專利名稱：一種注射用卡巴他賽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種注射用卡巴他賽及其制備方法。
背景技術(shù)：
卡巴他賽是新一代紫杉烷類抗腫瘤藥物，其化學(xué)名為4-乙酰氧基-2α —苯甲酰氧基-5 β，20-環(huán)氧基-I-羥基-7 β，10 β-二甲氧基-9-氧代紫杉-I I-烯-13 α-基(2R，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸酯，分子式為C45H57N014，分子量835. 93。與紫杉醇、多西他賽相比，卡巴他賽抑制腫瘤細(xì)胞增殖的能力更強(qiáng)，并對多西他賽耐藥的腫瘤患者有效。2010年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于激素難治性晚期前列腺癌的治療，是FDA批準(zhǔn)的第一個用于對多西他賽產(chǎn)生耐受的前列腺癌治療的藥物，能夠顯著延長晚期前列腺癌患者的生存期?？ò退愂且环N微管抑制劑，通過與微管蛋白結(jié)合并促進(jìn)微管形成，然后抑制微 管的解聚，從而穩(wěn)定微管，導(dǎo)致有絲分裂和分裂間期的停滯，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞的凋亡。目前，卡巴他賽上市制劑商品名為JEVTANA，由賽諾菲-安萬特公司開發(fā)生產(chǎn)。卡巴他賽親脂性強(qiáng)，在水中幾乎不溶，溶于乙醇，且堿性條件下不穩(wěn)定。因此，需要采取制劑手段提高其溶解度，并保證穩(wěn)定性，從而滿足臨床用藥需求并保證用藥的安全性和有效性。國外上市產(chǎn)品JEVTANA采用將卡巴他賽溶于聚山梨酯-80的方法增加溶解度，臨用前加入乙醇溶解后再稀釋后使用。實(shí)際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)這種制劑的穩(wěn)定性不夠理想，不利于患者的用藥安全。目前國內(nèi)尚無卡巴他賽注射劑進(jìn)口、生產(chǎn)上市，也沒有卡巴他賽注射劑的制備方法報道。有鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種性質(zhì)穩(wěn)定、可臨床應(yīng)用的注射用卡巴他賽。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
一種注射用卡巴他賽，所述的注射用卡巴他賽包括如下組分卡巴他賽1份、無水乙醇20-100份、聚山梨酯-80 10-50份、穩(wěn)定劑0. 02-0. 5份。本發(fā)明所述的注射用卡巴他賽pH值為4. 5-7. 0，優(yōu)選5. 5-6. 5。其中，優(yōu)選所述的注射用卡巴他賽包括如下組分卡巴他賽1份、無水乙醇40-80份、聚山梨酯-80 20-40份、穩(wěn)定劑0. 05-0. 2份。更優(yōu)選所述的注射用卡巴他賽包括如下組分卡巴他賽1份、無水乙醇50份、聚山梨酯-80 25份、穩(wěn)定劑0. I份。本發(fā)明所述的穩(wěn)定劑為枸櫞酸和/或檸檬酸，優(yōu)選為枸櫞酸。本發(fā)明采用枸櫞酸和/或檸檬酸作為穩(wěn)定劑，所得注射用卡巴他賽具有良好的穩(wěn)定性，有利于保證臨床上具有理想的安全性及有效性。本發(fā)明的第二目的在于提供上述注射用卡巴他賽的制備方法，針對卡巴他賽的溶解性質(zhì)及在不同pH條件下的穩(wěn)定性，開發(fā)出了工藝簡便、性質(zhì)穩(wěn)定的注射用卡巴他賽及其制備方法，并可直接放大進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明所述的制備方法包括如下步驟
