本發(fā)明涉及1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的新晶型，即，的R對(duì)映體，及其制備方法。

背景技術(shù)：
對(duì)多巴胺-β-羥化酶(DβH)的抑制劑的開(kāi)發(fā)的關(guān)注以下述前提為中心：該酶的抑制可在患有心血管疾病如高血壓或慢性心力衰竭的患者中提供顯著的臨床改善。DβH抑制劑的使用的基本原理基于它們抑制通過(guò)多巴胺的酶促羥基化實(shí)現(xiàn)的去甲腎上腺素的生物合成的能力。神經(jīng)介質(zhì)系統(tǒng)，尤其是交感神經(jīng)系統(tǒng)的活化是充血性心力衰竭的主要臨床表現(xiàn)(Parmley,W.W.,ClinicalCardiology,18:440-445,1995)。充血性心力衰竭患者具有提高的血漿去甲腎上腺素濃度(Levine,T.B.etal.，Am.J.Cardiol.,49:1659-1666,1982)、提高的中心交感神經(jīng)流出(Leimbach,W.N.etal.，Circulation，73:913-919，1986)和增加的心腎去甲腎上腺素溢出(Hasking,G.J.etal.,Circulation,73:615-621,1966)。心肌對(duì)去甲腎上腺素的長(zhǎng)時(shí)間過(guò)量暴露會(huì)導(dǎo)致心臟β1-腎上腺素受體的下調(diào)、左心室的重塑、心律不齊和壞死，它們都可以減少心臟的功能完整性。具有高血漿去甲腎上腺素濃度的充血性心力衰竭患者也具有最不利的診后病歷(Cohn,J.N.etal.,N.Engl.J.Med.,311:819-823,1984)。較重要的是如下觀察：血漿去甲腎上腺素濃度在不具有顯性心力衰竭的無(wú)癥狀患者中已經(jīng)提高且可以預(yù)測(cè)接著發(fā)生的死亡率和發(fā)病率(Benedict,C.R.etal.,Circulation,94:690-697,1996)。因此，活化的交感沖動(dòng)不僅僅是充血性心力衰竭的臨床標(biāo)記，而且會(huì)促進(jìn)疾病的累進(jìn)惡化。在WO2008/136695中公開(kāi)了具有高效力和顯著降低的腦進(jìn)入的有效多巴胺-β-羥化酶抑制劑。WO2008/136695描述了式I的化合物：其中R1、R2和R3相同或不同且表示氫、鹵素、烷基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R4表示-烷基芳基或-烷基雜芳基；X表示CH2、氧原子或硫原子；n為2或3；包括其單獨(dú)的(R)-和(S)-對(duì)映體或?qū)τ丑w的混合物；且包括其藥用鹽和酯，其中術(shù)語(yǔ)烷基是指任選地被芳基、烷氧基、鹵素、烷氧基羰基或羥基羰基取代的、包含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈；術(shù)語(yǔ)芳基是指任選地被烷基、烷基氧基、鹵素或硝基取代的苯基或萘基；術(shù)語(yǔ)鹵素是指氟、氯、溴或碘；術(shù)語(yǔ)雜芳基是指雜芳族基團(tuán)。特別地，WO2008/136695描述了1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮。在WO2008/136695中描述了式I的化合物，且特別地1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的制備方法，并通過(guò)參考將其引入到本文中。已知相同藥物的多晶型可具有相當(dāng)不同的藥物重要性質(zhì)如溶解特性和生物利用率以及藥物的穩(wěn)定性。此外，不同的形式可具有不同的粒度、硬度和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。因此，在固體劑型制造方法中，相對(duì)于相同藥物的其他形式，一種形式可以提供大量?jī)?yōu)勢(shì)如活性成分的準(zhǔn)確測(cè)量、較容易過(guò)濾或者造?；虼鎯?chǔ)期間的穩(wěn)定性提高。此外，適用于一種形式的特別方法也可以對(duì)藥物制造商提供幾種優(yōu)勢(shì)如經(jīng)濟(jì)或環(huán)境合適的溶劑或方法，或者期望產(chǎn)物的純度或收率較高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的多晶型和它們的制備方法。1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的新的多晶型在機(jī)械和/或水蒸氣應(yīng)力下顯示高穩(wěn)定性。本發(fā)明還提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的非晶型及其制備方法。非晶型也是本發(fā)明的一部分。在下文中，1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮會(huì)被同樣稱呼或者被稱為“化合物2”。在本發(fā)明的下列說(shuō)明中，以具有在各表中列出的位置處具有峰的XRPD圖的方式對(duì)多晶型進(jìn)行描述。應(yīng)理解，在一個(gè)實(shí)施方式中，多晶型具有以任意強(qiáng)度(%(I/Io))值在以±0.2°2θ列出的°2θ位置處具有峰的XRPD圖；或在另一個(gè)實(shí)施方式中，多晶型具有在以±0.1°2θ列出的°2θ位置處具有峰的XRPD圖。應(yīng)注意，包括強(qiáng)度值僅用于信息且各峰的定義不應(yīng)被解釋為受限于特定的強(qiáng)度值。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型A。在一個(gè)實(shí)施方式中，化合物2的晶型A不是溶劑化物，即，化合物2的晶型A是非溶劑化形式。根據(jù)本發(fā)明，非溶劑化是指化合物2的晶型A的熱重(TGA)曲線在低于約200℃下顯示小于約1%wt%，優(yōu)選小于約0.6%的重量損失，更優(yōu)選沒(méi)有重量損失。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供化合物2的晶型A，其具有在14.0、16.1、16.6、19.2和20.4°2θ±0.2°2θ處具有峰的XRPD圖。所述XRPD圖可以在15.6和18.4°2θ±0.2°2θ處具有其他峰。晶型A的特征在于，具有具有表1中所示的峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖。表1在一個(gè)實(shí)施方式中，晶型A的特征在于，具有具有表2中所示的一個(gè)或多個(gè)峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖。表2在另一個(gè)實(shí)施方式中，晶型A具有圖2中所示的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型A，其具有顯示開(kāi)始溫度為259℃±5℃的重量損失的熱重分析(TGA)熱譜圖（溫譜圖）。在一個(gè)實(shí)施方式中，TGA熱譜圖以約257℃至約262℃范圍的開(kāi)始溫度顯示重量損失。在一個(gè)實(shí)施方式中，晶型A具有以約259℃的開(kāi)始溫度顯示重量損失的TGA熱譜圖。在一個(gè)實(shí)施方式中，晶型A具有圖3中所示的TGA熱譜圖。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型A，其具有顯示吸熱峰的差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖，所述吸熱峰具有192℃±2℃的開(kāi)始溫度和193℃±2℃處的峰頂點(diǎn)。在一個(gè)實(shí)施方式中，DSC熱譜圖顯示具有約190℃至約192℃范圍的開(kāi)始溫度的吸熱峰。在一個(gè)實(shí)施方式中，DSC顯示具有約193℃至約194℃范圍的峰頂點(diǎn)的吸熱峰。在一個(gè)實(shí)施方式中，晶型A具有具有吸熱峰的DSC熱譜圖，所述吸熱峰具有約192℃的開(kāi)始溫度和約193℃處的峰頂點(diǎn)。在一個(gè)實(shí)施方式中，DSC熱譜圖顯示141J/g±10J/g的熔化熱。在一個(gè)實(shí)施方式中，DSC熱譜圖顯示約139J/g至約147J/g范圍的熔化熱。在一個(gè)實(shí)施方式中，DSC熱譜圖顯示約147J/g的熔化熱。在一個(gè)實(shí)施方式中，化合物2的晶型A具有圖4中所示的DSC熱譜圖。在還一個(gè)實(shí)施方式中，化合物2的晶型A是在5%至95%相對(duì)濕度(RH)的范圍內(nèi)顯示低吸濕性的材料。低吸濕性的材料可以被定義為在規(guī)定的相對(duì)濕度范圍內(nèi)顯示<0.5wt(重量)%水吸收的材料。在還一個(gè)實(shí)施方式中，晶型A在～5%RH下顯示可忽略的平衡損失(lossuponequilibration)。在本說(shuō)明書的上下文中，“可忽略的”是指小于0.5wt%。在另一個(gè)實(shí)施方式中，晶型A在約5%至約75%RH之間顯示約0.02wt%增益。在一個(gè)實(shí)施方式中，晶型A在約75%至約95%RH之間顯示約0.19wt%增益。在另一個(gè)實(shí)施方式中，晶型A在約95%至約5%RH之間顯示約0.20wt%損失且在脫附時(shí)在約85%至約45%RH之間顯示滯后。有利地，晶型A具有低吸濕性且在機(jī)械和水蒸氣應(yīng)力下作為晶型保持穩(wěn)定。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型B?；衔?的晶型B是乙酸乙酯溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施方式中，晶型B包含0.1至0.2摩爾之間的乙酸乙酯。在一個(gè)實(shí)施方式中，晶型B包含約0.1摩爾乙酸乙酯。在另一個(gè)實(shí)施方式中，晶型B包含約0.2摩爾乙酸乙酯。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型B，其為乙酸乙酯溶劑化物，所述晶型B優(yōu)選包含0.1至0.2摩爾之間的乙酸乙酯且具有在7.9至8.0、14.0、16.0至16.1、19.2和20.4°2θ±0.2°2θ處具有峰的XRPD圖。所述XRPD圖可以在15.6、16.7和18.4°2θ±0.2°2θ處具有其他峰。在另一個(gè)實(shí)施方式中，化合物2的晶型B的特征在于，具有具有表3中所示的峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖。表3在一個(gè)實(shí)施方式中，晶型B的特征在于，具有具有表4中所示的一個(gè)或多個(gè)峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖。表4從表3和4中可以看出，列出了一些峰位置作為范圍。這是因?yàn)?，材料為可變的溶劑化?在一個(gè)實(shí)施方式中為在0.1至0.2摩爾之間的乙酸乙酯)。在一個(gè)實(shí)施方式中，晶型B具有圖5中所示的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，提供化合物2的晶型B，其具有顯示開(kāi)始溫度為257℃±5℃的重量損失與在約130℃至約200℃之間的重量損失的TGA熱譜圖。在一個(gè)實(shí)施方式中，TGA熱譜圖還在約162℃至約200℃之間具有約2.3wt%損失或在約138℃至約190℃之間具有約4.7wt%損失。在另一個(gè)實(shí)施方式中，化合物2的晶型B具有圖6中所示的TGA熱譜圖。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供化合物2的晶型B，其具有顯示吸熱峰的DSC熱譜圖，所述吸熱峰具有約190℃±2℃的開(kāi)始溫度和約192℃±2℃處的峰頂點(diǎn)。