7-位取代的漢防己乙素衍生物、及其制備方法和應用技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明屬于天然藥物及藥物化學領(lǐng)域，并涉及新型漢防己乙素衍生物，特別是7-位取代的漢防己乙素衍生物，及制備這些化合物的方法、包含該化合物的組合物及其在制備抗腫瘤藥物中的用途。

背景技術(shù)：
漢防己乙素(Fangchinoline，F(xiàn)AN)，別名防己諾林堿，是從中藥材粉防己根中提取而來的雙芐基異喹啉生物堿。天然存在于防己科植物粉防己(StephaniatetrandraS.Moore)的根，盾狀輪環(huán)藤(CycleapeltataDiels)的根及唐松草人字果的根和根莖中。漢防己乙素是一種天然的鈣拮抗劑，對多種疾病有顯著的治療效果，如具有廣譜消炎抗菌作用，抗高血壓、糖尿病、肝纖維化，對腦細胞具有保護作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)它還有明顯的抗腫瘤作用，如對W-256，艾氏腹水癌，S-45均有顯著的抑制作用，對KB細胞和Hela細胞也有抑制作用，對人體移植性肝癌7402和7405細胞株呈較強的抑制作用。有研究報道了漢防己乙素對人類結(jié)腸癌細胞系LoVo的抑制作用。實驗對荷瘤裸鼠連續(xù)給藥60天，結(jié)果顯示，用藥組與對照組相比，腫瘤明顯縮小，生長減慢，微血管密度明顯低于對照組。且用藥期間，小鼠未出現(xiàn)不良反應。說明漢防己乙素具有體內(nèi)抑制腫瘤的作用，而且副作用很小。(王振軍等，防己諾林堿在抑制血管生成藥物中的應用[P].CN1511528A.2004.)ChangdongWang等人研究了漢防己乙素對人前列腺癌細胞PC3的抑制作用。研究結(jié)果顯示，漢防己乙素對PC3細胞的抑制作用呈劑量和時間依賴性。對細胞周期進程研究表明，漢防己乙素對PC3細胞的抑制作用與G1/S期細胞的增加有關(guān)。此外，漢防己乙素具有體內(nèi)抗腫瘤的活性，縮小腫瘤體積和促進凋亡，以及對裸鼠移植瘤PC3的抑制作用。(ChangdongWang，etal.FangchinolineinducedG1/Sarrestbymodulatingexpressionofp27，PCNA，andcyclinDinhumanprostatecarcinomacancerPC3cellsandtumorxenograft[J].Biosci.Biotechnol.Biochem.2010，74(3)：488-493.)唐亞林等人研究了將G-四鏈體DNA與漢防己乙素結(jié)合，增加G-四鏈體的穩(wěn)定性，從而減弱細胞的增殖能力，促進細胞凋亡。體外抗癌細胞增殖實驗結(jié)果表明，G-四鏈體DNA與漢防己乙素結(jié)合后，對于人白血病細胞系HL-60，人胃癌細胞系BGC-823，人肝癌細胞系Bel-7402以及人鼻咽癌細胞系KB均有比較好的抑制效果。(唐亞林等，雙芐基異喹啉類生物堿的新用途[P].CN101371839A.2009.)目前，漢防己乙素的結(jié)構(gòu)修飾及活性報道甚少，近年來有王鋒鵬等人對漢防己乙素進行了結(jié)構(gòu)修飾研究，但尚未見有相關(guān)的藥效活性數(shù)據(jù)報道(王鋒鵬等，雙芐基異喹啉類生物堿及其制備方法和藥物組合物[P].CN1293196A.2001.)。本發(fā)明對漢防己乙素7-位羥基進行結(jié)構(gòu)修飾和抗腫瘤活性的測定，發(fā)現(xiàn)部分新化合物的抗腫瘤活性有明顯的提高。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的之一是提供特別是通式(I)的7-位取代的漢防己乙素衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，W為-OCHR1-、-OSO2-、-OC(O)-；Z選自氫、任選由取代基取代的C1-C6烷基、任選由取代基取代的C2-C6烯基、任選由取代基取代的C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基、任選由取代基取代的雜環(huán)基、任選由取代基取代的芳基或雜芳基、R2R3NCH2CH(OH)-、或者Z與R1以及它們連接的碳原子一起形成任選由取代基取代的C3-C7環(huán)烷基；R1為氫或與Z以及它們連接的碳原子一起形成任選由取代基取代的C3-C7環(huán)烷基；R2和R3獨立地為氫，任選地由羥基、C1-C6烷基氧基、鹵素、C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基、芳基或雜芳基取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，或者R2和R3以及它們所連接的氮原子一起形成3-7元含氮雜環(huán)；所述含氮雜環(huán)任選地含有選自氧、硫和氮的另外的雜原子，且任選地被取代基取代；其中，所述取代基選自鹵素、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、硝基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基；對于所述芳基、雜芳基、C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基、雜環(huán)基和含氮雜環(huán)基而言所述取代基還選自C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基；其中，當W為-OCH2-時，Z不為乙基、正丙基或異丙基；當W為-OC(O)-時，Z不為乙基或丙基。本發(fā)明的目的之二是提供制備本發(fā)明通式(I)7-位取代的漢防己乙素衍生物的方法：式(I-1)的7-位取代漢防己乙素衍生物由漢防己乙素(FAN)與相應的烷基或芳香族磺酰氯(R1’SO2Cl)在有堿的存在下，于室溫下反應生成，其中R1’選自氫、任選由取代基取代的C1-C6烷基、任選由取代基取代的C2-C6烯基、任選由取代基取代的C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基、任選由取代基取代的雜環(huán)基、任選由取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基如權(quán)利要求1所定義；式(I-2)的7-位取代漢防己乙素衍生物由漢防己乙素(FAN)先與強堿反應，再與相應的鹵代烴(R2’X)在有堿的存在下，于室溫或加熱條件下反應生成，其中R2’為-CHR1Z，R1和Z如權(quán)利要求1中所定義，但Z不為R2R3NCH2CH(OH)-；式(I-3)的7-位取代漢防己乙素衍生物由漢防己乙素(FAN)與相應的有機酸(R3’CO2H)在有縮合劑和堿的存在下，于室溫下反應生成，其中R3’為任選由取代基取代的C1-C6烷基、任選由取代基取代的C2-C6烯基、任選由取代基取代的C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基、任選由取代基取代的雜環(huán)基、任選由取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基如權(quán)利要求1所定義；式(I-4)的7-位取代漢防己乙素衍生物可由兩步反應制?。合扔蓾h防己乙素與叔丁醇鉀和氯甲基環(huán)氧丙烷反應生成中間體，再由此中間體與相應的有機胺反應即得產(chǎn)物，其中R4’和R5’如權(quán)利要求1中對R2和R3的定義。本發(fā)明的目的之三是提供包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，所述藥物組合物包括至少一種本發(fā)明化合物，和任選的藥學上可以接受的賦形劑。本發(fā)明的目的之四是提供本發(fā)明化合物或包含該化合物的藥物組合物在制備藥物、特別是抗腫瘤藥物中的用途。相應地，本發(fā)明提供一種治療腫瘤患者的方法，包括給予需要治療的患者治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物。所述腫瘤特別選自白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、膽管細胞癌、胰腺癌、肺癌、大腸癌、骨肉瘤、黑色素瘤、人宮頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、鼻咽癌、喉癌、食管癌、中耳腫瘤、前列腺癌等。本發(fā)明還涉及用于治療腫瘤的本發(fā)明的化合物。附圖簡要說明圖1是BS-FC-308對裸鼠體重影響的動態(tài)曲線；圖2是BS-FC-308對裸鼠HepG2移植瘤體積影響的動態(tài)曲線；圖3顯示BS-FC-308對裸鼠HepG2移植瘤大小的影響；圖4顯示BS-FC-308對裸鼠HepG2移植瘤重量的影響；圖5顯示BS-FC-308對裸鼠HepG2移植瘤的抑制作用；圖6是BS-FC-308對裸鼠體重影響的動態(tài)曲線；圖7是BS-FC-308對裸鼠KCL-22M移植瘤體積影響的動態(tài)曲線；圖8顯示BS-FC-308對裸鼠KCL-22M移植瘤大小的影響；圖9顯示BS-FC-308對裸鼠KCL-22M移植瘤重量的影響；圖10顯示BS-FC-308對裸鼠KCL-22M移植瘤的抑制作用。具體實施方式本發(fā)明涉及一類具有抗腫瘤活性的新型漢防己乙素衍生物，特別是通式(I)的7-位取代的漢防己乙素衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，W為-OCHR1-、-OSO2-、-OC(O)-；Z選自氫、任選由取代基取代的C1-C6烷基、任選由取代基取代的C2-C6烯基、任選由取代基取代的C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基、任選由取代基取代的雜環(huán)基、任選由取代基取代的芳基或雜芳基、R2R3NCH2CH(OH)-、或者Z與R1以及它們連接的碳原子一起形成任選由取代基取代的C3-C7環(huán)烷基；R1為氫或與Z以及它們連接的碳原子一起形成任選由取代基取代的C3-C7環(huán)烷基；R2和R3獨立地為氫，任選地由羥基、C1-C6烷基氧基、鹵素、C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基、芳基或雜芳基取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，或者R2和R3以及它們所連接的氮原子一起形成3-7元含氮雜環(huán)；所述含氮雜環(huán)任選地含有選自氧、硫和氮的另外的雜原子，且任選地被取代基取代；其中，所述取代基選自鹵素、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、硝基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基；對于所述芳基、雜芳基、C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基、雜環(huán)基和含氮雜環(huán)基而言所述取代基還選自C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基；其中，當W為-OCH2-時，Z不為乙基、正丙基或異丙基；當W為-OC(O)-時，Z不為乙基或丙基。當W為-OSO2-時，本發(fā)明式(I)化合物相當于式(I-1)其中Z＝R1’，選自氫、任選由取代基取代的C1-C6烷基、任選由取代基取代的C2-C6烯基、任選由取代基取代的C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基、任選由取代基取代的雜環(huán)基、任選由取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基如上述式(I)中所定義。當W為W為-OCHR1-，R1和Z如上述式(I)中所定義，但Z不為R2R3NCH2CH(OH)-時，本發(fā)明的式(I)化合物為式(I-2)，其中R2’為-CHR1Z。當W為-OC(O)-時，本發(fā)明式(I)化合物相當于式(I-3)，其中R3’＝Z，為任選由取代基取代的C1-C6烷基、任選由取代基取代的C2-C6烯基、任選由取代基取代的C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基、任選由取代基取代的雜環(huán)基、任選由取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基如上述式(I)中所定義當W為-OCH2-，Z為R2R3NCH2CH(OH)-時，本發(fā)明式(I)化合物為式(I-4)，其中R4’和R5’如上述式(I)中對R2和R3的定義。