專利名稱：：聚乙丙交酯的制備與硅端基剪切的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種聚乙丙交酯的制備與硅端基剪切的方法，具體為一種生物可降解分子量可控聚乙丙交酯的制備方法及其硅端基剪切的方法。
背景技術(shù)：
：近年來在醫(yī)用高分子領(lǐng)域內(nèi)，高分子藥物控制釋放體系的研究和開發(fā)方興未艾。藥物的控制釋放就是為了達(dá)到充分發(fā)揮藥物療效的目的，將附載在聚合物基材上的藥物按照一定的釋藥機(jī)理以一定的濃度和一定的速率緩慢釋放到環(huán)境中的技術(shù)。藥物的控制釋放系統(tǒng)是由藥物和藥物載體組成，通過改變載體基材的類型、組成方式等條件，來調(diào)節(jié)藥物在載體材料中的擴(kuò)散速度和載體材料的降解溶蝕行為，最終獲得理想的控制釋放效果。在緩控釋制劑中，高分子材料幾乎成了藥物在傳遞、滲透過程中不可分割的組成部分。高分子材料制備的緩控釋制劑被稱為繼常規(guī)制劑后的第二代和第三代藥物制劑，是目前發(fā)展最快，產(chǎn)業(yè)化水平最高的新型藥物制劑。在制備控釋制劑所用的載體材料中，可生物降解的合成高分子材料受到普遍的重視并得到廣泛的應(yīng)用，而生物可降解材料乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)，因其良好的生物相容性、生物可降解性及機(jī)械強(qiáng)度，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用得到了很大的發(fā)展。可生物降解的PLGA可由乙交酯(GA)和丙交酯(LA)單體經(jīng)開環(huán)聚合而成，在體內(nèi)經(jīng)三羧酸循環(huán)水解成無毒性的單體二氧化碳和水排出體外。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種分子量可控的生物可降解聚乙丙交酯制備新方法及其端基的剪切方法。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了制備PLGA聚合物分子量可控的目的，并且成功將含硅端基剪切下來，剪切后PLGA的分子量變化不大，能夠滿足藥物緩釋對聚乳酸類高分子材料分子量的要求。本發(fā)明的材料制備方法步驟簡單可靠。本發(fā)明提供的分子量可控的生物可降解聚乙丙交酯的制備與硅端基剪切的方法包括的步驟是采用丙交酯和乙交酯為單體，異辛酸亞錫為催化劑，叔丁基二甲基硅醇或三苯基硅醇為分子量調(diào)節(jié)劑150-17(TC下進(jìn)行聚合反應(yīng)，產(chǎn)物與鹽酸或三氟乙酸(TFA)攪拌反應(yīng)，進(jìn)行含硅端基的剪切。所述的聚乙丙交酯的重均分子量為700017000。本發(fā)明提供的分子量可控的生物可降解聚乙丙交酯的制備與硅端基剪切的方法包括的步驟1)開環(huán)聚合將丙交酯、乙交酯、異辛酸亞錫、叔丁基二甲基硅醇或三苯基硅醇混合后裝入封管中，2040Pa真空條件下熔融封死管口，150-17(TC下反應(yīng)10-20h，然后用二氯甲烷溶解，過濾，在無水甲醇中沉淀出產(chǎn)物，沉淀經(jīng)40-45'C真空(0.1MPa)千燥24-48h即得到聚乙丙交酯。所述的單體丙交酯與乙交酯的摩爾比為3:1,異辛酸亞錫與單體總質(zhì)量的比為1:5000-10000，叔丁基二甲基硅醇與單體總質(zhì)量的比為1:50200，三苯基硅醇與單體總質(zhì)量的比為1:50800。2)含硅端基的剪切室溫下，二氯甲垸為溶劑，PLGA與HCl攪拌反應(yīng)3-30h，或者PLGA與三氟乙酸水溶液攪拌反應(yīng)6-30h;所得產(chǎn)物分液，油相中加入無水甲醇沉淀出產(chǎn)物，40-45。C下真空(O.lMPa)干燥24-48h;所述的HC1濃度為l-3M，所述的三氟乙酸與水的體積比1-3:1-3。所述的聚乙丙交酯的重均分子量為700017000。