本發(fā)明涉及一種卡巴他賽中間體及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
前列腺癌是男性常見(jiàn)惡性腫瘤，常發(fā)病于老年男性，在美國(guó)是除皮膚癌之外第二大常見(jiàn)男性癌癥?？ò退?Cabazitaxel，商品名Jevtana)是賽諾菲-安萬(wàn)特公司(Sanofi-AventisSA)研發(fā)的一種微管抑制劑，與潑尼松聯(lián)用治療既往用含多烯紫杉醇治療方案激素難治轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的新藥，具體化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：卡巴他賽是一種紫杉醇類(lèi)似物，化學(xué)結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，結(jié)構(gòu)上具有11個(gè)手性碳原子，與抗癌藥物紫杉醇和多烯紫杉醇結(jié)構(gòu)類(lèi)似，是一種白色至灰白色化合物，作用機(jī)制也同紫杉醇和多西他賽一樣，是加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，因而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。與其它紫杉醇類(lèi)藥物相比，卡巴他賽發(fā)生藥物耐受性的幾率低，可用于治療多耐藥性腫瘤，此外該藥可透過(guò)血腦屏障(BloodBrainBarrier,BBB)?？ò退愐蚱浏熜ё吭蕉?010年6月17日被FDA批準(zhǔn)與潑尼松(Prednisone)聯(lián)用治療晚期前列腺癌，并在美國(guó)上市銷(xiāo)售；2011年4月，在歐盟成員國(guó)及幾個(gè)其他國(guó)家也獲批上市。Jevtana的上市，給前列腺患者帶來(lái)了更多的治療機(jī)會(huì)。目前合成卡巴他賽的主要工藝為賽諾菲-安萬(wàn)特公司的化合物專利申請(qǐng)WO9630355報(bào)道 的合成工藝，具體合成路線如下所示：上述路線是采用10-脫乙酰巴卡?、?式1化合物)為原料，對(duì)7位和10位上羥基選擇性甲基化后得到7，10-二甲氧基-10-巴卡?、螅缓笈c各種多烯他賽側(cè)鏈之一縮合、水解后得到目標(biāo)產(chǎn)物卡巴他賽(7，10-二甲氧基多西他賽)，該工藝反應(yīng)路線長(zhǎng)、反應(yīng)條件苛刻、工藝復(fù)雜、多步需要柱層析純化、收率較低、總收率僅為5%，顯然不符合工業(yè)化生產(chǎn)要求。中國(guó)專利申請(qǐng)CN201110162562公開(kāi)了一種卡巴他賽的合成方法，該方法以異冰片為原料，經(jīng)過(guò)五步反應(yīng)制備叔丁基二甲基硅(TBS)保護(hù)的(3R，4S)-β-內(nèi)酰胺；在堿作用下對(duì)10-脫乙酰巴卡?、?式1化合物)中C-7和C-10位羥基進(jìn)行甲醚化反應(yīng)得到7，10-二甲氧基-10-巴卡?、?，然后在堿性條件下與TBS保護(hù)的(3R，4S)-β-內(nèi)酰胺進(jìn)行酯化反應(yīng)，最后酸解脫去保護(hù)基得卡巴他賽(Cabazitaxel)，具體合成路線如下所示：該專利路線公開(kāi)的五步合成TBS保護(hù)的(3R，4S)-β-內(nèi)酰胺，總收率只有16%，采用的叔丁基二甲基氯硅烷價(jià)格較貴；其后進(jìn)行的三步反應(yīng)總收率也只有17%。因此，該合成工藝整體收率不到3%，且多步采用過(guò)柱分離及混合溶劑重結(jié)晶方法，需要使用大量的有機(jī)溶劑，產(chǎn)生廢水和廢溶劑較多，導(dǎo)致生產(chǎn)成本增加，并且造成了環(huán)境污染，整個(gè)反應(yīng)耗時(shí)較長(zhǎng)，反應(yīng)收率較低，產(chǎn)品純度不高，也顯然不能滿足工業(yè)應(yīng)用要求。中國(guó)專利申請(qǐng)CN201110298014.2也公開(kāi)了一種卡巴他賽的制備方法，該方法直接以10-脫乙酰巴卡丁Ⅲ(式1化合物)為原料，先對(duì)10-脫乙酰巴卡?、?式1化合物)的C-7和C-10位羥基進(jìn)行甲醚化反應(yīng)得到7，10-二甲氧基-10-巴卡?、螅ㄊ?化合物)，然后在堿性條件下與乙氧基乙基(EE)保護(hù)的(3R，4S)-β-內(nèi)酰胺進(jìn)行酯化反應(yīng)，最后酸解脫去保護(hù)基得卡巴他賽(Cabazitaxel)，具體合成路線如下所示：該專利路線中的三步合成反應(yīng)條件苛刻，選擇性差，收率低、終產(chǎn)品純度低，也不適合工業(yè)化生產(chǎn)要求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷和問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種用于合成卡巴他賽的中間體及其制備方法和該中間體在制備卡巴他賽中的應(yīng)用，以實(shí)現(xiàn)利用價(jià)廉易得的原料、低成本合成高純度卡巴他賽的目的，滿足卡巴他賽的工業(yè)化生產(chǎn)需求。