作為酪氨酸激酶抑制劑的吲哚滿酮衍生物1、技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及作為酪氨酸激酶抑制劑的吲哚滿酮衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體，所述化合物的制備方法，含有所述化合物的藥物組合物，含有所述化合物的藥物制劑，以及所述化合物在制備用于預(yù)防或治療纖維變性疾病以及治療過度增生疾病的藥物中的應(yīng)用。2、

背景技術(shù)：
血管生成是新血管在組織或器官中的生成，在正常的生理?xiàng)l件下，人和動物僅在非常特定的、有限的情況下進(jìn)行血管生成。例如，通常在傷口愈合、胎兒和胚胎發(fā)育以及黃體、子宮內(nèi)膜和胎盤的形成中觀察到血管生成。毛細(xì)血管包含內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞，它們由基膜包圍。血管生成始于由內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞分泌的酶對基膜的侵蝕。然后，內(nèi)襯在血管內(nèi)腔的內(nèi)皮細(xì)胞通過基膜伸出。血管源性的刺激物誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移通過侵蝕的基膜。遷移細(xì)胞在母體血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂和增殖的地方之外形成“芽”。內(nèi)皮芽相互合并，生成毛細(xì)血管袢，從而產(chǎn)生新血管。蛋白酪氨酸激酶是一類將磷酸基團(tuán)從ATP催化轉(zhuǎn)移到位于蛋白質(zhì)底物的酪氨酸殘基的酶，其在正常細(xì)胞生長中起作用。許多生長因子受體蛋白通過酪氨酸激酶起作用，并且通過該過程影響信號，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長。例如，F(xiàn)GFR(Fibroblastgrowthfactorreceptor，成纖維細(xì)胞生長因子受體)、VEGFR(Vascularendothelialgrowthfactorreceptor，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體)和PDGFR(Platelet-derivedgrowthfactorreceptor，血小板衍生生長因子受體)。然而，在某些條件下，這些受體或者突變或者過量表達(dá)，變得異常，引起細(xì)胞繁殖不受控制，導(dǎo)致腫瘤生長，最終引發(fā)熟知的疾病——癌。生長因子受體蛋白酪氨酸激酶抑制劑通過抑制上述磷酸化過程，起到治療癌和其他特征為非控制的或異常細(xì)胞生長的疾病。不受控制的血管生成是癌癥的標(biāo)志。在1971年Dr.JudahFolkman提出，腫瘤生長取決于血管生成，參見Folkman，NewEnglandJournalofMedicine，285：1182-86(1971)。根據(jù)Dr.Folkman在不生長另外的血管以滋養(yǎng)腫瘤的情況下，腫瘤僅能生長到一定的尺寸。在其最簡單的表述中，該提議指出，一旦發(fā)生了腫瘤“成活”，腫瘤細(xì)胞群的每次增加必須由在腫瘤上會聚的新毛細(xì)管的增加來進(jìn)行。目前理解的腫瘤的“成活”是指腫瘤生長的血管前相，其中占幾個立方毫米體積并且不超過幾百萬個細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞群可以存活于現(xiàn)存的宿主微脈管上。已經(jīng)表明，可以通過抑制血管生成而不是抑制腫瘤細(xì)胞本身的增殖來治療腫瘤。血管生成已經(jīng)與大量不同類型的癌癥相關(guān)，所述的癌癥包括實(shí)體瘤和血液運(yùn)載的腫瘤。與血管生成相關(guān)的實(shí)體瘤包括但不限于：橫紋肌肉瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，尤因肉瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤和骨肉瘤。血管生成與乳腺癌、前列腺癌、肺癌和結(jié)腸癌相關(guān)。血管生成還與血液運(yùn)載的腫瘤相關(guān)，所述的血液運(yùn)載的腫瘤如白血病，淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤以及各種急性或慢性骨髓腫瘤疾病中的任何一種，其中發(fā)生白血細(xì)胞不受限制的增殖，通常伴隨有貧血、削弱的血液凝固以及淋巴結(jié)、肝和脾的增大。還認(rèn)為，血管生成在骨髓異常中起一定的作用，所述的異常引起白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。血管生成在癌癥的轉(zhuǎn)移中起主要作用，如果能夠抑制或消除血管源活性，那么盡管腫瘤存在也將不生長。在疾病狀態(tài)下，防止血管生成可以減少由新微血管系統(tǒng)的侵入而導(dǎo)致的損傷。針對血管源性過程的控制的療法可能導(dǎo)致這些疾病的去除或減輕。