在一個(gè)實(shí)施方式中，DSC熱譜圖顯示約141J/g±10J/g的熔化熱。在一個(gè)實(shí)施方式中，化合物2的晶型B具有圖7中所示的DSC熱譜圖。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供化合物2的晶型B，其具有包含可歸因于乙酸乙酯的峰的1HNMR譜。在一個(gè)實(shí)施方式中，可歸因于乙酸乙酯的峰在約4.0ppm、約2.0ppm和約1.2ppm處。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，1HNMR譜還會(huì)包含可歸因于1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的質(zhì)子的峰。在一個(gè)實(shí)施方式中，化合物2的晶型B具有圖8A中所示的1HNMR譜。在一個(gè)實(shí)施方式中，在圖8A至8E中示出1HNMR譜。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供非晶型（amorphousform）的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮。在本說(shuō)明書的上下文中，“非晶型（非晶）”是指“x射線非晶型”，其是指在材料的XRPD圖中不存在X射線衍射峰。在一個(gè)實(shí)施方式中，X射線非晶型材料為：·納米晶體；·具有非常大的缺陷密度的晶體；·動(dòng)力學(xué)非晶型材料（非晶材料）；或·熱力學(xué)非晶型材料；或上述的組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，非晶型具有顯示鹵素的XRPD圖。在一個(gè)實(shí)施方式中，非晶型具有圖9中所示的XRPD圖。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供非晶型（非晶）的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮，其具有顯示開(kāi)始溫度為258℃±5℃的重量損失與在約26℃至約71℃之間的約1.2wt%損失的熱重分析(TGA)熱譜圖。在一個(gè)實(shí)施方式中，非晶型具有圖10中所示的TGA熱譜圖。在一個(gè)實(shí)施方式中，非晶型（非晶）的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮具有顯示由于玻璃化轉(zhuǎn)變?cè)斐傻碾A躍（stepchange）的循環(huán)差示掃描量熱法(循環(huán)DSC)熱譜圖。在一個(gè)實(shí)施方式中，階躍在50℃±2℃的溫度處。在一個(gè)實(shí)施方式中，循環(huán)包括2個(gè)循環(huán)且在第2循環(huán)中顯示玻璃化轉(zhuǎn)變。在一個(gè)實(shí)施方式中，非晶型（非晶）的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮具有顯示具有在約115℃至約124℃之間的峰頂點(diǎn)的放熱峰的循環(huán)差示掃描量熱法(循環(huán)DSC)熱譜圖。在一個(gè)實(shí)施方式中，循環(huán)包括2個(gè)循環(huán)且在第2循環(huán)中顯示放熱峰。在一個(gè)實(shí)施方式中，結(jié)晶過(guò)程產(chǎn)生晶型A。在一個(gè)實(shí)施方式中，非晶型具有圖11和12中所示的循環(huán)DSC熱譜圖(分別為循環(huán)1和2)。在還一個(gè)實(shí)施方式中，非晶型（非晶）化合物2是在約5%至約75%RH之間顯示顯著吸濕性的材料。顯著吸濕性的材料可以被定義為在規(guī)定的RH范圍內(nèi)顯示≥2.0wt%水吸收（wateruptake）的材料。在另一個(gè)實(shí)施方式中，非晶型化合物2在約5%RH下顯示約0.08wt%的平衡增益（gainuponequilibration）。在一個(gè)實(shí)施方式中，非晶型化合物2在約5%至約75%RH之間顯示約1.2wt%增益。在一個(gè)實(shí)施方式中，非晶型化合物2在約75%至約95%RH之間顯示約8.7wt%增益。在一個(gè)實(shí)施方式中，非晶型化合物2在約95%至約5%RH之間顯示約8.6wt%損失且在大于50%RH的范圍內(nèi)顯示滯后。在脫附時(shí)，滯后可以在約85%至約15%RH之間。非晶型的有利之處在于，其是用于制備化合物2的其他形式的通用中間體。例如，當(dāng)在結(jié)晶過(guò)程中將乙酸乙酯用作溶劑時(shí)，可以將非晶型化合物2用于制備化合物2的晶型B；且當(dāng)在結(jié)晶過(guò)程中使用乙酸乙酯以外的溶劑時(shí)，可以將非晶型化合物2用于制備化合物2的晶型A。考慮到化合物2的晶型的低水溶性，非晶型也是有用的材料。當(dāng)為溶劑化物時(shí)，非晶型不需要它們的晶體對(duì)應(yīng)物（crystallinecounterpart）需要的破壞晶格的能量，由此更好地適合于制備顯示更高溶解性和更高生物利用率的藥物組合物。上面已經(jīng)關(guān)于XRPD數(shù)據(jù)、DSC數(shù)據(jù)、TGA數(shù)據(jù)和/或1HNMR數(shù)據(jù)(且在晶型B的情況下為溶劑化物mol%數(shù)據(jù))對(duì)晶型A和B與非晶型進(jìn)行了說(shuō)明。應(yīng)理解，所述形式可以由數(shù)據(jù)組中的每一個(gè)單獨(dú)表征或者由一個(gè)或多個(gè)數(shù)據(jù)組的組合表征。應(yīng)理解，峰位置可以隨用于分析樣品的裝置而在較小的程度上發(fā)生變化。因此，涉及°2θ值處的峰位置的多晶型的所有定義都被理解為經(jīng)歷±0.2°2θ的變化。除非另有說(shuō)明(例如在具有±值的表中)，否則峰位置的°2θ值為±0.2°2θ。有利地，當(dāng)用于藥物時(shí)，化合物2的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B和/或本文中所述的非晶型可以顯示優(yōu)于化合物2的其他形式的其他改善的性質(zhì)如改善的生物利用率、溶解性、吸濕性、溶解速度、安全性分布(safetyprofile)、穩(wěn)定性(熱、空氣、壓力、光)、與藥物制劑中的賦形劑的相容性、(較高的)熔點(diǎn)、密度、硬度、較長(zhǎng)的DβH抑制、提高的DβH抑制和/或較高的外周選擇性。還有利地，在制造方法方面，化合物2的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B和/或本文中所述的非晶型可以顯示優(yōu)于化合物2的其他形式的其他改善的性質(zhì)如儲(chǔ)存穩(wěn)定性、加工期間的過(guò)濾性(晶體尺寸、粒度分布)、加工性(例如不粘在設(shè)備上)、容易干燥、純度和收率和/或潤(rùn)濕性。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種提純化合物2的晶型A的方法，所述方法包括：在至少一種有機(jī)溶劑中將(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽（(R)-5-(2-(benzylamino)ethyl)-1-(6,8-difluorochroman-3-yl)-1H-imidazole-2(3H)-thionehydrochloride）重結(jié)晶。優(yōu)選地，有機(jī)溶劑為甲苯和甲醇的混合物。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，甲苯和甲醇以62:38w/w的比例存在于混合物中。在一個(gè)實(shí)施方式中，將有機(jī)溶劑蒸餾出并替換為甲苯。合適地，提純方法還包括將(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮。在一個(gè)實(shí)施方式中，使用堿金屬氫氧化物實(shí)現(xiàn)(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽的轉(zhuǎn)化。優(yōu)選地，堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉。在一個(gè)實(shí)施方式中，在甲醇和水的混合物中進(jìn)行轉(zhuǎn)化。有利地，通過(guò)本發(fā)明的提純方法制備的(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮的純度為至少95%，優(yōu)選至少98%，最優(yōu)選≥99.0%。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型與一種或多種藥用載體或賦形劑的應(yīng)用。藥物制劑可還包含至少一種其他活性藥物成分。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明還提供治療其中多巴胺至去甲腎上腺素的羥基化的減少具有治療益處的疾病的方法，所述方法包括對(duì)需要其的哺乳動(dòng)物給予有效量的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型在用于制備治療如下的藥物中的應(yīng)用：焦慮癥、偏頭痛、心血管疾病、高血壓、慢性或充血性心力衰竭、咽峽炎、心律不齊和循環(huán)系統(tǒng)疾病如雷諾氏現(xiàn)象。在上述方法中，1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型用于治療焦慮癥、偏頭痛、心血管疾病、高血壓、慢性或充血性心力衰竭、咽峽炎、心律不齊和循環(huán)系統(tǒng)疾病如雷諾氏現(xiàn)象。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型在制備用于抑制DβH的藥物中的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供用于抑制DβH的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型。在上述方面中，1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型可以與至少一種其他活性藥物成分組合使用。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明還提供治療其中多巴胺至去甲腎上腺素的羥基化的減少具有治療益處的疾病的方法，所述方法包括對(duì)需要其的哺乳動(dòng)物給予有效量的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明還提供治療一種或多種下列指征的方法：焦慮癥、偏頭痛、心血管疾病、高血壓、慢性或充血性心力衰竭、咽峽炎、心律不齊和循環(huán)系統(tǒng)疾病如雷諾氏現(xiàn)象，所述方法包括對(duì)需要其的哺乳動(dòng)物給予有效量的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型。在上述方法中，1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氫-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型可以與至少一種其他活性藥物成分組合給藥。本文中所述的組合治療或使用可包括同時(shí)或交錯(cuò)給藥。焦慮癥包括但不限于廣泛性焦慮癥，社交焦慮癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，急性窘迫癥，強(qiáng)迫癥，恐慌癥如恐慌發(fā)作以及恐懼癥如廣場(chǎng)恐懼、社交恐懼癥、特殊恐懼癥?？