專利名稱：卡巴他賽的新穎抗腫瘤用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及卡巴他賽(cabazitaxel)在治療前列腺癌中的新穎抗腫瘤用途，其尤其用于不適于接受基于紫杉烷的治療的患者，所述前列腺癌可為轉(zhuǎn)移性的。具體地，本發(fā)明涉及卡巴他賽在治療患有對(duì)去勢(shì)(castration)具有抗性的轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者中的用途，所述患者先前已用基于多西他賽(docetaxel)的方案(一種未被滿足的藥物需要)進(jìn)行治療。
背景技術(shù)：
前列腺癌在世界范圍內(nèi)影響很大比例的男性人群2002年在世界范圍內(nèi)有680000例;預(yù)計(jì)截至2010年每年將新增900000例(CA Cancer J. Clin.，2005，55，74-108)。
其為除肺癌外在男性中最常發(fā)生的癌癥。 前列腺癌通常最初通過(guò)剝奪雄激素即通過(guò)外科切除睪丸(The Current State ofHormonal Therapy for Prostate Cancer CA Cancer J. Clin. , May 2002;52:154-179)或通過(guò)放身寸療法(External beam radiation therapy for prostate cancer CA CancerJ. Clin. ,Nov. 2000;50:349-375)來(lái)治療。用抗雄激素藥物或激素手段進(jìn)行的治療引起短暫應(yīng)答并且對(duì)存活時(shí)間不產(chǎn)生任何改善。細(xì)胞毒素化學(xué)療法的使用不是常規(guī)治療，而其在緩解癥狀和降低PSA(前列腺特異性抗原)水平中的作用得以確定。沒(méi)有任何一種單一療法已得到大于30%的應(yīng)答率；測(cè)試了對(duì)PSA水平具有作用的組合產(chǎn)品。沒(méi)有觀察到對(duì)存活時(shí)間的任何作用且更有甚者，這些治療的毒性，特別是對(duì)老年患者的毒性，是懸而未決的，這是因?yàn)樗麄兂[瘤外通常還存在相關(guān)的健康問(wèn)題且骨髓儲(chǔ)備是有限的。迄今所使用的化學(xué)療法限于環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)類抗生素(多柔比星或米托蒽醌(mitoxantrone))和雌莫司汀且這些治療的作用是相對(duì)普通的。給藥單獨(dú)的皮質(zhì)激素或給藥米托蒽醌與潑尼松(prednisone)或給藥米托蒽醌與氫化可的松后,在患者中觀察到治標(biāo)作用。II期試驗(yàn)后，米托蒽醌與皮質(zhì)激素的組合被確定為就抗激素的前列腺癌而言的參照治療。更近期地，用多西他賽與雌莫司汀或潑尼松的組合產(chǎn)品進(jìn)行的治療已可用于治療對(duì)激素剝奪具有抗性的癌癥(Advances in Prostate Cancer Chemotherapy:A New EraBegins CA Cancer J. Clin. , Sep. 2005;55:300-318)且存活時(shí)間延長(zhǎng)了 2. 4 個(gè)月。通常接受的是，晚期(advanced)前列腺癌中的應(yīng)答是難以評(píng)價(jià)的，這是因?yàn)樗黾膊【哂卸鄻有郧胰狈﹃P(guān)于治療應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)的共識(shí)。患有轉(zhuǎn)移性前列腺癌的許多患者沒(méi)有表現(xiàn)出任何可測(cè)量的疾病，但具有以骨轉(zhuǎn)移為主要原因的癥狀。已發(fā)現(xiàn)對(duì)PSA水平進(jìn)行測(cè)量是用于評(píng)價(jià)新穎候選對(duì)象的手段且該測(cè)量也是對(duì)腫瘤的測(cè)量(當(dāng)可行時(shí))、對(duì)骨腫瘤的測(cè)量、對(duì)生命質(zhì)量的測(cè)量和對(duì)疼痛的測(cè)量。另外，癌癥可變得對(duì)所使用的藥物特別是對(duì)紫杉烷類藥物具有抗性，這限制了可能的治療選擇。已描述了幾種耐紫杉烷機(jī)制(P-糖蛋白P-gp即mdr-1基因的表達(dá)、紫杉烷的代謝改性、微管蛋白基因的突變等)；參見Drug Resistance Updates 2001,4(1),3-8 ；和 J. Clin. One. 1999，17(3)，1061-1070。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供新穎的治療選擇以治療前列腺癌，尤其是不適于接受基于紫杉燒的治療的患者，諸如患有耐去勢(shì)的轉(zhuǎn)移性前列腺癌(castrationresistant metastatic prostate cancer)且先前已用基于多西他賽(以商品名泰索帝
(Taxotere)''1銷售)的方案(一種未被滿足的藥物需要)進(jìn)行治療的患者。自2006年4月起，已知對(duì)卡巴他賽已進(jìn)行的四項(xiàng)臨床試驗(yàn)。三項(xiàng)單一療法試驗(yàn)已可用于確定最大耐受劑量和在限制劑量時(shí)的毒性針對(duì)乳腺癌、肉瘤和前列腺癌進(jìn)行這些試驗(yàn)。所使用的劑量為每3小時(shí)10-30mg/m2。對(duì)患有乳腺癌的患者進(jìn)行II期試驗(yàn)，所述患者先前已接受紫杉烷類藥物和蒽環(huán)類抗生素作為輔助措施(即在手術(shù)后)或作為一線治療。作為輔助措施的應(yīng)答水平為14. 6%且作為二線治療的應(yīng)答水平為9. 5%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及新穎的抗腫瘤藥物治療用途，其包含具有下式的卡巴他賽