其中，F(xiàn)GFR(Fibroblastgrowthfactorreceptor，成纖維細(xì)胞生長因子受體)、VEGFR(Vascularendothelialgrowthfactorreceptor，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體)和PDGFR(Platelet-derivedgrowthfactorreceptor，血小板衍生生長因子受體)抑制劑抑制血管生成研究越來越成熟。此外，大量文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF(Fibroblastgrowthfactor，成纖維細(xì)胞生長因子)、VEGF(Vascularendothelialgrowthfactor，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子)和PDGF(Platelet-derivedgrowthfactor，血小板衍生生長因子)與纖維變性的誘導(dǎo)和持續(xù)有牽連(Levitzki，Cytokine&GrowthFactorRev，2004，15(4)：229-35；Strutzetal.，KidneyInt，2000，57：1521-38；Strutzetal.，2003，SpringerSeminImmunopathol，24：459-76；Riceetal.，1999，AmerJPathol，155(1)：213-221；Broekelmannetal.，1991，ProcNatAcadSci，88：6642-6；Wynn，2004，NatRevImmunol，4(8)：583-94)。FGF1/FGF2不足的小鼠在長期接觸四氯化碳(CC14)之后表現(xiàn)出肝纖維變性的顯著降低(Yuetal.，2003，AmJPathol，163(4)：1653-62)。與間質(zhì)瘢痕化強(qiáng)烈相關(guān)的FGF表達(dá)在人腎間質(zhì)纖維變性中增加(Strutzetal.，2000，KidneyIntl，57：1521-38)，在實(shí)驗(yàn)性肺纖維變性模型中同樣增加(Barriosetal.，1997，AmJPhysiol，273(2Pt1)：L451-8)，這再次證實(shí)不同組織中的纖維變性具有共同基礎(chǔ)的觀點(diǎn)。VEGF/VEGFR的表達(dá)增加與大量微血管及肺纖維化相關(guān)(X.-MOuetal.InternationalImmunopharmacology9(2009)：70-79)，VEGFR-2抑制劑SU5416減輕了博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化纖維組織病理。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，PDGF的抑制減弱肝纖維變性和肺纖維變性，暗示不同組織中的纖維變性可具有共同的起因(Borkham-Kamphorstetal.2004，BiochemBiophysResCommun；Riceetal.，1999，AmerJPathol，155(1)：213-221)。最后，TGFβ刺激細(xì)胞外基質(zhì)蛋白包括纖連蛋白和膠原的生產(chǎn)，并且據(jù)信其在很多組織的纖維變性中起重要的作用(Leasketal.，2004，F(xiàn)aSEBJ18(7)：816-27；Bartrametal.，2004，Chest125(2)：754-65；Strutzetal.，2003，SpringerSeminImmunopathol，24：459-76；Wynn，2004，NatRevImmunol，4(8)：583-94)。TGFβ生產(chǎn)和信號通道的抑制劑在很多纖維變性動物模型中是有效的(Wangetal.，2002，ExpLungRes，28：405-17；Laping，2003，CurrOpinPharmacol，3(2)：204-8)。如上述所總結(jié)的，幾種生長因子在纖維變性中是正調(diào)節(jié)的，而且在纖維變性模型中單個因子的抑制看起來降低纖維變性的嚴(yán)重度。肺纖維化是呼吸病四大病種之一，由多種病因引起，是肺部疾患所致的最終的一種嚴(yán)重病理狀況，其病因復(fù)雜，臨床上缺乏有效的治療手段，除Pirfenidone外，目前全世界無藥可治。其中Pirfenidone(結(jié)構(gòu)見下式)通過抑制TGFβ信號通路起到抗纖維化作用。目前，尚未有小分子的酪氨酸激酶的抑制劑上市，用于腫瘤以及纖維化治療。開發(fā)最快的化合物Intedanib處于臨床三期研究，結(jié)構(gòu)見上。本發(fā)明以開發(fā)同時具有優(yōu)良的抗腫瘤作用以及纖維化作用的藥物為目標(biāo)，發(fā)現(xiàn)了小分子的酪氨酸激酶抑制劑。3、