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：一種卡巴他賽中間體，具有式Ⅰ所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式：式中的TES為三乙基硅烷(Triethylsilane)的縮寫(xiě)。一種所述中間體的制備方法，包括如下合成路線中的步驟B或步驟A～步驟B：其中：步驟A是指式1化合物與甲基化試劑進(jìn)行甲基化反應(yīng)得到式2化合物；步驟B是指式2化合物與式3化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)得到所述中間體Ⅰ。作為一種優(yōu)選方案，所述步驟A的操作如下：先將10-脫乙酰巴卡?、?式1化合物)溶于有機(jī)溶劑A中，然后在堿性條件下與過(guò)量的甲基化試劑進(jìn)行甲基化反應(yīng)。作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的有機(jī)溶劑A為含氮雜環(huán)類(lèi)溶劑或磷酸酯類(lèi)溶劑。作為更進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的含氮雜環(huán)類(lèi)溶劑為N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基吡咯烷酮(NEP)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)或吡啶；所述的磷酸酯類(lèi)溶劑為磷酸三乙酯。作為更進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的有機(jī)溶劑A中還添加有醚類(lèi)溶劑、苯類(lèi)溶劑、丙酮、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMA)中的任意一種溶劑，且所述溶劑的添加體積不超過(guò)有機(jī)溶劑A總體積的50%。作為更進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的醚類(lèi)溶劑為四氫呋喃或二氧六環(huán)；所述的苯類(lèi)溶劑為甲苯。作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，步驟A中所述的堿性條件是指在有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿存在下，所述的有機(jī)堿為三乙胺、二乙胺或吡啶；所述的無(wú)機(jī)堿為氫化鈉、氫化鈣、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉。作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，步驟A中所述的甲基化試劑為硫酸二甲酯、原甲酸三甲酯、碘甲烷或溴甲烷。作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，步驟A中所述的甲基化試劑與10-脫乙酰巴卡丁Ⅲ(式1化合物)的摩爾比為(2.0～30.0):1，進(jìn)一步優(yōu)選為(3.0～6.0):1。作為一種優(yōu)選方案，所述步驟B的操作如下：先將式2化合物懸浮于無(wú)水醚類(lèi)溶劑中，然后降溫到-40～-50℃，加入有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿；保溫?cái)嚢?.5～1.5小時(shí)后加入式3化合物，加畢繼續(xù)保溫?cái)嚢?0～60分鐘；自然升溫到0～30℃，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)結(jié)束；進(jìn)行后處理。作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的無(wú)水醚類(lèi)溶劑是指無(wú)水四氫呋喃或無(wú)水二氧六環(huán)。作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的有機(jī)堿為六甲基二硅氮烷基鋰(LiHMDS)、六甲基二硅氮 烷基鈉(NaHMDS)、六甲基二硅氮烷基鉀(KHMDS)或正丁基鋰(n-BuLi)；所述的無(wú)機(jī)堿為NaH、KH或CaH2。作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述式3化合物與式2化合物的摩爾比為(1.0～5.0):1，更進(jìn)一步優(yōu)選為(1.1～1.5):1。