專利名稱：乳液中的交聯(lián)透明質(zhì)酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備交聯(lián)的透明質(zhì)酸微珠(microbead)的方法，所述的方法包括以下 步驟(a)提供包含透明質(zhì)酸或其鹽的堿性水溶液；(b)在有機(jī)相或油相中，從步驟(a)的混合溶液中形成具有所期望尺寸的微滴，以 形成有機(jī)物包水或油包水(W/0)的乳液，其中基于油相和水的總和，所用油相的量是20重
量％至小于50重量％ ；(c)在連續(xù)攪拌W/0乳液下，向乳液中加入包含交聯(lián)劑的溶液，由此透明質(zhì)酸與交 聯(lián)劑發(fā)生反應(yīng)而提供交聯(lián)的透明質(zhì)酸微珠；并且(d)任選地加工(work up)步驟(c)中所得的交聯(lián)的透明質(zhì)酸微珠的分散體。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及改性透明質(zhì)酸(HA)，特別是交聯(lián)的HA乳液的制備方法、涉及其在化妝 品以及個(gè)人護(hù)理應(yīng)用中的用途。透明質(zhì)酸(HA)是一種天然和直鏈的碳水化合物聚合物，其屬于非硫酸化的氨基 多糖類。它是由0-l，3_N-乙?；咸烟前泛?-1，4_葡萄糖醛酸的重復(fù)二糖單元組成， 并具有高達(dá)6MDa的分子量(MW)。透明質(zhì)酸存在于透明軟骨、滑膜關(guān)節(jié)滑液以及真皮或表皮 的皮膚組織中。透明質(zhì)酸可從包括脊椎動(dòng)物的結(jié)締組織的天然組織中、從人類臍帶以及從 雞冠中提取。但目前優(yōu)選通過微生物的方法制備透明質(zhì)酸以使轉(zhuǎn)移傳染源的潛在危險(xiǎn)降至 最低，并且提高產(chǎn)品的一致性、質(zhì)量以及可利用性(W0 03/0175902, Novozymes) 0已確認(rèn)了透明質(zhì)酸在機(jī)體內(nèi)的眾多作用。在生物體內(nèi)它在如皮膚、腱、肌肉以及軟 骨的許多組織細(xì)胞的機(jī)械支撐上起著重要的作用。透明質(zhì)酸涉及關(guān)鍵的生物過程，如組織 的潤(rùn)濕以及潤(rùn)滑。據(jù)推測(cè)，其還具有眾多的生理功能，如粘連、發(fā)育、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性、癌癥、血管 發(fā)生以及傷口愈合。由于透明質(zhì)酸獨(dú)特的物理以及生物性質(zhì)(包括粘彈性、生物相容性、生 物降解性)，在化妝品、眼科學(xué)、風(fēng)濕病學(xué)、藥物遞送、傷口愈合以及組織工程中，透明質(zhì)酸被 廣泛用于現(xiàn)有應(yīng)用以及開發(fā)性應(yīng)用中。在一些這種應(yīng)用中，透明質(zhì)酸的用途受限于以下事 實(shí)透明質(zhì)酸在室溫，即約20°C下溶于水，其在機(jī)體內(nèi)被透明質(zhì)酸酶快速降解，并且其難以 加工入生物材料中。因此，引入透明質(zhì)酸的交聯(lián)以改進(jìn)透明質(zhì)酸的物理和機(jī)械性能、以及其 體內(nèi)的停留時(shí)間。美國(guó)專利4，582，865(BiomatriX Inc.)描述了使用二乙烯基砜(DVS)作為交聯(lián) 劑，單獨(dú)或與其它親水性聚合物混合制備透明質(zhì)酸的交聯(lián)凝膠。在EP 0161 887 B1中公開 了使用多官能化的環(huán)氧化合物制備交聯(lián)透明質(zhì)酸或其鹽。已被用以通過共價(jià)鍵交聯(lián)透明質(zhì) 酸的其它雙官能化或多官能化試劑包括甲醛(U. S. 4，713，448,Biomatrix Inc.)、聚氮丙啶 (W0 03/089476 Al, GenzymeCorp.)、L-氨基酸或 L-氨基酯(W0 2004/067575，Biosphere S.P.A.)。還已報(bào)導(dǎo)了將碳二亞胺用于透明質(zhì)酸的交聯(lián)(U.S. 5，017，229，Genzyme Corp.； U.S. 6,013,679，Anika Research, Inc)。在 US 4，957，744 中公開了使用脂肪醇和透明質(zhì)酸的交聯(lián)全酯或偏酯、以及無機(jī)或有機(jī)堿與該偏酯的鹽。在US2006/0040892 (University of North Texas)中公開了在水/丙酮混合物中1_乙基_3_(3_ 二甲基氨基丙基)碳二亞 胺鹽酸鹽(“EDAC”)以及己二酸二酰胼與透明質(zhì)酸鏈的交聯(lián)。W0 2006/56204(Novozymes A/S)也公開了使用二乙烯基砜(DVS)作為交聯(lián)劑的透明質(zhì)酸交聯(lián)凝膠的制備方法。