本發(fā)明選用合適的分子量調(diào)節(jié)劑控制合成后的PLGA的分子量，滿足了不同負(fù)載藥物的給藥量、降解速度、釋放時間長短可以通過選擇不同分子量的可降解緩釋載體進(jìn)行調(diào)節(jié)的要求，在辛酸亞錫引發(fā)丙交酯、乙交酯共聚制備生物可降解PLGA機(jī)理過程中，目前大家普遍接受的觀點(diǎn)是配位插入機(jī)理:Sn(Oct)2引發(fā)劑具有引發(fā)活性的根本原因是其中的Sn具有空的sp3d2軌道，體系中微量的含羥基雜質(zhì)(如醇或水等)的存在會與之配位，起到真正的引發(fā)劑作用。首先Sn(Oct)2中的Sn與醇(或水)中的-OH基發(fā)生強(qiáng)烈的配合作用，形成錫醇鹽；然后錫醇鹽再與LA/GA配合，由此極化其羰基與醇的進(jìn)一步配合反應(yīng)(見圖9)。因此本發(fā)明選用沸點(diǎn)較高的硅醇作為分子量調(diào)節(jié)劑，可以同時起到助引發(fā)作用；本發(fā)明PLGA制備過程采用高真空(20~40Pa)和高溫160。C反應(yīng)條件；本發(fā)明合成的PLGA用于藥物緩釋載體時，要求材料對機(jī)體的安全無毒性，因此PLGA合成后將其末端引入的硅醇端基剪切掉。總之，本發(fā)明制備的生物可降解聚乙丙交酯，實(shí)現(xiàn)了聚合物分子量可控的目的，并且成功將含硅端基剪切下來，剪切后PLGA的分子量變化不大，與實(shí)驗(yàn)前計(jì)劃合成的目標(biāo)分子量基本吻合，完全能夠滿足藥物緩釋對聚乳酸類高分子材料分子量的要求。本發(fā)明制備方法步驟簡單可靠。圖1.叔丁基二甲基硅醇加入量與Mw(1-PLGA1')關(guān)系曲線。圖2.三苯基硅醇加入量與Mw(2-PLGA2')關(guān)系曲線。圖3.叔丁基二甲基硅醇的11^譜圖。圖4.三苯基硅醇的1^^01譜圖。圖5.l-PLGA-50/l"的11^01譜圖。圖6.2-PLGA-50/l"的'HNMR譜圖。圖7.叔丁基二甲基硅端基剪切后的1-PLGA-50/1iHNMR譜圖(lMHCl15h)。圖8.三苯基硅端基剪切后的2-PLGA-50AiHNMR譜圖(3MHCl12h)。注圖1.1*以叔丁基二甲基硅醇為分子量調(diào)節(jié)劑；圖2.2*以三苯基硅醇為分子量調(diào)節(jié)劑；圖5.3*叔丁基二甲基硅醇與單體總物質(zhì)的量的比為50:1;圖6.4*三苯基硅醇與單體總物質(zhì)的量的比為50:具體實(shí)施例方式一、以叔丁基二甲基硅醇和三苯基硅醇為分子量調(diào)節(jié)劑的一系列分子量大小可控聚乙丙交酯的制備方法(本發(fā)明中使用的試劑均為市售)。實(shí)施例l:以叔丁基二甲基硅醇為分子量調(diào)節(jié)劑實(shí)施例l-a:將0.3mol丙交酯、O.lmol乙交酯、8xl(T3mol叔丁基二甲基硅醇和4xl(ySmol異辛酸亞錫混合后裝入封管中，真空條件下(20~40Pa)熔融封死管口，16(TC下反應(yīng)10h。所得產(chǎn)物用二氯甲烷溶解后過濾，滴加無水甲醇使其沉淀，沉淀經(jīng)40'C真空(O.lMPa)千燥48h后即得到聚乙丙交酯。其重均分子量為9000。其結(jié)構(gòu)由1HNMR譜圖確定，見圖5.由圖可見，丙交酯的CH3吸收峰"=1.56)和CH吸收峰"=5.21),以及乙交酯的CH2吸收峰"=4.82);可能由于是無規(guī)聚合物中不同的序列引起的峰裂分，或由于在分子鏈端和離分子鏈端較遠(yuǎn)處各基團(tuán)所處的化學(xué)環(huán)境略有不同的緣故，除CH3吸收峰明顯為正常的二重峰，CH為多重峰外，而本應(yīng)單峰的CH2有多個。這也表明，GA和LA的熔融共聚，獲得的產(chǎn)物從主體上看，應(yīng)屬于無規(guī)聚合物，不同的序列使其引起的峰裂分較為復(fù)雜。文獻(xiàn)值(溶劑CDCl3,內(nèi)標(biāo)TMS):1.62(CH3)，5.20(CH)，4.82(CH2)，所測化學(xué)位移值與其接近。對比圖3叔丁基二甲基硅醇的'HNMR譜圖還可以在本圖中清楚的觀察到叔丁基二甲基硅端基的(CH3)3C-吸收峰U=1.15)和甲基氫原子吸收峰0.54)。實(shí)施例l-b:本實(shí)施例與實(shí)施例l-a的操作步驟相同，所不同的是釆用的叔丁基二甲基硅醇的量為4xl(T3mol,得到的聚乙丙交酯重均分子量為10000。