梢允褂帽景l(fā)明的化合物治療的其他焦慮癥可見(jiàn)AmericanPsychiatricAssociation的第429-484頁(yè)：DiagnosticandStatisticManualofMentalDisorders,4thedition,TextRevision,Washington,DC,AmericanPsychiatricAssociation,2000。如本文中所用的，術(shù)語(yǔ)“治療”以及變型諸如“對(duì)待”或“處理”涉及可有益于人或非人動(dòng)物的任何方式。治療可以涉及現(xiàn)有病癥或者可以是預(yù)防性的(預(yù)防治療)。治療可包括治愈、減輕或預(yù)防效果。附圖說(shuō)明對(duì)附圖進(jìn)行參考，在附圖中：圖1示出了化合物2的暫行指標(biāo)化方案(TentativeIndexingSolution)-條指示基于晶胞尺寸和指定的空間群(P1，#1)的容許反射。圖2示出了化合物2的晶型A的XRPD圖參數(shù)：PanalyticalX-PertProMPDPW3040ProX射線管：Cu(1.54059)電壓：45kV電流強(qiáng)度：40mA掃描范圍：1.01-40.00°2θ步長(zhǎng)：0.017°2θ收集時(shí)間：1940s掃描速度：1.2°/分鐘狹縫：鏡子前的發(fā)散狹縫(Divergenceslit)(DS)：1/2°入射光束防散射狹縫(antiscatterslit)(SS)：1/4°旋轉(zhuǎn)時(shí)間：0.5s模式：透射由FileMonkeyv3.2.3獲得圖像。圖3示出了化合物2的晶型A的TGA熱譜圖方法：00-350-10設(shè)備：AutoTGA2950V5.4A通用V4.4ATA設(shè)備（UniversalV4.4ATAInstruments）。圖4示出了化合物2的晶型A的DSC熱譜圖方法：(-30)-250-10設(shè)備：DSCQ2000V23.10Build79通用V4.4ATA設(shè)備。圖5示出了化合物2的晶型B的XRPD圖參數(shù)：PanalyticalX-PertProMPDPW3040ProX射線管：Cu(1.54059)電壓：45kV電流強(qiáng)度：40mA掃描范圍：1.01-39.99°2θ步長(zhǎng)：0.017°2θ收集時(shí)間：1939s掃描速度：1.2°/分鐘狹縫：鏡子前的發(fā)散狹縫(DS)：1/2°入射光束防散射狹縫(SS)：1/4°旋轉(zhuǎn)時(shí)間：0.5s模式：透射由FileMonkeyv3.2.3獲得圖像。圖6示出了化合物2的晶型B的TGA熱譜圖方法：00-350-10設(shè)備：AutoTGA2950V5.4A通用V4.4ATA設(shè)備。圖7示出了化合物2的晶型B的DSC熱譜圖方法：(-30)-250-10設(shè)備：2920MDSCV2.6A通用V4.4ATA設(shè)備。圖8A示出了化合物2的晶型B的1HNMR譜參數(shù)：以在0.0ppm的TMS為基準(zhǔn)，在DMSO-d6w/TMS中探針：5mm_VIDP溶劑：DMSO環(huán)境溫度自旋速度：20Hz脈沖序列：s2pu1弛豫延遲：5.000秒脈沖寬度：8.0微秒(90.0度)采集時(shí)間：2.500秒光譜寬度：6400.0Hz(16.008ppm)40掃描獲取點(diǎn)：32000觀察核：H1(399.7957232MHz)數(shù)據(jù)處理：譜線增寬：0.2HzFT尺寸131072圖8A中的峰指標(biāo)：指標(biāo)頻率PPM高度12909.3757.277113.222908.2037.274137.032901.4657.25778.042692.4806.73587.151473.7303.686141.861330.6643.32880.87-0.000-0.00064.0圖8B示出了化合物2的晶型B的1HNMR譜(如圖8A中所示)的放大部分參數(shù)：與關(guān)于圖8A的相同圖8B中的峰指標(biāo)：指標(biāo)頻率PPM高度14034.27712.092132.023946.8759.87280.4圖8C示出了化合物2的晶型B的1HNMR譜(如圖8A中所示)的放大部分參數(shù)：與關(guān)于圖8A的相同圖8C中的峰指標(biāo)：指標(biāo)頻率PPM高度12917.8717.29011.522915.7237.29319.432913.4777.28710.942909.3757.277109.152908.2037.274132.062902.2467.25959.472901.4657.25775.282899.6097.25319.692895.6057.24313.4102894.4347.24019.3112893.6527.23822.4122881.0557.20614.1132879.0047.20121.0142876.6607.19511.1152875.2937.19213.1162872.4617.18527.7172867.7737.1739.2182865.8207.16813.0192863.9657.16415.2202861.7197.15817.9212859.0027.15111.2指標(biāo)頻率PPM高度222853.2237.13710.0232850.1957.1299.3242759.4736.90215.4252750.4086.80015.5262692.4806.73584.0圖8D示出了化合物2的晶型B的1HNMR譜(如圖8A中所示)的放大部分參數(shù)：與關(guān)于圖8A的相同圖8D中的峰指標(biāo)：指標(biāo)頻率PPM高度12120.9965.30510.522070.2155.17829.731930.1764.82826.841783.9844.46213.751766.2114.41818.961719.1414.300117.471716.9924.295132.081710.6454.279116.191709.1804.275126.0101706.9344.270108.8111640.9184.1047.7121636.0354.0927.3131621.5824.05633.8141614.4534.038100.1151607.3244.020101.4161600.1954.00335.0圖8E示出了化合物2的晶型B的1HNMR譜(如圖8A中所示)的放大部分參數(shù)：與關(guān)于圖8A的相同圖8E中的峰指標(biāo)：指標(biāo)頻率PPM高度11473.7303.686132.021330.6643.32875.231269.4343.1752.441264.6483.1632.751161.9142.9067.661156.7382.8938.671145.7032.8668.481140.5272.8537.491096.5822.7432.0101080.9652.7247.2指標(biāo)頻率PPM高度111082.8122.70811.6121078.1252.69727.7131074.6092.68844.4141065.9182.66646.1151058.5942.64812.9161053.5162.6356.0171048.1452.6222.0181004.1022.51214.2191002.2462.50729.9201000.3912.50240.821998.5352.49028.922996.7772.49313.323795.4101.99046.724476.8551.19313.525469.7271.17527.526462.5981.15713.3圖9示出了非晶型的化合物2的XRPD圖10示出了非晶型的化合物2的TGA熱譜圖方法：00-350-10設(shè)備：TGAQ5000V3.3Build250通用V4.4ATA設(shè)備圖11示出了非晶型的化合物2的循環(huán)差示掃描量熱法分析-第1循環(huán)方法：(-50)-(70-(-50)-250)-20設(shè)備：2920MDSCV2.6A通用V4.4ATA設(shè)備。圖12示出了非晶型的化合物2的循環(huán)差示掃描量熱法分析-第2循環(huán)方法：(-50)-(70-(-50)-250)-20設(shè)備：2920MDSCV2.6A通用V4.4ATA設(shè)備。圖13示出了化合物2的材料C的XRPD圖參數(shù)：BrukerDiscoveryD8X射線管：Cu(1.54059)掃描范圍：2.12-37.00°2θ步長(zhǎng)：0.02°2θ采集時(shí)間：900s由FileMonkeyv3.2.3獲得圖像。圖14示出了化合物2的材料D的XRPD圖參數(shù)：INELXRG-3000X射線管：1.54187000電壓：40kV電流強(qiáng)度：30mA步長(zhǎng)：約0.03°2θ采集時(shí)間：300s自旋毛細(xì)管由FileMonkeyv3.2.3獲得圖像。具體實(shí)施方式本發(fā)明的分析示出了，晶型A為在～187.9-192.2℃下熔化的低吸濕性非溶劑化材料，且晶型B為非化學(xué)計(jì)量的乙酸乙酯溶劑化物。對(duì)于兩種晶型的數(shù)據(jù)與主要由單晶相構(gòu)成的材料一致。使用X射線粉末衍射(XRPD)、熱重分析(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)對(duì)晶型A進(jìn)行表征。使用XRPD、TGA、DSC和1HNMR譜對(duì)晶型B進(jìn)行表征。晶型A在機(jī)械和水蒸氣應(yīng)力下作為晶型保持穩(wěn)定。為了促進(jìn)本發(fā)明的更好理解，提供了一些實(shí)施方式的特定方面的下列實(shí)施例。不應(yīng)以任何方式將下列實(shí)施例理解為限制或限定本發(fā)明的范圍。實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法化合物2的制備制備六組化合物2(標(biāo)記為組1、2、3、4、5和6)。根據(jù)下列實(shí)驗(yàn)方案制備起始材料。組1(晶型A)向(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(6.23g，20mmol)在二氯甲烷(DCM-40ml)和甲醇(40.0ml)的混合物中的懸浮液中添加苯甲醛(2.230ml，22.00mmol)。在20-25℃下向所得澄清溶液中分為幾份添加氰基硼氫化鈉(1.9g，28.7mmol)以避免強(qiáng)烈起泡，并在20-25℃下將溶液攪拌40小時(shí)。將溶液在20-25℃下用1NHCl(35ml)急冷（淬火，quench）、用3NNaOH(35ml)中和，并利用DCM(200ml)對(duì)混合物進(jìn)行萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至干燥。油狀殘?jiān)?0-25℃下用一個(gè)周末從2-丙醇(40ml)中結(jié)晶。將晶體收集，用2-丙醇洗滌，干燥而得到5.2g粗產(chǎn)物。從2-丙醇-DCM中重結(jié)晶未除去所有雜質(zhì)。將所有產(chǎn)物收集，用硅石蒸發(fā)，施加在柱上，用乙酸乙酯(EA)->EA-MeOH9:1->4:1稀釋，將餾分8-25收集而得到3.8g。從2-丙醇(45ml)和DCM(120ml，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去)中重結(jié)晶而得到2.77g=>初始組(a)(HPLC98.3%區(qū)域)，并通過(guò)TLC合適產(chǎn)品將0.3g不溶物濾出。將初始組(a)從2-丙醇(35ml)和DCM(95ml，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去)中重結(jié)晶而得到2.51g=>初始組(b)(HPLC98.3%區(qū)域)。與上述不溶物結(jié)合，并從乙腈(200ml，回流至冰浴)中重結(jié)晶而得到2.57g=>初始組(c)(HPLC98.8%區(qū)域)。