W0 2008/100044描述了通過交聯(lián)透明質(zhì)酸制備透明質(zhì)酸水凝膠納米顆粒的方法， 所述的方法包括混合i)包含溶于其中的表面活性劑的油相、和ii)包含溶解在堿性水溶液 中的透明質(zhì)酸以及水溶性交聯(lián)劑的水相，以形成W/0乳液，并且在所述的W/0乳液中將透明 質(zhì)酸交聯(lián)，所述的油相包括十二烷、庚烷或十六烷基乙基己酸酯。EP 0 830 416(等同于US 6，214，331)描述了交聯(lián)的水溶性聚合物顆粒制備物的 制備，其中顆粒直徑小于212 ym，并且其中至少80%的顆粒是球形的，其可通過向包含油 包水乳化劑的油基中加入聚合物(包括選自以下的水溶性聚合物透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、 硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素、纖維素、甲殼質(zhì)、殼聚糖、瓊脂糖、角叉菜膠、可得然膠(curdlan)、 葡聚糖、emulsan、結(jié)冷膠、黃原膠、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(乙烯醇)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、 蛋白、糖蛋白、肽聚糖、蛋白聚糖、脂多糖或它們的組合)水溶液，以及水性介質(zhì)，攪拌混合 物以形成包含聚合物液滴的乳液，并通過交聯(lián)劑將聚合物液滴原位交聯(lián)，形成交聯(lián)聚合物 顆粒。為了制備透明質(zhì)酸微球，將交聯(lián)劑直接加入水性透明質(zhì)酸在甲苯中的乳液中。首先 通過將水溶液的PH值調(diào)節(jié)至pH 11使交聯(lián)劑失活，然后通過將pH值降低至7至8活化所 述交聯(lián)劑。優(yōu)選地使用甲苯、鄰二甲苯或異辛烷作為油相。水相對(duì)油相的重量比約為1比 1。Nurettin Sahiner 和Xinqiao Jai (Turk J Chem，32 (2008)，397-409)描述了使用 異辛烷作為油相制備透明質(zhì)酸基亞微米水凝膠顆粒。為了制備乳液，將0. 54ml透明質(zhì)酸水 溶液加入至15ml異辛烷中，得到大于10比1的水相對(duì)油相的重量比。

發(fā)明內(nèi)容
從上文中清楚表明了多種制備交聯(lián)的透明質(zhì)酸-微珠的方法是已知的。在所已知 的方法中作為油相使用的一些組分不適合用作化妝品或個(gè)人護(hù)理組合物的組分。大量的水 或油相被用于制備微珠。因此，需要提供制備交聯(lián)微珠的其它方法，其不顯示出已知方法的 一個(gè)或多個(gè)缺點(diǎn)。出人意料地是，我們發(fā)現(xiàn)了一種制備交聯(lián)的透明質(zhì)酸微珠的方法解決了現(xiàn)有技術(shù) 方法的已知問題，所述的方法包括以下步驟(a)提供包含透明質(zhì)酸或其鹽的堿性水溶液；(b)在有機(jī)或油相中，從步驟(a)的混合溶液中形成具有所期望尺寸的微滴，以 形成有機(jī)物包水或油包水(w/0)的乳液，其中基于油相和水的總和，所用油相的量是20重
量％至小于50重量％ ；(c)在連續(xù)攪拌W/0乳液下，向乳液中加入包含交聯(lián)劑的溶液，由此透明質(zhì)酸與交 聯(lián)劑發(fā)生反應(yīng)而提供交聯(lián)的透明質(zhì)酸微珠；并且(d)任選地加工(work up)步驟(c)中所得的交聯(lián)的透明質(zhì)酸微珠的分散體。本發(fā)明的方法的優(yōu)點(diǎn)是產(chǎn)生最少的廢水或廢油相。通過使用對(duì)于個(gè)人護(hù)理或化妝 品用途可接受的軟化劑，本發(fā)明所得的微珠不顯示出任何的皮膚刺激問題，這在當(dāng)使用烴類作為軟化劑時(shí)可能出現(xiàn)。本發(fā)明的方法的優(yōu)點(diǎn)有不需要在形成化妝品或個(gè)人護(hù)理配制 物之前從微珠中完全去除被用作油相的組分。甚至可以經(jīng)過隨后的中和或不經(jīng)過隨后的中 和直接使用從步驟(c)中所得到的分散體。因此，在第一方面，本發(fā)明提供一種制備交聯(lián)的透明質(zhì)酸微珠的方法，所述的方法 包括以下步驟(a)提供包含透明質(zhì)酸或其鹽的堿性水溶液；(b)在有機(jī)或油相中，從步驟(a)的混合溶液中形成具有所期望尺寸的微滴，以形 成有機(jī)物包水或油包水(W/0)的乳液，其中基于油相和水的總和，所用油相的量是20至小
