專利名稱：嵌段可降解聚合物及由其制備的軛合物的制作方法
技術領域：
除了別的以外，本發(fā)明涉及水溶性和非肽聚合物及由其制備的軛合物，每種都具有線性、分支或多臂構型(configuration),且由一個或多個可降解的鍵表征。在給藥后,本文所述的軛合物在一個或多個可降解的鍵處降解由此導致更小的物質(species)，所述物質可以比相應的非降解軛合物被更有效地消除。
背景技術：
親水性聚合物、聚(乙二醇)(縮寫為〃PEG〃)與分子和表面的共價連接在如生物技術和藥學的領域中有重要的用途。PEG是具有很多有益的性質的聚合物。例如，PEG在水中和很多有機溶劑中可溶，且是非毒性和非免疫原性的，且當與表面連接時，PEG提供了生物相容的保護性涂層。PEG通常的應用或用途包括(i)共價連接至蛋白質，例如延長血漿半衰期和減少通過腎的清除；(ii)連接至表面，如在動脈替換物(replacement)、血液接觸裝置和生物傳感器中；(iii)用作合成生物聚合物的可溶的載體；以及(iv)用作在制備水凝膠中的試劑。即使不是在上文所述的所有用途也是在很多用途中，首先通過將PEG羥基末端轉換至能容易地與在期望的靶分子或表面內存在的官能團(如存在于蛋白質的表面上的官能團)反應的官能團來 激活PEG是必需的。對于蛋白質，典型的官能團包括與賴氨酸、半胱氨酸、組氨酸、精氨酸、門冬氨酸、谷氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸的側鏈締合的官能團、和N-末端氨基官能團和C-末端羧酸官能團。用作大多數(shù)PEG激活反應的起始材料的PEG通常是封端PEG。封端PEG是其中通常位于聚合物的末端的一個或多個羥基被轉換至非活性基團如甲氧基、乙氧基或苯甲氧基的PEG。最常用的是甲氧基PEG(縮寫為mPEG)。通常優(yōu)選封端PEG如mPEG，因為這種封端PEG通常對交聯(lián)和聚集更有抵抗性。兩個常用的封端PEG醇、mPEG和單芐基PEG(又稱為bPEG)的結構如下所示
權利要求
1.一種聚合物試劑，其具有根據下式的結構
2.根據權利要求1所述的聚合物試劑，其中每個POLY1和POLY2具有少于或等于約20，OOODa的數(shù)均分子量。
3.根據權利要求1所述的聚合物試劑，其中每個POLY1和POLY2具有少于或等于約10,OOODa的數(shù)均分子量。
4.根據權利要求1所述的聚合物試劑，其中每個POLY1和POLY2具有少于或等于約8，OOODa的數(shù)均分子量。
5.根據權利要求1所述的聚合物試劑，其中每個POLY1和POLY2選自由聚(亞烷基二醇)、聚(烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(羥烷基甲基丙酰胺)、聚(羥烷基甲基丙烯酸酯)、多(糖)、聚U-羥酸)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯醇)、聚磷腈、聚<*惡唑啉、聚(N-丙烯酰基嗎啉)及其共聚物、三聚物或混合物組成的組。
6.根據權利要求1所述的聚合物試劑，其中POLY1和POLY2是聚(乙二醇)。
7.根據權利要求1所述的聚合物試劑，其中每個X1UJ8和X9存在時，選自由下述基團組成的組_C (O) -、-C (O) -NH-、-NH-C (O) -NH-、-O-C (O) -NH-、-C (S) -、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-,-0-CH2-,-CH2-0-,-0-CH2-CH2-,-CH2-O-CH2-,-CH2-CH2-O-,-0-CH2-CH2-CH2-,-CH2-0-CH2-CH2-,-CH2-CH2-O-CH2-,-CH2-CH2-CH2-O-,-O-CH2-CH2-CH2-CH2-^-CH2-O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-O-, -C (O) -NH-CH2-、-C (O) -NH-CH2-CH2-'-CH2-C (O) -NH-CH2-'-CH2-CH2-C (O) -NH-、_C (0) -NH-CH2-CH2-CH2-'-CH2-C (0) -NH-CH2-CH2-' -CH2-CH2-C (0) -NH-CH2-' -CH2-CH2-CH2-C (0) -NH-、-C (0) -NH-CH2-CH2-CH2-CH2-'-CH2-C (0) -NH-CH2-CH2-CH2-'-CH2-CH2-C (0) -NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C (0) -NH-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C (0) -NH-CH2-CH2-' -CH2-CH2-CH2-CH2-C (0) -NH-、-C (0) -O-CH2-、-CH2-C (0)-O-CH2-'-CH2-CH2-C (0) -O-CH2-^-C (0) -O-CH2-CH2-、_NH_C (0) -CH2-'-CH2-NH-C (0) -CH2-^-CH2-CH2-NH-C (0) -CH2-、-NH-C (0) -CH2-CH2-' -CH2-NH-C (0) -CH2-CH2-' -CH2-CH2-NH-C (0) -CH2-CH2-、-C (0) -NH-CH2-' -C (0) -NH-CH2-CH2-' -O-C (0) -NH-CH2-' -O-C (0) -NH-CH2-CH2-' -NH-CH2-' -NH-CH2-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-, -C (O) -CH2-'-C (O) -CH2-CH2-、_CH2_C (O) -CH2-、_CH2-CH2-C (O) -CH2-、-CH2-CH2-C (O) -CH2-CH2-' -CH2-CH2-C (O) -、-CH2-CH2-CH2-C (O) -NH-CH2-CH2-ΝΗ-、-CH2-CH2-CH2-C (O) -NH-CH2-CH2-NH-C (O) -'-CH2-CH2-CH2-C (O) -NH-CH2-CH2-NH-C (O) -CH2-、-CH2-CH2-CH2-C (O) -NH-CH2-CH2-NH-C (O) -CH2-CH2-、-C (O) -NH- (CH2) ^6-NH-C (O) -、-NH-C(O)-NH- (CH2) H-NH-C (O)-和-0-C (O) -NH- (CH2) ^6-NH-C (O) -,-O-C (O) -NH- [CH2] h- (OCH2CH2)Γ> -NH-C (O)-O-[CH2]h-(OCH2CH2)」-、二價環(huán)烷基、_0_、-S-、-N (R6)-及其組合，其中 R6 是 H或選自由燒基、取代的燒基、稀基、取代的稀基、塊基、取代的塊基、芳基和取代的芳基組成的組的有機基，(h)是零至6，且(j)是零至20。
8.根據權利要求1所述的聚合物試劑，其具有以下結構
9.根據權利要求8所述的聚合物試劑，其中A是羧酸。
10.根據權利要求8所述的聚合物試劑，其中R包含至少一個賴氨酸殘基。
11.根據權利要求8所述的聚合物試劑，其中每個POLY1和POLY2是分支聚(乙二醇)聚合物。
12.根據權利要求8所述的聚合物試劑，其中L3是在體內可斷裂的鍵。
13.根據權利要求12所述的聚合物試劑，其中L3選自由酰胺鍵、聚氨酯鍵、二硫鍵、二肽鍵和三肽鍵組成的組。
14.根據權利要求8所述的聚合物試劑，其中R從具有以下結構的二硫化物分子得到
15.根據權利要求1所述的聚合物試劑，其具有以下結構
16.根據權利要求15所述的聚合物試劑，其中所述兩個聚(乙二醇)鏈段之間的所述可斷裂的鍵選自由酰胺鍵、聚氨酯鍵、二硫鍵、二肽鍵、三肽鍵和四肽鍵組成的組。
17.根據權利要求1所述的聚合物試劑，其具有以下結構
18.根據權利要求17所述的聚合物試劑，其中R進一步包括二硫鍵。
19.根據權利要求17所述的聚合物試劑，其中R包含至少兩個通過酰胺鍵與連接體連接的賴氨酸殘基，所述連接體選自由脂族碳鏈、包含二硫鍵的脂族碳鏈和聚(乙二醇)低聚物組成的組。
20.根據權利要求1所述的聚合物試劑，其具有以下結構Z4-(X1)a- POLYt-(X2)b-L3-(X3)c-—R—A·式(nia)
21.根據權利要求1所述的聚合物試劑，其中L3是具有-O-C (O)-NH-CHY-C (O)-NH-Y’ -結構的聚氨酯鍵，其中Y選自H、烷基、取代的烷基和芳基，且Y’是燒基或取代的燒基。
22.根據權利要求1所述的聚合物試劑，其中R包含具有-O-C (O)-NH-CHY-C (O)-NH-Y’ -結構的聚氨酯鍵，其中Y選自H、烷基、取代的烷基和芳基，且Y’是燒基或取代的燒基。
23.一種軛合物，其包括生物活性劑與根據權利要求1所述的聚合物試劑的反應產物。
全文摘要
本發(fā)明涉及嵌段可降解聚合物及由其制備的軛合物，尤其提供了適用于與生物活性劑反應而形成軛合物的嵌段可降解聚合物試劑，所述聚合物試劑包含一個或多個聚合物鏈，所述聚合物鏈被一個或多個可降解的鍵分開或分隔成具有適于腎清除的分子量的聚合物鏈段。所述聚合物試劑可以具有大體上線性的結構、分支結構或多臂結構。每種結構包括一個或多個在體內能降解的鍵。
文檔編號C08G65/334GK103030801SQ20121054777
公開日2013年4月10日 申請日期2007年2月21日 優(yōu)先權日2006年2月21日
發(fā)明者S·P·麥克馬努斯, A·科茲洛夫斯基 申請人:尼克塔治療公司