作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的后處理操作如下：反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液冷卻到-5～-15℃，滴加飽和氯化銨水溶液；分液，水相用乙酸乙酯萃取；合并乙酸乙酯萃取液，用飽和食鹽水洗滌；無(wú)水硫酸鈉干燥；減壓濃縮；將得到的淺黃色固體用30%甲醇水溶液重結(jié)晶；過(guò)濾、洗滌、真空干燥。本發(fā)明所述中間體在制備卡巴他賽中的應(yīng)用如下：將所述中間體Ⅰ在酸性條件下水解脫去三乙基硅烷保護(hù)基，即得卡巴他賽，反應(yīng)式如下：作為一種優(yōu)選方案，將所述中間體Ⅰ在酸性條件下水解脫去三乙基硅烷保護(hù)基制備卡巴他賽的操作如下：先將所述中間體Ⅰ溶于適宜的有機(jī)溶劑B中，然后降溫到0～5℃，滴加酸溶液，滴畢保溫?cái)嚢柚练磻?yīng)結(jié)束；進(jìn)行后處理。作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的有機(jī)溶劑B為乙醇或乙酸乙酯。作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的酸溶液為鹽酸水溶液、氯化氫甲醇溶液、氯化氫乙醇溶液、氯化氫乙酸乙酯溶液、乙酸甲醇溶液或乙酸乙醇溶液。作為更進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述酸溶液的pH值為1～3。作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的后處理操作如下：反應(yīng)結(jié)束，升溫至室溫；加入去離子水，繼續(xù)攪拌1～3小時(shí)，析出白色固體，過(guò)濾；用30%甲醇水溶液重結(jié)晶；過(guò)濾、洗滌、真空干燥；或者，所述的后處理操作如下：反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸除反應(yīng)液中的1/3～2/3體積的溶劑；將殘余物冷卻至-5～5℃，繼續(xù)攪拌1～3小時(shí)；過(guò)濾；用30%甲醇水溶液重結(jié)晶；過(guò)濾、洗滌、真空干燥。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下顯著效果：1）應(yīng)用本發(fā)明所述中間體合成卡巴他賽，具有反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，收率高（摩爾收率可達(dá)80%以上）等優(yōu)點(diǎn)，尤其是，只需重結(jié)晶一次就能得到HPLC純度達(dá)99%以上的卡巴他賽終產(chǎn)物，符合工業(yè)化生產(chǎn)要求。2）所述中間體的制備方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，使用的原料價(jià)廉易得，且每步摩爾收率均能達(dá)到80%以上，所述中間體的HPLC純度達(dá)到97.5%以上?？傊?，本發(fā)明能實(shí)現(xiàn)利用價(jià)廉易得的原料、低成本合成高純度卡巴他賽的目的，能滿足卡巴他賽的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)需求，適宜工業(yè)應(yīng)用，具有實(shí)用價(jià)值。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)、完整地說(shuō)明。實(shí)施例中所用的式3化合物可市購(gòu)，也可參照Tetrahedron,1992,48,6985-7012或Tetrahedron,1996,52,209-224或OjimaI.etal.,Chirality,2000,12,431-441或OjimaI.etal.,Bioorg.Med.Chem.2003,11,2867-2888或CN201010177213等文獻(xiàn)中所述方法制備而得。實(shí)施例1：制備本發(fā)明中間體步驟A：氬氣保護(hù)下將10-脫乙酰巴卡?、?式1化合物)10.9g(20mmol，市購(gòu))溶于100mLN-甲基吡咯烷酮(NMP)中；冷卻到-30℃，加入氫化鈉1.68g(70mmol)，保溫?cái)嚢?0～20分鐘；滴加碘甲烷11.36g(80mmol)，滴畢保溫?cái)嚢?小時(shí)；自然升溫至室溫，攪拌反應(yīng)6～8小時(shí)，TLC檢測(cè)(展開(kāi)劑為二氯甲烷/甲醇=25/1，V/V)原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻到0℃，然后滴加50mL飽和氯化銨水溶液；滴畢，攪拌下加入500mL異丙醚，固體慢慢析出，加畢繼續(xù)攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，得淺黃色固體；用30%甲醇水溶液打漿；過(guò)濾；50℃真空干燥8小時(shí)；所得白色固體即為式2化合物，共9.6g(16.74mmol，摩爾收率83.7%)，HPLC純度為96.1%。