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明目的在于提供具有優(yōu)良的抗腫瘤作用以及纖維化作用，易于合成的吲哚滿酮衍生物類酪氨酸激酶抑制劑及其制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下：通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體：其中，X表示氧原子或硫原子；R1表示氫原子或前藥基；R2、R4和R5分別獨(dú)立的表示氫原子，羥基，氨基，鹵素原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基；R3表示氫原子，羧基，未被取代或被1至3個Q1取代的C1-6烷基-OC(O)-、C1-6烷基-SC(O)-、3-14元環(huán)烷基-OC(O)-、氨基甲酰基、C1-3烷基氨基甲?；⒍?C1-3烷基)氨基甲?；?，6-14元芳基-OC(O)-或6-14元芳基(C1-3烷基)-OC(O)-，Q1表示鹵素原子、羥基、氨基、6-14元芳基、3-14元環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)基、羧基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧羰基、C1-3烷氨基、二(C1-3烷基)氨基、氨基甲?；?、C1-3烷氨基甲?；蚨?C1-3烷基)氨基甲?；?；R6表示氫原子，未被取代或被1至3個Q2取代的C1-6烷基、3-14元環(huán)烷基、6-14元芳基、7-12元橋環(huán)基C0-3烷基，7-12元螺環(huán)C0-3烷基或3-14元雜環(huán)基C0-3烷基，Q2表示鹵素原子、羥基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羧基C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲?；?、二(C1-3烷基)氨基甲?；?、C1-3烷羰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷羰基氨基、C1-3烷磺酰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷磺?；被?-14元芳基C1-3烷基磺?；被?；R7表示氫原子，未被取代或被1至3個Q3取代的C1-3烷基、3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)基；環(huán)A表示苯基或5-7元雜環(huán)基；R8如式(IIa)所示，其中，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨(dú)立的表示氫原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基，C1-3烷氨基，二(C1-3烷基)氨基，苯氨基，N-(C1-3烷基)苯氨基，芐氨基或N-(C1-3烷基)芐氨基，Re表示氫原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基，C1-3烷氨基，二(C1-3烷基)氨基，苯氨基，N-(C1-3烷基)苯氨基，芐氨基，N-(C1-3烷基)芐氨基，苯基或3-8元單雜環(huán)基，所述的3-8元單雜環(huán)上碳原子可以被1-3個相同或不同的S(O)m、C(O)替換，所述的C1-3烷基、3-8元單雜環(huán)基可以被1-3個Q3取代，Q3表示鹵素原子、羥基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷氨基甲?；?、二(C1-3烷基)氨基甲?；駽1-3烷羰基氨基；R9表示氫原子，鹵素原子，羥基，氰基，羧基，氨基，硝基，C1-3烷基，三氟甲基，C1-3烷氧基，C1-3烷氧羰基，乙酰氨基，C1-3烷基磺?；被?，氨基甲?；珻1-3烷基氨基甲?；?C1-3烷基)氨基甲?；?，氨磺酰基，C1-3烷基氨磺?；蚨?C1-3烷基)氨磺?；籥和b分別獨(dú)立的表示0，1，2或3；n表示0，1或2，當(dāng)n表示2時，R9表示的取代基可以相同也可以不同；n1表示0，1，2或3；n2表示0或1；n3表示0，1，2或3；m表示1或2。本發(fā)明優(yōu)選的另一技術(shù)方案為：通式(I)所示的化合物、其氘代物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體：其中，X表示氧原子或硫原子；R1表示氫原子或前藥基；R2、R4和R5分別獨(dú)立的表示氫原子；R3表示羧基，未被取代或被1至3個Q1取代的C1-3烷基-OC(O)-、3-8元單環(huán)環(huán)烷基OC(O)-、氨基甲?；蚱S基-OC(O)-，Q1表示鹵素原子、羥基、氨基、苯基、3-6元環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基或二(C1-3烷基)氨基；R6表示未被取代或被1至3個Q2取代的以下基團(tuán)：(1)C1-3烷基、3-8元單環(huán)環(huán)烷基、芳基，所述環(huán)烷基、芳基上碳原子可以被1-3個相同或不同的N、NH、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替換，且環(huán)上的碳原子可以被1-3個相同或不同的NH、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替換，p表示0，1，2或3，r表示0，1或2，s表示0，1或2，Q2表示鹵素原子、羥基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羧基C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷氧羰基、氨基甲?