(1)將卡巴他賽與穩(wěn)定劑加入40%-90%用量的無水乙醇中，攪拌溶解，加入聚山梨酯-80，混勻后加無水乙醇至處方量，充分?jǐn)嚢枋咕鶆颍?br> (2)用pH調(diào)節(jié)劑將步驟I所得溶液的pH值調(diào)至4.5-7. O ；
(3)加入總重量O.01-0. I %的針用活性炭，攪拌20-40min，先后過O. 22 μ m鈦棒過濾器、微孔濾膜或?yàn)V芯除炭、除菌；
(4)取樣測定含量合格后，分裝，半壓塞，置冷凍干燥機(jī)中蒸除乙醇，壓塞、軋蓋即得。 其中，本發(fā)明優(yōu)選步驟I為將卡巴他賽、穩(wěn)定劑加入60%_80%用量的無水乙醇中，低于15°C的溫度下，攪拌溶解，加入聚山梨酯-80，混勻后加無水乙醇至處方量，充分?jǐn)嚢枋咕鶆颉Ｉ鲜鲋苽洳襟EI中，為了加速卡巴他賽和穩(wěn)定劑的溶解速度，可采用包括但不限于攪拌、水浴超聲等物理方法促進(jìn)其溶解。其中，所述的pH調(diào)節(jié)劑為O. IM鹽酸溶液和/或O. IM氫氧化鈉溶液。其中，步驟2中，將pH值調(diào)至5. 5-6. 5。上述步驟3中所述微孔濾膜或?yàn)V芯過濾方法包括但不限于鈦棒過濾器、砂芯抽濾漏斗、平板過濾器、濾芯過濾等。上述步驟4中取樣測定含量合格后，分裝，半壓塞，置冷凍干燥機(jī)中蒸除乙醇，所得濃縮液中乙醇含量小于2%，所述蒸除乙醇的技術(shù)方案為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，本發(fā)明對此不作特別限定，所得每瓶成品中卡巴他賽含量為60 mg的90%-110%。作為本發(fā)明的一種最佳實(shí)施方法，本發(fā)明具體包括如下步驟
(1)將卡巴他賽與枸櫞酸加入70%用量的無水乙醇中，8-1(TC下攪拌溶解，加入聚山梨酯-80，混勻后加無水乙醇至處方量，充分?jǐn)嚢枋咕鶆颍?br> (2)用pH調(diào)節(jié)劑將步驟I所得溶液的pH值調(diào)至6.O ；
(3)加入總重量O.05%的針用活性炭，攪拌30min，先后過O. 22 μ m鈦棒過濾器、微孔濾膜或?yàn)V芯除炭、除菌；
(4)取樣測定含量合格后，分裝，半壓塞，置冷凍干燥機(jī)中蒸除乙醇，壓塞、軋蓋即得。采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明所得注射用卡巴他賽的穩(wěn)定性最佳，可能是枸櫞酸與卡巴他賽之間形成了特殊的相互作用，結(jié)合適宜的制備方法，使終產(chǎn)品的具有意想不到的穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的方法可直接用于工業(yè)生產(chǎn)，制備工藝簡便，所得產(chǎn)品穩(wěn)定性好，適合臨床使用。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例I 實(shí)施例I