根據(jù)第一種實施方案，本發(fā)明涉及式(I)的7-位取代的漢防己乙素衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中W為-OSO2-；Z選自氫、任選由取代基取代的C1-C6烷基、任選由取代基取代的C2-C6烯基、任選由取代基取代的C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基、任選由取代基取代的雜環(huán)基、任選由取代基取代的芳基或雜芳基；其中所述取代基選自鹵素、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、硝基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基；對于所述芳基、雜芳基、C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基、雜環(huán)基而言所述取代基還選自C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基。上述實施方案中，優(yōu)選其中Z選自任選由取代基取代的C1-C6烷基、任選由取代基取代的芳基或雜芳基；其中所述取代基選自鹵素、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、硝基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基；對于所述芳基、雜芳基而言所述取代基還選自C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基。上述實施方案中，更優(yōu)選其中Z選自任選由取代基取代的C1-C6烷基、任選由取代基取代的苯基；其中所述取代基選自鹵素、C1-C6烷氧基和C1-C6鹵代烷氧基；所述苯基還可以被選自C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基的取代基取代。上述實施方案中，最優(yōu)選其中Z為任選由C1-C6烷基取代的苯基。在第二種實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的7-位取代的漢防己乙素衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中W為-OCH2-；Z選自任選由取代基取代的C1-C6烷基、任選由取代基取代的C2-C6烯基、任選由取代基取代的C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基、任選由取代基取代的雜環(huán)基、任選由取代基取代的芳基或雜芳基、R2R3NCH2CH(OH)-；R2和R3獨立地為氫，任選地由羥基、C1-C6烷基氧基、鹵素、C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基、芳基或雜芳基取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，或者R2和R3以及它們所連接的氮原子一起形成3-7元含氮雜環(huán)；所述含氮雜環(huán)任選地含有選自氧、硫和氮的另外的雜原子，且任選地被取代基取代；其中，所述取代基選自鹵素、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、硝基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基；對于所述芳基、雜芳基、C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基、雜環(huán)基和含氮雜環(huán)基而言所述取代基還選自C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基。上述實施方案中，優(yōu)選其中Z選自任選由取代基取代的芳基或雜芳基；所述取代基選自鹵素、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、硝基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基。上述實施方案中，更優(yōu)選其中Z選自任選由鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷氧基的取代基取代的苯基。在第二種實施方案中，優(yōu)選其中Z為R2R3NCH2CH(OH)-；R2和R3獨立地為氫，任選地由羥基、C1-C6烷基氧基、鹵素、C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基、芳基或雜芳基取代的C1-C6烷基，C2-C6烯基，或者R2和R3以及它們所連接的氮原子一起形成3-7元含氮雜環(huán)；所述含氮雜環(huán)任選地含有選自氧、硫和氮的另外的雜原子，且任選地被取代基取代；其中，所述取代基選自鹵素、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、硝基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基。在上述優(yōu)選實施方案中，優(yōu)選其中所述含氮雜環(huán)為哌啶子基、哌嗪基、嗎啉基、噻嗪基、吡咯烷基、噁唑烷基或噻唑烷基，任選地所述基團由選自鹵素、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、硝基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基的基團取代；更優(yōu)選其中所述含氮雜環(huán)為任選由C1-C6烷基取代的哌啶子基、C1-C6烷基取代的噻嗪基、任選N-氰基取代的哌嗪基。在上述優(yōu)選實施方案中，優(yōu)選其中所述R2和R3獨立地為氫、甲基、乙基、羥乙基、環(huán)丙基甲基、烯丙基、甲氧基丙基、呋喃甲基。在上述第二實施方案中，優(yōu)選其中Z為C2-C6烯基或C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基，更優(yōu)選Z為乙烯基、1-甲基乙烯基或環(huán)丙基。在第三種實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的7-位取代的漢防己乙素衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中W為-OCHR1-，Z與R1以及它們連接的碳原子一起形成任選由取代基取代的C3-C7環(huán)烷基，其中所述取代基選自鹵素、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、硝基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基。優(yōu)選，所述Z與R1以及它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基。在第四種實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的7-位取代的漢防己乙素衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中，W為-OC(O)-；Z選自任選由取代基取代的C1-C6烷基、任選由取代基取代的C2-C6烯基、任選由取代基取代的C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基、任選由取代基取代的雜環(huán)基、任選由取代基取代的芳基或雜芳基；其中所述取代基選自鹵素、氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、硝基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、巰基、C1-C6烷硫基；對于所述芳基、雜芳基、C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基和雜環(huán)基而言所述取代基還選自C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基在上述第四種實施方案中，優(yōu)選其中Z為苯基、吡啶基、噠嗪基，各自任選地被選自甲基、乙基、異丙基、氨基、甲基氨基、二甲氨基、二乙基氨基、甲氧基、三氟甲氧基、鹵素的取代基所取代。本發(fā)明的部分7-位取代的漢防己乙素衍生物如下所示。經(jīng)測定發(fā)現(xiàn)，它們具有優(yōu)于或至少與漢防己乙素相當?shù)目鼓[瘤活性。這些實施例舉只對本發(fā)明做進一步說明，并不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。上面所列化合物的部分數(shù)據(jù)如下表所示：本發(fā)明特別優(yōu)選如下的化合物：BS-FC-102、BS-FC-104、BS-FC-204、BS-FC-207、BS-FC-208、BS-FC-213、BS-FC-216、BS-FC-220、BS-FC-221、BS-FC-304、BS-FC-308、BS-FC-311、BS-FC-315、BS-FC-403、BS-FC-405、BS-FC-409、BS-FC-410、BS-FC-417、BS-FC-421。發(fā)現(xiàn)它們至少對于一種腫瘤的抗腫瘤活性顯著優(yōu)于未修飾的漢防己乙素。本發(fā)明最優(yōu)選以下化合物，它們具有優(yōu)良的、全面超越漢防己乙素的抗腫瘤活性。本發(fā)明涉及以下形式的本發(fā)明的式(I)化合物：它們的鹽、溶劑化物、水合物、加成物、復合物、多晶型物或前藥。如本文所使用，術(shù)語“烷基”是指含有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈的烷基。所述烷基可以包含1-6個、1-5個、1-4個或1-3個碳原子。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正戊基和正己基。術(shù)語“烯基”是指含有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈的烯基。所述烯基可以包含2-6個、2-5個、2-4個或2-3個碳原子。烯基的例子包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、異丁烯基。術(shù)語“炔基”是指含有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈的炔基。所述炔基可以包含2-6個、2-5個、2-4個或2-3個碳原子。炔基的例子包括但不限于乙炔基和丙炔基。術(shù)語“C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基”是指具有飽和或不飽和環(huán)的3-7元單環(huán)系統(tǒng)的烴基。C3-C7環(huán)烷基或環(huán)烯基可以為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)丙烯基和環(huán)己烯基。術(shù)語“芳基”是指含有6-14個(例如6-12個、6-20個)碳原子的單碳環(huán)芳香基或稠合或非稠合的多碳環(huán)芳香基，在多碳環(huán)的情況下，只要一個碳環(huán)是芳香的即可。芳基也包括與雜環(huán)基稠合的芳基。所述芳基的例子有苯基、聯(lián)苯基、萘基、5，6，7，8-四氫萘基、2.3-二氫苯并呋喃基等。術(shù)語“雜芳基”是指在環(huán)中含有1-4個雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)作為環(huán)成員的芳香環(huán)基團。雜原子是指氮、氧或硫。雜芳基可以是具有5-7個環(huán)原子的單環(huán)雜芳基，或者具有7-11個環(huán)原子的雙環(huán)雜芳基。所述雙環(huán)芳基中只要一個環(huán)是芳香雜環(huán)即可，另一個可以是芳香的或非芳香的、含雜原子的或不含雜原子的。雜芳基的例子有例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、吲哚基等。術(shù)語“雜環(huán)基”是指含有1-4個雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)作為環(huán)成員的非芳香環(huán)基團。雜原子是指氮、氧或硫。雜環(huán)基可以是具有4-8個環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)基(例如4-7元環(huán)、5-7元環(huán)、5-6元環(huán))，或者具有7-11個環(huán)原子的雙環(huán)雜環(huán)基。