權(quán)利要求
1.下式化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中所治療的患者不適于接受基于紫杉烷的治療。
3.權(quán)利要求I或2的化合物，其中所治療的患者先前已用基于多西他賽的方案進(jìn)行治療。
4.權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)的化合物，其中所述前列腺癌為晚期轉(zhuǎn)移性疾病。
5.權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)的化合物，其中所述前列腺癌為耐去勢(shì)的前列腺癌或用激素難治的前列腺癌。
6.權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)的化合物，其呈丙酮溶劑化物形式。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述丙酮溶劑化物按重量計(jì)含有5%至8%且優(yōu)選為5%至7%的丙酮。
8.權(quán)利要求I至7中任一項(xiàng)的化合物，其給藥劑量為15至25mg/m2，所述潑尼松或潑尼松龍的給藥劑量為IOmg/日。
9.權(quán)利要求8的化合物，其給藥劑量為25mg/m2。
10.權(quán)利要求I至9中任一項(xiàng)的化合物，其中將所述化合物按每3周I個(gè)新的周期來(lái)重復(fù)給藥。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中中位周期數(shù)為6。
12.權(quán)利要求I至11中任一項(xiàng)的化合物，其與潑尼松組合，其在對(duì)患有耐去勢(shì)的轉(zhuǎn)移性前列腺癌或用激素難治的前列腺癌且先前已用基于多西他賽的方案進(jìn)行治療的患者進(jìn)行治療中用作藥物。
13.權(quán)利要求12的化合物，其為卡巴他賽。
14.權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)的化合物，其中將所述化合物以使AUC為約991ng h/mL (CV 34%)的量來(lái)給藥。
15.權(quán)利要求I至14中任一項(xiàng)的化合物，其中將所述化合物以使Cmax為約226ng h/mL(CV 107%)的量來(lái)給藥。
16.權(quán)利要求I至15中任一項(xiàng)的化合物，其中將所述化合物以使血漿清除率為48.51/h(CV 39%)的量來(lái)給藥。
17.權(quán)利要求I至16中任一項(xiàng)的化合物，其中還在患者中監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)且測(cè)量中性粒細(xì)胞水平。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中所述監(jiān)測(cè)包括從所述患者采集血液樣品。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中還包括在中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1，500個(gè)細(xì)胞/mm3的患者中停止卡巴他賽治療。
20.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求I至19的化合物。
21.在正用權(quán)利要求I至16中任一項(xiàng)的化合物進(jìn)行治療的前列腺癌患者中降低中性 粒細(xì)胞減少癥并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括在對(duì)所述患者進(jìn)行治療期間以有規(guī)律的間隔監(jiān)測(cè)所述患者的血細(xì)胞計(jì)數(shù)；若所述患者經(jīng)歷發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥或長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少癥，則降低所述化合物的劑量；若所述患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)< 1，500個(gè)細(xì)胞/mm3,則停止所述治療；和任選當(dāng)所述患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)到> 1，500個(gè)細(xì)胞/mm3的水平時(shí)，重新開始所述治療。
22.權(quán)利要求21的方法，所述方法還包括在給藥所述化合物前向患者給藥G-CSF，其中所述患者被認(rèn)為所面臨的中性粒細(xì)胞減少癥并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)是增加的。
23.在正用權(quán)利要求I至16中任一項(xiàng)的化合物進(jìn)行治療的前列腺癌患者中降低嚴(yán)重超敏感性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括在給藥卡巴他賽前向所述患者給予藥物以預(yù)防超敏感反應(yīng)。
24.使患有用激素難治的轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者的存活得以增加的方法，所述方法包括向所述患者給藥臨床證實(shí)是有效量的權(quán)利要求I至16中任一項(xiàng)的化合物與潑尼松或潑尼松龍的組合。
25.一種制品，所述制品包含 a)包裝材料； b)卡巴他賽；和 c)標(biāo)簽或包裝說(shuō)明書,其包含在所述包裝材料中且指明不應(yīng)該將卡巴他賽給藥于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)< 1，500個(gè)細(xì)胞/mm3的患者。
