉(1.69g，14.9mmol)，磷酸二氫鈉(1.79g，14.9mmol)和2-甲基-2-丁烯(3.97ml，37.3mmol)，經(jīng)薄層板檢測(cè)反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液蒸干，再加水將殘留物溶解，濾除固體，用水洗，烘干，得產(chǎn)品620mg，收率為90％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.24(dd，J＝2.4Hz，7.2Hz，2H)，7.54(dd，J＝2.4Hz，7.2Hz，2H)，2.61(s，3H)。1-[5-甲基-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)異噁唑-4-甲?；鵠-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用5-甲基-4-羧基-3-(4-乙氧基羰基苯氧基)異噁唑代替3-(2，5-二氯苯氧基)-2-噻吩甲酸，其他操作步驟同制備實(shí)施例1。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09-6.99(m，2H)，6.85(m，2H)，6.71(m，1H)，6.56(m，1H)，3.95(m，2H)，3.89(s，3H)，3.37(t，J＝6.0Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.36(m，1H)，0.77(m，2H)，0.47(m，2H)。實(shí)施例42：1-[5-甲基-3-(4-羧基苯氧基)異噁唑-4-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉將1-[5-甲基-3-(4-甲酸乙酯基苯氧基)異噁唑-4-甲?；鵠-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉(200mg，0.46mmol)溶于二氧六環(huán)(6ml)和水(3ml)，加入氫氧化鈉(55mg，1.38mmol)，經(jīng)薄層板檢測(cè)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液蒸干，加入水(5ml)溶解，再用2NHCl調(diào)pH至5左右，析出固體，過(guò)濾，用水洗固體，烘干，得產(chǎn)品174mg，收率為90％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07-7.02(m，2H)，6.88(m，2H)，6.72(m，1H)，6.56(m，1H)，3.96(m，2H)，3.89(s，3H)，3.37(t，J＝5.7Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.36(m，1H)，0.78(m，2H)，0.48(m，2H)。實(shí)施例43：1-[3-(3-甲基苯并呋喃-5-氧基)噻吩-2-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉3-溴噻吩-2-甲酸甲酯將溴化銅(6.7g，30.0mmol)和亞硝酸叔丁酯(3.57ml，30mmol)溶于乙腈(40ml)，室溫?cái)嚢?0分鐘，慢慢加入3-氨基-2-甲酸甲酯(3.14g，20.0mmol)，室溫反應(yīng)過(guò)夜，再60℃加熱反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)完畢后，冷至室溫，加入2NHCl淬滅，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有幾層，干燥，蒸干，經(jīng)快速制備柱純化得產(chǎn)品3.32g，收率為75％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝5.2Hz，1H)，7.10(d，J＝5.2Hz，1H)，3.90(s，1H)。2-(2-乙?；?4-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯將2-乙?；?4-甲氧基苯酚(5g，30.1mmol)溶于丙酮(50ml)，加入溴乙酸乙酯(5ml，45.1mmol)和碳酸鉀(6.25g，45.1mmol)，經(jīng)薄層板檢測(cè)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液蒸干，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，干燥，蒸干，經(jīng)快速制備柱純化得產(chǎn)品6.95g，收率為92％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.30(d，J＝3.3Hz，1H)，7.00(dd，J＝3.3Hz，9.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.71(s，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)2-(2-乙酰基-4-甲氧基苯氧基)乙酸將2-(2-乙?；?4-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯(6.86g，27.2mmol)溶于水中，加入碳酸鈉(3.75g，35.4mmol)，加熱回流反應(yīng)，經(jīng)薄層板檢測(cè)反應(yīng)完全后，待反應(yīng)液冷至室溫，用2NHCl調(diào)pH至2左右，析出白色固體，過(guò)濾，烘干得產(chǎn)品5.85g，收率為96％。1HNMR(300MHz，DMSO)δ13.10(br，1H)，7.12-703.(m，3H)，4.78(s，2H)，3.73(s，3H)，2.61(s，3H)。