卡巴他賽6 g無水乙醇400 mL 聚山梨酯-80 200 mL 朽1檬酸 O. 3 g 制成100支。稱取處方量的卡巴他賽與檸檬酸加入到50%處方量的無水乙醇中，13_15°C下攪拌溶解，加入處方量聚山梨酯-80，攪拌溶解后加無水乙醇至處方量，攪拌均勻。用pH調(diào)節(jié)劑所得溶液的pH值調(diào)至6. O,加入200 mg針用活性炭,磁力攪拌30 min,依次經(jīng)O. 22 μ m鈦棒過濾器和微孔濾膜過濾，測定卡巴他賽含量后按照每瓶60 mg分裝于注射用西林瓶，半加塞，置冷凍干燥機(jī)中蒸除乙醇，壓塞、軋蓋即得。
實(shí)施例2
卡巴他賽 6 g· 無水乙醇 500 mL 聚山梨酯-80: 250 mL 枸櫞酸O. 6 g
制成100支。稱取處方量的卡巴他賽、枸櫞酸加入到60%處方量的無水乙醇中，10_12°C下水浴超聲使溶解，加入處方量聚山梨酯-80，攪拌溶解后加無水乙醇至處方量，攪拌均勻。用pH調(diào)節(jié)劑所得溶液的PH值調(diào)至5. 5，加入150 mg針用活性炭，磁力攪拌30 min,依次經(jīng)O. 22μ m鈦棒過濾器和微孔濾膜過濾,測定卡巴他賽含量后按照每瓶60 mg分裝于注射用西林瓶，半加塞，置冷凍干燥機(jī)中蒸除乙醇，壓塞、軋蓋即得。
實(shí)施例3
卡巴他賽 6 g 無水乙醇 500 mL 聚山梨酯-80: 250 mL 檸檬酸Ig
制成100支。稱取處方量的卡巴他賽、檸檬酸加入到70%處方量的無水乙醇中，11_13°C下水浴超聲使溶解，加入處方量聚山梨酯-80，攪拌溶解后加無水乙醇至處方量，攪拌均勻。用pH調(diào)節(jié)劑所得溶液的pH值調(diào)至4. 5,加入300 mg針用活性炭,磁力攪拌30 min,依次經(jīng)O. 22μ m鈦棒過濾器和微孔濾膜過濾,測定卡巴他賽含量后按照每瓶60 mg分裝于注射用西林瓶，半加塞，置冷凍干燥機(jī)中蒸除乙醇，壓塞、軋蓋即得。
實(shí)施例4
卡巴他賽 60 g 無水乙醇 3000 mL 聚山梨酯-80: 1500 mL 枸櫞酸6 g制成1000支。稱取處方量的卡巴他賽和枸櫞酸加入到80%處方量的無水乙醇中，8_10°C下攪拌溶解，加入處方量聚山梨酯-80，攪拌溶解后加無水乙醇至處方量，攪拌均勻。用pH調(diào)節(jié)劑所得溶液的PH值調(diào)至7. 0，加入220 mg針用活性炭，磁力攪拌30 min,依次經(jīng)O. 22 μπι鈦棒過濾器和微孔濾膜過濾，測定卡巴他賽含量后按照每瓶60 mg分裝于注射用西林瓶，半加塞，置冷凍干燥機(jī)中蒸除乙醇，壓塞、軋蓋即得。
實(shí)施例5
卡巴他賽 60 g 無水乙醇 2000 mL 聚山梨酯-80: IOOOmL 朽1檬酸6 g
制成1000支。稱取處方量的卡巴他賽、檸檬酸加入到80%處方量的無水乙醇中，10_12°C下攪拌溶解，加入處方量聚山梨酯-80，攪拌溶解后加無水乙醇至處方量，攪拌均勻。用pH調(diào)節(jié)劑所得溶液的pH值調(diào)至6. 5,加入150 mg針用活性炭,磁力攪拌30 min,依次經(jīng)O. 22 μπι鈦棒過濾器和微孔濾膜過濾，測定卡巴他賽含量后按照每瓶60 mg分裝于注射用西林瓶，半加塞，置冷凍干燥機(jī)中蒸除乙醇，壓塞、軋蓋即得。
實(shí)施例6
卡巴他賽 60 g 無水乙醇 5000 mL 聚山梨酯-80: 2500 mL 朽1檬酸3 g
制成1000支。稱取處方量的卡巴他賽、檸檬酸加入到90%處方量的無水乙醇中，6_8°C下攪拌溶解，加入處方量聚山梨酯-80，攪拌溶解后加無水乙醇至處方量，攪拌均勻。用pH調(diào)節(jié)劑所得溶液的pH值調(diào)至5. 5，加入3 g針用活性炭，磁力攪拌30 min，依次經(jīng)O. 22 μ m鈦棒過濾器和微孔濾膜過濾，測定卡巴他賽含量后按照每瓶60 mg分裝于注射用西林瓶，半加塞，置冷凍干燥機(jī)中蒸除乙醇，壓塞、軋蓋即得。