26.一種制品，所述制品包含 a)包裝材料； b)卡巴他賽；和 c)標(biāo)簽或包裝說(shuō)明書，其包含在所述包裝材料中且指明可發(fā)生嚴(yán)重超敏感性反應(yīng)。
27.一種包裝，所述包裝包含卡巴他賽和標(biāo)簽，所述標(biāo)簽包含以下一項(xiàng)或多項(xiàng)信息 a)在患有用激素難治的轉(zhuǎn)移性前列腺癌且先前用含有多西他賽的方案進(jìn)行治療的患者中對(duì)與潑尼松組合的卡巴他賽的效力和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)； b)總計(jì)755位患者隨機(jī)接受每3周且持續(xù)最多10個(gè)周期的25mg/m2卡巴他賽與每日口服IOmg的潑尼松或接受靜脈內(nèi)給藥的每3周且持續(xù)最多10個(gè)周期的12mg/m2米托蒽醌與每日口服IOmg的潑尼松；或 c)中位周期數(shù)在卡巴他賽組中為6且在米托蒽醌組中為4。
28.一種包裝，所述包裝包含卡巴他賽和標(biāo)簽，所述標(biāo)簽包含以下一項(xiàng)或多項(xiàng)信息a)已報(bào)道中性粒細(xì)胞減少癥死亡； b)應(yīng)該頻繁地得到血細(xì)胞計(jì)數(shù)以監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞減少癥；或 c)若中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1，500個(gè)細(xì)胞/mm3，則不應(yīng)該給藥卡巴他賽。
29.一種包裝，所述包裝包含卡巴他賽和標(biāo)簽，所述標(biāo)簽包含告知閱讀者卡巴他賽在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中的平均Cmax為226ng/mL(CV 107%)的印刷說(shuō)明。
30.一種包裝，所述包裝包含卡巴他賽和標(biāo)簽，所述標(biāo)簽包含告知閱讀者卡巴他賽在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中的平均AUC為991ng*h/mL(CV 34%)的印刷說(shuō)明。
31.一種包裝，所述包裝包含卡巴他賽和標(biāo)簽，所述標(biāo)簽包含告知閱讀者卡巴他賽的血漿清除率為48. 5L/h(CV 39%)的印刷說(shuō)明。
32.促進(jìn)卡巴他賽的使用的方法，所述方法包括向接受者傳遞選自以下的至少一項(xiàng)信息的步驟 a)已報(bào)道中性粒細(xì)胞減少癥死亡； b)應(yīng)該頻繁地得到血細(xì)胞計(jì)數(shù)以監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞減少癥； c)若中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1，500個(gè)細(xì)胞/mm3，則不應(yīng)該給藥卡巴他賽； d)可發(fā)生嚴(yán)重超敏感性； e)可發(fā)生嚴(yán)重超敏感性且可能包括全身性皮疹/紅斑、低血壓和支氣管痙攣； f)若發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)，則立即停止卡巴他賽； g)若發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)，則立即停止卡巴他賽且給予合適的療法；或 h)卡巴他賽禁用于對(duì)卡巴他賽或?qū)εc聚山梨酯80—起配制的藥物具有嚴(yán)重超敏感性反應(yīng)史的患者。
33.提供卡巴他賽的方法，其中所述卡巴他賽與以下信息一起提供，所述信息指出 a)已報(bào)道中性粒細(xì)胞減少癥死亡； b)應(yīng)該頻繁地得到血細(xì)胞計(jì)數(shù)以監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞減少癥； c)若中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1，500個(gè)細(xì)胞/mm3，則不應(yīng)該給藥卡巴他賽； d)可發(fā)生嚴(yán)重超敏感反應(yīng)； e)可發(fā)生嚴(yán)重超敏感反應(yīng)且可能包括全身性皮疹/紅斑、低血壓和支氣管痙攣； f)若發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)，則立即停止卡巴他賽； g)若發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)，則立即停止卡巴他賽且給予合適的療法；或 h)卡巴他賽禁用于對(duì)卡巴他賽或?qū)εc聚山梨酯80—起配制的藥物具有嚴(yán)重超敏感性反應(yīng)史的患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及可呈堿形式或呈水合物或溶劑化物形式的下面式(I)化合物，其與潑尼松或潑尼松龍組合，其在治療前列腺癌特別是轉(zhuǎn)移性前列腺癌中用作藥物，尤其是用于不適于接受基于紫杉烷的治療的患者。
文檔編號(hào)A61K45/06GK102770131SQ201080060052
公開日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2010年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月29日
發(fā)明者S.古普塔 申請(qǐng)人:安萬(wàn)特醫(yī)藥股份有限公司