3-甲基5-甲氧基苯并呋喃將2-(2-乙酰基-4-甲氧基苯氧基)乙酸(5.79g，25.8mmol)溶于乙酸酐(60ml)，加入乙酸鈉(9.01g，109.9mmol)，160℃反應(yīng)3小時(shí)，冷卻后，將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，有機(jī)層分別用10％碳酸鈉溶液和水洗，干燥，蒸干，經(jīng)快速制備柱分離純化得產(chǎn)品3.90g，收率為93％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.38(q，J＝1.2Hz，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，6.96(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.22(d，J＝1.2Hz，3H)。3-甲基苯并呋喃-5-酚將3-甲基5-甲氧基苯并呋喃(3.84g，23.7mmol)溶于二氯甲烷(40ml)，冰浴冷卻，慢慢滴加2mol/L三溴化硼的二氯甲烷溶液(23.7ml)，反應(yīng)液慢慢升至室溫，經(jīng)薄層板檢測(cè)反應(yīng)完全后，慢慢加冰水淬滅，再加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，干燥，蒸干，經(jīng)快速制備柱純化得產(chǎn)品3.2g，收率為92％。3-(3-甲基苯并呋喃-5-氧基)噻吩-2-甲酸甲酯將3-溴噻吩-2-甲酸甲酯(671mg，3.04mmol)和3-甲基苯并呋喃-5-酚(300mg，2.07mmol)溶于DMF，加入氯化亞銅(200mg，2.07mmol)和碳酸鉀(560mg，4.06mmol)，于微波160℃反應(yīng)1小時(shí)，待反應(yīng)液冷卻，將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，并用飽和食鹽水洗，干燥，蒸干，經(jīng)快速制備柱純化得產(chǎn)品151mg，收率為26％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(q，J＝1.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(d，J＝5.6Hz，1H)，7.22(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.55(d，J＝5.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.19(d，J＝1.2Hz，3H)。3-(3-甲基苯并呋喃-5-氧基)噻吩-2-甲酸將3-(3-甲基苯并呋喃-5-氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(145mg，0.51mmol)溶于二氧六環(huán)(5ml)和水(2.5ml)，加入氫氧化鈉(60mg，1.50mmol)，經(jīng)薄層板檢測(cè)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液蒸干，加水，用2NHCl調(diào)pH至2左右，析出固體，過(guò)濾，烘干，得產(chǎn)品132mg，收率96％。1HNMR(400MHz，DMSO)δ12.95(br，1H)，7.8(m，1H)，7.75(d，J＝5.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(d，J＝2.4Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.66(d，J＝5.2Hz，1H)，2.15(d，J＝1.Hz，1H)。1-[3-(3-甲基苯并呋喃-5-氧基)噻吩-2-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用3-(3-甲基苯并呋喃-5-氧基)噻吩-2-甲酸代替3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩-2-甲酸，其他操作步驟通制備實(shí)施例1。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(q，J＝1.2Hz，1H)，7.26(m，2H)，6.98(m，2H)，6.86(d，J＝7.6Hz，1H)，6.53(m，3H)，6.31(d，J＝5.2Hz，1H)，3.9(t，J＝5.6Hz，2H)，3.37(t，J＝5.6Hz，2H)，2.28(m，1H)，2.15(d，J＝1.2Hz，1H)，0.65(m，2H)，0.33(m，2H)。實(shí)施例44：1-[3-(2，5-二氯-4-溴苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉除了用2-氟-4-氯-5-溴硝基苯代替2-氟-4-氯硝基苯外，其余操作步驟同實(shí)施例1。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，7.39(d，J＝5.2Hz，1H)，6.90(m，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝7.6Hz，1H)，6.48(m，1H)，6.43(d，J＝5.2Hz，1H)，6.15(s，1H)，3.93(t，J＝5.2Hz，2H)，3.47(t，J＝5.2Hz，2H)，2.29(m，1H)，0.73(m，2H)，0.42(m，2H)。