其'HNMR譜圖同實(shí)施例l-a。實(shí)施例l-c:本實(shí)施例與實(shí)施例l-a的操作步驟相同，所不同的是采用的叔丁基二甲基硅醇的量為2xl(T3mol，得到的聚乙丙交酯重均分子量為11000。其！HNMR譜圖同實(shí)施例l-a。以上三個實(shí)施例所得分子量與分子量調(diào)節(jié)劑關(guān)系曲線見圖l,由圖可見，隨著叔丁基二甲基硅醇用量的減少，PLGA的分子量隨之增大，并呈上升趨勢，實(shí)現(xiàn)了對PLGA的分子量的可控性及可調(diào)節(jié)性。實(shí)施例2:以三苯基硅醇為分子量調(diào)節(jié)劑實(shí)施例2-a:本實(shí)施例與實(shí)施例l-a的操作步驟相同，所不同的是采用三苯基硅醇為分子量調(diào)節(jié)劑，得到的聚乙丙交酯重均分子量為9000。其結(jié)構(gòu)由iHNMR譜圖確定，如圖6所示，圖中各個化學(xué)位移所代表的吸收峰與圖3基本相同，不同的是對比圖4三苯基硅醇的1HNMR譜圖可以清楚的在本圖中觀察到三苯基硅端基的氫原子吸收峰(3=7.37-7.46,3=7.61-7.66)。實(shí)施例2-b:本實(shí)施例與實(shí)施例2-a的操作步驟相同，所不同的是采用的三苯基硅醇的量為4xl(T3mol,得到的聚乙丙交酯重均分子量為10000。其1HNMR譜圖同實(shí)施例2-a。實(shí)施例2-c:本實(shí)施例與實(shí)施例2-a的操作步驟相同，所不同的是采用的三苯基硅醇的量為2xl(T3mol，得到的聚乙丙交酯重均分子量為13000。其1HNMR譜圖同實(shí)施例2-a。實(shí)施例2-d:本實(shí)施例與實(shí)施例2-a的操作步驟相同，所不同的是采用的三苯基硅醇的量為lxl(^mol得到的聚乙丙交酯重均分子量為16000。其110^^譜圖同實(shí)施例2-a。實(shí)施例2-e:本實(shí)施例與實(shí)施例2-a的操作步驟相同，所不同的是采用的三苯基硅醇的量為5xl04mol得到的聚乙丙交酯重均分子量為15000。其1HNMR譜圖同實(shí)施例2-a。以上五個實(shí)施例所得分子量與分子量調(diào)節(jié)劑關(guān)系曲線見圖2，由圖得出的結(jié)論與圖1基本相同。二、一系列不同分子量聚乙丙交酯含硅端基剪切方法實(shí)施例3:室溫下叔丁基二甲基硅端基剪切方法實(shí)施例3-l-a:室溫下，按照0.50g1-PLGA-50/1樣品、8mL二氯甲烷、8mLlMHCl的配制比例配制反應(yīng)液，加入到100mL三口燒瓶中，電動劇烈攪拌15h。所得產(chǎn)物分液，取油相，向其滴加無水甲醇使其沉淀，沉淀經(jīng)40'C真空(O.lMPa)干燥48h后所得產(chǎn)品結(jié)構(gòu)由iHNMR譜圖確定，并借助譜圖確定叔丁基二甲基硅端基是否剪切成功。以攪拌時間為15h所得產(chǎn)物為例,其'HNMR如圖7所示，圖中可以清楚的看到^1.15和^0.54(由圖3可知為叔丁基二甲基硅端基吸收峰)附近已無吸收峰，說明叔丁基二甲基硅端基己成功剪切掉。實(shí)施例3-l-b:本實(shí)施例與實(shí)施例3-l-a的操作步驟相同，所不同的是采用2MHC1，攪拌時間為9h。剪切結(jié)果見表3，剪切成功的產(chǎn)品的111]^111譜圖同實(shí)施例3-l-a圖7。實(shí)施例3-l-c:本實(shí)施例與實(shí)施例3-l-a的操作步驟相同，所不同的是采用TFA水溶液(TFA與水的體積比為1:4)，攪拌時間為12h，剪切結(jié)果見表3，剪切成功的產(chǎn)品的"HNMR譜圖同實(shí)施例3-l-a圖7。實(shí)施例3-2-a:本實(shí)施例與實(shí)施例3-l-a的操作步驟相同，所不同的是采用1-PLGA-100/1樣品，攪拌時間分別為15h，18h。剪切結(jié)果見表3，剪切成功的產(chǎn)品的1HNMR譜圖同實(shí)施例3-l-a圖7。實(shí)施例3-2-b:本實(shí)施例與實(shí)施例3-2-a的操作步驟相同，所不同的是采用2MHC1，攪拌時間分別為9h，15h。