；?、C1-3烷氨基甲?；?、二(C1-3烷基)氨基甲酰基、C1-3烷羰基氨基、N-(C1-3烷基)C1-3烷羰基氨基、C1-3烷磺?；被?、N-(C1-3烷基)C1-3烷磺酰基氨基或苯基C1-3烷基磺?；被籖7表示氫原子，未被取代或被1至3個Q3取代的C1-3烷基、3-6元單環(huán)環(huán)烷基或3-8元單環(huán)雜環(huán)基；環(huán)A表示苯基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基或嗎啉基；R8如式(IIa)所示其中，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨(dú)立的表示氫原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基或C1-3烷氨基，Re表示氫原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基，C1-3烷氨基，二(C1-3烷基)氨基，苯氨基，N-(C1-3烷基)苯氨基，芐氨基，N-(C1-3烷基)芐氨基，苯基或5-7元單雜環(huán)基，所述的5-7元單雜環(huán)上碳原子可以被1-3個相同或不同的S(O)m、C(O)替換，所述的C1-3烷基、5-7元單雜環(huán)基可以被1-3個Q3取代，Q3表示鹵素原子、羥基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基或C1-3烷基；R9表示氫原子，鹵素原子，羥基，氰基，羧基，氨基，硝基，C1-3烷基，三氟甲基或C1-3烷氧基；a和b分別獨(dú)立的表示0，1或2；n表示0，1或2，當(dāng)n表示2時，R9表示的取代基可以相同也可以不同；n1表示0，1或2；n2表示0或1；n3表示0，1或2；m表示1或2。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了上述通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體，其中：X表示氧原子；R1表示氫原子；R2、R4和R5分別獨(dú)立的表示氫原子；R3表示未被取代或被1至2個Q1取代的C1-3烷基OC(O)-或氨基甲酰基，Q1表示鹵素原子、羥基、氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基或二(C1-3烷基)氨基；R6表示未被取代或被1至3個Q2取代的以下基團(tuán)：(1)4-7元單環(huán)環(huán)烷基、苯基，所述苯基、環(huán)烷基上碳原子可以被1-3個相同或不同的N、NH、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替換，且環(huán)上的碳原子可以被1-3個相同或不同的NH、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替換，p表示0，1，2或3，r表示1，s表示1，Q2表示鹵素原子、羥基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、羥基C1-3烷基、氨基C1-3烷基或C1-3烷氧基C1-3烷基；R7表示氫原子或者3-5元單環(huán)環(huán)烷基；環(huán)A表示苯基或吡啶基；R8如式(IIa)所示其中，Ra、Rb、Rc和Rd分別獨(dú)立的表示氫原子，甲基或乙基，Re表示氫原子，C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基，C1-3烷氨基，二(C1-3烷基)氨基，苯氨基，N-(C1-3烷基)苯氨基，芐氨基，N-(C1-3烷基)芐氨基，苯基或5-7元單雜環(huán)基，所述的5-7元單雜環(huán)上碳原子可以被1-3個相同或不同的S(O)m、C(O)替換，所述的C1-3烷基、5-7元單雜環(huán)基可以被1-3個Q3取代，Q3表示鹵素原子、羥基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基或甲基；R9表示氫原子，鹵素原子，羥基，氰基，羧基，氨基或甲基；a和b分別獨(dú)立的表示0，1或2；n表示0或1；n1表示0或1；n2表示1；n3表示0或1或2；m表示1或2。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式(II)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體，其中：X表示氧原子；R1表示氫原子；R2、R4和R5分別獨(dú)立的表示氫原子；R3表示CH3OC(O)-，CH3CH2OC(O)-，(CH3)2CHOC(O)-或NH3C(O)-；R6表示未被取代或被1至3個Q2取代的以下基團(tuán)：苯基，四氫呋喃，四氫吡喃，Q2表示鹵素原子、羥基、氰基、羧基、氨基、硝基、三氟甲基、甲基、甲氧基或甲氧基甲基；R7表示氫原子或者環(huán)丙基；R8如式(IIb)所示其中，Re表示C1-3烷基，C1-3烷氧基，二(C1-3烷基)氨基，二(C1-3烷基)氨基甲?