用于抗病毒治療的2’-取代的卡巴-核苷類似物的制作方法
【專利摘要】本申請?zhí)峁┝送ㄊ絀的化合物，以及含有通式I的化合物的藥物組合物和通過給藥這些化合物來治療正粘病毒科病毒感染的方法。所提供的化合物、組合物和方法對于人流感病毒感染的治療特別有用。通式I
【專利說明】用于抗病毒治療的2’ -取代的卡巴-核苷類似物

【技術領域】
[0001]本發(fā)明總體上涉及具有抗病毒活性的化合物，更特別地對抗正粘病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染的核苷活性物,及其藥物組合物和使用方法。

【背景技術】
[0002]屬于A和B屬的正粘病毒科的流感病毒每年引起季節(jié)性流感爆發(fā)，這引起了急性傳染性呼吸道感染。兒童和老年人，以及患有慢性疾病的人群處于產(chǎn)生導致高發(fā)病率和死亡率的嚴重并發(fā)癥的高風險中(Memoli等,Drug Discovery Today 2008,13,590-595)。在三種流感屬中，A型病毒是引起大部分嚴重疾病的毒性最強的人病原體，可以傳遞至其他物種，并且產(chǎn)生人流感大面積流行。最近在2009年的侵略性豬A/H1N1毒株的人流感爆發(fā)強調(diào)了需要新的抗病毒治療劑。盡管目前將每年的疫苗接種方案用于保護人群免受流感感染，但這些方案必須預期在季節(jié)性爆發(fā)期間將流行的病毒株才是有效的，并且它們沒有解決突發(fā)的、未預期的流感流行的問題。再者，最近在2009年的侵略性豬A/H1N1毒株的人流感爆發(fā)是這一問題的實例。
[0003]目前有幾種抗病毒治療劑可用，其他的正在研發(fā)中(Hedlund等，Viruses 2010，2,1766-1781)。其中，目前可用的抗病毒治療劑是M2離子通道阻斷劑金剛胺和金剛乙胺，以及神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋(oseltamivir)和扎那米韋(zanamivir)。然而,對于所有這些藥物，已經(jīng)產(chǎn)生了抗藥性。因此，對于新的抗流感治療劑存在持續(xù)的需求。
[0004]具有新的作用機理的有前景的新的抗流感劑目前正在研發(fā)中。在這些新藥劑中是法匹拉韋(favipiravir),其通過抑制流感RNA聚合酶祀向病毒基因復制。然而,仍然不確定這種研究中的藥物候選物是否能用于治療。因此，仍然需要研發(fā)通過這種作用機理抑制流感的其他化合物。
[0005]核堿基吡咯并[I, 2-f] [I, 2，4]三嗪、咪唑并[I, 5_f] [I, 2，4]三嗪、咪唑并[1，2-f] [I, 2，4]三嗪，和[1，2，4]三唑并[4，3-f] [I, 2，4]三嗪的特定核糖苷已經(jīng)公開于 Carbohydrate Research 2001, 331 (I), 77-82 ；Nucleosides&Nucleotides1996,15(1-3), 793-807 ；Tetrahedron Letters 1994,35(30), 5339-42 ；Heterocycles1992, 34 (3), 569-74 ； J.Chem.Soc.Perkin Trans.11985, 3, 621-30 ； J.Chem.Soc.PerkinTrans.11984, 2, 229-38 ；W0 2000056734 ；Organic Letters2001, 3(6)，839-842 ；J.Chem.Soc.Perkin Trans.11999, 20, 2929-2936 ;和 J.Med.Chem.1986，29 (11)，2231-5。然而，尚未公開將這些化合物用于正粘病毒科感染的治療。
[0006]Babu, W02008/089105 和冊2008/141079，Cho 等，W02009/132123 和 Francom 等，W02010/002877公開了具有抗病毒、抗-HCV和抗RNA-依賴性RNA聚合酶(ant1-RdRp)活性的吡咯并[l，2-f] [1，2，4]三嗪基、咪唑并[l，5-f] [1，2，4]三嗪基、咪唑并[1，2-f][I, 2，4]三嗪基，和 [I, 2，4]三唑并[4，3-f] [I, 2，4]三嗪基的核堿基的核糖苷。Butler等，W02009/132135公開了抗病毒吡咯并[I, 2-f] [I, 2，4]三嗪基、咪唑并[I, 5-f] [I, 2，4]三嗪基、咪唑并[I, 2-f] [I, 2，4]三嗪基和[I, 2，4]三唑并[4，3-f] [I, 2，4]三嗪基核苷，其中核苷糖的I’位置被氰基或甲基基團取代。然而，尚未公開這些化合物用于治療正粘病毒科感染的有效性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本文中提供了抑制正粘病毒科病毒的化合物。本發(fā)明還包括抑制病毒核酸聚合酶，特別是正粘病毒科RNA-依賴性RNA聚合酶(RdRp)，而不是細胞核酸聚合酶的通式I的化合物。通式I的化合物對于治療人和其他動物的正粘病毒科感染是有用的。
[0008]本發(fā)明的第一個實施方案涉及通式I的化合物:
[0009]