于50重量％ ；(c)在連續(xù)攪拌W/0乳液下，向乳液中加入包含交聯(lián)劑的溶液，由此透明質(zhì)酸與交 聯(lián)劑發(fā)生反應(yīng)而提供交聯(lián)的透明質(zhì)酸微珠；并且(d)任選地加工(work up)步驟(c)中所得的交聯(lián)的透明質(zhì)酸微珠的分散體。在第二方面，本發(fā)明涉及包含優(yōu)選地用二乙烯基砜交聯(lián)的透明質(zhì)酸或其鹽的微 珠。這些微珠優(yōu)選通過第一方面所述的方法制備或得到。在第三方面，本發(fā)明涉及包含在第二方面中所述微珠的組合物。本發(fā)明的第四方面涉及根據(jù)本發(fā)明第二方面所述的微珠、或根據(jù)本發(fā)明第三方面 所述的組合物或通過根據(jù)本發(fā)明的第一方面所述方法得到的分散體在制備潤(rùn)膚霜、個(gè)人護(hù) 理、頭發(fā)護(hù)理、皮膚護(hù)理或化妝品組合物中的用途。本發(fā)明的其它方面涉及個(gè)人護(hù)理組合物，其包含第二方面中所述的微珠(有效量 的)作為載體，以及優(yōu)選地封裝在所述微珠中的個(gè)人護(hù)理活性劑；化妝品制品，其包含有效 量的、在第二方面中所述的微珠或在第三方面中所述的組合物作為活性成分；衛(wèi)生制品，其 包含在第二方面中所述的微珠或在第三方面中所述的組合物，優(yōu)選地所述制品是尿布、衛(wèi) 生巾、手術(shù)棉球、傷口愈合用紗布或創(chuàng)可貼(band aid)所包括的部件或其它的傷口包扎材 料。本發(fā)明的許多方面涉及在第二方面中所述的微珠或在第三方面中所述的組合物 在保濕劑或化妝品制備物的制備，或在化妝品處理中的用途。


圖1至圖3通過示例的方式描述了本發(fā)明，而非將本發(fā)明限制于實(shí)施例所明確的 實(shí)施方案中，本申請(qǐng)的范圍從整個(gè)說明書以及權(quán)利要求書來說很清楚。圖1顯示了根據(jù)實(shí)施例2所得到的分散體的顯微鏡圖。可見微珠(顆粒)的球形 特征。圖2顯示了在實(shí)施例2中所得顆粒的粒度分布圖。圖3顯示了豬皮的顯微鏡圖。根據(jù)實(shí)施例7對(duì)所述豬皮進(jìn)行處理。圖4至圖7顯示了如實(shí)施例11中所測(cè)定的皮膚參數(shù)起皮程度(scaliness，圖4)、 表面和體積(圖5)、粗糙度(圖6)以及紋理(圖7)。
具體實(shí)施例方式定義
術(shù)語(yǔ)“透明質(zhì)酸”在文字上用以表示具有不同分子量的酸性多聚糖，其由D-葡萄 糖醛酸以及N-乙?；?D-葡萄糖胺酸殘基組成，天然存在于細(xì)胞表面中、脊椎動(dòng)物結(jié)締組 織的堿性細(xì)胞外基質(zhì)中、關(guān)節(jié)的滑液中、眼球內(nèi)液(endobulbar fluid of eye)中、人類臍 帶組織中以及雞冠中。事實(shí)上，通常將術(shù)語(yǔ)“透明質(zhì)酸”用作表示具有交替的D-葡萄糖醛酸以及N-乙酰 基-D-葡萄糖胺酸殘基和可變的分子量或甚至其降解片段的整體系列的多糖，因此使用復(fù) 數(shù)術(shù)語(yǔ)“透明質(zhì)酸類”顯得更準(zhǔn)確。但是，在本說明書中將全部使用單數(shù)術(shù)語(yǔ)；此外，縮寫 “HA，，通常用于替代該集合名詞。在此將“透明質(zhì)酸”定義為非硫酸化的氨基多糖，其由通過交替的0-1，4以及 3-1，3糖苷鍵相連接的N-乙?；咸烟前?GlcNAc)以及葡萄糖醛酸(GlcUA)的重復(fù)二糖 單元組成。透明質(zhì)酸還被稱為透明質(zhì)素(hyaluronan)、透明質(zhì)酸鹽或HA。在此，可互換地 使用術(shù)語(yǔ)“透明質(zhì)素”以及“透明質(zhì)酸”。如果不作明確的其它聲明，在本發(fā)明中使用“透明質(zhì)酸”或“HA”以描述透明質(zhì)酸 或其鹽。在此，可互換地使用術(shù)語(yǔ)“微珠”以及微滴(microdrop)、微滴(microdroplet)、 微顆粒、微球、納米珠、納米滴(nanodrop)、納米滴(nanodroplet)、納米顆粒、顆粒、納米球寸?？梢愿鶕?jù)經(jīng)修改的咔唑方法(Bitter和 Muir, 1962，Anal Biochem. 4 330-334) 測(cè)定透明質(zhì)酸的含量。此外，可以使用本領(lǐng)域中的標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定透明質(zhì)酸的數(shù)均分子量， 例如如由 Ueno 等人，1988，Chem. Pharm. Bull. 36,4971-4975 ；ffyatt, 1993，Anal. Chim. Acta 272 :l-40 ；以及 Wyatt Technologies, 1999,"Light Scattering University DAWN Course Manual”禾口“DAffN EOSManual"Wyatt Technology Corporation,Santa Barbara,California 中所描述的那些方法。