；桨被?，芐氨基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三氮唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌啶基，哌嗪基或嗎啉基，所述的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基可以被1-3個Q3取代，Q3表示鹵素原子、羥基、氨基、三氟甲基或甲基；R9表示氫原子；a和b分別獨(dú)立的表示0，1或2；n表示0；n3表示1或2。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了上述通式(II)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體，其中：X表示氧原子；R1表示氫原子；R2、R4和R5分別獨(dú)立的表示氫原子；R3表示CH3OC(O)-或CH3CH2OC(O)-；R6表示未被取代或被1至3個鹵素原子、三氟甲基或甲氧基取代的以下基團(tuán)：苯基，四氫呋喃基，四氫吡喃基或R7表示氫原子或者環(huán)丙基；環(huán)A表示苯基；R8如式(IIb)所示其中Re表示二甲基氨基，二甲基氨基甲?；量┗?，吡唑基，咪唑基，三氮唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌啶基，哌嗪基或嗎啉基，所述的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基可以被1-2個Q3取代，Q3表示羥基，三氟甲基或甲基；R9表示氫原子；a表示0；b表示2；n表示0；n3表示1或2。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了上述通式(II)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體，其中：X表示氧原子；R1表示氫原子；R2、R4和R5分別獨(dú)立的表示氫原子；R3表示CH3OC(O)-或CH3CH2OC(O)-；R6表示苯基，4-氟苯基，4-三氟甲基苯基或4-甲氧基苯基；R7表示氫原子；R8如式(IIb)所示其中Re表示二甲基氨基，二甲基氨基甲?；?，吡唑基，三氮唑基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，哌啶基，N-甲基哌啶基，4-羥基哌啶基，N-甲基哌嗪基，嗎啉基或3，5-二甲基嗎啉基；R9表示氫原子；a表示0；b表示2；n表示0；n3表示1或2。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物為：本發(fā)明另外特別優(yōu)選的化合物為：發(fā)明詳述除非另有陳述，否則，應(yīng)該了解，在本申請中使用的術(shù)語具有下列含義。本發(fā)明所述的“鹵素”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本發(fā)明所述的“C1-6烷基”指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。本發(fā)明所述的“C1-4烷基”指上述實(shí)例中的含有1-4個碳原子的具體實(shí)例。本發(fā)明所述的“C1-6烷氧羰基”指“C1-6烷基”通過氧原子后連接羰基再與其他結(jié)構(gòu)相連接的基團(tuán)，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。術(shù)語“C1-4烷氧羰基”指上述實(shí)例中的含有1-4個碳原子的具體實(shí)例。本發(fā)明所述的“C1-3烷氧基”指“C1-3烷基”通過氧原子與其他結(jié)構(gòu)相連接的基團(tuán)，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等。本發(fā)明所述的“3-14元環(huán)烷基”是指環(huán)原子全部為碳原子，去除一個氫原子衍生的環(huán)狀烷基基團(tuán)，包括3-8元單環(huán)環(huán)烷基和6-14元稠環(huán)環(huán)烷基。3-8元單環(huán)環(huán)烷基，包括3-8元飽和單環(huán)環(huán)烷基和3-8元部分飽和單環(huán)環(huán)烷基。3-8元飽和單環(huán)環(huán)烷基，是指該單環(huán)為全部飽和的碳環(huán)，其實(shí)例包括但不限于：環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、環(huán)庚烷基、環(huán)辛烷基、甲基環(huán)丙烷基、二甲基環(huán)丙烷基、甲基環(huán)丁烷基、二甲基環(huán)丁烷基、甲基環(huán)戊烷基、二甲基環(huán)戊烷基、甲基環(huán)己烷基、二甲基環(huán)己烷基等。