LC-MS：[M+1]=573，[M+23]=595；1HNMR(300MHz,DMSO)δ：8.11-8.02(m,2H),7.72(t,J=7.3Hz,1H),7.62(t,J=7.4 Hz,2H),5.43(d,J=7.1Hz,1H),5.37(d,J=4.5Hz,1H),5.03(d,J=8.5Hz,1H),4.80(s,1H),4.70(b,1H),4.47(s,1H),4.09(q,J=8.2Hz,2H),3.92–3.76(m,2H),3.35(s,3H),3.28(s,3H),2.80–2.64(m,1H),2.26(s,3H),2.23(m,2H),2.03(s,3H),1.57(s,3H),1.50(m,1H),0.99(s,6H)。步驟B：氬氣保護(hù)下將式2化合物9.6g(16.74mmol)懸浮于100mL無(wú)水四氫呋喃中，冷卻到-40～-50℃，滴加25.1mL1mol/L的LiHMDS四氫呋喃溶液，滴畢保溫?cái)嚢?小時(shí)；滴加式3化合物7.6g(20.1mmol)的四氫呋喃(80mL)溶液，滴畢保溫?cái)嚢?.5小時(shí)，自然升溫到0℃，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，TLC檢測(cè)（展開(kāi)劑為石油醚/乙酸乙酯=3/1，V/V）原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻到-10℃，滴加100mL飽和氯化銨水溶液，分液，水相用300mL×2乙酸乙酯萃取2次；合并乙酸乙酯萃取液，用300mL飽和食鹽水洗滌1次；無(wú)水硫酸鈉干燥；減壓濃縮至干得淺黃色固體；用30%甲醇水溶液重結(jié)晶；過(guò)濾；50℃真空干燥8小時(shí)；所得白色固體即為本發(fā)明中間體Ⅰ，共14.12g(14.88mmol，摩爾收率88.9%)，HPLC純度為98.3%。LC-MS：[M+1]=950，[M+23]=972；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ：8.15–8.06(m,2H),7.59(m,1H),7.48(t,J=7.5Hz,2H),7.42–7.33(m,2H),7.32–7.27(m,3H),6.29(t,J=8.5Hz,1H),5.66(d,J=7.1Hz,1H),5.50(d,J=9.1Hz,1H),5.29(b,1H),5.00(d,J=7.8Hz,1H),4.81(s,1H),4.54(d,J=2.0Hz,1H),4.32(d,J=8.3Hz,1H),4.19(d,J=8.4Hz,1H),3.86-3.93(m,2H),3.45(s,3H),3.30(s,3H),2.66-2.76(m,1H),2.55(s,3H),2.31-2.40(m,1H),1.93(d,3H),1.76-1.86(m,1H),1.72(s,3H),1.67(s,2H),1.33(s,9H),1.24(s,3H),1.20(s,3H),0.77-0.49(m,9H),0.27-0.49(m,6H)。實(shí)施例2：制備本發(fā)明中間體步驟A：氬氣保護(hù)下將10-脫乙酰巴卡丁Ⅲ(式1化合物)10.9g(20mmol，市購(gòu))溶于60mLN-乙基吡咯烷酮(NEP)和30mL四氫呋喃中；冷卻到-30℃，加入叔丁醇鉀4.5g(40mmol)，保溫?cái)嚢?0～20分鐘；滴加原甲酸三甲酯4.24g(40mmol)，滴畢保溫?cái)嚢?小時(shí)；自然升溫至室溫，攪拌反應(yīng)8～10小時(shí)，TLC檢測(cè)(展開(kāi)劑為二氯甲烷/甲醇=25/1，V/V)原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻到0℃，然后滴加50mL飽和氯化銨水溶液；滴畢，攪拌下加入500mL甲基叔丁基醚，固體慢慢析出，加畢繼續(xù)攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，得淺黃色固體；用30%甲醇水溶液打漿；過(guò)濾；50℃真空干燥8小時(shí)；所得白色固體即為式2化合物，共9.4g(16.44mmol，摩爾收率82.2%)，HPLC純度為95.6%。步驟B：氬氣保護(hù)下將式2化合物9.4g(16.44mmol)懸浮于100mL無(wú)水二氧六環(huán)中，冷卻到-40～-50℃，分批加入0.8g(33.3mmol)氫化鈉，加畢保溫?cái)嚢?