實(shí)施例45：E-3-{2，5-二氯-4-[2-(4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-1-羰基)噻吩]3-氧基}苯基丙烯酸乙酯將1-[3-(2，5-二氯-4-溴苯氧基)噻吩-2-羰基]-4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉(1g，1.91mmol)溶于乙腈(15ml)，加入丙烯酸乙酯(0.35ml，47.8mmol)，三乙胺(1.3ml，9.55mmol)，醋酸鈀(43mg，0.19mmol)和三(鄰甲基苯基)膦(116mg，0.38mmol)，于微波140℃反應(yīng)40分鐘，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過(guò)濾，濾液蒸干，經(jīng)快速制備柱純化得產(chǎn)品0.79g，收率為76％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝16Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.41(d，J＝5.6Hz，1H)，6.82(m，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.51(d，J＝5.6Hz，1H)，6.47(m，1H)，6.34(d，J＝16Hz，1H)，6.12(s，1H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93(t，J＝5.2Hz，2H)，3.47(t，J＝5.2Hz，2H)，2.27(m，1H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，0.71(m，2H)，0.41(m，2H)。實(shí)施例46：E-3-{2，5-二氯-4-[2-(4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-1-羰基)噻吩]3-氧基}苯基丙烯酸將E-3-{2，5-二氯-4-[2-(4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-1-羰基)噻吩]3-氧基}苯基丙烯酸乙酯(300mg，0.55mmol)溶于二氧六環(huán)(8ml)和水(4ml)，加入氫氧化鈉(66mg，1.65mmol)，經(jīng)薄層板檢測(cè)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液蒸干，加水，用2NHCl調(diào)pH至3左右，析出固體，過(guò)濾，烘干，得產(chǎn)品264mg，收率為93％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝15.9Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.41(d，J＝5.4Hz，1H)，6.82(m，1H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，6.50(d，J＝5.4Hz，1H)，6.46(m，1H)，6.36(d，J＝15.9Hz，1H)，6.15(s，1H)，3.93(t，J＝5.1Hz，2H)，3.47(t，J＝5.1Hz，2H)，2.27(m，1H)，0.71(m，2H)，0.42(m，2H)。實(shí)施例47：E-2-{3-{2，5-二氯-4-[2-(4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}丙烯酰胺基}乙酸乙酯將E-3-{2，5-二氯-4-[2-(4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-1-羰基)噻吩]3-氧基}苯基丙烯酸(100mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷，加入HATU(111mg，0.29mmol)，N，N-二異丙基乙胺(112μl，0.38mmol)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(41mg，0.29mmol)，室溫反應(yīng)過(guò)夜，將反應(yīng)液蒸干，經(jīng)快速制備柱純化得產(chǎn)品83mg，收率為71％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝15.9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.40(d，J＝5.4Hz，1H)，6.84(m，1H)，6.71(m，2H)，6.49(m，1H)，6.46(m，1H)，6.38(d，J＝15.9Hz，1H)，6.23(t，J＝5.4Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93(t，J＝5.4Hz，2H)，3.47(t，J＝5.4Hz，2H)，2.26(m，1H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，0.71(m，2H)，0.41(m，2H)。實(shí)施例48：3-{2，5-二氯-4-[2-(4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-1-羰基)噻吩-3-氧基]苯基}丙酸乙酯將E-3-{2，5-二氯-4-[2-(4-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫喹喔啉-1-羰基)噻吩]3-氧基}苯基丙烯酸乙酯(700mg，1.29mmol)溶于四氫呋喃(10ml)和甲醇(20ml)，加入氯化亞銅(96mg，0.97mmol)，冰浴冷卻，分批加入硼氫化鈉(98mg，2.28mmol)，經(jīng)LC-MS檢測(cè)反應(yīng)完畢后，加水淬滅反應(yīng)，蒸除四氫呋喃和甲醇，加水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層干燥，蒸干，經(jīng)快速制備柱純化得產(chǎn)品562mg，收率為81％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝5.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.86(m，1H)，6.79(d，J＝7.2Hz，1...