雜環(huán)基可以是芳香或非芳香的。雜環(huán)基的例子有氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫噻吩基等。術(shù)語“含氮雜環(huán)基”指至少一個環(huán)原子為氮原子的如上所定義的雜環(huán)基。術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。術(shù)語“烷基氨基”是指被一個或兩個如上所定義的烷基取代的氨基。術(shù)語“烷氧基”包括烷基-O-基團，其中所述烷基如上所定義。術(shù)語“烷硫基”烷基-S-基團，其中所述烷基如上所定義。術(shù)語“式(I)化合物的藥學上可以接受的加合物和復合物”是指本發(fā)明的化合物進一步與其他小分子或生物大分子以非化學鍵或者非共價分子間力結(jié)合的產(chǎn)物。如本文所使用，術(shù)語“式(I)化合物的藥學上可以接受的鹽”的例子是由形成藥學上可以接受的陰離子的有機酸形成的有機酸鹽；這些有機酸鹽包括但不限于甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、蘋果酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽和α-甘油磷酸鹽；也可形成合適的無機鹽；這些無機酸鹽包括但不限于鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等。藥學上可以接受的鹽可使用本領(lǐng)域熟知的標準程序獲得。例如，通過將足量的堿性化合物和提供藥學上可以接受的陰離子的合適的酸反應生成。如本文所使用，術(shù)語“多晶型物”是指本發(fā)明的化合物或其復合物的固體晶體形式。相同化合物的不同的多晶型物可以顯示不同的物理、化學和/或光譜性質(zhì)。不同的物理性質(zhì)包括但不限于穩(wěn)定性(例如，對熱或光)、可壓縮性和密度(對于配制制劑和產(chǎn)品生產(chǎn)是重要的)和溶解速率(其可以影響生物吸收度和利用度)。穩(wěn)定性的不同會造成化學反應性(例如差異氧化，使得當由一種多晶型物構(gòu)成時比由另一多晶型物構(gòu)成時劑型更快地褪色)或機械性能(例如，儲存時作為動力學有利的多晶型物的片劑碎末轉(zhuǎn)化成熱力學更加穩(wěn)定的多晶型物)或兩者(例如，一種多晶型物的片劑在高潮濕度時更加容易破碎)中的變化。多晶型物的不同的物理性質(zhì)可以影響它們的加工。例如，一種多晶型物可能比另一種更可能形成溶劑化物或可能比另一種更加難以過濾或洗去雜質(zhì)，這是由于例如其顆粒的形狀或大小分布不同的緣故。如本文所使用，術(shù)語“水合物”是指本發(fā)明的化合物或其鹽，其進一步包含通過非共價分子間力結(jié)合的化學計量的或非化學計量的水。如本文所使用，除非另外說明，術(shù)語“前藥”是指可以在生物學條件(體外或體內(nèi))下水解、氧化或進行其他反應以提供本發(fā)明的化合物的衍生物。前藥僅在生物學條件下經(jīng)過該反應成為活性化合物，或者它們在它們不反應的形式中具有活性。通?？梢允褂霉姆椒ㄖ苽淝八?，例如1Burger′sMedicinalChemistryandDrugDiscovery(1995)172-178，949-982(ManfredE.Wolffeditor，5thEd)和J.Rautio’sProdrugsandTargetedDelivery(2011)31-60(Wiley-VCH，MethodsandPrinciplesinMedicinalChemistry，Vol.47)和G.Thomas’sFundamentalsofMedicinalChemistry(2003)195-200(Wiley)中描述的那些方法。本發(fā)明化合物中7-位取代的漢防己乙素衍生物的兩個手性中心具有式(I)結(jié)構(gòu)式所顯示的立體化學結(jié)構(gòu)。本文使用的立體化學的定義和約定一般遵循MCGRAW-HILLDICTIONARYOFCHEMICALTERMS(S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillBookCompany，NewYork，1984)；ELIEL，E.和WILEN，S.，STEREOCHEMISTRYOFORGANICCOMPOUNDS(JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994)。許多有機化合物以光學活性形式存在，即它們具有旋轉(zhuǎn)平面偏光的平面的能力。本文所述“抗腫瘤活性”是指對腫瘤細胞或組織的直接抑制或殺傷作用。本申請實施例部分測定了本發(fā)明化合物的抗腫瘤活性。本文使用的術(shù)語“治療”一般是指獲得需要的藥理和/或生理效應。該效應根據(jù)完全或部分地預防疾病或其癥狀，可以是預防性的；和/或根據(jù)部分或完全穩(wěn)定或治愈疾病和/或由于疾病產(chǎn)生的副作用，可以是治療性的。本文使用的“治療”涵蓋了對患者疾病的任何治療，包括：(a)預防易感染疾病或癥狀但還沒診斷出患病的患者所發(fā)生的疾病或癥狀；(b)抑制疾病的癥狀，即阻止其發(fā)展；或(c)緩解疾病的癥狀，即，導致疾病或癥狀退化。本發(fā)明的化合物可以按照常規(guī)的有機化學合成方法制備。例如，本發(fā)明的式(I)7-位取代的漢防己乙素衍生物的制備方法如下：式(I：I-1)的7-位取代漢防己乙素衍生物可由漢防己乙素(FAN)與相應的烷基或芳香族磺酰氯(R1’SO2Cl)在有堿的存在下，于室溫下反應生成。上述反應使用的堿可以是有機堿或無機堿。例如：三乙胺，二異丙基乙胺，氫氧化鈉等。有機磺酰氯可以是商購的反應原料，也可使用有機磺酸自己制備。上述反應一般在溶劑中進行。反應的溶劑包括但不限于二氯甲烷，乙氰，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃等。式(I：I-2)的7-位取代漢防己乙素衍生物可由漢防己乙素(FAN)先與強堿反應，再與相應的鹵代烴(R2’X)在有堿的存在下反應生成。上述反應使用的堿包括但不限于有機堿。例如：叔丁醇鉀，乙醇鈉，乙醇鉀。氯代烴可以是商購的反應原料。上述反應的溫度取決于氯代烴的反應活性，可以是室溫或加熱條件，如30-80℃.上述反應一般在溶劑中進行。反應的溶劑包括但不限于二甲亞砜，乙氰，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃。式(I：I-3)的7-位取代漢防己乙素衍生物可由漢防己乙素(FAN)再與相應的有機酸(R3’CO2H)在有縮合劑和堿的存在下，于室溫下反應生成。上述反應使用的堿包括但不限于有機堿。例如：三乙胺，二異丙基乙基胺，二甲基胺基吡啶。有機酸可以是商購的反應原料。有機酰氯也可用于此反應。上述反應的溫度取決于有機酸的反應活性，可以是室溫或加熱條件，如30-60℃.上述反應一般在有縮合劑存在下進行。這里縮合劑可以是但不限于有機縮合劑。例如：二異丙基碳二亞胺，二環(huán)己基碳二亞胺等。酯化反應一般在溶劑中進行，也可在無溶劑存在下進行。使用的溶劑包括但不限于有機極性溶劑。例如：二氯甲烷(DCM)，四氫呋喃(THF)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMSO)等。式(I：I-4)的7-位取代漢防己乙素衍生物可由兩步反應制?。?1)將漢防己乙素與叔丁醇鉀在低溫下反應，而后將氯甲基環(huán)氧丙烷在冰浴溫度下滴加，反應30分鐘至2小時。經(jīng)萃取分離得到取代的的中間體。(2)此中間體與相應的有機胺反應即得產(chǎn)物。胺化反應的溫度取決于有機胺的反應活性。一般需要加熱，如80-120℃.胺化反應一般在極性溶劑中進行。使用的溶劑包括但不限于乙醇，四氫呋喃(THF)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMSO)等。式(I：I-1，I-2，I-3，I-4)中R1，R2，R3和R4與上文在通式(I)中的定義相同.上述反應的原料：有機酸、有機胺、有機磺酰氯、有機酰氯全部可以在市場上購買獲得。漢防己乙素原料由天然產(chǎn)物提取分離得到，也可從市場購買獲得。常規(guī)的化學轉(zhuǎn)換可用于實施本發(fā)明。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以決定用于這些化學轉(zhuǎn)換的適當?shù)幕瘜W試劑、溶劑、保護基和反應條件。相關(guān)信息描述于R.Larock，ComprehensiveOrganicTransformations，VCHPublishers(1989)；T.W.GreeneandP.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，3rdEd，JohnWileyandSons(1999)；L.FieserandM.Fieser，F(xiàn)ieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis，JohnWileyandSons(1994)；L.A.Paquetteeditor，EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis，JohnWileyandSons(1995)及其后來的版本。保護基指那些一旦連接活性部分(例如，羥基或氨基)，防止這些部分被后來的反應干擾并可在反應后通過常規(guī)的方法去除的基團。羥基保護基的例子包括但不限于，烷基、苯甲基、烯丙基、三苯甲基(即，三苯基甲基)、?；?例如，苯甲?；⒁阴；騂OOC-X”-CO-，X”為亞烷基、亞鏈烯基、亞環(huán)烷基或亞芳基)、甲硅烷基(例如，三甲基硅烷基、三乙基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基)、烷氧基羰基、氨基羰基(例如，二甲基氨基羰基、甲基乙氨基羰基和苯基氨基羰基)、烷氧甲基、苯甲氧甲基和烷基巰甲基。氨基保護基的例子包括但不限于，烷氧基羰基、烷?；?、芳氧基羰基、芳基取代的烷基等。羥基和氨基保護基已在T.W.GreeneandP.G..M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，2ndEdition，JohnWileyandSons(1991)中討論。羥基和氨基保護基都可在反應后通過常規(guī)的方法去除。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明式I化合物的藥物組合物。本發(fā)明提供了這樣的藥物組合物，其中包含至少一種如上所述的本發(fā)明的式I化合物，和任選的藥學上可以接受的賦形劑。制備各種含有一定量的活性成分的藥物組合物的方法是已知的，或根據(jù)本發(fā)明的公開內(nèi)容對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。如REMINGTON’SPHARMACEUTICALSCIENCES，Martin，E.W.，ed.，MackPublishingCompany，19thed.(1995)所述。制備所述藥物組合物的方法包括摻入適當?shù)乃帉W賦形劑、載體、稀釋劑等。以已知的方法制造本發(fā)明的藥物制劑，包括常規(guī)的混合、溶解或凍干方法。本發(fā)明的化合物可以制成藥物組合物，并向患者以適于選定的施用方式的各種途徑施用，例如口服或腸胃外(通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、局部或皮下途徑)。因此，本發(fā)明的化合物結(jié)合藥學上可以接受的載體(如惰性稀釋劑或可食用的載體)可以全身施用，例如，口服。它們可以封閉在硬或軟殼的明膠膠囊中，可以壓為片劑。對于口服治療施用，活性化合物可以結(jié)合一種或多種賦形劑，并以可吞咽的片劑、頰含片劑、含片、膠囊劑、酏劑、懸浮劑、糖漿、圓片等的形式使用。這種組合物和制劑應該包含至少0.1％的活性化合物。這種組合物和制劑的比例當然可以變化，可以占給定的單位劑型重量的大約1％至大約99％。在這種治療有用的組合物中，活性化合物的量使得能夠獲得有效劑量水平。片劑、含片、丸劑、膠囊劑等也可以包含：粘合劑，如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，如磷酸氫二鈣；崩解劑，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等；潤滑劑，如硬脂酸鎂；和甜味劑，如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦；或調(diào)味劑，如薄荷、冬青油或櫻桃香味。當單位劑型是膠囊時，除了上面類型的材料，它還可以包含液體載體，如植物油或聚乙二醇。