小時(shí)；滴加式3化合物9.3g(24.66mmol)的二氧六環(huán)(80mL)溶液，滴畢保溫?cái)嚢?.5小時(shí)，自然升溫到20℃，繼續(xù)攪拌1～2小時(shí)，TLC檢測(cè)（展開(kāi)劑為石油醚/乙酸乙酯=3/1，V/V）原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻到-10℃，滴加100mL飽和氯化銨水溶液，分液，水相用200ml×2乙酸乙酯萃取2次；合并乙酸乙酯萃取液，用300ml飽和食鹽水洗滌1次；無(wú)水硫酸鈉干燥；減壓濃縮至干得淺黃色固體；用30%甲醇水溶液重結(jié)晶；過(guò)濾；50℃真空干燥8小時(shí)；所得白色固體即為本發(fā)明中間體Ⅰ，共13.46g(14.19mmol，摩爾收率86.3%)，HPLC純度為98.7%。實(shí)施例3：制備本發(fā)明中間體步驟A：氬氣保護(hù)下將10-脫乙酰巴卡?、?式1化合物)5.5g(10mmol)溶于60mL吡啶和40mL甲苯中；冷卻到-30℃，加入氫化鈉1.0g(41.7mmol)，保溫?cái)嚢?0～20分鐘；滴加溴甲烷3.8g(40mmol)，滴畢保溫?cái)嚢?小時(shí)；自然升溫至室溫，攪拌反應(yīng)6～8小時(shí)，TLC檢測(cè)(展開(kāi)劑為二氯甲烷/甲醇=25/1，V/V)原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻到0℃，然后滴加50mL飽和氯化銨水溶液；滴畢，攪拌下加入300mL異丙醚，固體慢慢析出，加畢繼續(xù)攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，少量甲苯淋洗得淺黃色固體；用20%甲醇水溶液打漿；過(guò)濾；50℃真空干燥8小時(shí)；所得白色固體即為式2化合物，共4.51g(7.89mmol，摩爾收率78.9%)，HPLC純度為97.6%。步驟B：氬氣保護(hù)下將式2化合物4.51g(7.89mmol)懸浮于50mL無(wú)水二氧六環(huán)中，冷卻到-40～-50℃，滴加15.78mL1mol/L的NaHMDS二氧六環(huán)溶液，滴畢保溫?cái)嚢?小時(shí)；滴加式3化合物5.95g(15.78mmol)的二氧六環(huán)(60mL)溶液，滴畢保溫?cái)嚢?.5小時(shí)，自然升溫到30℃，繼續(xù)攪拌1～2小時(shí)，TLC檢測(cè)（展開(kāi)劑為石油醚/乙酸乙酯=3/1，V/V）原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻到-10℃，滴加50mL飽和氯化銨水溶液，分液，水相用100mL×2乙酸乙酯萃取2次；合并乙酸乙酯萃取液，用100mL飽和食鹽水洗滌1次；無(wú)水硫酸鈉干燥；減壓濃縮至干得淺黃色固體；用30%甲醇水溶液重結(jié)晶；過(guò)濾；50℃真空干燥8小時(shí)；所得白色固體即為本發(fā)明中間體Ⅰ，共6.55g(6.90mmol，摩爾收率87.5%)，HPLC純度為98.3%。實(shí)施例4：制備本發(fā)明中間體步驟A：氬氣保護(hù)下將10-脫乙酰巴卡丁Ⅲ(式1化合物)5.5g(10mmol)溶于60mLN-甲基吡咯烷 酮(NMP)和60mL丙酮中；冷卻到-30℃，加入碳酸鉀5.5g(50mmol)，保溫?cái)嚢?0～20分鐘；滴加硫酸二甲酯7.57g(60mmol)，滴畢保溫?cái)嚢?小時(shí)；自然升溫至50℃，攪拌反應(yīng)8小時(shí)，TLC檢測(cè)(展開(kāi)劑為二氯甲烷/甲醇=25/1，V/V)原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻到0℃，然后滴加50mL飽和氯化銨水溶液；滴畢，攪拌下加入300mL異丙醚，固體慢慢析出，加畢繼續(xù)攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，少量丙酮淋洗得淺黃色固體；用20%甲醇水溶液打漿；過(guò)濾；50℃真空干燥8小時(shí)；所得白色固體即為式2化合物，共4.6g(8.05mmol，摩爾收率80.5%)，HPLC純度為96.7%。步驟B：氬氣保護(hù)下將式2化合物4.6g(8.05mmol)懸浮于50mL無(wú)水二氧六環(huán)中，冷卻到-40～-50℃，滴加9.66mL2.5mol/L的丁基鋰正己烷溶液，滴畢保溫?cái)嚢?小時(shí)；滴加式3化合物3.96g(10.5mmol)的二氧六環(huán)(50mL)溶液，滴畢保溫?cái)嚢?.5小時(shí)，自然升溫到20℃，繼續(xù)攪拌1～2小時(shí)，TLC檢測(cè)（展開(kāi)劑為石油醚/乙酸乙酯=3/1，V/V）原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻到-10℃，滴加50mL飽和氯化銨水溶液，分液，水相用100ml×2乙酸乙酯萃取2次；合并乙酸乙酯萃取液，用100mL飽和食鹽水洗滌1次；無(wú)水硫酸鈉干燥；減壓濃縮至干得淺黃色固體；用30%甲醇水溶液重結(jié)晶；過(guò)濾；50℃真空干燥8小時(shí)；所得白色固體即為本發(fā)明中間體Ⅰ，共6.38g(6.72mmol，摩爾收率83.5%)，HPLC純度為97.6%。