從乙腈(180ml，回流至15℃)中重結(jié)晶而得到2.25g=>組1(HPLC99.2%區(qū)域)，mp190-92℃。組2(晶型A)利用加熱至回流將(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(12g，29.9mmol)溶解在四氫呋喃(300ml)中，將溶液冷卻至5-10℃，在攪拌下緩慢(約10分鐘)添加水(510ml)。將混合物攪拌1小時(shí)，將固體收集、用水洗滌、干燥而得到11.73g產(chǎn)物，通過(guò)HPLC得到1%(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1,3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽和1%極性較低的雜質(zhì)。利用加熱至回流將產(chǎn)物溶解在四氫呋喃(300ml)中，添加2-丙醇(150ml)，將溶液濃縮至約100ml(發(fā)生結(jié)晶)，在冰中攪拌1.5小時(shí)。將固體收集，用2-丙醇洗滌，干燥而得到11.2g產(chǎn)物，通過(guò)HPLC得到0.8%(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽和0.5%極性較低的雜質(zhì)。利用加熱至回流將產(chǎn)物溶解在四氫呋喃(300ml)中，添加2-丙醇(150ml)，將溶液濃縮至約100ml(發(fā)生結(jié)晶)并在20-25℃下攪拌1小時(shí)。將固體收集，用2-丙醇洗滌，干燥而得到(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(10.22g，25.5mmol，85%收率)。組3(晶型B)向在甲醇(15.00ml)和二氯甲烷(15ml)的混合物中的(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(2.36g，7.58mmol)中添加苯甲醛(0.845ml，8.34mmol)。在20-25℃下向所得澄清溶液中分為幾份添加氰基硼氫化鈉(0.702g，10.61mmol)以避免強(qiáng)烈起泡，并在20-25℃下將溶液攪拌40小時(shí)。將溶液在20-25℃下用1NHCl(12ml)急冷、用3NNaOH(12ml)中和，并利用DCM(100ml)對(duì)混合物進(jìn)行萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至干燥。利用EA-MeOH9:1作為洗脫劑在柱上對(duì)殘?jiān)M(jìn)行提純，將餾分收集、濃縮至約20ml、在冰中冷卻。將沉淀物收集、利用乙酸乙酯-石油醚1:1洗滌，在空氣中干燥而得到(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(1.55g，3.86mmol，50.9%收率)。組4(晶型A)向?yàn)榱顺赫麴s而安置的500mL燒瓶中添加(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(20g，49.8mmol)和四氫呋喃(400ml)而提供懸浮液。對(duì)懸浮液進(jìn)行加熱，直至在對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾時(shí)實(shí)現(xiàn)全部溶解(61℃)。然后將所得溶液加熱至66℃以開(kāi)始蒸餾。以與收集餾出物相同的速度添加水(125ml)和2-丙醇(125ml)的混合物。繼續(xù)蒸餾，直至收集400mL餾出物。在收集～320mL餾出物之后，開(kāi)始結(jié)晶。將懸浮液冷卻至20℃并老化45分鐘。進(jìn)行過(guò)濾且利用另外的2-丙醇(80mL)進(jìn)行洗滌并然后在50℃下真空干燥過(guò)夜，從而得到(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(18.79g，94%)。組5(晶型A)在20℃下向甲醇(66L)和水(10L)的混合物中添加提純的(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽(4.37kg，9.98mol)而提供懸浮液。然后將反應(yīng)混合物加熱至67℃而實(shí)現(xiàn)完全溶解，此時(shí)以單一份數(shù)添加1N氫氧化鈉(10.48L，10.48mol，1.05eq)。將反應(yīng)混合物調(diào)回至67℃并在67℃下保持30分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻至20℃并在20℃下老化至少30分鐘。然后將反應(yīng)過(guò)濾，并將濾餅利用甲醇水溶液(1:1v/v，20L)洗滌，抽吸15分鐘并然后在45℃下真空干燥，從而提供(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(3.855kg，96%)，其為淺褐色晶體固體。組6(晶型A)向250L反應(yīng)器中填充10.22kg提純的(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽，添加113.0kg甲醇并利用120rpm的攪拌將反應(yīng)混合物加熱至47.3℃。通過(guò)GAF過(guò)濾器將所得澄清褐色溶液溫過(guò)濾到200L轉(zhuǎn)筒中，并利用8.0kg甲醇對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行沖洗。利用45.0kg甲醇對(duì)反應(yīng)器進(jìn)行清洗，將過(guò)濾的甲醇溶液從200L轉(zhuǎn)筒轉(zhuǎn)移到250L反應(yīng)器中并利用120rpm的攪拌將溶液加熱至46.3℃。在這種溫度下，在10分鐘期間添加23.5kg水，在60分鐘期間將溶液加熱至64.3℃(回流)并在90分鐘期間在64.5-65.3℃下添加26.1kg的1.2kg氫氧化鈉在30.6kg水中的溶液(回流；放熱)。將所得米色懸浮液在45分鐘期間在65.2-66.9℃下進(jìn)行攪拌，冷卻至58-60℃并取樣以用于pH控制(pH11)。將懸浮液在1小時(shí)55分鐘期間冷卻至24.8℃，在該溫度下在13小時(shí)期間進(jìn)行攪拌。將懸浮液轉(zhuǎn)移到離心機(jī)(濾布類型：LanzAnlikerPP20)中并以一份進(jìn)行離心。向250L反應(yīng)器中填充20.0kg水和16.0kg甲醇，并在10分鐘期間在23.0℃下進(jìn)行攪拌。利用甲醇混合物對(duì)濾餅進(jìn)行洗滌，將濕產(chǎn)物(8.84kg)轉(zhuǎn)移至盤式干燥器并在68小時(shí)44分鐘期間在52.2℃和290-1毫巴下進(jìn)行干燥而得到8.45kg(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮。在本專利申請(qǐng)的上下文內(nèi)，提純的(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽是指所述化合物具有至少95%，優(yōu)選至少98%，最優(yōu)選≥99.0%的純度。A.提純的(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽的制備：階段1：粗制(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮“粗制化合物2”向250L反應(yīng)器中填充12.25kg(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽，添加114.82kg2-丙醇并在最大速度(140rpm)下對(duì)混合物進(jìn)行攪拌。通過(guò)滴液漏斗，添加1.856kg苯甲醛，然后根據(jù)下列添加順序在Ti=20-25℃下以五份添加3.945kg三乙酰氧基硼氫化鈉：1/5苯甲醛(大約0.36L)；攪拌5-10分鐘；添加1/5三乙酰氧基硼氫化鈉(大約0.79kg)；攪拌20-30分鐘；將該程序重復(fù)4次。采取樣品以用于生產(chǎn)過(guò)程控制(IPC-僅用于信息)，并通過(guò)滴液漏斗添加另外的1.856kg苯甲醛，然后根據(jù)下列添加順序在Ti=20-25℃下以五份添加3.946kg三乙酰氧基硼氫化鈉：1/5苯甲醛(大約0.36L)；攪拌5-10分鐘；添加1/5三乙酰氧基硼氫化鈉(大約0.79kg)；攪拌20-30分鐘；將該程序重復(fù)4次。將混合物在Ti=22.1℃下靜置60分鐘。向250L反應(yīng)器中填充79.9kg水并在140rpm下進(jìn)行攪拌，然后添加4.48kg氫氧化鈉并在140rpm和Ti=24.8℃下對(duì)混合物進(jìn)行攪拌；在25分鐘期間而得到澄清溶液(放熱)。在Ti=22.1-22.9℃下在90分鐘內(nèi)利用最大速度(170rpm)的攪拌向反應(yīng)混合物中添加氫氧化鈉溶液(在添加開(kāi)始時(shí)，弱放熱和H2放出)而得到弱褐色懸浮液。將懸浮液在Ti=22.9-22.1℃和120rpm下攪拌60分鐘，冷卻至Ti=3.2℃，在該溫度下在120rpm下攪拌16.5小時(shí)。將懸浮液轉(zhuǎn)移至離心機(jī)并以一份進(jìn)行離心。向250L反應(yīng)器中填充19.3kg2-丙醇和24.3kg水并冷卻至Ti=3.5℃。利用冷卻的2-丙醇/水溶液對(duì)濾餅進(jìn)行洗滌，將濕產(chǎn)物(18.4kg)轉(zhuǎn)移到盤式干燥器中并在67小時(shí)45分鐘期間在Te=55℃，p=400→1毫巴下干燥2-3天。將干燥產(chǎn)物(14.08kg-粗制化合物2)轉(zhuǎn)移到具有雙內(nèi)襯的鼓狀筒(polydrum)中，在混合輪下利用6rpm勻化1小時(shí)，并在氬下在環(huán)境溫度下進(jìn)行儲(chǔ)存，直至進(jìn)一步處理。階段2：粗制(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽向400L反應(yīng)器中填充280.0kg水并在Ti=16.0→21.0℃和120rpm下進(jìn)行攪拌，同時(shí)在Ti=21–21.1℃下添加14.02kg粗制化合物2而得到懸浮液。在23分鐘期間在Ti=21.1-22.0℃下以3份向懸浮液中添加5.28kg37%HCl(弱放熱)，將混合物在120分鐘期間加熱至Ti=81.5℃并在Ti=82.0℃下攪拌60分鐘，然后在攪拌的同時(shí)在150-180分鐘內(nèi)利用0.2-0.25℃/分鐘的冷卻速度冷卻至Ti=47.1℃，并在60分鐘期間在Ti=47.0℃下以中等速度進(jìn)行攪拌。將懸浮液離心并用64.5kg水對(duì)濾餅進(jìn)行洗滌。將濕產(chǎn)物(33.5kg)轉(zhuǎn)移到盤式干燥器中并在68小時(shí)20分鐘期間在Te=48→53℃；p=300→1毫巴下進(jìn)行干燥。將干產(chǎn)物(12.40kg)轉(zhuǎn)移到具有雙內(nèi)襯的鼓狀桶中，在混合輪下利用13rpm勻化3小時(shí)，從而得到12.4kg(81%)粗制(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽。在氬下在環(huán)境溫度下進(jìn)行儲(chǔ)存，直至進(jìn)一步處理。階段3：提純的(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽向400L反應(yīng)器中填充12.3kg粗制(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽，添加160.5kg甲苯并在130rpm下對(duì)混合物進(jìn)行攪拌。添加98.0kg甲醇并在1小時(shí)期間將混合物加熱至Ti=62℃，然后緩慢加熱至回流(Ti=65.9℃)。