3-8元部分飽和單環(huán)環(huán)烷基，是指該單環(huán)為部分飽和的碳環(huán)，其實(shí)例包括但不僅限于環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、1，4-環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、1，4-環(huán)庚二烯基、環(huán)辛烯基、1，5-環(huán)辛二烯基等。本發(fā)明所述的“3-6元單環(huán)環(huán)烷基”，是指含有3-6個碳原子環(huán)烷基。6-14元稠環(huán)環(huán)烷基，是指該稠環(huán)由兩個或兩個以上環(huán)狀結(jié)構(gòu)彼此共用兩個相鄰的碳原子所形成的環(huán)狀基團(tuán)，包括6-14元飽和稠環(huán)環(huán)烷基和6-14元部分飽和稠環(huán)環(huán)烷基。6-14元飽和稠環(huán)環(huán)烷基，是指該稠環(huán)為全部飽和的碳環(huán)，其實(shí)例包括但不限于：二環(huán)[3.1.0]己烷基、二環(huán)[4.1.0]庚烷基、二環(huán)[2.2.0]己烷基、二環(huán)[3.2.0]庚烷基、二環(huán)[4.2.0]辛烷基、八氫并環(huán)戊二烯基、八氫-1H-茚基、十氫化萘基、十四氫菲基等。6-14元部分飽和稠環(huán)環(huán)烷基，是指該并環(huán)中至少一個環(huán)為部分飽和的碳環(huán)，其實(shí)例包括但不限于：雙環(huán)[3.1.0]己-2-烯基、雙環(huán)[4.1.0]庚-3-烯基、雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯基、雙環(huán)[4.2.0]辛-3-烯基、1，2，3，3A-四氫并環(huán)戊二烯基、2，3，3a，4，7，7a-六氫-1H-茚基、1，2，3，4，4a，5，6，8a-八氫化萘基、1，2，4a，5，6，8a-六氫化萘基、1，2，3，4，5，6，7，8，9，10-十氫菲基等。本發(fā)明所述的“6-14元芳基”是指環(huán)原子全部為碳原子的環(huán)狀芳香基團(tuán)，包括6-8元單環(huán)芳基和8-14元稠環(huán)芳基。6-8元單環(huán)芳基是指全部不飽和的芳基，例如苯基、環(huán)辛四烯基等。8-14元稠環(huán)芳基是指由兩個或兩個以上環(huán)狀結(jié)構(gòu)彼此共用兩個相鄰的碳原子所形成的，至少有一個環(huán)為全部不飽和的芳香環(huán)的環(huán)狀基團(tuán)，包括8-14元全部不飽和稠環(huán)芳基，例如萘、菲等，還包括8-14元部分飽和稠環(huán)芳基，例如苯并3-8元飽和單環(huán)環(huán)烷基、苯并3-8元部分飽和單環(huán)環(huán)烷基，具體實(shí)例如2，3-二氫-1H-茚基、1H-茚基、1，2，3，4-四氫萘基、1，4-二氫萘基等。本發(fā)明所述的“6-10元不飽和芳基”是指“6-14元芳基”中全部為不飽和的6-10個碳原子的單環(huán)芳基和稠環(huán)芳基。本發(fā)明所述的“7-12元橋環(huán)基”是指任意兩個環(huán)共用兩不直接相連的原子形成的含有7-12個碳原子或/及雜原子的結(jié)構(gòu)，所述的雜原子有氮、氧和硫等?！?-12元橋環(huán)”包括7-12元飽和橋環(huán)、7-12元部分飽和橋環(huán)。7-12元飽和橋環(huán)，是指該橋環(huán)中的所有環(huán)均為飽和的環(huán)狀基團(tuán)，優(yōu)選為7-8元飽和橋環(huán)，具體實(shí)例包括但不限于：等。7-12元部分飽和橋環(huán)，是指該橋環(huán)中有至少有一個環(huán)為不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，優(yōu)選為7-8元部分飽和橋環(huán)，具體實(shí)例包括但不限于：等。本發(fā)明所述的“7-12元螺環(huán)”是指一類至少有兩個環(huán)共享一個原子形成的含有7-12個碳原子或/及雜原子的結(jié)構(gòu)，所述的雜原子有氮、氧和硫等。7-12元螺環(huán)包括7-12元飽和螺環(huán)、7-12元部分飽和螺環(huán)。7-12元飽和螺環(huán)，是指該螺環(huán)中的所有環(huán)均為飽和的環(huán)狀基團(tuán)，具體實(shí)例包括但不僅限于：等。7-12元部分飽和螺環(huán)，是指該螺環(huán)中至少有一個環(huán)為不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，具體實(shí)例包括但不僅限于：等。本發(fā)明所述的“3-14元雜環(huán)基”，是指含有3-14個環(huán)原子(其中至少含有一個雜原子)的環(huán)狀基團(tuán)，包括3-8元單雜環(huán)基、6-14元稠雜環(huán)基、4-10元雜環(huán)基、5-10元雜環(huán)基等，，所述的雜原子有氮、氧和硫等。