剪切結(jié)果見表3，剪切成功的產(chǎn)品的iHNMR譜圖同實(shí)施例3-l-a圖7。實(shí)施例3-3-a:本實(shí)施例與實(shí)施例3-2-a的操作步驟相同，所不同的是采用1-PLGA-200/l樣品，攪拌時間為24h。剪切結(jié)果見表3，剪切成功的產(chǎn)品的1HNMR譜圖同實(shí)施例3-l-a圖7。實(shí)施例3-3-b:本實(shí)施例與實(shí)施例3-3-a的操作步驟相同，所不同的是采用2MHC1，攪拌時間分別為18h，21h。剪切結(jié)果見表3，剪切成功的產(chǎn)品的"HNMR譜圖同實(shí)施例3-l-a圖7。實(shí)施例4:室溫下三苯基硅端基剪切方法實(shí)施例4-l-a:本實(shí)施例與實(shí)施例3-l-a的操作步驟相同，所不同的是采用2-PLGA-50/1樣品，3MHC1，攪拌時間為12h，所得產(chǎn)品結(jié)構(gòu)由'HNMR譜圖確定，借助譜圖確定三苯基硅端基是否剪切成功。以圖8為例，圖中可以清楚的看到扣7.377.46和3=7.617.65(由圖4可知為叔丁基二甲基硅端基吸收峰)已無吸收峰，說明三苯基硅端基已成功剪切掉。實(shí)施例4-l-b:本實(shí)施例與實(shí)施例4-l-a的操作步驟相同，所不同的是采用TFA水溶液(TFA與水的體積比為1:1)，攪拌時間為18h。剪切結(jié)果見表4，剪切成功的產(chǎn)品的iHNMR譜圖如圖8。實(shí)施例4-2-a:本實(shí)施例與實(shí)施例4-l-a的操作步驟相同，所不同的是采用2-PLGA-100/1樣品，3MHC1，攪拌時間分別為15h，18h。剪切結(jié)果見表4，剪切成功的產(chǎn)品的'HNMR譜圖如圖8。實(shí)施例4-2-b:本實(shí)施例與實(shí)施例4-2-a的操作步驟相同，所不同的是采用TFA水溶液(TFA與水的體積比為1:1)，攪拌時間為24h。剪切結(jié)果見表4，剪切成功的產(chǎn)品的1HNMR譜圖如圖8。實(shí)施例4-3-a:本實(shí)施例與實(shí)施例4-2-a的操作步驟相同，所不同的是采用2-PLGA-200/l樣品，攪拌時間為21h。剪切結(jié)果見表4，剪切成功的產(chǎn)品的1HNMR譜圖如圖8。實(shí)施例4-3-b:本實(shí)施例與實(shí)施例4-3-a的操作步驟相同，所不同的是采用TFA水溶液(TFA與水的體積比為1:1),攪拌時間為24h。剪切結(jié)果見表4，剪切成功的產(chǎn)品的iHNMR譜圖如圖8。實(shí)施例4-4-a:本實(shí)施例與實(shí)施例4-3-a的操作步驟相同，所不同的是釆用2-PLGA-400/l樣品，攪拌時間為27h。剪切結(jié)果見表4，剪切成功的產(chǎn)品的'HNMR譜圖如圖8。實(shí)施例4-4-b:本實(shí)施例與實(shí)施例4-3-b的操作步驟相同，所不同的是采用2-PLGA-400/l樣品，TFA與水的體積比分別為1:1;3:1，攪拌時間分別為27h，24h。剪切結(jié)果見表4，剪切成功的產(chǎn)品的iHNMR譜圖如圖8。實(shí)施例4-5-a:本實(shí)施例與實(shí)施例4-4-a的操作步驟相同，所不同的是采用2-PLGA-800/l樣品，攪拌時間分別為24h，27h。剪切結(jié)果見表4，剪切成功的產(chǎn)品的'HNMR譜圖如圖8。實(shí)施例4-5-b:本實(shí)施例與實(shí)施例4-4-b的操作步驟相同，所不同的是采用2-PLGA-800/1樣品，TFA與水的體積比為1:1,攪拌時間為25h。剪切結(jié)果見表4，剪切成功的產(chǎn)品的1HNMR譜圖如圖8。表1.l-PLGA"分子量測試結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注1*以叔丁基二甲基硅醇為分子量調(diào)節(jié)劑，四氫呋喃為溶劑，聚苯乙烯為標(biāo)樣。表2.2-PLGA"分子量測試結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注2*以三苯基硅醇為分子量調(diào)節(jié)劑，四氫呋喃為溶劑，聚苯乙烯為標(biāo)樣。