【權(quán)利要求】
1.通式I的化合物:
通式！ 或其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物或酯；其中: R1和R7各自獨立地是H、鹵素、ORa、(C1-C8)鹵代烷基、CN、N3、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基， 其中所述取代基選自由-X、-Rb、-OH、= O、-0Rb、-SRb、-S_、-NRb2、-N+Rb3> =NRb、-CX3> -CN、-0CN、-SCN、-N = C = O, -NCS, -NO、-NO2, = N2, -N3, -NHC ( = 0) Rb、-OC (=0)Rb、-NHC( = 0)NRb2, -S( = 0)2-、-S( = 0)20H、-S( = 0)2R\ _0S( = 0)20R\ -S(=0) 2NRb2、-S ( = 0) Rb、-0P ( = 0) (ORb) 2、-P ( = 0) (ORb) 2、_P ( = 0) (CT) 2、_P ( = 0) (OH) 2, -P (0)(ORb) (00、-C ( = 0) Rb, -C ( = 0) X、-C (S) Rb、-C (0) ORb、-C (0) 0' -C (S) ORb、-C (0) SRb、-C (S)SRb、-C(O)NRb2、-C⑶NRb2和_C( = NRb)NRb2組成的組，其中每個X獨立地是鹵素:F、Cl、Br或I ;并且每個Rb獨立地是H、烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)，或保護基團或前藥部分；
R2 是 ORa ； R3是鹵素或N3 ； 每個Ra獨立地是H、芳基、芳烷基或(C1-C8)烷基； R4和R5每個獨立地是H、= O、ORa,、N (Ra)2, N3、CN、S (O) nR\鹵素或(C1-C8)鹵代烷基； 每個η是0、1或2 ;和 R6是H、芳基、芳烷基，或
W2.其中W1和W2各自獨立地是ORa或通式Ia的基團:
通式Ia 其中: 每個Y獨立地是鍵或O;
M2 是 0、1 或 2 ;每個Rx是H、鹵素或0H。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，由通式II來表示:
或其藥物上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是H。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的組:
或其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是H、CH2OH,CH2F, CHF2, CH = CH2, C = CH、CN、CH2CH = CH2、N3、CH3 或 CH2CH3。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1是H。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2是OH或O-芐基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R2是0H。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3是F或N3。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R3是F。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是NH2,并且R5是H、F、Cl、Br、N3>CN、CF3>NH2、SMe 或 S02Me。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是NH2,并且R4是=O、OH、OMe,Cl、Br、1、NH2, NHMe, NHcPr 或 SMe。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，R4和R5每個獨立地選自由H、NH2、=O,NHMe,NHcPr,OH、OMe、Cl、Br、1、SMe、F、N3, CN、CF3 和 SO2Me 組成的組。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R5是H或NH2。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R4是=O或NH2。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6是H、芐基，或
其中W2是0H，并且W1是通式Ia的基團:
通式Ia 其中: Y是O ; M2是2 ;和 每個Rx是H。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R6是H。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7是H或0H。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R7是H。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是H，R2是OH，并且R3是F。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中R4和R5是NH2'H或=O，并且R6和R7是氫。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是H，R2是O-芐基或OH，R3是F，R4是SMe、NH2 或=O，R5 是 SMe、SO2Me、H 或 NH2, R6 是芐基或
其中W2是0H，并且W1是通式Ia的基團:
通式Ia 其中: Y是O ; M2是2 ;和 每個Rx是H，并且R7是H或0H。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是