各種其他材料可以存在，作為包衣，或以其他方式改變固體單位劑型的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊劑可以用明膠、蠟、蟲膠或糖等包衣。糖漿或酏劑可以包含活性化合物，蔗糖或果糖作為甜味劑，對羥苯甲酸甲酯或?qū)αu苯甲酸丙酯作為防腐劑，染料和調(diào)味劑(如櫻桃香料或桔子香料)。當然，用于制備任何單位劑型的任何材料應該是藥學上可以接受的且以應用的量基本上無毒。此外，活性化合物可以摻入緩釋制劑和緩釋裝置中。活性化合物也可以通過輸注或注射到靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)施用?？梢灾苽浠钚曰衔锘蚱潲}的水溶液，任選可混的無毒的表面活性劑。也可以制備在甘油、液體聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物以及油中的分散劑。在普通的儲存和使用條件下，這些制劑包含防腐劑以防止微生物生長。適于注射或輸注的藥物劑型可以包括包含適于無菌的可注射或可輸注的溶液或分散劑的即時制劑的活性成分(任選封裝在脂質(zhì)體中)的無菌水溶液或分散劑或無菌粉末。在所有情況下，最終的劑型在生產(chǎn)和儲存條件下必須是無菌的、液體的和穩(wěn)定的。液體載體可以是溶劑或液體分散介質(zhì)，包括，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無毒的甘油酯及其合適的混合物?？梢跃S持合適的流動性，例如，通過脂質(zhì)體的形成，通過在分散劑的情況下維持所需的粒子大小，或通過表面活性劑的使用?？梢酝ㄟ^各種抗細菌劑和抗真菌劑(如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)產(chǎn)生預防微生物的作用。在許多情況下，優(yōu)選包括等滲劑，如糖、緩沖劑或氯化鈉。通過使用延緩吸收劑的組合物(例如，單硬脂酸鋁和明膠)可以產(chǎn)生可注射的組合物的延長吸收。通過將合適的溶劑中的需要量的活性化合物與需要的上面列舉的各種其他成分結(jié)合，然后進行過濾滅菌，制備無菌可注射溶液。在用于制備無菌注射溶液的無菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，這會產(chǎn)生活性成分加上任何另外需要的以前無菌過濾溶液中存在的成分的粉末。有用的固體載體包括粉碎的固體(如滑石、粘土、微晶纖維素、二氧化硅、氧化鋁等)。有用的液體載體包括水、乙醇或乙二醇或水-乙醇/乙二醇混合物，本發(fā)明的化合物可以任選在無毒的表面活性劑的幫助下以有效含量溶解或分散在其中。可以加入佐劑(如香味)和另外的抗微生物劑來優(yōu)化對于給定用途的性質(zhì)。增稠劑(如合成的聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽和酯、脂肪醇、改性纖維素或改性無機材料)也可和液體載體用于形成可涂覆的糊劑、凝膠、軟膏、肥皂等，直接用于使用者的皮膚上?；衔锘蚱浠钚喳}或衍生物的治療需要量，不僅取決于選擇的特定的鹽，而且取決于施藥方式、待治療的疾病的本質(zhì)和患者的年齡和狀態(tài)，最終取決于在場醫(yī)師或臨床醫(yī)生的決定。上述制劑可以以單位劑型存在，該單位劑型是含有單位劑量的物理分散單元，適于向人體和其它哺乳動物體給藥。單位劑型可以是膠囊或片劑，或是很多膠囊或片劑。根據(jù)所涉及的具體治療，活性成分的單位劑量的量可以在大約0.1到大約1000毫克或更多之間進行變化或調(diào)整。本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物或包含該化合物的組合物在制備藥物、特別是抗腫瘤藥物中的用途。相應地，本發(fā)明提供一種治療腫瘤患者的方法，包括給予需要治療的患者治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的7-位取代的漢防己乙素衍生物或其藥學上可接受的鹽，例如可用于治療白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、膽管細胞癌、胰腺癌、肺癌、大腸癌、骨肉瘤、黑色素瘤、人宮頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、鼻咽癌、喉癌、食管癌、中耳腫瘤、前列腺癌等腫瘤。在下列實施例中，將更加具體地解釋本發(fā)明。但應理解，下列實施例旨在說明本發(fā)明而不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。以下實施例中所用的化學原料均為商購獲得或通過本領(lǐng)域熟知的合成方法獲得。實施例1：化合物(BS-FC-102)的合成式中，DIPEA：N，N-二異丙基乙胺向二氯甲烷(2mL)中加入漢防己乙素(120mg，0.2mmol)，對甲苯磺酰氯(56mg，0.29mmol)，隨后加入N，N-二異丙基乙胺(51mg，0.39mmol)，反應液加熱升溫至40℃，攪拌反應2小時，反應結(jié)束后，反應液經(jīng)飽和食鹽水洗，分離得到的有機相用無水硫酸鈉干燥，旋干，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)制備薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)分離純化后得到亮黃色粉末狀化合物BS-FC-102(73mg，收率49％)。LC-MS：保留時間：1.11min(95.24％)；m/z763[M+H]+，382[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ1.23(s，3H，CH3)，2.41(s，3H，N-CH3)，2.90(s，3H，N-CH3)，3.15(s，3H，OCH3)，3.41(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，12-OCH3)，5.84(s，1H，8′-H)，6.17(s，1H，5-H)，6.28(d，1H，J＝9Hz，11′-H)，6.43(s，1H，H-苯環(huán))，6.59(s，1H，H-苯環(huán))，6.88(m，3H，H-苯環(huán))，7.11-7.17(m，3H，H-苯環(huán))，7.41-7.50(m，3H，H-苯環(huán)).按照BS-FC-102的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與苯磺酰氯反應，制備了BS-FC-104：LC-MS：保留時間：0.99min(100％)；m/z749.0[M+H]+，374.9[1/2M+H]+按照BS-FC-102的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與三氟甲基磺酰氯反應，制備了BS-FC-105：LC-MS：保留時間：1.03min(90.45％)；m/z741.0[M+H]+，371.1[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.73(s，3H，N-CH3)，3.01(s，3H，N′-CH3)，3.53(s，3H，6′-OCH3)，3.83(s，3H，6-OCH3)，3.96(s，3H，12-OCH3)，6.05(s，1H，8′-H)，6.42(m，2H，H-苯環(huán))，6.55(s，1H，H-苯環(huán))，6.71(s，1H，H-苯環(huán))，6.96(m，2H，2H-苯環(huán))，7.52(m，1H，14′-H).實施例2：化合物(BS-FC-206)的合成式中，t-BuOK：叔丁基醇鉀.向二甲基亞砜(2mL)中加入漢防己乙素(80mg，0.13mmol)，隨后在0℃條件下加入叔丁基醇甲(22.5mg，0.1971mmol)，升至室溫后攪拌0.5小時。將溶有3-氟-4-氯氯芐(26.5mg，0.12mmol)的二甲基亞砜逐滴加入反應液中，反應液加熱升溫至40℃，攪拌反應2小時。反應結(jié)束后，向反應液中加水(20mL)，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有機相，經(jīng)飽和食鹽水洗，旋干后得到的粗產(chǎn)物經(jīng)制備薄層色譜(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)分離純化后得到亮黃色粉末狀化合物BS-FC-206(23.6mg，收率24％)。LC-MS：保留時間：1.10min(99.12％)；m/z751[M+H]+，376[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.55(s，3H，N-CH3)，3.48(s，3H，6′-OCH3)，3.76(s，3H，6-OCH3)，3.94(s，3H，12-OCH3)，5.81(s，1H，8′-H)，6.60(s，1H，H-苯環(huán))，6.74(m，1H，H-苯環(huán)).按照BS-FC-206的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與對氟氯芐反應，制備了BS-FC-201：LC-MS：保留時間：1.13min(85.98％)；m/z717.0[M+H]+，359.0[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.53(s，3H，N-CH3)，2.59(s，3H，N-CH3)，3.41(s，3H，6′-OCH3)，3.61(s，3H，6-OCH3)，3.92(s，3H，12-OCH3)，5.77(s，1H，8′-H)，6.36(s，1H，H-苯環(huán))，6.46(s，1H，H-苯環(huán))，6.53(s，1H，H-苯環(huán))，6.78-6.89(m，5H，H-苯環(huán))，7.11-7.36(m，3H，H-苯環(huán)).按照BS-FC-206的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與3-溴甲基吡啶反應，制備了BS-FC-202：LC-MS：保留時間：0.79min(92.16％)；m/z700.1[M+H]+，350.5[1/2M+H]+.按照BS-FC-206的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與對三氟甲氧基溴芐反應，制備了BS-FC-203：LC-MS：保留時間：1.21min(94.06％)；m/z782.9[M+H]+，392.0[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.43(s，3H，N-CH3)，2.52(s，3H，N-CH3)，3.49(s，3H，6′-OCH3)，3.75(s，3H，6-OCH3)，3.94(s，3H，12-OCH3)，4.34(d，1H，J＝8.1Hz)，4.70(d，1H，J＝8.1Hz)，5.89(s，1H，8′-H)，6.31(d，1H，J＝8.4，11′-H)，6.40(s，1H，H-苯環(huán))，6.47(s，1H，H-苯環(huán))，6.60(s，1H，H-苯環(huán))，6.86(d，2H，J＝8.7Hz，H-苯環(huán))，6.93(m，3H，H-苯環(huán))，7.06(d，1H，J＝8.4Hz，13′-H)，7.13(d，1H，J＝8.1Hz，13′-H)，7.42(d，1H，J＝8.1Hz，14′-H).按照BS-FC-206的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與2，3-二氟溴芐反應，制備了BS-FC-204：LC-MS：保留時間：1.11min(99.35％)；m/z735.0[M+H]+，368.0[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.36(s，3H，N-CH3)，2.55(s，3H，N-CH3)，3.37(s，3H，6′-OCH3)，3.74(s，3H，6-OCH3)，3.92(s，3H，12-OCH3)，4.46(d，1H，J＝8.1Hz)，4.65(d，1H，J＝8.1Hz)，5.75(s，1H，8′-H)，6.27(d，1H，J＝8.4，11′-H)，6.35(s，1H，H-苯環(huán))，6.46(s，1H，H-苯環(huán))，6.51(s，1H，H-苯環(huán))，6.86(m，2H，H-苯環(huán))，6.95-7.13(m，4H，H-苯環(huán))，7.15(dd，1H，J＝2.1，8.1Hz，13′-H)，7.36(dd，1H，J＝2.1，8.1Hz，14′-H).