本發(fā)明的多個(gè)方面涉及多種組合物以及配制物，除其它組分之外，所述組合物以 及配制物還包含一定量(有效量)的交聯(lián)的HA產(chǎn)物(微珠)以及活性成分，優(yōu)選地，所述 活性成分是皮膚病學(xué)或化妝品的活性劑；個(gè)人護(hù)理可接受的載體、賦形劑或稀釋劑，優(yōu)選水 溶性的賦形劑，并且最優(yōu)選乳糖。此外，本發(fā)明的多個(gè)方面涉及包含如在第一方面中所述的產(chǎn)物或在如上的方面以 及實(shí)施方案中所述的組合物的制品，一般而言，如化妝品制品、清潔制品、個(gè)人護(hù)理制品。在 最后一個(gè)方面，本發(fā)明涉及包含在第一個(gè)方面所述的產(chǎn)物或在本發(fā)明的其它方面以及實(shí)施 方案中所述的組合物的化妝品膠囊或微膠囊。發(fā)明詳述在此詳細(xì)描述得到交聯(lián)的透明質(zhì)酸微珠的本發(fā)明方法。本發(fā)明的制備交聯(lián)的透明質(zhì)酸微珠的方法包括以下步驟(a)提供包含透明質(zhì)酸或其鹽的堿性水溶液；(b)在有機(jī)或油相中，從步驟(a)的混合溶液中形成具有所期望尺寸的微滴，以 形成有機(jī)物包水或油包水(W/0)的乳液，其中基于油相和水的總和，所用油相的量是20重
量％至小于50重量％ ；(c)向乳液中加入包含交聯(lián)劑的溶液，由此透明質(zhì)酸與交聯(lián)劑發(fā)生反應(yīng)而提供交
7聯(lián)的透明質(zhì)酸微珠；并且(d)任選地加工交聯(lián)的透明質(zhì)酸微珠的分散體。步驟(a)透明質(zhì)酸的來源不是關(guān)鍵的。對(duì)于透明質(zhì)酸，公雞冠已是重要的商業(yè)來源。微 生物是另一個(gè)的來源。美國(guó)專利4，801，539描述了使用獸疫鏈球菌(Str印tococcus zooepidemicus)菌株制備透明質(zhì)酸的發(fā)酵方法，其報(bào)道的產(chǎn)率是每升約3. 6g透明質(zhì)酸。歐 洲專利EP 0 694 616公開了使用改進(jìn)的獸疫鏈球菌菌株的發(fā)酵方法，其報(bào)道的產(chǎn)率是每 升約3. 5g透明質(zhì)酸。如在W003/054163(Novozymes)(將該文獻(xiàn)全部?jī)?nèi)容援引加入本文) 中所公開的，如在革蘭氏_陽(yáng)性芽孢桿菌宿主中可重組地制備透明質(zhì)酸或其鹽。已描述了來自脊椎動(dòng)物、細(xì)菌病原菌以及藻類病毒的透明質(zhì)素合酶(DeAngelis， P. L.，1999，Cell. Mol. Life Sci. 56 :670_682)。W0 99/23227 公開了 來自馬鏈球菌 (Streptococcus equisimilis)的 I 類透明質(zhì)酸鹽合酶。W099/51265 以及 TO 00/27437 描 述了從敗血性巴氏桿菌(Pasturella multocida)中的II類透明質(zhì)酸鹽合酶。Ferretti 等人公開了化膿性鏈球菌(Str印tococcuspyogenes)的透明質(zhì)素合酶操縱子，其由hasA、 hasB和hasC三種基因組成，分別編碼透明質(zhì)酸鹽合酶、UDP葡萄糖脫氫酶和UDP焦磷酸化 酶(Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98，4658-4663，2001)。W0 99/51265 描述了具有馬鏈球菌透 明質(zhì)素合酶的編碼區(qū)域的核酸片段。由于重組芽孢桿菌細(xì)胞的透明質(zhì)素直接表達(dá)于培養(yǎng)基中，所以可使用簡(jiǎn)單的方法 從培養(yǎng)基中分離透明質(zhì)素。首先，將芽孢桿菌細(xì)胞以及細(xì)胞碎片從培養(yǎng)基中物理性地去除。 如需要，可首先將培養(yǎng)基稀釋以減小培養(yǎng)基的粘度。許多從培養(yǎng)基中移除細(xì)胞的方法，如離 心或微濾對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。如需要，然后可通過如超濾將剩余的上清液過濾 以濃縮并從透明質(zhì)素中去除小分子污染物。在將細(xì)胞和細(xì)胞碎片去除之后，根據(jù)已知的原 理從培養(yǎng)基中進(jìn)行透明質(zhì)素的簡(jiǎn)單沉淀?？蓪Ⅺ}、醇或鹽和醇的組合物用以從過濾物中沉 淀出透明質(zhì)素。一旦縮減得到沉淀物，通過物理方法可容易地從溶液中分離出透明質(zhì)素。可 通過使用本領(lǐng)域已知的蒸發(fā)技術(shù)，如冷凍干燥或噴霧干燥，從過濾物溶液中將透明質(zhì)素干 燥或濃縮。當(dāng)所用的透明質(zhì)酸或其鹽優(yōu)選地通過革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌或宿主細(xì)胞，更優(yōu)選地通過 芽孢桿菌屬細(xì)菌進(jìn)行重組制備時(shí)，可以是有利的。