或其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是

接受的鹽、溶劑化物或酯。
25.一種藥物組合物，其包含: 治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物，和 藥物學上可接受的載體或賦形劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物組合物，進一步包含至少一種附加治療劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中至少一種附加治療劑選自由皮質(zhì)類固醇、抗炎信號傳導調(diào)節(jié)劑、β_2腎上腺素受體激動劑支氣管擴張劑、抗膽堿能藥、粘液溶解劑、高滲鹽水、抑制前炎性細胞移動至感染部位的藥劑，及其混合物組成的組。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中至少一種附加治療劑是病毒血球凝集素抑制劑、病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑、M2離子通道抑制劑、正粘病毒RNA-依賴性RNA聚合酶抑制劑或唾液酸酶。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中至少一種附加治療劑是干擾素、病毒唑、奧司他韋、扎那米韋、拉尼米韋、帕拉米韋、金剛胺、金剛乙胺、CS-8958、法匹拉韋、AV1-7100、α-l蛋白酶抑制劑或DAS181。
30.一種用于治療需要的哺乳動物的正粘病毒感染的方法，包括給藥治療有效量的通式I的化合物:
通式I 或其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物或酯； 其中: R1和R7各自獨立地是H、鹵素、ORa、(C1-C8)鹵代烷基、CN、N3、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基， 其中所述取代基選自由-X、-Rb、-OH、= O、-0Rb、-SRb、-S_、-NRb2、-N+Rb3> =NRb、-CX3> -CN、-0CN、-SCN、-N = C = O, -NCS, -NO、-NO2, = N2, -N3, -NHC ( = 0) Rb、-OC (=0)Rb、-NHC( = 0)NRb2, -S( = 0)2-、-S( = 0)20H、-S( = 0)2R\ _0S( = 0)20R\ -S(=0) 2NRb2、-S ( = 0) Rb、-0P ( = 0) (ORb) 2、-P ( = 0) (ORb) 2、_P ( = 0) (CT) 2、_P ( = 0) (OH) 2, -P (0)(ORb) (00、-C ( = 0) Rb, -C ( = 0) X、-C (S) Rb、-C (0) ORb、-C (0) 0' -C (S) ORb、-C (0) SRb、-C (S)SRb、-C(O)NRb2、-C⑶NRb2和_C( = NRb)NRb2組成的組，其中每個X獨立地是鹵素:F、Cl、Br或I ;并且每個Rb獨立地是H、烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)，或保護基團或前藥部分；
R2 是 ORa ； R3是鹵素或N3 ； 每個Ra獨立地是H、芳基、芳烷基或(C1-C8)烷基； 尺4和妒各自獨立地是11、=0、01^^002、乂、0隊5(0)尤、鹵素或(C「C8)鹵代烷基； 每個η是0、1或2 ;和 每個R6是H、芳基、芳烷基，或
其中W1和W2各自獨立地是ORa或通式Ia的基團:
其中: 每個Y獨立地是鍵或O;
M2 是 0、1 或 2;每個Rx是H、鹵素或0H。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中通式I的化合物由通式II來表示:
通式11 或其藥物上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中R1是H。
33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中R1是H、CH2OH,CH2F, CHF2, CH = CH2, C = CH、CN、CH2CH = CH2、N3、CH3 或 CH2CH3。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中R1是H。
35.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中R2是OH或O-芐基。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中R2是0H。
37.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中R3是F或N3。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中R3是F。
39.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中R4是NH2,并且R5是H、F、Cl、Br、N3、CN、CF3>NH2、SMe 或 S02Me。
40.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中R5是NH2，并且R4是=0、0H、0Me、Cl、Br、1、NH2、NHMe、NHcPr 或 SMe。
41.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，R4和R5獨立地選自由H、NH2、=0、NHMe、NHcPr、0H、OMe、Cl、Br、1、SMe、F、N3, CN、CF3 和 SO2Me 組成的組。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中R5是H或NH2。
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中R4是=O或NH2。
44.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中R6是H、芐基，或
其中W2是0H，并且W1是通式Ia的基團:
其中:Y是O ; M2是2 ;和 每個Rx是H。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中R6是H。
46.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中R7是H或OH。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中R7是H。
48.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中R1是H，R2是OH和R3是F。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中R4和R5是NH2'H或=0，并且R6和R7是氫。
50.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中R1是H，R2是O-芐基或0H，R3是F，R4是SMe、NH2 或=0，R5 是 SMe，SO2Me、H 或 NH2, R6 是芐基或
其中W2是0H，并且W1是通式Ia的基團:
其中: Y是O ; M2是2 ;并且 每個Rx是H，并且R7是H或0H。
51.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述化合物是

或其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述化合物是
或其藥物 學上可接受的鹽、溶劑化物或酯。
53.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述化合物是

或其藥物學上可接受 的鹽、溶劑化物或酯。
54.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，進一步包括給藥藥物學上可接受的載體或賦形劑。
55.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，進一步包括給藥治療有效量的至少一種附加治療劑或其組合物，所述至少一種附加治療劑選由自皮質(zhì)類固醇、抗炎信號傳導調(diào)節(jié)劑、β -2腎上腺素受體激動劑支氣管擴張劑、抗膽堿能藥、粘液溶解劑、高滲鹽水、抑制前炎性細胞移動至感染部位的藥劑，及其混合物組成的組。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述至少一種附加治療劑是病毒血球凝集素抑制劑、病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑、M2離子通道抑制劑、正粘病毒RNA-依賴性RNA聚合酶抑制劑或唾液酸酶。
57.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述至少一種附加治療劑是干擾素、病毒唑、奧司他韋、扎那米韋、拉尼米韋、帕拉米韋、金剛胺、金剛乙胺、CS-8958、法匹拉韋、AV1-7100、α-l蛋白酶抑制劑或DAS181。
58.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中通過吸入給藥通式1、通式II的化合物和/或至少一種治療劑或其混合物。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中通過噴霧給藥通式1、通式II的化合物和/或至少一種治療劑或其混合物。
60.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述正粘病毒感染是由流感A病毒引起的。
61.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述正粘病毒感染是由流感B病毒引起的。
62.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述正粘病毒感染是由流感C病毒引起的。
63.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中通過給藥治療有效量的藥物組合物來治療所述正粘病毒感染，所述藥物組合物包含有效量的通式I化合物，或其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物或酯，并結(jié)合藥物學上可接受的稀釋劑或載體。
64.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中抑制了正粘病毒RNA-依賴性RNA聚合酶。
【文檔編號】A61P31/16GK104185638SQ201380014318
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2013年3月11日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月13日
【發(fā)明者】邁克爾·奧尼爾·漢拉恩·克拉克 申請人:吉利德科學公司