專利名稱：一種卡巴他賽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥工程領域，具體的說，是一種卡巴他賽的制備方法。
背景技術：
卡巴他賽英文名Cabazitaxel (JEVTANA)是一種紫杉烷類化合物，與抗癌藥物紫杉醇和多烯紫杉醇結構相似。2010年6月17日，美國食品藥品管理局(FDA)批準賽諾菲-安萬特公司的新藥cabazitaxelCJevtana)與潑尼松(Prednisone)聯用治療晚期前列腺癌。卡巴他賽 Cabazitaxel是第一個在使用常用晚期前列腺癌藥物多烯紫杉醇無效甚至病情加重時首選的治療晚期、抗激素型前列腺癌的藥物?？ò退怌abazitaxel為去勢抵抗性前列腺癌患者提供了一種新型治療，這給前列腺癌患者帶來了希望，雖然只獲得了中度收益，但證實了前列腺癌免疫治療的有效性。進入III期試驗的治療策略，包括對雄激素受體信號更強有力的抑制，骨轉移中新型信號通路的調節(jié)(這會影響到90%以上的晚期前列腺患者)，以及加強抗腫瘤免疫。目前合成卡巴他賽的主要工藝為賽諾菲-安萬特公司的專利合成工藝，采用 10-DABI11 (10-脫乙?；涂ǘ∪?為原料，對其7位和10位上羥基選擇性甲基化后得到 7，10-二甲氧基-10-DABIII，然后與各種多西他賽側鏈之一縮合水解后得到目標產物卡巴他賽(7，10- 二甲氧基多西他賽)，該工藝已申請專利，工藝復雜，反應條件苛刻，收率較低。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于，提供一種卡巴他賽的制備方法，以克服現有卡巴他賽制備方法所存在的上述缺點和不足。目前的卡巴他塞生產成本高，售價不菲，本發(fā)明了提供了一種新的卡巴他塞合成方法，可大幅節(jié)約生產成本，降低患者的醫(yī)療費用等，具有較好的經濟效益和重要的社會效益。本發(fā)明的簡單原理本發(fā)明采用合成卡巴他塞的路線是以化合物1(如反應式)為原料，將7，10 位的保護基團脫去，然后雙甲基化，最后13位側鏈開環(huán)即可得到化合物4，即卡巴他賽本發(fā)明所需要解決的技術問題，可以通過以下技術方案來實現一種卡巴他賽的制備方法，包括以下步驟(1)、將化合物1通過脫保護，將7，10位的羥基釋放出來；(2)、在紫杉烷13位已接上側鏈，再在7，10位雙甲基化；(3)、再將13位上的側鏈開環(huán)，得到化合物4，即卡巴他賽Cabazitaxel ；反應式如下
權利要求
1. 一種卡巴他賽的制備方法，包括以下步驟(1)、將化合物1通過脫保護，將7，10位的羥基釋放出來；(2)、在紫杉烷13位已接上側鏈，再在7，10位雙甲基化；(3)、再將13位上的側鏈開環(huán)，得到化合物4，即卡巴他賽Cabazitaxel； 反應式如下
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟⑴中，將溶劑，加熱至45°C， 加入化合物1及鋅粉加入到上述溶液中，反應約5min，TLC檢測原料反應完全，將反應液過濾，濾液倒入冷卻的水中，攪拌，過濾得白色固體，乙酸乙酯溶解后用堿溶液將有機相調至中性，取有機相，洗滌、干燥、濃縮、純化，得化合物2。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟( 中，容器內氣體用氬氣置換， 加入THF，冷卻至-10°C，取NaH快速加入上述THF中，取干燥的化合物2加入上述混合物中， 攪拌，取MeI注入反應液中，逐步升溫至30°C，保持反應7h，TLC檢測，原料反應完全，將反應液倒入NH4Cl溶液中淬滅，乙酸乙酯萃取，洗滌、干燥、濃縮、純化得到化合物3。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，將化合物3溶于溶劑，室溫攪拌，加入TsOH反應0. 5h，TLC檢測原料反應完全，加入NaHCO3溶液至反應液中，再加入飽和食鹽水洗滌、乙酸乙酯萃取，洗滌、干燥、濃縮、純化得化合物4，即卡巴他賽。
5.根據權利要求2或3或4所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)-03)中所述洗滌、 干燥、濃縮、純化是用飽和食鹽水洗滌有機相3遍，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至無液滴滴出，柱層析純化。
6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述溶劑為甲醇、醋酸或者其組合。
7.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述堿溶液為NaHCO3溶液。
8.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述溶劑為甲醇。
9.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，制備的化合物4，還重復結晶，得卡巴他賽。
全文摘要
一種卡巴他賽的制備方法，包括(1)將化合物1通過脫保護，將7，10位的羥基釋放出來；(2)在紫杉烷13位已接上側鏈，再在7，10位雙甲基化；(3)再將13位上的側鏈開環(huán)，得到化合物4，即卡巴他賽Cabazitaxel；反應式如下本發(fā)明使用原料簡單易得；采用三步反應的新工藝，工藝簡單，收率高，成本低；獲得的產品純度高，可達99.5％以上。
文檔編號C07D305/14GK102311410SQ201110293499
公開日2012年1月11日 申請日期2011年9月29日 優(yōu)先權日2011年9月29日
發(fā)明者仝澤彬, 尹中船, 張偉中, 張愛平, 王權勇, 蔡志香, 高卅, 黃武 申請人:上海恒和醫(yī)藥科技有限公司