過去已描述了如何在芽孢桿菌宿主細(xì)胞 中重組地制備透明質(zhì)酸，參見W0 2003/054163, Novozymes A/S，在此將其全文援引加入加 入本文。由此，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及第一方面的所述方法，其中透明質(zhì)酸或其 鹽是在芽孢桿菌宿主細(xì)胞中重組制備的。宿主細(xì)胞可以是任何適于透明質(zhì)酸重組制備的芽孢桿菌細(xì)胞。芽孢桿菌宿 主細(xì)胞可以是野生型的芽孢桿菌細(xì)胞或其突變型。在本發(fā)明的實(shí)踐中有利的芽孢 桿菌細(xì)胞包括但不限于粘瓊脂芽孢桿菌(Baci 1 lusagaraderhens)、嗜堿芽孢桿菌 (Bacillus alkalophilus)、I軍 @ ㈣ $ f包 If 胃(bacillus amyloliquefaciens) > fe. ^ 孢桿菌(Bacillus brevis)、環(huán)狀芽孢桿菌(Bacillus circulans)、克勞氏芽孢桿菌 (Bacillus clausii)、凝結(jié)芽孢桿菌(Bacillus coagulans)、堅(jiān)強(qiáng)芽孢桿菌(Bacillus firmus)、燦爛芽孢桿菌(Bacillus lautus)、遲緩芽孢桿菌(Bacillus lentus)、地衣芽 孢桿菌(Bacilluslicheniformis)、巨大芽孢桿菌(Bacillus megaterium)、短小芽孢桿菌(Bacilluspumilus)、嗜熱月旨肪芽孢桿菌(Bacillus stearothermophilus)、枯草芽孢桿 菌(Bacillus subtilis)以及蘇云金芽孢桿菌(Bacillus thuringiensis)細(xì)胞。在 W0 98/22598中描述了特別適合重組表達(dá)的變異型枯草芽孢桿菌細(xì)胞。在本發(fā)明中非微囊化的 芽孢桿菌細(xì)胞是特別有利的。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，芽孢桿菌宿主細(xì)胞是解淀粉芽孢桿菌、克勞氏芽孢桿菌、遲 緩芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌、嗜熱脂肪芽孢桿菌或枯草芽孢桿菌細(xì)胞。在更優(yōu)選的實(shí)施方 案中，芽孢桿菌細(xì)胞是解淀粉芽孢桿菌。在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，芽孢桿菌細(xì)胞是 克勞氏芽孢桿菌細(xì)胞。在又一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，芽孢桿菌細(xì)胞是遲緩芽孢桿菌。在 又一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，芽孢桿菌細(xì)胞是地衣芽孢桿菌。在又一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案 中，芽孢桿菌細(xì)胞是枯草芽孢桿菌。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，芽孢桿菌細(xì)胞是枯草芽孢桿菌 A164 A 5 (參見U. S.專利No. 5，891，701)或枯草芽孢桿菌168 A 4。可使用透明質(zhì)酸本身或可使用透明質(zhì)酸的鹽。使用透明質(zhì)酸鹽，優(yōu)選透明質(zhì)酸無 機(jī)鹽可以是有利的。在本發(fā)明中有用的優(yōu)選透明質(zhì)酸鹽是透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸鉀、透明質(zhì) 酸銨、透明質(zhì)酸鈣、透明質(zhì)酸鎂、透明質(zhì)酸鋅或透明質(zhì)酸鈷。已描述了透明質(zhì)酸的多個(gè)分子量片段對(duì)于特定的用途是有利的。用于本發(fā)明 的透明質(zhì)酸或其鹽具有優(yōu)選約10，000至約10，000，000道爾頓(Da)，更優(yōu)選25，000至 5，000, 000道爾頓(Da)，并且甚至更優(yōu)選50，000至3，000, 000道爾頓(Da)的數(shù)均分子量。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，透明質(zhì)酸或其鹽具有在300，000至3，000, OOODa 范圍內(nèi)，優(yōu)選在400，000至2，500，OOODa,更優(yōu)選500，000至2，000，OOODa,并且最優(yōu)選在 500，000至1，000，OOODa范圍內(nèi)的數(shù)均分子量。