按照BS-FC-206的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與3-氯-4-氟溴芐反應，制備了BS-FC-205：LC-MS：保留時間：1.09min(96.28％)；m/z751.2[M+H]+，376.2[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.41(s，3H，N-CH3)，2.61(s，3H，N′-CH3)，3.41(s，3H，6′-OCH3)，3.75(s，3H，6-OCH3)，3.94(s，3H，12-OCH3)，5.79(s，1H，8′-H)，6.32(m，1H，11′-H)，6.36(s，1H，5-H)，6.49(s，1H，H-苯環(huán))，6.54(s，1H，H-苯環(huán))，6.82-6.99(m，3H，H-苯環(huán))，7.11(m，2H，H-苯環(huán))，7.34(m，1H，14′-H).按照BS-FC-206的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與溴甲基環(huán)丙烷反應，制備了BS-FC-208：LC-MS：保留時間：1.06min(95.93％)；m/z663.0[M+H]+，332.0[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.71(s，3H，N′-CH3)，3.41(s，3H，6′-OCH3)，3.75(s，3H，6-OCH3)，3.94(s，3H，12-OCH3)，5.79(s，1H，8′-H).按照BS-FC-206的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與溴丙烯反應，制備了BS-FC-213：LC-MS：保留時間：1.04min(97.48％)；m/z649.1[M+H]+，324.9[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.39(s，3H，N-CH3)，2.62(s，3H，N′-CH3)，3.39(s，3H，6′-OCH3)，3.75(s，3H，6-OCH3)，3.93(s，3H，12-OCH3)，5.97(s，1H，8′-H)，6.30(m，2H，H-苯環(huán))，6.53(m，2H，H-苯環(huán))，6.87(m，3H，H-苯環(huán))，7.15(m，1H，13′-H)，7.38(m，1H，14′-H).按照BS-FC-206的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與對甲氧基溴芐反應，制備了BS-FC-215：LC-MS：保留時間：1.03min(89.37％)；m/z729.2[M+H]+，365.1[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.56(s，3H，N-CH3)，3.38(s，3H，6′-OCH3)，3.75(s，6H，OCH3)，3.93(s，3H，12-OCH3)，5.79(s，1H，8′-H)，6.39(m，1H，H-苯環(huán))，6.51(m，2H，H-苯環(huán))，6.79(m，1H，H-苯環(huán))，6.91(m，H-苯環(huán)).按照BS-FC-206的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與對三氟甲氧基溴芐反應，制備了BS-FC-216：LC-MS：保留時間：1.08min(94.44％)；m/z767.1[M+H]+，384.0[1/2M+H]+.按照BS-FC-206的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與6-氯-2-氟溴芐反應，制備了BS-FC-217：LC-MS：保留時間：1.06min(95.06％)；m/z751.2[M+H]+，376.2[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.46(s，3H，N-CH3)，2.76(s，3H，N′-CH3)，3.34(s，3H，6′-OCH3)，3.79(s，3H，6-OCH3)，3.93(s，3H，12-OCH3)，6.26(m，1H，11′-H)，6.34(s，1H，5-H)，6.44(s，1H，H-苯環(huán))，6.50(s，1H，H-苯環(huán))，6.74(m，1H，10′-H)，6.80(m，2H，H-苯環(huán))，7.16(m，3H，H-苯環(huán))，7.40(m，2H，H-苯環(huán)).按照BS-FC-206的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與碘代環(huán)戊烷反應，制備了BS-FC-220：LC-MS：保留時間：1.00min(99.74％)；m/z677.1[M+H]+，339.0[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.42(s，3H，N-CH3)，2.72(s，3H，N′-CH3)，3.37(s，3H，6′-OCH3)，3.74(s，3H，6-OCH3)，3.93(s，3H，12-OCH3)，5.89(s，1H，8′-H)，6.35(m，2H，H-苯環(huán))，6.51(s，1H，H-苯環(huán))，6.53(s，1H，H-苯環(huán))，6.83(m，1H，H-苯環(huán))，6.89(d，1H，J＝8.1Hz，H-苯環(huán))，7.16(dd，1H，J＝2.1，8.1Hz，13′-H)，7.42(dd，1H，J＝2.1，8.1Hz，14′-H).按照BS-FC-206的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與3-溴-2-甲基丙烯反應，制備了BS-FC-221：LC-MS：保留時間：1.00min(99.72％)；m/z663.2[M+H]+，332.0[1/2M+H]+.實施例3：化合物(BS-FC-304)的合成式中，DIC：N，N′-二異丙基碳二亞胺；DMAP：4-二甲氨基吡啶向二氯甲烷(2mL)中加入漢防己乙素(80mg，0.13mmol)，環(huán)丙甲酸(17mg，0.2mmol)，隨后加入N，N′-二異丙基碳二亞胺(34mg，0.26mmol)，4-二甲氨基吡啶(16mg，0.26mmol)，N，N-二異丙基乙胺(34mg，0.26mmol)。反應液加熱升溫至40℃，攪拌反應2小時。反應結(jié)束后，向反應液中加入二氯甲烷(20mL)，飽和食鹽水洗。分離得到的有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，旋干，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)制備薄層色譜分離純化后得到灰白色粉末狀化合物BS-FC-304(54.7mg，收率52％)。LC-MS：保留時間：0.80min(100.0％)；m/z677[M+H]+，338[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.52(s，3H，N-CH3)，2.77(s，3H，N-CH3)，3.45(s，3H，6′-OCH3)，3.85(s，3H，6-OCH3)，3.93(s，3H，12-OCH3)，5.99(s，1H，8′-H)，6.29(m，1H，11′-H)，6.40(s，1H，H-苯環(huán))，6.48(s，1H，H-苯環(huán))，6.56(s，1H，H-苯環(huán))，6.87(m，1H，H-苯環(huán))，6.90(d，1H，J＝8.1Hz，H-苯環(huán))，6.95-7.13(m，4H，H-苯環(huán))，7.13(d，1H，J＝8.7Hz，13′-H)，7.36(d，1H，J＝8.7Hz，14′-H).按照BS-FC-304的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與3-吡啶甲酸反應，制備了BS-FC-301：LC-MS：保留時間：0.92min(96.55％)；m/z714.2[M+H]+，357.6[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ3.73(s，3H，6-OCH3)，3.95(s，3H，12-OCH3)，6.45(s，2H，H-苯環(huán))，6.90-7.12(m，3H，H-苯環(huán))，7.35(m，1H，H-苯環(huán)).按照BS-FC-304的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與4-吡啶甲酸反應，制備了BS-FC-302：LC-MS：保留時間：0.96min(98.29％)；m/z714.0[M+H]+，357.5[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.03(s，3H，N-CH3)，2.53(s，3H，N′-CH3)，3.48(s，3H，6′-OCH3)，3.71(s，3H，6-OCH3)，3.93(s，3H，12-OCH3)，6.46(s，2H，H-苯環(huán))，6.79(m，1H，H-苯環(huán))，6.90(m，1H，H-苯環(huán))，7.09-7.29(m，2H，H-苯環(huán))，8.69(m，2H，).按照BS-FC-304的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與N-甲基-D-丙氨酸反應，制備了BS-FC-305：LC-MS：保留時間：0.75min(99.65％)；m/z694.2[M+H]+，347.5[1/2M+H]+.按照BS-FC-304的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與N，N-二甲基甘氨酸反應，制備了BS-FC-307：LC-MS：保留時間：0.92min(95.29.00％)；m/z694.0[M+H]+.按照BS-FC-304的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與N，N-二甲氨基苯甲酸反應，制備了BS-FC-308：LC-MS：保留時間：1.13min(91.31％)；m/z756.0[M+H]+，378.5[1/2M+H]+.按照BS-FC-304的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與對三氟甲氧基苯甲酸反應，制備了BS-FC-309：LC-MS：保留時間：1.15min(91.13％)；m/z797.2[M+H]+，399.2[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.07(s，3H，N-CH3)，2.39(m，3H，N-CH3)，3.54(s，3H，6′-OCH3)，3.72(s，3H，6-OCH3)，3.95(s，3H，12-OCH3)，6.42(s，2H，H-苯環(huán))，6.87(m，2H，H-苯環(huán))，7.10(m，1H，H-苯環(huán))，7.17(m，1H，H-苯環(huán))，7.20(m，1H，H-苯環(huán))，7.66(m，1H，H-苯環(huán)).按照BS-FC-304的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與3，5-二氟苯甲酸反應，制備了BS-FC-310：LC-MS：保留時間：1.11min(98.02％)；m/z748.9[M+H]+，374.9[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.12(s，3H，N-CH3)，2.23(s，3H，N-CH3)，3.67(s，3H，6-OCH3)，3.90(s，3H，12-OCH3)，6.37(s，1H，H-苯環(huán))，6.86(m，3H，H-苯環(huán)).按照BS-FC-304的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與3，5-二甲氧基苯甲酸反應，制備了BS-FC-311：LC-MS：保留時間：1.11min(99.22％)；m/z773.0[M+H]+，387.0[1/2M+H]+.按照BS-FC-304的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與4-噠嗪羧酸反應，制備了BS-FC-313：LC-MS：保留時間：0.89min(95.53％)；m/z715.1[M+H]+，358.1[1/2M+H]+.按照BS-FC-304的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與四氫吡喃-4-羧酸反應，制備了BS-FC-314：LC-MS：保留時間：0.89min(97.72％)；m/z721.1[M+H]+，361.0[1/2M+H]+.