通過(guò)蒸餾將溶劑除去(在6-7小時(shí)內(nèi)，17.5-21L/小時(shí))并同時(shí)替換為甲苯(在6-7小時(shí)內(nèi)，17.5-21L/小時(shí))。在120rpm下在Ti=63.9℃下將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，得到弱灰色懸浮液。將懸浮液在90分鐘期間冷卻至Ti=23.0℃，并在該溫度下攪拌10小時(shí)(過(guò)夜)。將懸浮液轉(zhuǎn)移到離心機(jī)(濾布類型：LanzAnlikerPP20)中并以一份進(jìn)行離心，利用48.0kg甲苯和5.0kg甲醇的混合物(在Ti=20-25℃下在反應(yīng)器中預(yù)混合5-20分鐘)對(duì)濾餅進(jìn)行洗滌。將濕產(chǎn)物(17.8kg)在氬下填充到具有塑料內(nèi)襯的鼓狀桶中，轉(zhuǎn)移到盤式干燥器(使用塑料內(nèi)襯以避免金屬接觸)中，并在Ti=48-53℃；p=300→1毫巴下干燥67小時(shí)，然后在Te=50℃→53℃；p=300→1毫巴下另外干燥47小時(shí)20分鐘。將產(chǎn)物(10.286kg)除去并填充到30L具有雙塑料內(nèi)襯的鼓狀桶中。將干產(chǎn)物(提純的(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮鹽酸鹽)在混合輪(7rpm)下勻化2小時(shí)并在環(huán)境溫度下在氬下進(jìn)行儲(chǔ)存，直至進(jìn)一步處理。(通過(guò)HPLC得到的純度≥99.0%)B.化合物2非晶型材料的制備通過(guò)使用～100mg、～500mg和～1g化合物2組5的冷凍干燥而制備化合物2非晶型材料的三種樣品。以約7mg/mL在升高的溫度(～70-71℃)下在1,4-二噁烷中制備起始材料的溶液。然后，將溶液使用0.2μm尼龍過(guò)濾器熱過(guò)濾并通過(guò)將加熱裝置關(guān)閉而使得緩慢冷卻至環(huán)境溫度。將環(huán)境溫度的溶液在干冰/丙酮浴中冷凍并轉(zhuǎn)移到設(shè)定在-50℃下且裝備有真空泵的冷凍干燥器中。將在～100mg、～500mg級(jí)別的起始材料下產(chǎn)生的樣品干燥約2天。將使用～1g級(jí)別的起始材料制備的樣品干燥～5天。在干燥之后，將所得固體儲(chǔ)存在冷凍機(jī)中的干燥劑上。實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)1.多晶型篩選-中型實(shí)驗(yàn)首先使用化合物2的組5作為起始材料進(jìn)行多晶型篩選實(shí)驗(yàn)。使用在篩選期間產(chǎn)生的非晶型材料的三種樣品(樣品號(hào)1、2和3)進(jìn)行另外的結(jié)晶實(shí)驗(yàn)。典型地在～10-80mg下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將產(chǎn)生的固體典型地通過(guò)真空過(guò)濾回收并在偏振光下進(jìn)行觀察。a.蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)通過(guò)添加給定的溶劑體系以溶解固體而在環(huán)境溫度下制備起始材料的溶液。典型地使用0.2μm尼龍過(guò)濾器對(duì)溶液進(jìn)行過(guò)濾。在環(huán)境溫度或升高的溫度下使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶劑除去(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，RE)，或者使得溶劑在環(huán)境溫度下從開(kāi)口瓶(快速蒸發(fā)，F(xiàn)E)或覆蓋有含針孔的鋁箔的小瓶(緩慢蒸發(fā)，SE)蒸發(fā)。b.快速、緩慢和急速冷卻實(shí)驗(yàn)使起始材料的樣品與給定的溶劑體系接觸并使用油浴將其帶至升高的溫度。使用0.2μm尼龍過(guò)濾器將所得溶液典型地?zé)徇^(guò)濾。然后將溶液從加熱源中除去而使得可快速冷卻至環(huán)境溫度(FC)，放在具有加熱裝置的油浴中而緩慢冷卻至環(huán)境溫度(SC)或者放在干冰/丙酮浴以進(jìn)行急速冷卻(CC)。如果未產(chǎn)生固體，則將溶液典型地超聲處理和/或置于冰箱或冷凍機(jī)中。c.漿料實(shí)驗(yàn)通過(guò)向存在有過(guò)量固體的起始材料中添加溶劑或溶劑混合物而制備溶液。然后，在環(huán)境溫度或設(shè)定溫度下在密封的小瓶中對(duì)混合物進(jìn)行攪拌。對(duì)于低于環(huán)境溫度(低溫，subambienttemperature)的攪拌，添加冷凍的溶劑并立即將樣品轉(zhuǎn)移至冷凍機(jī)。在給定的時(shí)間量之后，將固體分離。d.水蒸氣應(yīng)力實(shí)驗(yàn)將起始材料的樣品在環(huán)境溫度下暴露于～85%和～97%相對(duì)濕度并在～40℃下暴露于～75%相對(duì)濕度持續(xù)規(guī)定的持續(xù)時(shí)間。e.有機(jī)蒸氣應(yīng)力實(shí)驗(yàn)通過(guò)將具有試驗(yàn)固體的開(kāi)口瓶放入20mL含溶劑的小瓶中而將起始材料的樣品暴露于規(guī)定的有機(jī)溶劑的蒸汽持續(xù)給定的時(shí)間量。在環(huán)境溫度下進(jìn)行有機(jī)蒸氣應(yīng)力實(shí)驗(yàn)。f.抗溶劑沉淀實(shí)驗(yàn)通過(guò)添加最少量的給定溶劑(S)，在環(huán)境溫度或升高的溫度下制備起始材料的溶液。然后，將溶液直接過(guò)濾/熱過(guò)濾到過(guò)量的抗溶劑（antisolvent）(AS)中或者將抗溶劑快速添加到過(guò)濾的溶液中。將沉淀的固體立即分離或攪拌。如果未產(chǎn)生固體，則將溶液典型地超聲處理和/或置于冰箱或冷凍機(jī)中。g.蒸氣擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)通過(guò)添加最少量的合適溶劑在環(huán)境溫度下制備起始材料的溶液。典型地使用0.2μm尼龍過(guò)濾器對(duì)樣品進(jìn)行過(guò)濾。將具有過(guò)濾的溶液的開(kāi)口瓶置于包含合適抗溶劑的20mL小瓶中。將20mL小瓶封蓋并不受干擾地靜置。h.機(jī)械應(yīng)力實(shí)驗(yàn)將起始材料的樣品置于Retsch球磨機(jī)中并在沒(méi)有溶劑的情況下(干磨)或者利用少量在循環(huán)之間刮擦固體的添加溶劑(濕磨)研磨兩個(gè)5分鐘循環(huán)。在不添加溶劑的情況下將10分鐘循環(huán)用于研磨選擇的樣品。i.熱應(yīng)力實(shí)驗(yàn)將非晶型材料的樣品置于設(shè)定為低于或高于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的溫度的加熱烘箱中，或者在升高的溫度下在振動(dòng)部件（shakerblock）上攪拌給定的持續(xù)時(shí)間。j.熔化實(shí)驗(yàn)的緩慢冷卻在高于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的溫度下在加熱板上對(duì)非晶型材料的樣品進(jìn)行加熱。然后，通過(guò)將加熱裝置關(guān)閉而將樣品緩慢冷卻至環(huán)境溫度。2.多晶型篩選-孔板實(shí)驗(yàn)(非cGMP)使用96孔板進(jìn)行小型實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)不在cGMP條件下進(jìn)行。在偏振光下觀察所得的固體。制備化合物2組5在六氟異丙醇(～22mg/mL)中的儲(chǔ)液。將100μL儲(chǔ)液添加到微板的各個(gè)孔中(～2.2mg化合物2/孔)。第二和第三溶劑的添加對(duì)于各種溶劑以25μL的量進(jìn)行。當(dāng)不使用第三溶劑時(shí)，進(jìn)行50μL第二溶劑的添加。由未覆蓋的孔進(jìn)行快速蒸發(fā)。對(duì)于緩慢蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)，使用每個(gè)孔利用一個(gè)針孔刺穿的鋁箔覆蓋孔。在本說(shuō)明書的上下文中，室溫與環(huán)境溫度相同。合適地，室溫為約10℃至約35℃之間，優(yōu)選約15℃至約30℃之間，更優(yōu)選約20℃至約25℃之間的溫度。設(shè)備技術(shù)3.X射線粉末衍射(XRPD)1.Inel利用InelXRG-3000衍射儀收集選擇的XRPD圖。使用細(xì)聚焦管和拋物線漸變多層鏡產(chǎn)生CuKα射線的入射光束。在分析之前，對(duì)硅標(biāo)準(zhǔn)(NISTSRM640c)進(jìn)行分析以驗(yàn)證Si111峰位置。將樣品的試樣填充到薄壁玻璃毛細(xì)管中，并將光束截捕器(beam-stop)用于使來(lái)自空氣的背景最小化。使用Windifv.6.6軟件和具有120°2θ范圍的彎曲位置靈敏性Equinox檢測(cè)器以透射幾何收集衍射圖。將各個(gè)圖的數(shù)據(jù)-采集參數(shù)示于上述“附圖說(shuō)明”中。b.Bruker利用BrukerD8DISCOVER衍射儀和Bruker通用區(qū)域-檢測(cè)器衍射系統(tǒng)（Bruker’sGeneralArea-DetectorDiffractionSystem）(GADDS,v.4.1.20)收集選擇的XRPD圖。使用長(zhǎng)的細(xì)聚焦管(40kV，40mA)、拋物線漸變多層鏡和0.5mm雙針孔準(zhǔn)直管產(chǎn)生CuKα射線的入射微光束。在分析之前，對(duì)硅標(biāo)準(zhǔn)(NISTSRM640c)進(jìn)行分析以驗(yàn)證Si111峰位置。在3μm厚膜之間填充樣品的試樣以形成便攜的盤狀試樣。將制備的試樣裝載在固定到平移臺(tái)上的保持器中。將攝像機(jī)和激光用于定位所關(guān)注的區(qū)域以在透射幾何中交叉入射光束。將入射光束掃描和/或光柵掃描以優(yōu)化取樣和取向統(tǒng)計(jì)。將光束截捕器用于使來(lái)自空氣的背景最小化。使用距離樣品15cm布置并使用GADDS處理的HISTARTM區(qū)域檢測(cè)器收集衍射圖。將衍射圖的GADDS圖像中的強(qiáng)度積分并作為2θ的函數(shù)示出。將各個(gè)圖的數(shù)據(jù)-采集參數(shù)示于上述“附圖說(shuō)明”中。c.Bruker(孔板保持器)利用BrukerD8DISCOVER衍射儀和Bruker通用區(qū)域-檢測(cè)器衍射系統(tǒng)(GADDS,v.4.1.20)收集微板樣品的XRPD圖。使用長(zhǎng)的細(xì)聚焦管(40kV，40mA)、拋物線漸變多層鏡和0.5mm雙針孔準(zhǔn)直管產(chǎn)生CuKα射線的入射微光束。在分析之前，對(duì)硅標(biāo)準(zhǔn)(NISTSRM640c)進(jìn)行分析以驗(yàn)證Si111峰位置。通過(guò)將孔板固定至平移臺(tái)并移動(dòng)各樣品以在透射幾何中交叉入射光束而對(duì)樣品進(jìn)行定位以用于分析。在分析期間將入射光束掃描和/或光柵掃描以優(yōu)化取向統(tǒng)計(jì)。將光束截捕器用于使來(lái)自空氣的背景最小化。使用距離樣品15cm布置并使用GADDS處理的HISTARTM區(qū)域檢測(cè)器收集衍射圖。將衍射圖的GADDS圖像中的強(qiáng)度積分并作為2θ的函數(shù)示出。設(shè)備在非GMP條件下運(yùn)行，且結(jié)果為非GMP的。將各個(gè)圖的數(shù)據(jù)-采集參數(shù)示于上述“附圖說(shuō)明”中。d.PANalytical使用Cu射線的入射光束，利用PANalyticalX'PertPROMPD衍射儀收集選擇的XRPD圖，所述Cu射線的入射光束是使用Optix長(zhǎng)、細(xì)聚焦源產(chǎn)生的。將橢圓漸變多層鏡用于使CuKαX射線聚焦通過(guò)試樣并照到檢測(cè)器上。