在又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，透明質(zhì)酸或其鹽具有在10，000至300，OOODa之間的 范圍內(nèi)，優(yōu)選在20，000至200，OOODa范圍內(nèi)，更優(yōu)選在25，000至100，OOODa范圍內(nèi)，并且 最優(yōu)選在25，000至80，OOODa范圍內(nèi)的數(shù)均分子量。在步驟a)的堿性水溶液中的透明質(zhì)酸或其鹽的初始濃度可影響所得交聯(lián)微珠的 性質(zhì)。因此，本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及所述第一方面的方法，其中所述堿性水溶液包含濃 度在0.1%至40% (w/v)，優(yōu)選至15% (w/v)，并且更優(yōu)選4%至6% (w/v)之間的溶解 的透明質(zhì)酸或其鹽。可以通過將透明質(zhì)酸或其鹽與堿性水溶液混合得到所述堿性水溶液。通過向水或包含水的溶液中加入堿，優(yōu)選無機(jī)堿，更優(yōu)選堿金屬氫氧化物，并且最 優(yōu)選氫氧化鈉可制備所述堿性水溶液。在交聯(lián)反應(yīng)過程中的PH值也影響結(jié)果。在本發(fā)明 的優(yōu)選實(shí)施方案中，堿性溶液包括溶解的堿金屬氫氧化物、優(yōu)選0. 001至2. 0M濃度的氫氧 化鈉。步驟(a)的溶液優(yōu)選地具有11至13，更優(yōu)選11. 5至12. 5，并且最優(yōu)選約12的pH值。在將溶液用于步驟(b)之前將步驟(a)的溶液進(jìn)行劇烈地?cái)嚢杩赡苁怯欣?。步驟(b)為形成步驟(b)的乳液，所用的油相量是基于油相和水的總重的20重量％至<50 重量％，優(yōu)選25重量％至45重量％，并且更優(yōu)選30重量％至40重量％。優(yōu)選使用在化妝品或個(gè)人護(hù)理配制物中用作油相的標(biāo)準(zhǔn)軟化劑。該標(biāo)準(zhǔn)軟化劑
9不是烴或芳烴、特別不是甲苯、鄰二甲苯、十二烷、庚烷、異辛烷或十六烷基乙基己酸酯。在 本發(fā)明中所用的優(yōu)選軟化劑選自具有2至44個(gè)碳原子的、直鏈和/或支化的一元羧酸和/ 或二元羧酸與具有1至22個(gè)碳原子的、直鏈和/或支化的、飽和或不飽和醇的單酯或二酯； 具有2至36個(gè)碳原子的脂族二官能化醇與具有1至22個(gè)碳原子的單官能化酯族羧酸的酯 化反應(yīng)產(chǎn)物；長(zhǎng)鏈芳基酸酯，如苯甲酸與直鏈和/或支化的C6至C22-醇的酯、或苯甲酸異 十八烷基酯、苯甲酸丁基辛酯或苯甲酸辛基十二烷基酯；碳酸酯，優(yōu)選直鏈的C6至C22-脂 肪醇的碳酸酯、格爾伯特碳酸酯，如二辛酰基碳酸酯、二乙基己基碳酸酯；長(zhǎng)鏈甘油三酯，如 甘油與三個(gè)酸分子的三酯，其中至少一個(gè)所述的酸分子是長(zhǎng)鏈的；基于C6至C10-脂肪酸的 甘油三酯、直鏈或支化的脂肪醇，如油醇或辛基十二醇；以及脂肪醇醚，如二烷基醚，如二辛 ?；?；硅油和蠟，如聚二甲基硅氧烷、環(huán)甲基硅氧烷、以及芳基或烷基或烷氧基取代的聚 甲基硅氧烷或環(huán)甲基硅氧烷；基于具有6至18個(gè)、優(yōu)選8至10個(gè)碳原子的脂肪醇的格爾伯 特醇；直鏈C6至C22-脂肪酸與直鏈C6至C22-脂肪醇的酯；支化C6至C13-羧酸與直鏈C6 至C22-脂肪醇的酯；直鏈C6至C22-脂肪酸與支化C8至C18-醇的酯，所述的醇特別地是 2-乙基己醇或異壬醇；支化C6至C13-羧酸與支化醇的酯，所述的支化醇特別地是2-乙基 己醇或異壬醇；直鏈和/或支化的脂肪酸與多元醇(如丙二醇、二聚醇(dimer diol)或三 聚醇(trimer triol))和/或格爾伯特醇的酯；基于C6至C18-脂肪酸的液態(tài)甘油單/ 二 /三酯混合物；C6至C22-脂肪醇和/或格爾伯特醇與芳族羧酸的酯；植物油、支化的伯醇、 取代的環(huán)己烷、環(huán)氧化的脂肪酸酯與多元醇和/或硅油的開環(huán)產(chǎn)物或這些化合物的兩種或 多種混合物。所用的軟化劑優(yōu)選不與水無相分離地混容。適用作軟化劑和油組分的單酯是如具有12至22個(gè)碳原子的脂肪酸的甲酯和異丙 酯，如月桂酸甲酯、硬脂酸甲酯、油酸甲酯、芥酸甲酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂 酸異丙酯、油酸異丙酯。其它適合的單酯是如硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、 硬脂酸異辛酯、棕櫚酸異壬酯、異壬酸異壬酯、月桂酸2-乙基己酯、棕櫚酸2-乙基己酯、硬 脂酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕櫚酸2-辛基十二酯、油酸油酯、芥酸油酯、油酸芥 醇酯以及從工業(yè)級(jí)脂族醇餾分和工業(yè)級(jí)脂族羧酸混合物可得的酯，如具有12至22個(gè)碳原 子的不飽和脂肪醇與具有12至22個(gè)碳原子的飽和或不飽和脂肪酸的酯，如從動(dòng)物和植物 脂肪中可得的酯。