表3.l-PLGA室溫下端基剪切實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權(quán)利要求1、一種分子量可控的生物可降解聚乙丙交酯的制備與硅端基剪切的方法，其特征在于它包括的步驟采用丙交酯和乙交酯為單體，異辛酸亞錫為催化劑，叔丁基二甲基硅醇或三苯基硅醇為分子量調(diào)節(jié)劑150-170℃下進(jìn)行聚合反應(yīng)，產(chǎn)物與鹽酸或三氟乙酸攪拌反應(yīng)，進(jìn)行含硅端基的剪切，所述的聚乙丙交酯的重均分子量為7000-17000。2、一種分子量可控的生物可降解聚乙丙交酯的制備與硅端基剪切的方法，其特征在于它包括的步驟1)開環(huán)聚合將丙交酯、乙交酯、異辛酸亞錫、叔丁基二甲基硅醇或三苯基硅醇混合后裝入封管中，20~40Pa真空條件下熔融封死管口，150-17(TC下反應(yīng)10-20h，然后用二氯甲垸溶解，過濾，在無水甲醇中沉淀出產(chǎn)物，沉淀經(jīng)40-45。C真空干燥24-48h即得到聚乙丙交酯；2)含硅端基的剪切室溫下，二氯甲烷為溶劑，PLGA與HCl攪拌反應(yīng)3-30h，或者PLGA與三氟乙酸水溶液攪拌反應(yīng)6-30h;所得產(chǎn)物分液，油相中加入無水甲醇沉淀出產(chǎn)物，40-45。C下真空干燥24-48h。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚乙丙交酯的制備與硅端基剪切的方法，其特征在于所述的聚乙丙交酯的重均分子量為7000-17000。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚乙丙交酯的制備與硅端基剪切的方法，其特征在于所述的單體的摩爾比為3:1，異辛酸亞錫與單體總質(zhì)量的比為1:5000-10000,叔丁基二甲基硅醇與單體總質(zhì)量的比為1:50-200。5、根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚乙丙交酯的制備與硅端基剪切的方法，其特征在于所述的單體的摩爾比為3:1，異辛酸亞錫與單體總質(zhì)量的比為1:5000-10000,三苯基硅醇與單體總質(zhì)量的比為l:50-800。6、根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚乙丙交酯的制備與硅端基剪切的方法，其特征在于所述的HC1濃度為l-3M。7、根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚乙丙交酯的制備與硅端基剪切的方法，其特征在于所述的三氟乙酸與水的體積比1-3:1-3。8、根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚乙丙交酯的制備與硅端基剪切的方法，其特征在于所述的真空干燥的真空度為O.lMPa。全文摘要本發(fā)明涉及一種聚乙丙交酯的制備與硅端基剪切的方法，具體為一種生物可降解分子量可控聚乙丙交酯的制備方法及其硅端基剪切的方法。包括的步驟是采用丙交酯和乙交酯為單體，異辛酸亞錫為催化劑，叔丁基二甲基硅醇或三苯基硅醇為分子量調(diào)節(jié)劑150-170℃下進(jìn)行聚合反應(yīng)，產(chǎn)物與鹽酸或三氟乙酸攪拌反應(yīng)，進(jìn)行含硅端基的剪切。所述的聚乙丙交酯的重均分子量為7000-17000。本發(fā)明制備方法步驟簡單可靠，制備的生物可降解聚乙丙交酯，實(shí)現(xiàn)了聚合物分子量可控的目的，并且成功將含硅端基剪切下來，剪切后PLGA的分子量變化不大，與實(shí)驗(yàn)前計(jì)劃合成的目標(biāo)分子量基本吻合，完全能夠滿足藥物緩釋對聚乳酸類高分子材料分子量的要求。文檔編號C08G63/85GK101550229SQ20091006881公開日2009年10月7日申請日期2009年5月12日優(yōu)先權(quán)日2009年5月12日發(fā)明者吳麗平,張政樸,歐陽春平,琳王,軍簡,豐苑,趙順新申請人:南開大學(xué);北京愛美客生物科技有限公司