3-8元單雜環(huán)基，是指含有3-8個環(huán)原子(其中至少含有一個雜原子)的單環(huán)雜環(huán)基，包括3-8元不飽和單雜環(huán)基、3-8元部分飽和單雜環(huán)基、3-8元飽和單雜環(huán)基。優(yōu)選5-6元單雜環(huán)基。3-8元不飽和單雜環(huán)基，是指芳香性的含有雜原子的環(huán)狀基團(tuán)，優(yōu)選5-6元不飽和單雜環(huán)基，具體實(shí)例包括但不僅限于哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1，4-二氧雜環(huán)己二烯基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、噠嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氧雜環(huán)庚三烯基、硫雜環(huán)庚三烯基、氮雜環(huán)庚三烯基、1，3-二氮雜環(huán)庚三烯基、氮雜環(huán)辛四烯基等。3-8元部分飽和單雜環(huán)基，是指含有雙鍵的含有雜原子的環(huán)狀基團(tuán)，優(yōu)選5-6元部分飽和單雜環(huán)基，具體實(shí)例包括但不僅限于2，5-二氫噻吩基、4，5-二氫吡唑基、3，4-二氫-2H-吡喃基、5，6-二氫-4H-1，3-噁嗪基等。3-8元飽和單雜環(huán)基，是指全部為飽和鍵的含有雜原子的環(huán)狀基團(tuán)，優(yōu)選5-6元飽和單雜環(huán)基，具體實(shí)例包括但不僅限于：氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氫呋喃基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、1，3-二氧雜環(huán)己烷基、1，3-二硫雜環(huán)己烷基、嗎啉基、哌嗪基等。6-14元稠雜環(huán)基，是指含有6-14個環(huán)原子(其中至少含有一個雜原子)由兩個或兩個以上環(huán)狀結(jié)構(gòu)彼此共用兩個相鄰的原子連接起來形成的稠環(huán)結(jié)構(gòu)，包括6-14元不飽和稠雜環(huán)基、6-14元部分飽和稠雜環(huán)基、6-14元飽和稠雜環(huán)基。6-14元不飽和稠雜環(huán)基，是指全部的環(huán)均為不飽和的稠環(huán)結(jié)構(gòu)，如苯并3-8元不飽和單雜環(huán)基形成的結(jié)構(gòu)，3-8元不飽和單雜環(huán)基并3-8元不飽和單雜環(huán)基形成的結(jié)構(gòu)等，具體實(shí)例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并噠嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基等。6-14元部分飽和稠雜環(huán)基，是指至少含有一個部分飽和環(huán)的稠環(huán)結(jié)構(gòu)，如苯并3-8元部分飽和單雜環(huán)基形成的結(jié)構(gòu)，3-8元部分飽和單雜環(huán)基并3-8元部分飽和單雜環(huán)基形成的結(jié)構(gòu)等，具體實(shí)例包括但不限于：1，3-二氫苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧雜環(huán)戊烯基、異吲哚啉基、色滿基、1，2，3，4-四氫吡咯并[3，4-c]吡咯等。6-14元飽和稠雜環(huán)基，是指全部的環(huán)均為飽和的稠環(huán)結(jié)構(gòu)，如3-8元飽和單雜環(huán)基并3-8元飽和單雜環(huán)基所形成的結(jié)構(gòu)，具體實(shí)例包括但不僅限于：環(huán)丁烷并四氫吡咯基、環(huán)戊烷并四氫吡咯基、氮雜環(huán)丁烷并咪唑烷基等。本發(fā)明所述的“4-10元雜環(huán)基”、“5-10元雜環(huán)基”，分別是指含有4-10個、5-10個環(huán)原子的單雜環(huán)基和稠雜環(huán)基。本發(fā)明所述的“前藥基”，是指內(nèi)酰胺基氮原子上的保護(hù)基，具體實(shí)施例包括但不僅限于，?；Ⅴセ?、磺酰基等。本發(fā)明所述的“6-12元并環(huán)基C0-3烷基，7-12元螺環(huán)基C0-3烷基或6-12元橋環(huán)基C0-3烷基”指C0-3亞烷基通過連接“6-12元并環(huán)基、7-12元螺環(huán)基、6-12元橋環(huán)基”后再與其他結(jié)構(gòu)相連接的基團(tuán)，包括“6-9元并環(huán)基C0-3烷基、7-10元螺環(huán)基C0-3烷基或7-8元橋環(huán)基C0-3烷基”，具體實(shí)例包括但不僅限于：等(且所述環(huán)上的1-3個碳原子可以被1-3個相同或不同的N(H)m、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替換，p表示0，1，2或3)。