但是，天然存在的單酯和蠟酯混合物，例如在如荷荷巴油或鯨蠟油中存在 的，也是適合的。適合的二羧酸酯是如己二酸二正丁酯、癸二酸二正丁酯、己二酸二(2-乙 基己基)酯、琥珀酸二(2-己基癸基)酯、壬二酸二異十三酯。適合的二醇酯是如二油酸乙 二醇酯、二異十三酸乙二醇酯、二(2-乙基己酸)丙二醇酯、二異硬脂酸丁二醇酯、二辛酸/ 癸酸丁二醇酯以及二辛酸新戊二醇酯。在此可以示例的方式提及脂肪酸甘油三酯；可將如天然植物油，如橄欖油、葵 花油、大豆油、花生油、油菜籽油、杏仁油、芝麻油、鱷梨油、蓖麻油、可可脂、棕櫚油，以 及如椰子油或棕櫚仁油的液體成份；以及如動(dòng)物油，如鯊魚肝油、鱈魚肝油、鯨油、牛油 (beeftallow)和黃油脂肪；蠟，如蜂蠟、巴西棕櫚蠟、鯨蠟、羊毛脂、牛腳油；牛油的液態(tài)成 分；或者還如合成的辛酸/癸酸甘油三酯的混合物、來自工業(yè)級(jí)油酸的甘油三酯、異硬脂酸 甘油三酯、或來自棕櫚酸/油酸混合物的甘油三酯作為軟化劑(油相)使用。在本發(fā)明中作為油相使用的優(yōu)選軟化劑是碳酸二乙基己酯或椰油酸癸酯或它們 的混合物。
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當(dāng)將軟化劑用于配制化妝品或個(gè)人護(hù)理組合物時(shí)，通過使用所述軟化劑作為油 相，不必從微珠分散體中去除油相。在步驟(a)或步驟(b)中加入一種或多種乳化劑以制備乳液可能是有幫助的。在 本發(fā)明中有用的乳化劑可選自如下作為附加成分列舉的那些。當(dāng)在步驟(b)中形成的微滴具有在約1納米至1毫米范圍內(nèi)的數(shù)均直徑時(shí)是有利 的。步驟(b)的微液滴的粒度分布的最大值優(yōu)選在0. 1至100 y m,更優(yōu)選0. 5至10 y m、并 且最優(yōu)選1至2pm范圍內(nèi)。通過所用乳化劑以及攪拌強(qiáng)度的選擇可調(diào)節(jié)液滴的尺寸。為 得到具有期望尺寸的液滴所需的所用乳化劑和攪拌強(qiáng)度的組合可通過簡(jiǎn)單的系列測(cè)試進(jìn) 行測(cè)定。用 Accusizer 儀(使用 Accusizer 780AD CW788_Nicomp 軟件，V 1. 68(2000)的 Accusizer780光學(xué)粒度儀，PSS NICOMP, Santa Barbara, CAL, USA)測(cè)定液滴或微珠的尺寸。在本發(fā)明中所用的優(yōu)選乳化劑是選自具有3至9，優(yōu)選4至6、更優(yōu)選約5的HLB 值的那些。優(yōu)選的乳化劑是選自聚甘油-4- 二異硬脂酸酯/聚羥基硬脂酸酯/癸二酸酯 (ISOLAN GPS)、PEG/PPG-10/1 二甲硅油(ABIL EM90)、聚甘油-4-異硬脂酸酯(IS0LAN GI 34)、聚甘油-3-油酸酯(IS0LAN G033)、異硬脂酸甲基葡萄糖酯(ISOLAN IS)、二異硬 脂?；鄹视?3-二聚亞油酸酯(IS0LAN PDI)、油酸甘油酯(TEGIN 0V)、月桂酸脫水山 梨醇酯(TEG0t SML)、油酸脫水山梨醇酯(TEG0 SM0 V)以及硬脂酸脫水山梨醇酯(TEG0 SMS)。這些優(yōu)選的乳化劑得自Evonik Goldschmidt GmbH。步驟(c)交聯(lián)劑的濃度可對(duì)所得的微珠具有很強(qiáng)的影響。因此，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方 案涉及第一方面的方法，其中透明質(zhì)酸或其鹽(HA)/交聯(lián)劑(CA)(干重)的重量比在1 1 至100 1之間、優(yōu)選HA/CA在2 1至50 1(干重)之間。交聯(lián)度優(yōu)選在0. 001至1范圍內(nèi)，更優(yōu)選0. 01至0. 5、甚至更優(yōu)選約0.1。交聯(lián)度 為1表示lmol的n-官能化的0H-反應(yīng)性化合物與n mol透明質(zhì)酸的單糖進(jìn)行反應(yīng)。通過 分析在反應(yīng)混合物中未反應(yīng)的交聯(lián)物的量可確定交聯(lián)度。通過已知的分析方法，如HPLC進(jìn) 行分析。適用于本發(fā)明的方法的交聯(lián)劑是例如多官能化(>=2)的0H-反應(yīng)性化合物。合 適的交聯(lián)劑的實(shí)例是二乙烯基砜(DVS)或基于雙環(huán)氧化交聯(lián)技術(shù)的交聯(lián)劑，例如GDE=甘 油二縮水甘油醚或1，4_ 丁二醇二縮水甘油醚。本發(fā)明最優(yōu)選的交聯(lián)劑是二乙烯基砜，優(yōu)選 地按上述的重量比使用。可將交聯(lián)劑直接加入或作為溶液加入。