在分析之前，對(duì)硅標(biāo)準(zhǔn)(NISTSRM640c)進(jìn)行分析以驗(yàn)證Si111峰位置。將樣品的試樣夾在3μm厚的膜之間并以透射幾何進(jìn)行分析。將光束截捕器、短的防散射延伸以及典型地，氦氣氛用于使由空氣產(chǎn)生的背景最小化。將用于入射和衍射光束的索勒狹縫用于使來(lái)自軸發(fā)散的變寬最小化。使用距離試樣240mm布置的掃描位置靈敏性檢測(cè)器(X'Celerator)和數(shù)據(jù)收集器軟件v.2.2b收集衍射圖。將包括鏡子前的發(fā)散狹縫(DS)與入射光束防散射狹縫(SS)的各個(gè)圖的數(shù)據(jù)-采集參數(shù)示于上述“附圖說(shuō)明”中。a.指標(biāo)化指標(biāo)化和結(jié)構(gòu)精修是不在cGMP指導(dǎo)下進(jìn)行的計(jì)算研究。使用專有軟件對(duì)化合物2的XRPD圖進(jìn)行指標(biāo)化。使用CheckCell版本11/01/04(LMGP-SuiteSuiteofProgramsfortheinterpretationofX-rayExperiments,byJeanlaugierandBernardBochu,ENSP/LaboratoiredesMatériauxetduGéniePhysique,BP46.38042SaintMartind'Hères,France。WWW：http://www.inpg.fr/LMGP和http://www.ccp14.ac.uk/tutorial/lmgp/)對(duì)指標(biāo)化的溶液進(jìn)行驗(yàn)證和說(shuō)明。4.熱重分析(TGA)使用TA設(shè)備2950和Q5000熱重分析儀進(jìn)行TG分析。使用鎳和AlumelTM進(jìn)行溫度校準(zhǔn)。將各樣品置于鋁盤中并插入到TG爐中。在氮吹掃下對(duì)該爐進(jìn)行加熱。在各熱譜圖上示出數(shù)據(jù)采集參數(shù)。用于熱譜圖的方法代碼(由上述“附圖說(shuō)明”的附圖列表所示出的)是開(kāi)始和結(jié)束溫度以及加熱速度的縮寫；例如，25-350-10是指“25℃至350℃，在10℃/分鐘下”。5.相關(guān)的熱重-紅外分析(TG-IR)在與Magna-IR傅里葉變換紅外(FT-IR)分光光度計(jì)(ThermoNicolet)對(duì)接的TA設(shè)備熱重(TG)分析儀模型2050上進(jìn)行熱重紅外(TG-IR)分析，所述Magna-IR傅里葉變換紅外(FT-IR)分光光度計(jì)裝備有Ever-Glo中/遠(yuǎn)紅外源（mid/farIRsource）、溴化鉀(KBr)分束器和碲化汞鎘(MCT-A)檢測(cè)器。使用聚苯乙烯進(jìn)行FT-IR波長(zhǎng)驗(yàn)證，且TG校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)為鎳和AlumelTM。將樣品置于鉑樣品盤中，并將盤插入到TG爐中。將TG設(shè)備先啟動(dòng)，然后立即啟動(dòng)FT-IR設(shè)備。對(duì)于吹掃和平衡，TG設(shè)備分別在90和10cc/分鐘的氦氣流下運(yùn)行。在氮下以20℃/分鐘的速度將爐加熱至250℃的最終溫度。每隔約32秒收集IR光譜持續(xù)約13分鐘。各IR光譜表示在4cm-1的光譜分辨率下收集的32次共添加(co-added)掃描。由高分辨率Nicolet氣相譜庫(kù)的檢索對(duì)揮發(fā)物進(jìn)行識(shí)別。6.差示掃描量熱法(DSC)使用TA設(shè)備2920或Q2000差示掃描量熱計(jì)進(jìn)行DSC。使用NIST可追蹤的銦金屬進(jìn)行溫度校準(zhǔn)。將樣品放到鋁DSC盤中、利用蓋覆蓋并準(zhǔn)確記錄重量。將作為樣品盤構(gòu)造的稱重的鋁盤放在池的參考側(cè)。將各熱譜圖的數(shù)據(jù)采集參數(shù)和盤構(gòu)造示于各熱譜圖的圖像中。熱譜圖上的方法代碼是開(kāi)始和結(jié)束溫度以及加熱速度的縮寫；例如，25-250-10是指“25℃至250℃，在10℃/分鐘下”。7.循環(huán)差示掃描量熱法(循環(huán)DSC)對(duì)于非晶型材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)的研究，將樣品池在-50℃下平衡、然后以20℃/分鐘的速度在氮下加熱至70℃并在該溫度下平衡。然后使樣品池冷卻并在-50℃下平衡。再次以20℃/分鐘的速度加熱至250℃的最終溫度。由轉(zhuǎn)化的半高度(拐點(diǎn))報(bào)道Tg。8.熱臺(tái)顯微分析(HSM)使用安裝在裝備有SPOTInsightTM彩色數(shù)碼相機(jī)的LeicaDMLP顯微鏡上的Linkam熱臺(tái)(FTIR600)進(jìn)行熱臺(tái)顯微分析。使用USP熔點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行溫度校準(zhǔn)。將樣品放在蓋玻片上，并將第二個(gè)蓋玻片放在樣品上方。當(dāng)對(duì)臺(tái)進(jìn)行加熱時(shí)，使用具有正交偏振棱鏡和一級(jí)紅色補(bǔ)償器的20×物鏡對(duì)各樣品進(jìn)行目視觀察。使用SPOT軟件(v.4.5.9)捕捉圖像。9.水分吸收分析在VTISGA-100蒸氣吸收分析儀上收集水分吸收/脫吸數(shù)據(jù)。將NaCl和PVP用作校準(zhǔn)用標(biāo)準(zhǔn)。在分析之前不對(duì)樣品進(jìn)行干燥。在氮吹掃下，在10%RH增益下在5至95%RH的范圍內(nèi)收集吸收和脫吸數(shù)據(jù)。用于分析的平衡標(biāo)準(zhǔn)小于5分鐘內(nèi)0.0100%的重量變化并具有3小時(shí)的最大平衡時(shí)間。對(duì)于樣品的初始水分含量，不對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行校正。10.質(zhì)子溶液核磁共振光譜(1HNMR)在氘化的DMSO中制備所有樣品。將具體的采集參數(shù)列于圖8A中的上述“附圖說(shuō)明”部分。將化合物2的組1、2、3、4、6和5的特性數(shù)據(jù)總結(jié)在表5中。表5：化合物2材料的物理特性a.在～2.5ppm和～3.3ppm下的峰分別歸因于部分氘化的DMSO和水。通過(guò)高分辨X射線粉末衍射(XRPD)、熱重分析法(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)對(duì)材料進(jìn)行表征。對(duì)組5進(jìn)行熱臺(tái)顯微分析和水分吸收分析。通過(guò)質(zhì)子核磁共振光譜(1HNMR)對(duì)組3進(jìn)行另外地表征。對(duì)組4的XRPD圖進(jìn)行指標(biāo)化。不對(duì)分子堆積進(jìn)行確認(rèn)暫行指標(biāo)化方案的嘗試。將組4的暫行指標(biāo)化方案示于圖1中。將與指定的消光符號(hào)、晶胞參數(shù)和導(dǎo)出量一致的空間群示于表6中。表6：化合物2材料的暫行指標(biāo)化方案和導(dǎo)出量總之，組1、4、6和5的數(shù)據(jù)指示，材料為非溶劑化的且主要由相同的標(biāo)記為晶型A的固體晶型構(gòu)成。組3的數(shù)據(jù)與標(biāo)記為晶型B的化合物2的非化學(xué)計(jì)量的乙酸乙酯溶劑化物一致?；赬RPD，組2與晶型A一致，然而，基于TGA，認(rèn)為材料具有一定程度的溶劑化?？傊?組主要由單晶相構(gòu)成。將由組4表示的XRPD圖成功指標(biāo)化，指示材料主要由單晶相構(gòu)成(表6)。容許的峰位置和觀察的峰之間的一致指明一致的晶胞判定(圖1)。對(duì)α和β角提供兩個(gè)角度。如果γ角略微小于90°，則應(yīng)對(duì)α和β使用銳角。當(dāng)γ角略微大于或等于90°，應(yīng)對(duì)α和β使用鈍角。由于雖然將γ角精修為90.00°，但是可以在誤差內(nèi)比90°低百分之幾度，所以給出銳角和非銳角晶胞兩者。組1、4、6和5的熱重(TGA)曲線類似且在～257-262℃以下不顯示重量損失，指示材料為非溶劑化的。然而，基于組的NMR數(shù)據(jù)和在篩選期間產(chǎn)生的材料上采集的TG-IR數(shù)據(jù)，伴隨～0.13摩爾乙酸乙酯的釋放，組3在～162℃至～200℃之間顯示～2.3wt%損失。釋放的高溫表明溶劑并入在晶格中。在組2的加熱時(shí)，觀察到類似但較不明顯的差異。該材料在～185℃至～200℃之間顯示較小的重量損失(～0.6wt%)。對(duì)于6組，由于材料的分解，在～257-262℃下觀察到急速重量損失。在組1至5上獲得的DSC熱譜圖顯示與熔化一致的在～191.9-193.8℃范圍(峰頂點(diǎn))中的急速吸熱，其由在組5上采集的熱臺(tái)顯微分析數(shù)據(jù)確認(rèn)。觀察到由組3顯示的吸熱的略微不對(duì)稱，可能是因?yàn)榕c去溶劑化事件重疊，如TGA數(shù)據(jù)以及顯示在材料中存在乙酸乙酯的NMR數(shù)據(jù)所示。在用作多晶型篩選的主要起始材料的組5上采集熱臺(tái)顯微分析數(shù)據(jù)。該材料初始顯示具有消光的雙折射，指示其結(jié)晶性。在～143.0℃以下加熱時(shí)未看到目視變化。在～187.9-192.2℃的溫度范圍中觀察到固-液轉(zhuǎn)化，指示材料的熔化。在冷卻至～35.6℃時(shí)未看到結(jié)晶。在組5上采集水分吸收分析數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)與低吸濕性的材料一致。材料在～5%RH下顯示可忽略的平衡重量損失。在～75%RH以下觀察到可忽略的增益(～0.02wt%)，在其上材料增益另外的～0.19wt%，且在～5%至～95%RH之間總的水吸收為～0.21wt%。在降低相對(duì)濕度(在～95%和～5%RH之間，～0.20wt%損失)時(shí)，在～85%和～45%RH之間以小滯后發(fā)生幾乎完全的脫吸。在組3上采集質(zhì)子NMR譜以幫助理解與其他組相比對(duì)材料觀察到的差異。材料的NMR化學(xué)位移和積分值與化合物2的化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。光譜在～4.03ppm、～1.99ppm和～1.18ppm下顯示另外的峰，其歸因于～0.13摩爾乙酸乙酯，基于產(chǎn)生條件會(huì)預(yù)期～0.13摩爾乙酸乙酯的存在。在～9.87ppm、～5.31ppm、～4.09ppm和～3.17ppm下也觀察到小的未識(shí)別峰，可能是由于雜質(zhì)的存在。C.化合物2的多晶型篩選通過(guò)X射線粉末衍射(XRPD)對(duì)分離的固體進(jìn)行分析，并將圖相互比較且與標(biāo)記為晶型A的組5的XRPD圖進(jìn)行比較。也將在組3上采集的標(biāo)記為晶型B的圖用作參考。將使用化合物2的組5在有機(jī)溶劑中進(jìn)行的小型和中型結(jié)晶實(shí)驗(yàn)的條件和結(jié)果分別總結(jié)在表7和表8中。表9示出有機(jī)蒸氣和材料的機(jī)械應(yīng)力的結(jié)果。獲得化合物2的晶型A的下列方法之一是本發(fā)明的另一個(gè)方面，且獲得化合物2的晶型B的下列方法之一是本發(fā)明的另一個(gè)方面。表7：使用組5(晶型A)將化合物2從有機(jī)溶劑中結(jié)晶(小型蒸發(fā))aX/Y/Z，x/y/z：將xμl溶液X(HFIPA中的化合物2組5，3981-84-01)，yμl溶劑Y和zμl溶劑Z連續(xù)添加到各個(gè)孔中(9號(hào)樣品)。對(duì)A至D行進(jìn)行緩慢蒸發(fā)。對(duì)E至H行進(jìn)行快速蒸發(fā)。b一個(gè)存在峰在晶型A的其他XRPD圖中不明顯，但是基于材料的指標(biāo)化方案，與晶型A一致。表7(續(xù)).