實(shí)施例7
卡巴他賽 60 g 無水乙醇 3000 mL 聚山梨酯-80: 1500 mL 朽1檬酸6 g
制成1000支。稱取處方量的卡巴他賽、檸檬酸加入到70%處方量的無水乙醇中，10_12°C下攪拌溶解，加入處方量聚山梨酯-80，攪拌溶解后加無水乙醇至處方量，攪拌均勻。用pH調(diào)節(jié)劑所得溶液的pH值調(diào)至6，加入255m g針用活性炭，磁力攪拌30 min，依次經(jīng)O. 22 ym鈦棒過濾器和微孔濾膜過濾，測定卡巴他賽含量后按照每瓶60 mg分裝于注射用西林瓶，半加塞，置冷凍干燥機(jī)中蒸除乙醇，壓塞、軋蓋即得。實(shí)施例8
與實(shí)施例7相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于，本實(shí)施例處方為
卡巴他賽 60 g 無水乙醇 1200 mL 聚山梨酯-80: 600 mL 檸檬酸I. 2 g
制成1000支。實(shí)施例9 與實(shí)施例7相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于，本實(shí)施例處方為
卡巴他賽 60 g 無水乙醇 6000 mL 聚山梨酯-80: 3000 mL 朽1檬酸3 g
制成1000支。實(shí)施例10
與實(shí)施例7相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于，本實(shí)施例處方為
卡巴他賽 60 g 無水乙醇 2400 mL 聚山梨酯-80: 1200 mL 朽1檬酸3 g
制成1000支。實(shí)施例11
與實(shí)施例7相比，區(qū)別點(diǎn)僅在于，本實(shí)施例處方為
卡巴他賽 60 g 無水乙醇 4800 mL 聚山梨酯-80: 2400 mL 檸檬酸12 g
制成1000支。為了進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明所述注射用卡巴他賽的穩(wěn)定性及藥效，發(fā)明人還展開了一系列專項(xiàng)試驗(yàn)，篇幅所限，本發(fā)明僅給出如下最具說服力的試驗(yàn)例。試驗(yàn)例I 加速試驗(yàn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)
試驗(yàn)方法將試驗(yàn)對象分別置于30°C ±2°C、RH65%±5%條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)、6V ±2°C、RH60%± 10%條件下進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，分別于試驗(yàn)期0、1、2、3、6個月末取樣測定卡巴他賽及有關(guān)物質(zhì)含量。試驗(yàn)對象按照本發(fā)明制備的注射用卡巴他賽及按照市售產(chǎn)品處方自制的對照
品O
試驗(yàn)組I :本發(fā)明實(shí)施例7
試驗(yàn)組2 :本發(fā)明實(shí)施例I 對照組賽諾菲安萬特市售產(chǎn)品；
試驗(yàn)結(jié)果
:Mian
B5Jiej^Slafc ------
aiiifli對._ 試驗(yàn)組I 試麵2 Mmm
含量< 1髓.45 §9.53 93. 39.45 .53 99.