按照BS-FC-304的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與6-氯-2-氟苯甲酸反應，制備了BS-FC-315：LC-MS：保留時間：1.04min(99.51％)；m/z765.2[M+H]+，383.2[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.38(s，3H，N-CH3)，3.47(s，3H，6′-OCH3)，3.69(s，3H，6-OCH3)，3.94(s，3H，12-OCH3)，6.03(s，1H，8′-H)，6.50(m，3H，H-苯環(huán)).按照BS-FC-304的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與氨基甲酸反應，制備了BS-FC-318：LC-MS：保留時間：0.73min(95.42％)；m/z666.1[M+H]+，333.5[1/2M+H]+.按照BS-FC-304的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與戊二酸酐反應，制備了BS-FC-324：LC-MS：保留時間：0.97min(98.81％)；m/z723.0[M+H]+，362.0[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.84(s，3H，N′-CH3)，3.50(s，3H，6′-OCH3)，3.73(s，3H，6-OCH3)，3.95(s，3H，12-OCH3)，6.00(s，1H，8′-H)，6.30(m，2H，H-苯環(huán))，6.36(m，1H，H-苯環(huán))，6.40(m，1H，H-苯環(huán))，6.56(m，1H，H-苯環(huán))，6.90(s，2H，H-苯環(huán))，7.25-7.37(m，3H，H-苯環(huán)).按照BS-FC-304的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與苯甲酸反應，制備了BS-FC-501：LC-MS：保留時間：2.30min(96.19％)；m/z713.0[M+H]+，357.1[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ1.87(s，3H)，2.49(s，3H)，2.73-2.62(m，2H)，2.90(s，3H)，3.54(d，4H)，3.71(dd，J＝8.6，5.2Hz，10H)，3.76(s，1H)，3.93(s，3H)，6.84(dd，9H，H-苯環(huán))，7.87-7.30(m，6H，H-苯環(huán)).按照BS-FC-304的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與對甲基苯甲酸反應，制備了BS-FC-502：LC-MS：保留時間：2.44min(97.24％)；m/z727.1[M+H]+，364.2[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ1.25(s，1H)，1.32(s，1H)，1.96-1.87(m，2H)，2.36(s，6H)，3.06-2.44(m，9H)，3.21(s，1H)，3.51(t，6H)，3.68(s，3H)，3.92(s，3H)，7.20-5.66(m，12H，H-苯環(huán))，7.75-7.41(m，2H，H-苯環(huán)).按照BS-FC-304的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與對甲氧基苯甲酸反應，制備了BS-FC-503：LC-MS：保留時間：2.36min(95.46％)；m/z743.0[M+H]+，372.1[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.03(s，4H)，2.39(s，3H)，2.84-2.50(m，7H)，3.00(s，2H)，3.24(s，1H)，3.52(t，6H)，3.69(s，3H)，3.83(s，3H)，3.92(s，3H)，7.18-5.69(m，12H，H-苯環(huán))，7.66(d，2H，H-苯環(huán)).按照BS-FC-304的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與對甲氨基苯甲酸反應，制備了BS-FC-504：LC-MS：保留時間：2.32min(100％)；m/z742.0[M+H]+，372.0[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.05(s，3H)，2.17(s，3H)，3.27-2.38(m，15H)，3.48(s，1H)，3.63(s，1H)，3.69(s，3H)，3.87-3.72(m，3H)，3.92(s，3H)，7.23-5.72(m，10H，H-苯環(huán))，8.12-7.31(m，4H，H-苯環(huán)).按照BS-FC-304的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與4-(二乙氨基)苯甲酸反應，制備了BS-FC-505：LC-MS：保留時間：2.66min(92.21％)；m/z784.1[M+H]+，392.6[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ1.18(t，J＝7.0Hz，6H)，7.60(dddd，4H)，1.39-1.27(m，4H)，1.67(dd，1H)，2.36(s，3H)，2.65(dd，5H)，2.98(dd，2H)，3.45(dd，6H)，3.67(s，3H)，3.90(d，J＝16.6Hz，3H)，4.31-4.11(m，1H)，7.25-5.53(m，10H，H-苯環(huán)).按照BS-FC-304的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與對異丙基苯甲酸反應，制備了BS-FC-506：LC-MS：保留時間：2.72min(99.20％)；m/z755.0[M+H]+，378.0[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ1.26-1.17(m，9H)，2.02-1.52(m，4H)，3.08-2.40(m，13H)，3.48(s，1H)，3.63(s，2H)，3.68(s，3H)，3.93(s，3H)，4.34-4.09(m，1H)，7.24-5.38(m，11H，H-苯環(huán))，8.25-7.29(m，3H，H-苯環(huán)).按照BS-FC-304的方法，使用上述同樣的試劑，將漢防己乙素與對氨基苯甲酸反應，制備了BS-FC-507：LC-MS：保留時間：2.16min(100％)；m/z728.0[M+H]+，364.0[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ1.42-1.26(m，9H)，1.79-1.59(m，2H)，2.80-2.48(m，4H)，3.04(s，3H)，3.56(d，3H)，3.77-3.67(m，3H)，3.95(d，3H)，4.25-4.18(m，3H)，6.60-5.69(m，4H，H-苯環(huán))，6.83(dd，2H，H-苯環(huán))，7.13(s，1H，H-苯環(huán))，7.34(d，J＝8.1Hz，1H，H-苯環(huán))，7.65-7.42(m，3H，H-苯環(huán))，7.70(dd，J＝5.7，3.3Hz，1H，H-苯環(huán))，8.23-8.02(m，1H，H-苯環(huán)).實施例4：化合物(BS-FC-400)的合成向二甲基亞砜(5mL)中加入漢防己乙素(1g，1.64mmol)，隨后在0℃條件下，加入叔丁基醇鉀(560mg，4.91mmol)，混合液室溫下攪拌0.5小時后，逐滴加入溶有環(huán)氯乙烷(180mg，1.97mmol)的二甲基亞砜(2mL)，反應液加熱升溫至40℃，攪拌3小時。反應結(jié)束后，在0℃條件下，向反應液中加入水(50mL)，用二氯甲烷(10mL*4)萃取，合并有機相，經(jīng)飽和食鹽水洗，干燥，旋干后得到的產(chǎn)物BS-FC-400不經(jīng)純化直接用于下一步反應。LC-MS：保留時間：0.88min(92.01％)；m/z665.0[M+H]+，333.1[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.38(s，3H，N-CH3)，2.70(s，3H，N′-CH3)，3.38(s，3H，6′-OCH3)，3.70(s，3H，6-OCH3)，3.90(s，3H，12-OCH3)，6.00(m，1H，8′-H)，6.24(m，2H，H-苯環(huán))，6.46(m，2H，H-苯環(huán))，6.86-7.00(m，3H，H-苯環(huán))，7.11(m，1H，13′-H)，7.36(m，1H，14′-H)實施例5：化合物(BS-FC-418)的合成向乙醇(2mL)中加入上一步得到的化合物BS-FC-400(100mg，0.15mmol)，隨后加入N-甲基-哌嗪(30mg，0.3mmol)，密閉條件下，反應液加熱升溫至120℃，反應3小時。反應結(jié)束后，將反應液濃縮得到的粗產(chǎn)物經(jīng)制備薄層色譜分離純化(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)后得到白色粉末狀化合物BS-FC-418(30mg，收率26％)。LC-MS：保留時間：0.7min(96％)；m/z764.9[M+H]+.383.2[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.34-2.15(m，10H)，2.59-2.40(m，10H)，2.65(t，J＝4.4Hz，4H)，2.80-2.70(m，3H)，2.96-2.83(m，4H)，3.36-3.22(m，6H)，3.45-3.37(m，2H)，3.58-3.45(m，3H)，3.73(t，J＝3.2Hz，5H)，3.91(s，5H)，5.98(d，J＝2.2Hz，1H)，6.32-6.27(m，2H)，6.52-6.47(m，2H)，6.88-6.77(m，3H)，7.13(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.34(dt，J＝8.1，2.5Hz，1H).按照BS-FC-418的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-FC-4與4-二甲氨基哌啶反應，制備了BS-FC-401：LC-MS：保留時間：0.71min(95.72％)；m/z793.1[M+H]+，397.4[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.30(s，3H，N-CH3)，2.38(s，6H，N-(CH3)2)2.64(s，3H，N′-CH3)，3.35(s，3H，6′-OCH3)，3.74(s，3H，6-OCH3)，3.92(s，3H，12-OCH3)，5.98(s，1H，8′-H)，6.30(m，2H，H-苯環(huán))，6.52(m，2H，H-苯環(huán))，6.84-6.86(m，3H，H-苯環(huán))，7.14(m，1H，13′-H)，7.34(m，1H，14′-H).按照BS-FC-418的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-FC-4與3-羥基哌啶反應，制備了BS-FC-402：LC-MS：保留時間：0.74min(93.36％)；m/z766.1[M+H]+，383.8[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.29(s，3H，N-CH3)，3.33(s，3H，6′-OCH3)，3.70(s，3H，6-OCH3)，3.89(s，3H，12-OCH3)，6.03(m，1H，8′-H)，6.27(m，2H，5，11′-H)，6.46(m，1H，H-苯環(huán))，6.52(m，1H，H-苯環(huán))，6.80(m，3H，H-苯環(huán))，7.12(m，1H，13′-H)，7.34(m，1H，14′-H).按照BS-FC-418的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-FC-4與哌啶反應，制備了BS-FC-403：LC-MS：保留時間：0.75min(88.00％)；m/z750.0[M+H]+，375.7[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.30(s，3H，N-CH3)，2.62(s，3H，N′-CH3)，3.34(s，3H，6′-OCH3)，3.71(s，3H，6-OCH3)，3.92(s，3H，12-OCH3)，5.97(s，1H，8′-H)，6.25(m，2H，H-苯環(huán))，6.48(m，2H，H-苯環(huán))，6.77(m，3H，H-苯環(huán))，7.09(m，1H，13′-H)，7.33(m，1H，14′-H).