實(shí)施例5:利用上述中間體Ⅰ合成卡巴他賽氬氣保護(hù)下將實(shí)施例1制得的中間體Ⅰ14.12g(14.88mmol)溶于300mL乙醇中，冷卻到0～5℃，滴加20mL濃度為5mol/L的氯化氫乙醇溶液；滴畢保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，TLC檢測(cè)（展開(kāi)劑為石油醚/乙酸乙酯=1/1，V/V）原料反應(yīng)完畢，升溫至室溫，加入500mL去離子水，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，析出白色固體；過(guò)濾；用30%甲醇水溶液重結(jié)晶；過(guò)濾；50℃真空干燥12小時(shí)；得卡巴他賽10.9g(13.05mmol，摩爾收率87.7%)，HPLC純度為99.2%。LC-MS：[M+1]=836，[M+1]=858；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ：8.09(d,J=7.2Hz,2H),7.60(t,J=7.4Hz,1H),7.48(t,J= 7.5Hz,2H),7.42–7.35(m,4H),7.32(m,1H),6.20(t,J=8.5Hz,1H),5.62(d,J=7.0Hz,1H),5.45(d,J=9.3Hz,1H),5.26(d,J=8.7Hz,1H),4.97(d,J=8.0Hz,1H),4.79(s,1H),4.62(b,1H),4.29(d,J=8.3Hz,1H),4.16(d,J=8.4Hz,1H),3.92–3.75(m,2H),3.45(s,3H),3.30(s,3H),2.64-2.74(m,1H),2.36(s,3H),2.26-2.29(m,2H),1.87(d,J=1.0Hz,3H),1.84–1.73(m,1H),1.71(s,3H),1.68(s,1H),1.35(s,9H),1.20(d,J=2.2Hz,6H)。實(shí)施例6：利用上述中間體Ⅰ合成卡巴他賽氬氣保護(hù)下將實(shí)施例2制得的中間體Ⅰ13.46g(14.19mmol)溶于260mL乙酸乙酯中，冷卻到0～5℃，滴加20mL濃度為5mol/L的氯化氫乙酸乙酯溶液；滴畢保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，TLC檢測(cè)（展開(kāi)劑為石油醚/乙酸乙酯=1/1，V/V）原料反應(yīng)完畢，減壓蒸除120～150mL溶劑，殘余物冷卻至0℃，繼續(xù)攪拌2小時(shí)；過(guò)濾；用30%甲醇水溶液重結(jié)晶；過(guò)濾；50℃真空干燥12小時(shí)；得卡巴他賽10.5g(12.03mmol，摩爾收率84.8%)，HPLC純度為99.5%。實(shí)施例7：利用上述中間體Ⅰ合成卡巴他賽氬氣保護(hù)下將實(shí)施例3制得的中間體Ⅰ6.55g(6.90mmol)溶于100mL乙醇中，冷卻到0～5℃，滴加20mL濃度為2mol/L的鹽酸水溶液；滴畢保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，TLC檢測(cè)（展開(kāi)劑為石油醚/乙酸乙酯=1/1，V/V）原料反應(yīng)完畢，升溫至室溫，加入300mL去離子水，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，析出白色固體；過(guò)濾；用30%甲醇水溶液重結(jié)晶；過(guò)濾；50℃真空干燥12小時(shí)；得卡巴他賽4.87g(5.84mmol，摩爾收率84.6%)，HPLC純度為99.2%。實(shí)施例8：利用上述中間體Ⅰ合成卡巴他賽氬氣保護(hù)下將實(shí)施例4制得的中間體Ⅰ6.38g(6.72mmol)溶于100mL乙醇中，冷卻到0～5℃，滴加20mL濃度為1mol/L的乙酸乙醇溶液；滴畢保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，TLC檢測(cè)（展開(kāi)劑為石油醚/乙酸乙酯=1/1，V/V）原料反應(yīng)完畢，升溫至室溫，加入300mL去離子水，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，析出白色固體；過(guò)濾；用30%甲醇水溶液重結(jié)晶；過(guò)濾；50℃真空干燥12小時(shí)；得卡巴他賽4.86g(5.83mmol，摩爾收率86.8%)，HPLC純度為99.3%。最后有必要在此說(shuō)明的是，以上實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制本發(fā)明，盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的精神和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍內(nèi)。