本發(fā)明上述化合物可以采用下述反應(yīng)方案中描述的方法和/或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它方法來合成，但不僅限于以下方法。反應(yīng)步驟：中間體4按照J(rèn).Med.Chem.2009，52，4466-4480合成步驟1中間體1的制備將原料1和有機(jī)堿溶于DCM中，冰水浴下滴加原料2，升至室溫反應(yīng)半小時，加水，用DCM萃取，干燥，蒸干，固體真空干燥得中間體1。步驟2中間體2的制備將中間體1和有機(jī)堿溶于DCM中，滴加原料3，室溫下反應(yīng)12h，用DCM萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，蒸干得中間體2。步驟3中間體3的制備將中間體2溶于DCM中，加入TFA，室溫下反應(yīng)結(jié)束后，濃縮得中間體3或者將中間體2溶于甲醇中，Pd/C氫化反應(yīng)過夜，過濾，濃縮得中間體3，該產(chǎn)物不經(jīng)提純直接用于下一步反應(yīng)。步驟4式(I)化合物的制備將中間體4和中間體3溶于DMF中，加熱至80度反應(yīng)5h，冷卻至室溫繼續(xù)反應(yīng)2h后，加水，過濾，固體真空干燥得式(I)化合物。原料2為鹵代物，參見具體實(shí)施例；原料3參見具體實(shí)施例。反應(yīng)方案：反應(yīng)方程式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、X、n、a、b、和環(huán)A如前文所定義。另外，上述化合物可以如下轉(zhuǎn)化：將原料溶于有機(jī)溶劑中(如甲醇、乙醇、THF、二氧六環(huán)等)，然后加入無機(jī)堿(氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等)的水溶液，攪拌反應(yīng)至結(jié)束，濃縮后加水用洗鹽酸調(diào)至酸性，過濾，用水洗滌，干燥得產(chǎn)品。其中，Rx為甲基、乙基，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ra、Rb、Rc、Rd、X、n、a、b、和環(huán)A如前文所定義。本發(fā)明上述任一化合物藥學(xué)上可接受的鹽是指由藥學(xué)上可接受的、非毒性堿或酸制備的鹽，包括有機(jī)酸鹽、無機(jī)酸鹽、有機(jī)堿鹽、無機(jī)堿鹽。有機(jī)酸鹽包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、粘酸、雙羥萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等的鹽。無機(jī)酸鹽包括氫溴酸、氫氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽。有機(jī)堿鹽包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、環(huán)胺和堿離子交換樹脂，選自甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、海巴明、異丙基胺、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的鹽。天然氨基酸鹽如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸等的鹽。無機(jī)堿鹽包括銨以及鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鋇、鋁、鐵、酮、亞鐵、錳、二價錳等的鹽。本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物組合物，所述藥物組合物含有上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體，任選地和一種或多種藥用載體。所述藥物組合物還可包含選自抗腫瘤劑和免疫抑制劑的第二治療劑，所述第二治療劑選自抗代謝物，包括但不僅限于卡培他濱、吉西他濱等；生長因子抑制劑，包括但不僅限于吉非替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、伊馬替尼等；抗體，包括但不僅限于赫賽汀、貝伐單抗等；有絲分裂抑制劑，包括但不僅限于紫杉醇、長春瑞濱、多西他賽、多柔比星等；抗腫瘤激素類，包括但不僅限于來曲唑、他莫西芬、氟維司群等；烷化劑類，包括但不僅限于環(huán)磷酰胺、卡莫司汀等；金屬鉑類，包括但不僅限于卡鉑、順鉑、奧沙利鉑等；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，包括但不僅限于拓?fù)涮乜系龋幻庖咭种祁?，包括但不僅限于依維莫司等。本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有上述通式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其氘代物或其立體異構(gòu)體和一種或多種藥用載體的藥物制劑。本發(fā)明化合物用本領(lǐng)域已知的方式配制成任一藥物制劑，以口服...