按照BS-FC-418的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-FC-4與N-異丙基哌嗪反應，制備了BS-FC-404：LC-MS：保留時間：0.73min(95.62％)；m/z793.1[M+H]+，397.4[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ1.16(m，6H，CH3)，2.29(s，3H，N-CH3)，2.67(s，3H，N′-CH3)，3.39(s，3H，6′-OCH3)，3.70(s，3H，6-OCH3)，389(s，3H，12-OCH3)，5.98(m，1H，8′-H)，6.24(m，2H，H-苯環(huán))，6.48(m，2H，H-苯環(huán))，6.86(m，3H，H-苯環(huán))，7.11(m，1H，13′-H)，7.33(m，1H，14′-H).按照BS-FC-418的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-FC-4與環(huán)丙甲胺反應，制備了BS-FC-405：LC-MS：保留時間：0.78min(96.5％)；m/z736.1[M+H]+，368.8[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.32(s，3H，N-CH3)，2.91(m，3H，N′-CH3)，3.38(s，3H，6′-OCH3)，3.68(s，3H，6-OCH3)，3.90(s，3H，12-OCH3)，6.08(d，1H，8′-H)，6.29(m，2H，H-苯環(huán))，6.50(s，2H，H-苯環(huán))，6.76(m，1H，10′-H)，6.83(m，2H，H-苯環(huán))，7.14(m，1H，13′-H)，7.34(m，1H，14′-H).按照BS-FC-418的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-FC-4與N-乙基甲基胺反應，制備了BS-FC-406：LC-MS：保留時間：0.72min(86.27％)；m/z723.9[M+H]+，362.7[1/2M+H]+.按照BS-FC-418的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-FC-4與N-甲基乙醇胺反應，制備了BS-FC-407：LC-MS：保留時間：0.73min(93.23％)；m/z740.1[M+H]+，370.8[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.28(s，3H，N-CH3)，2.38(s，3H，N-CH3)，2.68(m，3H，N-CH3)，3.35(s，3H，6′-OCH3)，3.73(s，3H，6-OCH3)，3.91(s，3H，12-OCH3)，6.02(m，1H，8′-H)，6.28(m，2H，H-苯環(huán))，6.45(m，1H，10-H)，6.52(s，1H，5′-H)，6.84(m，3H，H-苯環(huán))，7.13(m，1H，13′-H)，7.34(m，1H，14′-H).按照BS-FC-418的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-FC-4與N-甲基高哌嗪反應，制備了BS-FC-408：LC-MS：保留時間：0.69min(94.45％)；m/z779.0[M+H]+，390.2[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.31(s，3H，N-CH3)，2.39(s，3H，N-CH3)，2.53(m，3H，N-CH3)，3.34(s，3H，6′-OCH3)，3.72(s，3H，6-OCH3)，3.89(s，3H，12-OCH3)，6.01(d，1H，J＝8.1Hz，8′-H)，6.29(m，2H，H-苯環(huán))，6.49(m，2H，H-苯環(huán))，6.76-6.83(m，3H，H-苯環(huán))，7.13(m，1H，13′-H)，7.34(m，1H，14′-H).按照BS-FC-418的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-FC-4與N-烯丙基甲胺反應，制備了BS-FC-409：LC-MS：保留時間：0.76min(91.38％)；m/z736.1[M+H]+，368.8[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.33(s，6H，N-CH3)，2.60(m，3H，N-CH3)，3.35(s，3H，6′-OCH3)，3.73(s，3H，6-OCH3)，3.91(s，3H，12-OCH3)，6.02(s，1H，8′-H)，6.30(m，2H，H-苯環(huán))，6.50(m，2H，H-苯環(huán))，6.79-6.88(m，1H，H-苯環(huán))，7.13(m，1H，13′-H)，7.34(m，1H，14′-H).按照BS-FC-418的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-FC-4與3-甲基哌啶反應，制備了BS-FC-410：LC-MS：保留時間：0.80min(100.00％)；m/z764.1[M+H]+，382.9[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.28(s，6H，N-CH3)，2.61(m，3H，N-CH3)，3.25(s，3H，6′-OCH3)，3.64(s，3H，6-OCH3)，3.90(s，3H，12-OCH3)，5.99(s，1H，8′-H)，6.27(m，2H，H-苯環(huán))，6.50(m，2H，H-苯環(huán))，6.75-6.83(m，3H，H-苯環(huán))，7.12(m，1H，13′-H)，7.31(m，1H，14′-H).按照BS-FC-418的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-FC-4與三氟乙胺反應，制備了BS-FC-413：LC-MS：保留時間：0.70min(81.20％)；m/z763.8[M+H]+，382.7[1/2M+H]+.按照BS-FC-418的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-FC-4與乙醇胺反應，制備了BS-FC-414：LC-MS：保留時間：0.71min(80.58％)；m/z725.9[M+H]+，363.7[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.32(s，3H，N-CH3)，2.69(m，3H，N-CH3)，3.35(s，3H，6′-OCH3)，3.72(s，3H，6-OCH3)，3.91(s，3H，12-OCH3)，6.02(d，1H，J＝8.7Hz，8′-H)，6.28(m，2H，H-苯環(huán))，6.48(s，1H，H-苯環(huán))，6.52(d，1H，J＝1.8Hz，H-苯環(huán))，6.85(m，3H，H-苯環(huán))，7.11(m，1H，13′-H)，7.36(m，1H，14′-H).按照BS-FC-418的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-FC-4與嗎啉反應，制備了BS-FC-416：LC-MS：保留時間：0.75min(90.99％)；m/z752.1[M+H]+，376.8[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.32(s，3H，N-CH3)，2.63(m，3H，N′-CH3)，3.36(s，3H，6′-OCH3)，3.66(s，3H，6-OCH3)，3.93(s，3H，12-OCH3)，5.98(m，1H，8′-H)，6.33(m，2H，H-苯環(huán))，6.51(m，2H，H-苯環(huán))，6.85(m，3H，H-苯環(huán))，7.13(m，1H，13′-H)，7.35(m，1H，14′-H).按照BS-FC-418的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-FC-4與硫代嗎啉反應，制備了BS-FC-417：LC-MS：保留時間：0.78min(100％)；m/z768.0[M+H]+，384.8[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.31(s，3H，N-CH3)，2.64(m，3H，N′-CH3)，3.31(s，3H，6′-OCH3)，3.73(s，3H，6-OCH3)，3.91(s，3H，12-OCH3)，5.98(s，1H，8′-H)，6.28(m，2H，H-苯環(huán))，6.50(m，2H，H-苯環(huán))，6.83(m，3H，H-苯環(huán))，7.11(m，1H，13′-H)，7.35(m，1H，14′-H).按照BS-FC-418的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-FC-4與4-羥基哌啶反應，制備了BS-FC-419：LC-MS：保留時間：0.71min(88.32％)；m/z765.9[M+H]+，383.7[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.27(s，3H，N-CH3)，2.62(m，3H，N′-CH3)，3.33(s，3H，6′-OCH3)，3.71(s，3H，6-OCH3)，3.90(s，3H，12-OCH3)，5.97(s，1H，8′-H)，6.28(m，2H，H-苯環(huán))，6.50(m，2H，H-苯環(huán))，6.83(m，3H，H-苯環(huán))，7.09(m，1H，13′-H)，7.34(m，1H，14′-H).按照BS-FC-418的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-FC-4與N-乙基哌嗪反應，制備了BS-FC-420：LC-MS：保留時間：0.72min(94.99％)；m/z779.1[M+H]+，390.3[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.29(s，3H，N-CH3)，2.50(m，3H，N′-CH3)，3.35(s，3H，6′-OCH3)，3.73(s，3H，6-OCH3)，3.91(s，3H，12-OCH3)，5.97(m，1H，8′-H)，6.29(m，2H，H-苯環(huán))，6.50(m，2H，H-苯環(huán))，6.84(m，1H，10′-H)，6.84(m，2H，H-苯環(huán))，7.14(m，1H，13′-H)，7.31(m，1H，14′-H).按照BS-FC-418的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-FC-4與N-氰基哌嗪反應，制備了BS-FC-421：LC-MS：保留時間：0.77min(92.20％)；m/z775.1[M+H]+，388.3[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.31(s，3H，N-CH3)，2.66(m，3H，N′-CH3)，3.34(s，3H，6′-OCH3)，3.71(s，3H，6-OCH3)，3.89(s，3H，12-OCH3)，5.96(s，1H，8′-H)，6.29(s，2H，H-苯環(huán))，6.50(m，2H，H-苯環(huán))，6.90(m，3H，H-苯環(huán))，7.09(m，1H，13′-H)，7.32(m，1H，14′-H).按照BS-FC-418的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-FC-4與N-羥乙基哌嗪反應，制備了BS-FC-422：LC-MS：保留時間：0.67min(92.80％)；m/z794.9[M+H]+，398.2[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.28(s，3H，N-CH3)，2.66(m，3H，N′-CH3)，3.34(s，3H，6′-OCH3)，3.71(s，3H，6-OCH3)，3.89(s，3H，12-OCH3)，5.96(s，1H，8′-H)，6.28(s，2H，H-苯環(huán))，6.48(m，2H，H-苯環(huán))，6.82(m，3H，H-苯環(huán))，7.09(m，1H，13′-H)，7.32(m，1H，14′-H).