有務(wù)物農(nóng)C 50 0.55 Q.41 O. SI O'SS O'Cf d SI
含量 < %)99.43 99 48 98 56 93 43 99.53 99 27
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§#c %) 99^29 99.36 98 JS 9Θ.41 99.4S W. W 2月_______
著實(shí) _Λ 10 0.110.64 1.β5 0.5θ O. SS 0,85
含量 >99—2! S9.32 98 03 99.36 99.39 98 97
3 月.________
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^lC *)99,04 99, 19 96.28 9β,￡3 98.36 98 4T
6月---------
有關(guān)物農(nóng)< a9B 0,81 3.72 αΤ7 OM L 53
由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，按照本發(fā)明方法制得的注射用卡巴他賽在6個月內(nèi)的加速試驗(yàn)和穩(wěn)定性試驗(yàn)中含量變化小，有關(guān)物質(zhì)含量增加較少，說明穩(wěn)定劑的加入有效提高了注射用卡巴他賽的穩(wěn)定性。其中，本發(fā)明以實(shí)施例7的穩(wěn)定性最佳。雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明具體實(shí)施方式
及試驗(yàn)，對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作一些修改或改進(jìn)，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
權(quán)利要求
1.一種注射用卡巴他賽，其特征在于，所述的注射用卡巴他賽包括如下組分卡巴他賽1份、無水乙醇:20-100份、聚山梨酯-80 :10-50份、穩(wěn)定劑0. 02-0. 5份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的注射用卡巴他賽，其特征在于，所述的注射用卡巴他賽包括如下組分卡巴他賽1份、無水乙醇40-80份、聚山梨酯-80 20-40份、穩(wěn)定劑0. 05-0. 2份。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的注射用卡巴他賽，其特征在于，所述的注射用卡巴他賽包括如下組分卡巴他賽1份、無水乙醇50份、聚山梨酯-80 25份、穩(wěn)定劑0. I份。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的注射用卡巴他賽，其特征在于，所述的穩(wěn)定劑為枸櫞酸和/或檸檬酸。
5.權(quán)利要求I所述的注射用卡巴他賽的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)將卡巴他賽與穩(wěn)定劑加入40%-90%用量的無水乙醇中，攪拌溶解，加入聚山梨酯-80，混勻后加無水乙醇至處方量，充分?jǐn)嚢枋咕鶆颍? (2)用pH調(diào)節(jié)劑將步驟I所得溶液的pH值調(diào)至4.5-7. O ； (3)加入總重量O.01-0. 1%的針用活性炭，攪拌20-40min，先后過O. 22 μ m鈦棒過濾器、微孔濾膜或?yàn)V芯除炭、除菌； (4)取樣測定含量合格后，分裝，半壓塞，置冷凍干燥機(jī)中蒸除乙醇，壓塞、軋蓋即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟I為將卡巴他賽與穩(wěn)定劑加入60%-80%用量的無水乙醇中，低于15 °C溫度下，攪拌溶解，加入聚山梨酯-80，混勻后加無水乙醇至處方量，充分?jǐn)嚢枋咕鶆颉?br> 7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的pH調(diào)節(jié)劑為O.IM鹽酸溶液和/或O. IM氫氧化鈉溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟2中，將pH值調(diào)至5.5-6. 5。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)將卡巴他賽或卡巴他賽與枸櫞酸加入70%用量的無水乙醇中，攪拌溶解，加入聚山梨酯-80，混勻后加無水乙醇至處方量，充分?jǐn)嚢枋咕鶆颍? (2)用pH調(diào)節(jié)劑將步驟I所得溶液的pH值調(diào)至6.O ； (3)加入總重量O.05%的針用活性炭，攪拌30min，先后過O. 22 μ m鈦棒過濾器、微孔濾膜或?yàn)V芯除炭、除菌； (4)取樣測定含量合格后，分裝，半壓塞，置冷凍干燥機(jī)中蒸除乙醇，壓塞、軋蓋即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種注射用卡巴他賽，所述的注射用卡巴他賽包括如下組分卡巴他賽1份、無水乙醇20-100份、聚山梨酯-8010-50份、穩(wěn)定劑0.02-0.5份。所述的穩(wěn)定劑為枸櫞酸和/或檸檬酸。此外，本發(fā)明還提供上述注射用卡巴他賽的制備方法，針對卡巴他賽的溶解性質(zhì)及在不同pH條件下的穩(wěn)定性，開發(fā)出了工藝簡便、性質(zhì)穩(wěn)定的注射用卡巴他賽及其制備方法，并可直接放大進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K47/34GK102895183SQ20121043554
公開日2013年1月30日 申請日期2012年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月5日
發(fā)明者李賽, 陳磊, 王瓊, 喻瓊林 申請人:江蘇紅豆杉生物科技股份有限公司