使用組5(晶型A)將化合物2從有機(jī)溶劑中結(jié)晶(小型蒸發(fā))孔條件a顯微鏡觀察XRPD結(jié)果C10HFIPA/CHCl3/水，100/25/25UM，無(wú)BE晶型AC11HFIPA/CHCl3/TFE，100/25/25UM，無(wú)BE晶型AC12HFIPA/CHCl3，100/50UM，無(wú)BE晶型AD1HFIPA/EtOAc/1,4-二噁烷，100/25/25UM，無(wú)BE晶型AD2HFIPA/EtOAc/EtOH，100/25/25UM，無(wú)BE晶型AD3HFIPA/EtOAc/庚烷，100/25/25UM，無(wú)BE晶型AD4HFIPA/EtOAc/IPA，100/25/25UM，無(wú)BE晶型AD5HFIPA/EtOAc/IPE，100/25/25UM，無(wú)BE晶型AD6HFIPA/EtOAc/MeOH，100/25/25UM，無(wú)BE晶型AD7HFIPA/EtOAc/MCH，100/25/25UM，無(wú)BE晶型AD8HFIPA/EtOAc/TFE，100/25/25UM，無(wú)BE晶型AD9HFIPA/EtOAc/MTBE，100/25/25UM，無(wú)BE晶型AD10HFIPA/EtOAc/水，100/25/25UM，無(wú)BE晶型AD11HFIPA/EtOAc/MTBE，100/25/25UM，無(wú)BE無(wú)序D12HFIPA/EtOAc，100/50UM，無(wú)BE晶型AE1HFIPA/MEK/1,4-二噁烷，100/25/25UM，無(wú)BE晶型AE2HFIPA/MEK/EtOH，100/25/25UM，無(wú)BE無(wú)序E3HFIPA/MEK/庚烷，100/25/25UM，無(wú)BE無(wú)序E4HFIPA/MEK/IPA，100/25/25UM，無(wú)BE無(wú)序E5HFIPA/MEK/IPE，100/25/25UM，無(wú)BE無(wú)序E6HFIPA/MEK/MeOH，100/25/25UM，無(wú)BE無(wú)序E7HFIPA/MEK/MCH，100/25/25UM，無(wú)BE無(wú)序E8HFIPA/MEK/硝基甲烷，100/25/25UM，無(wú)BE無(wú)序E9HFIPA/MEK/MTBE，100/25/25UM，無(wú)BE無(wú)序孔條件a顯微鏡觀察XRPD結(jié)果E10HFIPA/MEK/水，100/25/25UM，無(wú)BE無(wú)序E11HFIPA/MEK/TFE，100/25/25UM，無(wú)BE無(wú)序E12HFIPA/MEK，100/50UM，無(wú)BE無(wú)序F1HFIPA/THF/1,4-二噁烷，100/25/25UM，無(wú)BE無(wú)序F2HFIPA/THF/EtOH，100/25/25UM，無(wú)BE晶型AF3HFIPA/THF/庚烷，100/25/25UM，無(wú)BE晶型AaX/Y/Z，x/y/z：將xμl溶液X(HFIPA中的化合物2組5，3981-84-01)，yμl溶劑Y和zμl溶劑Z連續(xù)添加到各個(gè)孔中(9號(hào)樣品)。對(duì)A至D行進(jìn)行緩慢蒸發(fā)。對(duì)E至H行進(jìn)行快速蒸發(fā)。表7(續(xù)).使用組5(晶型A)將化合物2從有機(jī)溶劑中結(jié)晶(小型蒸發(fā))aX/Y/Z，x/y/z：將xμl溶液X(HFIPA中的化合物2組5，3981-84-01)，yμl溶劑Y和zμl溶劑Z連續(xù)添加到各個(gè)孔中(9號(hào)樣品)。對(duì)A至D行進(jìn)行緩慢蒸發(fā)。對(duì)E至H行進(jìn)行快速蒸發(fā)。HFIPA–六氟異丙醇；ACN–乙腈；MTBE–甲基叔丁基醚；IPA–異丙醇；IPE–異丙基醚；MCH–甲基環(huán)己烷；TFE–2,2,2-三氟乙醇；EtOAc–乙酸乙酯；MEK–甲基乙基酮；DCM–二氯甲烷；UM–未知形態(tài)；BE-雙折射和消光；w/-具有；part.–粒子/顆粒。表8：使用組5(晶型A)將化合物2從有機(jī)溶劑中結(jié)晶(中型)a(X/Y)=以體積計(jì)的溶劑的近似比率b實(shí)驗(yàn)的溫度和持續(xù)時(shí)間是近似的c起始材料，可能的非晶型材料，在其XRPD圖中不顯示峰表8(續(xù)).使用組5(晶型A)將化合物2從有機(jī)溶劑中結(jié)晶(中型)a(X/Y)=以體積計(jì)的溶劑的近似比率b實(shí)驗(yàn)的溫度和持續(xù)時(shí)間是近似的c在低于環(huán)境溫度的條件下在～500mg級(jí)別下進(jìn)行以嘗試將材料D分級(jí)d觀察到在低于環(huán)境溫度下形成的固體在環(huán)境溫度下溶解且在返回至低于環(huán)境溫度時(shí)重新沉淀。在從冷凍機(jī)中除去時(shí)，在冷的同時(shí)立即將材料真空過(guò)濾。表8(續(xù)).使用組5(晶型A)將化合物2從有機(jī)溶劑中結(jié)晶(晶型A)(中型)a(X/Y)=以體積計(jì)的溶劑的近似比率b實(shí)驗(yàn)的溫度和持續(xù)時(shí)間是近似的DMSO–二甲基亞砜；DEE–二乙醚；DMF–二甲基甲酰胺；RT–室溫；diss,-溶解/溶解的；add.–添加/添加的；agglom.–凝聚；ppt–沉淀；soln.–溶液/多份溶液；S/AS–溶劑/抗溶劑沉淀；OM–光學(xué)顯微法；VD–氣相擴(kuò)散；PSE–部分緩慢蒸發(fā)。表9：使用組5(晶型A)的化合物2的有機(jī)蒸氣應(yīng)力和機(jī)械應(yīng)力a實(shí)驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間是近似的表9(續(xù)).使用組5(晶型A)的化合物2的有機(jī)蒸氣應(yīng)力和機(jī)械應(yīng)力a實(shí)驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間是近似的將使用非晶型化合物2的各種樣品作為起始材料的非水性介質(zhì)中的結(jié)晶、有機(jī)蒸氣應(yīng)力和熱應(yīng)力的條件和結(jié)果相應(yīng)地示于表10、表11和表12中。表10：使用非晶材料將化合物2從有機(jī)溶劑中結(jié)晶a(X/Y)=以體積計(jì)的溶劑的近似比率b起始材料-除非另有說(shuō)明，否則為2號(hào)樣品。實(shí)驗(yàn)的溫度和持續(xù)時(shí)間是近似的c起始材料-3號(hào)樣品d起始材料-14號(hào)樣品e次要的峰位移歸因于所用的X射線設(shè)備表10(續(xù)).使用非晶型材料將化合物2從有機(jī)溶劑中結(jié)晶a(X/Y)=以體積計(jì)的溶劑的近似比率b起始材料-除非另有說(shuō)明，否則為2號(hào)樣品。實(shí)驗(yàn)的溫度和持續(xù)時(shí)間是近似的c起始材料-3號(hào)樣品d添加冷卻的溶劑獲得澄清溶液。將樣品立即轉(zhuǎn)移至低于環(huán)境溫度并攪拌。e次要的峰位移歸因于所用的X射線設(shè)備表11：非晶型化合物2材料的有機(jī)蒸氣應(yīng)力a起始材料-除非另有說(shuō)明，否則為2號(hào)樣品。實(shí)驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間是近似的b起始材料-3號(hào)樣品表12：非晶型化合物2材料和從熔化冷卻的熱應(yīng)力a起始材料-3號(hào)樣品。實(shí)驗(yàn)的溫度和持續(xù)時(shí)間是近似的b在攪拌的情況下加熱c次要的峰位移歸因于所用的X射線設(shè)備BR；雙折射；E–消光將目標(biāo)為使用組5和在篩選期間產(chǎn)生的非晶型材料兩者作為起始材料而形成水合物的一系列實(shí)驗(yàn)示于表13至表16中。特別地，表13和表15示出各種水活度漿料實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。將使用組5利用水的抗溶劑沉淀的條件和結(jié)果總結(jié)在表14中。表16示出水蒸氣應(yīng)力實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。表13：使用組5(晶型A)-水活度漿料在水性條件下將化合物2結(jié)晶a以體積百分比計(jì)的溶劑比率，實(shí)驗(yàn)的溫度和持續(xù)時(shí)間是近似的b在25℃下使用UNIFAC計(jì)算機(jī)(v.3.0)計(jì)算水活度。估算不在cGMP下進(jìn)行表14：使用組5(晶型A)–溶劑(S)/抗溶劑(AS)沉淀在水性條件下將化合物2結(jié)晶a實(shí)驗(yàn)的溫度和持續(xù)時(shí)間是近似的b次要的峰位移歸因于所用的X射線設(shè)備表15：使用非晶型材料-水活度漿料在水性條件下將化合物2結(jié)晶a起始材料-除非另有說(shuō)明，否則為3號(hào)樣品。以體積百分比計(jì)的溶劑比率，實(shí)驗(yàn)的溫度和持續(xù)時(shí)間是近似的。除非另有說(shuō)明，否則在環(huán)境條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)6天b在25℃下使用UNIFAC計(jì)算機(jī)(v.3.0)計(jì)算水活度。估算不在cGMP下進(jìn)行。c次要的峰位移歸因于所用的X射線設(shè)備表15(續(xù)).使用非晶型材料-水活度漿料料在水性條件下將化合物2結(jié)晶a起始材料-除非另有說(shuō)明，否則為3號(hào)樣品。以體積百分比計(jì)的溶劑比率，實(shí)驗(yàn)的溫度和持續(xù)時(shí)間是近似的。除非另有說(shuō)明，否則在環(huán)境條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)6天b在25℃下使用UNIFAC計(jì)算機(jī)(v.3.0)計(jì)算水活度。估算不在cGMP下進(jìn)行c次要的峰位移歸因于所用的X射線設(shè)備表15(續(xù)).使用非晶型材料-水活度漿料在水性條件下將化合物2結(jié)晶a起始材料-除非另有說(shuō)明，否則為3號(hào)樣品。以體積百分比計(jì)的溶劑比率，實(shí)驗(yàn)的溫度和持續(xù)時(shí)間是近似的。除非另有說(shuō)明，否則在環(huán)境條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)6天b起始材料-2號(hào)樣品c將表面活性劑用作潤(rùn)濕劑d在25℃下使用UNIFAC計(jì)算機(jī)(v.3.0)計(jì)算水活度。估算不在cGMP下進(jìn)行e在后X射線材料(120號(hào)樣品)上采集TGAVO-真空烘箱表16：化合物2的水蒸氣應(yīng)力a起始材料，晶型A-化合物2組5，非晶型-除非另有說(shuō)明，否則為3號(hào)樣品b實(shí)驗(yàn)的相對(duì)濕度、溫度和持續(xù)時(shí)間是近似的c非cGMP樣品，歸因于關(guān)于RH大口瓶(jar)的不充分記錄d從127號(hào)樣品-14號(hào)樣品的子樣品在本說(shuō)明書的上下文中，“無(wú)序”晶體是指材料的XRPD圖具有寬峰(相對(duì)于設(shè)備峰寬度)和/或強(qiáng)漫散射(相對(duì)于峰)。在一個(gè)實(shí)施方式中，無(wú)序材料為：·微晶；·具有大缺陷密度的晶體；或·晶體和x射線非晶相的混合物；或上述的組合。a.材料C在升高的溫度(～50℃)下通過(guò)非晶型材料的水性漿料在專用條件下制造了材料C。材料C的實(shí)驗(yàn)條件和TGA數(shù)據(jù)表明，水合材料的形成能夠是可能的。然而，在包含具有各種水活度的有機(jī)溶劑/水混合物中的漿料以及使用表面活性劑的水中的漿料的水性介質(zhì)中的任何其他實(shí)驗(yàn)不產(chǎn)生材料C，但是得到晶型A。因此，材料C的性質(zhì)是未知的。該材料可以潛在地為在升高的溫度下由水性漿料獲得的化合物2的晶體降解劑?