按照BS-FC-418的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-FC-4與3-甲氧基丙胺反應，制備了BS-FC-424：LC-MS：保留時間：0.74min(85.62％)；m/z753.9[M+H]+，377.7[1/2M+H]+.1HNMR(301MHz，partialassignmentofsignalsinCDCl3)δ2.30(s，3H，N-CH3)，2.67(m，3H，N′-CH3)，3.30(s，3H，O-CH3)，3.44(s，3H，O-CH3)，3.73(s，3H，6-OCH3)，3.92(s，3H，12-OCH3)，6.00(d，1H，J＝9.6Hz，8′-H)，6.29(m，2H，H-苯環(huán))，6.50(s，1H，H-苯環(huán))，6.53(s，1H，H-苯環(huán))，6.78(m，1H，10′-H)，6.86(s，2H，13，14-H)，7.19(dd，1H，J＝2.1，8.4Hz，13′-H)，7.36(dd，1H，J＝2.1，8.4Hz，14′-H).按照BS-FC-418的方法，使用上述同樣的試劑，將化合物BS-FC-4與糠胺反應，制備了BS-FC-425：LC-MS：保留時間：0.77min(87.94％)；m/z761.9[M+H]+，381.7[1/2M+H]+.實施例6：本發(fā)明的7-位取代的漢防己乙素衍生物抗白血病的活性測定(1)實驗材料白血病細胞株：白血病細胞株：K562/adr(耐藥慢性髓系白血病，CML)、NB4(急性早幼粒細胞白血病，AML)、Kasumi-1(急性髓系白血病M2型，AML-M2)、Jurkat(急性淋巴細胞白血病，ALL)，以上細胞系均受贈于浙江大學腫瘤研究所；H9(急性淋巴細胞白血病，ALL)，購自中國典型培養(yǎng)物保藏中心。試劑：漢防己乙素(FAN)標準品購自陜西慈緣生物技術(shù)有限公司，本發(fā)明的7-位取代的漢防己乙素衍生物。主要儀器：細胞培養(yǎng)箱(型號：ThermoScientific3111)，酶標儀(型號：Bio-RadiMark)。(2)實驗方法取生長良好的白血病細胞6000個，接種到96孔細胞培養(yǎng)板孔內(nèi)。培養(yǎng)液為含10％胎牛血清的RPMI-1640細胞培養(yǎng)液。第二天加入不同濃度的7-位取代的漢防己乙素衍生物，混勻后，置于二氧化碳(5％CO2)細胞培養(yǎng)箱37℃培養(yǎng)72小時。然后用MTT法測定活細胞濃度。在本實驗中對照組(不加化合物處理)細胞活力設(shè)為100％，并計算出化合物作用后細胞活力(％)和72小時白血病細胞半數(shù)生長抑制濃度(72小時IC50值，μg/mL)。(3)實驗結(jié)果實驗結(jié)果見表1。表1顯示本發(fā)明的7-位取代的漢防己乙素衍生物能誘導人慢性髓系白血病、急性髓系白血病和急性淋巴細胞白血病細胞死亡和抑制這些白血病細胞生長，與漢防己乙素本身比較，本發(fā)明的7-位取代的漢防己乙素衍生物抗白血病細胞活性明顯增強，其中本發(fā)明的7-位取代的漢防己乙素衍生物BS-FC-403，BS-FC-410抗K562/adr(耐藥慢性髓系白血病，CML)活性尤為明顯，活性較漢防己乙素提高7倍以上；BS-FC-308抗Jurkat(急性淋巴細胞白血病)和H9(急性淋巴細胞白血病)活性分別提高4倍及3倍以上；BS-FC-104，BS-FC-311和BS-FC-410抗NB4(急性早幼粒細胞白血病)活性提高2倍以上；此外，BS-FC-311抗Kasumi-1(急性髓系白血病M2型)活性較漢防己乙素也提高將近2倍。表1：漢防己乙素衍生物對白血病細胞，人多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤細胞生長抑制濃度測定(72小時，IC50(μg/mL)值和IC90(μg/mL)值)。實施例7：本發(fā)明的7-位取代的漢防己乙素衍生物抗人多發(fā)性骨髓瘤細胞活性測定(1)實驗材料骨髓瘤細胞株：RPMI8226(多發(fā)性骨髓瘤)，購自上海復祥生物科技有限公司。試劑：同實施例6。主要儀器：ThermoScientific3111細胞培養(yǎng)箱，Bio-RadiMark酶標儀。(2)實驗方法取生長良好的上述腫瘤細胞6000個，接種到96孔細胞培養(yǎng)板孔內(nèi)。培養(yǎng)液為含10％胎牛血清的RPMI-1640細胞培養(yǎng)液。第二天加入不同濃度的7-位取代的漢防己乙素衍生物，混勻后，置于二氧化碳(5％CO2)細胞培養(yǎng)箱37℃培養(yǎng)72小時。然后用MTT法測定活細胞濃度。在本實驗中對照組(不加化合物處理)細胞活力設(shè)為100％，并計算出化合物作用后細胞活力(％)和72小時白血病細胞半數(shù)生長抑制濃度(72小時IC50值，μg/mL)。(3)實驗結(jié)果實驗結(jié)果見表2。表2顯示本發(fā)明的部分7-位取代的漢防己乙素衍生物能誘導人骨髓瘤細胞死亡和抑制這些腫瘤細胞生長。其中7-位取代的漢防己乙素衍生物BS-FC-417抗RPMI8226(多發(fā)性骨髓瘤)活性與漢防己乙素相比，提高2倍實施例8：本發(fā)明的7-位取代的漢防己乙素衍生物抗人實體瘤作用測定(1)實驗材料人實體瘤細胞株：Hep-2(喉癌)、A549(人肺癌)、CaEs-17(食道癌細胞)、PC-3(前列腺癌)、CNE(鼻咽癌細胞)、SK-OV-3(卵巢癌細胞)均購自中國典型培養(yǎng)物保藏中心；RKO(人結(jié)腸腺癌細胞)、MGC-803(人胃癌細胞)、MG-63(骨肉瘤)、U87-MG(惡性腦膠質(zhì)瘤細胞)均購自上海復祥生物科技有限公司；PANC-1(胰腺癌)、Becap-37(人乳腺癌細胞)、Hela(人宮頸癌細胞)、HepG2(人肝癌細胞)均受贈于浙江大學腫瘤研究所。試劑：同實施例6.主要儀器：ThermoScientific3111細胞培養(yǎng)箱，Bio-RadiMark酶標儀。(2)實驗方法取生長良好的人實體瘤細胞6000個，接種到96孔細胞培養(yǎng)板孔內(nèi)。培養(yǎng)液為含10％胎牛血清的DMEM高糖細胞培養(yǎng)液。置于二氧化碳(5％CO2)細胞培養(yǎng)箱37℃培養(yǎng)24小時，然后，加入不同濃度的7-位取代的漢防己乙素衍生物，混勻后，繼續(xù)置二氧化碳(5％CO2)細胞培養(yǎng)箱37℃培養(yǎng)72小時。然后用MTT法測定活細胞濃度。在本實驗中對照組(不加化合物處理)細胞活力設(shè)為100％，并計算出化合物作用后細胞活力(％)和72小時白血病細胞半數(shù)生長抑制濃度(72小時IC50值)。(3)實驗結(jié)果實驗結(jié)果見表2。表2顯示本發(fā)明的7-位取代的漢防己乙素衍生物能誘導人實體瘤細胞死亡和抑制這些腫瘤細胞生長，與漢防己乙素本身比較，本發(fā)明7-位取代的漢防己乙素衍生物抗實體瘤細胞活性明顯增強，其中本發(fā)明的7-位取代的漢防己乙素衍生物BS-FC-403，BS-FC-405和BS-FC-410尤為顯著，抗PANC-1(胰腺癌)，Becap-37(人乳腺癌細胞)和HepG2(人肝癌細胞)活性較漢防己乙素本身提高近3倍或3倍以上；抗U87-MG(惡性腦膠質(zhì)瘤細胞)活性提高1.5倍以上；BS-FC-403抗PC-3(前列腺癌)，SK-OV-3(卵巢癌細胞)和RKO(人結(jié)腸腺癌細胞)活性較漢防己乙素本身提高近3倍或3倍以上；BS-FC-308抗A549(人肺癌)活性提高3倍以上；BS-FC-221和BS-FC-403抗MG-63(骨肉瘤)活性提高2倍以上；BS-FC-311抗Hela(人宮頸癌細胞)，BS-FC-403和BS-FC-405CaEs-17(食道癌細胞)活性均提高近4倍；BS-FC-403，BS-FC-405和BS-FC-421抗CNE(鼻咽癌細胞)活性提高近3倍；BS-FC-311，BS-FC-403，BS-FC-405和BS-FC-409抗Hep-2(喉癌)活性提高2倍以上；此外，BS-FC-403和BS-FC-410抗MGC-803(人胃癌細胞)活性較漢防己乙素本身也提高了2倍以上。表2漢防己乙素衍生物對人實體瘤細胞半數(shù)生長抑制濃度測定(72小時，IC50(μg/mL)值和IC90(μg/mL)值)。表2(續(xù))表2(續(xù))表2(續(xù))實施例9：本發(fā)明漢防己乙素7-位取代的衍生物BS-FC-308抗體內(nèi)腫瘤的活性測定和毒性的初步測試實驗9-1：BS-FC-308對裸鼠肝癌移植瘤的抑制作用(1)實驗材料：肝癌細胞株：HepG2(人肝癌細胞株)；動物：BALB/c-nu裸鼠(免疫缺陷鼠)，8周，雌性，購自中國科學院上海實驗動物中心。(2)試劑：BS-FC-308(實驗合成)；鹽酸厄洛替尼(山東淄博凱美遠醫(yī)藥技術(shù)有限公司)(3)主要儀器：細胞培養(yǎng)箱(ThermoScientific，3111)；層流架(蘇杭實驗動物設(shè)備廠，DJ-2)。(4)實驗方法無菌條件下分別收集對數(shù)生長期HepG2細胞，以2.3×107/0.2mL/只裸鼠的細胞量(活細胞率＞90％)，經(jīng)皮下注射于裸鼠左腋下，建立肝癌的裸鼠移植瘤模型。接種后第二天開始用藥，實驗組按實驗設(shè)計量灌胃，陰性對照組用無菌水灌胃，陽性對照以鹽酸厄洛替尼灌胃，每只鼠每次灌胃0.4mL，每天用藥3次，用藥時間為8點，14點，20點，間隔時間為6小時，連續(xù)用藥10天。以用藥前一天為第0天，每5天測體重及瘤徑，做出體重及腫瘤生長動態(tài)圖(實驗結(jié)果以mean±SD表示)。第28天解剖取出瘤體稱重，以對照組抑瘤率為0，計算出藥物作用后的腫瘤抑制率(％)。各組實驗數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件中的One-wayANOVA法分析，與對照組比較具有差異顯著性。表3BS-FC-308對裸鼠體重的影響表4BS-FC-308對裸鼠HepG2移植瘤的影響注：與對照組比較，*為P＜0.05圖1顯示了BS-FC-308對裸鼠體重影響的動態(tài)曲線。圖2顯示了BS-FC-308對裸鼠HepG2移植瘤體積影響的動態(tài)曲線。圖3顯示了BS-FC-308顯著減小了裸鼠HepG2移植瘤的重量。圖4顯示了BS-FC-308對裸鼠HepG2移植瘤重量的影響。圖5顯示了BS-FC-308對裸鼠HepG2移植瘤的抑制作用。如上述表和圖所示，在動物體內(nèi)試驗中，BS-FC-308在劑量35mg/kg/次下，一天三次的給藥能夠有效抑制肝癌細胞HepG2移植瘤的生長，對肝癌抑瘤率達到55.82％；給藥期間，動物體重有降低，顯示該化合物對動物有一定的毒副作用，但是停用后，動物體重會有所回升。實驗9-2：BS-FC-308對裸鼠白血病移植瘤的影響(1)實驗材料：白血病細胞株：KCL-22M(人慢性粒細胞白血病突變株)動物：BALB/c-nu裸鼠(免疫缺陷鼠)，8周，雌性，購自中國科學院上海實驗動物中心。(2)試劑：BS-FC-308(實驗合成)。(3)主要儀器：細胞培養(yǎng)箱(ThermoScientific，3111)；層流架(蘇杭實驗動物設(shè)備廠，DJ-2)。(4)實驗方法無菌條件下分別收集對數(shù)生長期KCL-22M細胞，以1×107/0.2ml/只裸鼠的細胞量(活細胞率＞90％)，經(jīng)皮下注射于裸鼠左腋下，建立白血病的裸鼠移植瘤模型。接種后第二天開始用藥，實驗組按實驗設(shè)計量灌胃，陰性對照組用無菌水灌胃，每只鼠每次灌胃0.4mL，每天用藥3次，用藥時間為上午8點，14點，20點，連續(xù)用藥10天。以用藥前一天為第0天，每5天測體重及瘤徑，做出體重及腫瘤生長動態(tài)圖(實驗結(jié)果以mean士SD表示)。第25天解剖取出瘤體稱重，以對照組抑瘤率為0，計算出藥物作用后的腫瘤抑制率(％)。各組實驗數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件中的One-wayANOVA法分析，與對照組比較具有差異顯著性。表5BS-FC-308對裸鼠體重的影響表6BS-FC-308對裸鼠KCL-22M移植瘤的影響注：與對照組比較，*為P＜0.05圖6顯示了BS-FC-308對裸鼠體重影響的動態(tài)曲線圖7顯示了BS-FC-308對裸鼠KCL-22M移植瘤體積影響的動態(tài)曲線。圖8顯示了BS-FC-308對裸鼠KCL-22M移植瘤大小的影響。圖9顯示了BS-FC-308對裸鼠KCL-22M移植瘤重量的影響。圖10顯示了BS-FC-308對裸鼠KCL-22M移植瘤的抑制作用。如上表和圖所示，在體內(nèi)試驗中，本實驗檢測了BS-FC-308所用劑量30mg/kg/次的劑量下，一天三次的給藥能夠有效抑制白血病細胞KCL-22M移植瘤的生長，抑瘤率達到74.45％。給藥期間，動物體重有降低，顯示該化合物對動物有一定的毒副作用，但是停用后，動物體重會有所回升。