；蛘?，材料C可以是容易在環(huán)境溫度下脫水合的化合物2的不穩(wěn)定水合物?？勺兿鄬?duì)濕度室中的非晶型材料的XRPD分析未進(jìn)行嘗試，但是可以是潛在地有興趣的。b.材料D通過(guò)將甲基乙基酮/甲苯(～4/1)溶液快速冷卻至低于環(huán)境溫度在單一實(shí)驗(yàn)中制造材料D。觀察到在低于環(huán)境溫度下初始形成的固體在環(huán)境條件下平衡時(shí)溶解且在返回至低于環(huán)境溫度時(shí)重新沉淀。溶劑條件的排他性表明，溶劑化材料的形成可以是可能的。特別地，當(dāng)在室溫下進(jìn)行分析時(shí)(未嘗試在低于環(huán)境溫度下的XRPD)，分離的冷且初始顯示具有消光的雙折射指示結(jié)晶性的材料顯示無(wú)序XRPD圖。這表明可能由在環(huán)境條件下儲(chǔ)存時(shí)的溶劑快速損失而造成的結(jié)晶度部分損失。材料D的溶劑化性質(zhì)未作為以該材料為目標(biāo)的任何其他實(shí)驗(yàn)，包括非晶型材料和化合物2的提交組從各種甲基乙基酮/甲苯混合物中的結(jié)晶而得到確認(rèn)，并且對(duì)應(yīng)的溶劑不單獨(dú)產(chǎn)生材料D，但是得到晶型A。D.非晶型化合物2材料的制備和表征將在多晶型篩選期間初始產(chǎn)生的非晶型材料分級(jí)以提供用于篩選的替代性起始材料。使用化合物2的組5在～500mg和～1g級(jí)別的起始材料下進(jìn)行分級(jí)實(shí)驗(yàn)。通過(guò)在升高的溫度下初始制備以促進(jìn)溶解并冷卻至環(huán)境溫度的1,4-二噁烷溶液的冷凍干燥制造兩個(gè)樣品。通過(guò)XRPD、TGA、DSC(標(biāo)準(zhǔn)和循環(huán))、熱臺(tái)顯微分析、水分吸收分析和溶液1HNMR對(duì)2號(hào)樣品進(jìn)行表征。在3號(hào)樣品上采集循環(huán)DSC以驗(yàn)證材料是否為非晶型。將分級(jí)條件總結(jié)在表17中。將表征數(shù)據(jù)示于表18中。表17：非晶型化合物2的分級(jí)a起始材料-化合物2組5。級(jí)別和溫度是近似的b第1循環(huán)：從-50℃至70℃加熱，第2循環(huán)：從70℃冷卻回-50℃，然后加熱至250℃表18：分級(jí)的非晶型化合物2的物理表征a第1循環(huán)：從-50℃至70℃加熱，第2循環(huán)：從70℃冷卻回-50℃，然后加熱至250℃表18(續(xù)).分級(jí)的非晶型化合物2的物理表征a在～2.5ppm和～3.3ppm下的峰分別歸因于部分氘化的DMSO和水b第1循環(huán)：從-50℃至70℃加熱，第2循環(huán)：從70℃冷卻回-50℃，然后加熱至250℃兩個(gè)樣品的全部數(shù)據(jù)與在～49-51℃溫度范圍中顯示玻璃化轉(zhuǎn)變的非晶型材料一致。在2號(hào)樣品上采集的另外的數(shù)據(jù)表明，材料包含殘余的溶劑并顯示顯著的吸濕性，從在寬范圍的相對(duì)濕度(～85-15%RH)下脫吸時(shí)保留大量的水分。a.2號(hào)樣品該樣品的XRPD數(shù)據(jù)與在其圖中顯示特征暈且不顯示急速峰的跡象的非晶型材料一致。熱數(shù)據(jù)與包含殘余溶劑的材料一致。TGA曲線在～26℃和～71℃之間顯示～1.2wt%損失，其基于材料的吸濕性，可以伴隨保留的水分的損失。殘余二噁烷的釋放也可以歸因于重量損失，因?yàn)橥ㄟ^(guò)NMR確認(rèn)了少量二噁烷的存在。在～258℃(開(kāi)始)下觀察到急速重量損失，其可能歸因于材料的分解。與TGA損失同時(shí)，DSC熱譜圖在～34.0-68.0℃范圍中的～54.3℃(峰頂點(diǎn))下顯示小的寬吸熱事件。該事件可伴隨與玻璃化轉(zhuǎn)變事件、可能與松弛重疊的材料的去溶劑化，如溫度循環(huán)DSC所提出的。基于熱臺(tái)顯微分析數(shù)據(jù)觀察到在～111.7℃(峰頂點(diǎn))下略微變寬的放熱，然后在～190.7℃(峰頂點(diǎn))下急速吸熱，這歸因于結(jié)晶，接著熔化。利用非晶型材料進(jìn)行的熱應(yīng)力實(shí)驗(yàn)的結(jié)果以及在晶型A上采集的DSC數(shù)據(jù)指示，材料作為晶型A重結(jié)晶?；赥GA數(shù)據(jù)，在第一加熱循環(huán)期間，溫度循環(huán)DSC曲線在～54.5℃(峰頂點(diǎn))下顯示小的寬吸熱，這可歸因于去溶劑化。在第二加熱循環(huán)期間，作為基線的階躍變化，在～48.8℃(中點(diǎn))下觀察到材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。另外，熱譜圖在～114.8℃(峰頂點(diǎn))下顯示變寬的放熱，然后在～194.5℃(峰頂點(diǎn))下顯示急速吸熱，這歸因于晶型A的結(jié)晶，然后是其熔化，如前面所提出的。熱臺(tái)顯微分析在～183.5℃以下不顯示目視變化，這可能是因?yàn)殛P(guān)于非晶型物質(zhì)預(yù)期的粒度小?；贒SC數(shù)據(jù)和利用非晶型材料進(jìn)行的熱應(yīng)力實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，在～183.5℃下看到的一些雙折射與晶型A的結(jié)晶一致。在～186.0℃和～186.6℃之間觀察到固液轉(zhuǎn)變，這歸因于重結(jié)晶材料的熔化。在樣品上采集的水分吸收分析數(shù)據(jù)與顯著吸濕性材料A一致，在～5%RH下平衡時(shí)觀察到～0.1wt%增益。材料在～75%RH以下獲得約1.2wt%水，并且在將相對(duì)濕度升高至～95%時(shí)顯示～8.7wt%的另外的水吸收，總增益為～9.9wt%。在將相對(duì)濕度降低至～5%時(shí)發(fā)生部分脫吸(在～95%和～5%RH之間，～8.6wt%損失)[5]。在～85%和～15%RH之間脫吸時(shí)觀察到大滯后，表明材料在大范圍的相對(duì)濕度內(nèi)保留顯著量的水分(～3.6-5.8wt%)。這種行為可以指示水合物的存在。然而，以水合形式(材料C)為目標(biāo)的實(shí)驗(yàn)是不成功的，這可能是因?yàn)椴环€(wěn)定的水合物的共存。在～85%和～95%RH之間與～15%和～5%RH之間未達(dá)到平衡，表明甚至更加高的水吸收會(huì)是可能的。材料的NMR化學(xué)位移和積分值與化合物2的化學(xué)結(jié)構(gòu)一致。光譜在～3.57ppm下顯示小的另外的峰，這可歸因于殘余的二噁烷。在～5.08ppm、～1.36ppm、～1.23ppm和～0.85ppm下觀察到小的未識(shí)別峰，這可能是由于雜質(zhì)的存在。b.3號(hào)樣品該樣品的溫度循環(huán)DSC數(shù)據(jù)與關(guān)于2號(hào)樣品采集的數(shù)據(jù)類似。在第一加熱循環(huán)期間，溫度循環(huán)DSC曲線在～57.2℃(峰頂點(diǎn))下顯示小的寬吸熱，這可能是因?yàn)槿ト軇┗?。在第二加熱循環(huán)期間，作為基線的階躍變化，在～50.6℃(中點(diǎn))下觀察到材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。另外，熱譜圖在～123.7℃(峰頂點(diǎn))下顯示變寬的放熱，然后在～195.0℃(峰頂點(diǎn))下顯示急速吸熱，這歸因于晶型A的結(jié)晶，然后是其熔化，如前面所提出的。E.化合物2晶型B(乙酸乙酯溶劑化物)的其他表征除了晶型B(組3)的物理表征之外，進(jìn)行在篩選期間產(chǎn)生的晶型B的樣品的部分表征。在通過(guò)乙酸乙酯中的非晶型材料的有機(jī)蒸氣應(yīng)力產(chǎn)生的材料(79號(hào)樣品)與通過(guò)將晶型A在四氫呋喃/乙酸乙酯中的溶液結(jié)晶，然后部分旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到的材料(48號(hào)樣品)上采集另外的數(shù)據(jù)。通過(guò)XRPD對(duì)兩種材料進(jìn)行表征。也通過(guò)TGA和相關(guān)的熱重-紅外光譜分析(TG-IR)對(duì)由非晶型(79號(hào)樣品)制備的晶型B進(jìn)行表征。將數(shù)據(jù)示于表19中。表19：化合物2晶型B(乙酸乙酯溶劑化物)的另外的物理表征兩種材料的總數(shù)據(jù)與前面表征的晶型B、結(jié)晶的化合物2的非化學(xué)計(jì)量的乙酸乙酯溶劑化物一致。樣品的XRPD數(shù)據(jù)顯示指示結(jié)晶材料的峰的分辨率。兩種材料顯示與被NMR譜確認(rèn)為包含乙酸乙酯的前面表征的組3的圖一致的圖。TGA數(shù)據(jù)與溶劑化材料一致?；赥G-IR數(shù)據(jù)，材料的TGA曲線在～138℃和～190℃下顯示～4.7wt%損失，且伴隨乙酸乙酯的釋放。如前面關(guān)于組3所提出的，釋放的高溫與溶劑在晶格中的并入一致。在～254℃(開(kāi)始)下觀察到急速重量損失，這可歸因于分解。相關(guān)的TG-IR數(shù)據(jù)與非化學(xué)計(jì)量的乙酸乙酯溶劑化物一致。在加熱期間，TGA相關(guān)數(shù)據(jù)和Gram-Schmidt曲線顯示揮發(fā)物損失。Gram-Schmidt曲線在～9.1分鐘下顯示強(qiáng)度最大值，這歸因于釋放的揮發(fā)物。TGA曲線在～144℃和～190℃之間顯示～4.8%的重量損失，這可歸因于在～9.1分鐘處，由IR聯(lián)合光譜確認(rèn)的每摩爾化合物2，約0.23摩爾乙酸乙酯的損失。F.材料C的部分表征在～50℃下通過(guò)非晶型材料的水性漿料在專用條件下制造的材料(119號(hào)樣品)上采集部分表征數(shù)據(jù)。通過(guò)XRPD和TGA對(duì)材料進(jìn)行表征。將數(shù)據(jù)總結(jié)在表15中。材料的XRPD數(shù)據(jù)顯示指示標(biāo)記為材料C的結(jié)晶材料的峰的分辨率。與晶型A的XRPD圖類似，材料C的圖顯示另外的急速峰，其指示具有新結(jié)晶材料的可能混合物。TGA數(shù)據(jù)在～28℃和～192℃之間顯示～1.0wt%損失的小重量損失。盡管未確認(rèn)損失的性質(zhì)，但是基于材料產(chǎn)生條件，可能伴隨水的釋放，表明一些水合程度可以是可能的。在～256℃(開(kāi)始)下觀察到急速重量損失，這可歸因于分解。將材料C的XRPD觀察峰和主峰給出在下表20和21中。表20.材料C的觀察峰表21.材料C的主峰在升高的溫度(～50℃)下通過(guò)非晶型材料的水性漿料在專用條件下制造了材料C。與晶型A的XRPD圖類似，材料C的圖顯示另外的急速峰，其指示具有新結(jié)晶材料的可能混合物。在加熱時(shí)觀察到的小重量損失(～1.0wt%)與材料產(chǎn)生條件一起表明，材料C為化合物2的水合物。然而，損失性質(zhì)未作為得到晶型A的、包含具有各種水活度的有機(jī)溶劑/水混合物中的漿料以及使用表面活性劑的水中的漿料的以材料C為目標(biāo)的水性介質(zhì)中的任何其他實(shí)驗(yàn)而得到確認(rèn)。在專用條件下，具體地通過(guò)在環(huán)境溫度下從甲基乙基酮/甲苯(～4/1)溶液結(jié)晶而制造材料D。溶劑體系的排他性表明，溶劑化材料的形成可以是可能的?；赬RPD數(shù)據(jù)，關(guān)于材料D顯示由溶劑的快速損失造成的儲(chǔ)存時(shí)的部分結(jié)晶損失，但是其未作為以該材料為目標(biāo)的任何其他實(shí)驗(yàn)，包括從各種甲基乙基酮/甲苯混合物中結(jié)晶而得到確認(rèn)，并且對(duì)應(yīng)的溶劑單獨(dú)得到晶型A。將材料D的XRPD觀察峰和主峰給出在下表22和23中。表22.材料D的觀察峰表23材料D的主峰應(yīng)理解，可以在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行修改。