如果交聯(lián)劑是作為溶液加入的，則交聯(lián)劑 優(yōu)選溶解在油相中，優(yōu)選與在步驟(b)中所用的油相相同的油相中。以包含(；至(；-醇，優(yōu) 選乙醇的溶液加入交聯(lián)劑是有利的。以包含上述油相以及Q至C4-醇，優(yōu)選乙醇的溶液加 入交聯(lián)劑是更有利的。使用包含乙醇的交聯(lián)劑溶液可使得交聯(lián)劑更快速地分散到微滴中。 優(yōu)選的交聯(lián)劑溶液包含20至80重量％、優(yōu)選40至60重量％的油相，以及80至20重量％、 優(yōu)選60至40重量％的Q至C4-醇的混合物作為溶劑。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，為了獲得令人滿意的膠凝，在步驟(c)中將包含交聯(lián)劑和HA溶液 的溶液混合的過程中和/或緊接混合過程之后進(jìn)行攪拌的初始階段是需要的。因此，在攪 拌下，優(yōu)選強(qiáng)烈攪拌下加入包含交聯(lián)劑的溶液。在1至180分鐘的時(shí)間段內(nèi)，優(yōu)選在攪拌下 在步驟(c)中加入包含交聯(lián)劑的溶液是有利的。在加入最后量的包含交聯(lián)劑的溶液之后，可優(yōu)選地再攪拌1至180分鐘的時(shí)間段。透明質(zhì)酸或其鹽與交聯(lián)劑，優(yōu)選二乙烯基砜的反應(yīng)優(yōu)選在0°C至100°C，更優(yōu)選 10°C至50°C，甚至更優(yōu)選20°C至30°C的溫度下進(jìn)行。本發(fā)明人確定了在混合溶液后的加熱步驟是有利的。因此，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí) 施方案涉及第一方面的方法，其中將步驟(c)所混合的溶液加熱至20°C至100°C的范圍內(nèi)， 優(yōu)選地在25°C至80°C的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在30°C至60°C的范圍內(nèi)，并且最優(yōu)選地在35°C至 55°C的范圍內(nèi)，并且其中在將所述的溶液混合后保持該溫度至少5分鐘，優(yōu)選地至少10分 鐘、20 分鐘、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170 或最優(yōu)選地至少 180分鐘的時(shí)間段；優(yōu)選地不進(jìn)行攪拌。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在交聯(lián)反應(yīng)發(fā)生后，仍然在連續(xù)攪拌下，將步驟 (c)的反應(yīng)混合物置于室溫下較短時(shí)間段是有利的。在本發(fā)明的方法的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在反應(yīng)已發(fā)生后，將步驟(c)的反應(yīng) 混合物維持在0°C至40°C的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在10°C至30°C的范圍內(nèi)至少5分鐘、優(yōu)選地至 少 10 分鐘、20 分鐘、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170，或最優(yōu) 選地至少180分鐘的時(shí)間段。從步驟(c)中所得的交聯(lián)微珠優(yōu)選地具有在約1納米至1毫米范圍內(nèi)的數(shù)均直 徑，本發(fā)明的步驟(c)的交聯(lián)微珠的粒度分布的最大值優(yōu)選在0. 1至100 ym，更優(yōu)選0.5至 10 u m、并且最優(yōu)選1至2 ii m的范圍內(nèi)。在步驟(c)中得到包含幾乎沒有未反應(yīng)的交聯(lián)劑的分散體是有利的。優(yōu)選地，所 述分散劑，更優(yōu)選地，微珠包含小于10重量ppm(wppm)，更優(yōu)選小于5wppm的交聯(lián)劑。因?yàn)?未反應(yīng)的交聯(lián)劑可能是毒物學(xué)意義上的威脅物，如果將分散體直接用于配制化妝品或個(gè)人 護(hù)理組合物，則要求在分散體中游離的交聯(lián)劑濃度是非常低的。因此，優(yōu)選將步驟(c)的反 應(yīng)持續(xù)至得到包含上述濃度的未反應(yīng)交聯(lián)劑的分散體。任選存在的步驟(d)例如，任選存在的步驟(d)可以例如是中和反應(yīng)和/或分離步驟。對(duì)于中和反應(yīng)，可將交聯(lián)微珠直接地或在從分散體中分離后至少一次地與水、水 和酸、水和緩沖液，特別是水和磷酸鹽緩沖液、水和鹽水緩沖液、或水和磷酸鹽緩沖液和鹽 水緩沖液進(jìn)行接觸。優(yōu)選地，任選存在的步驟(d)包括用緩沖液或酸將交聯(lián)微珠的pH值中 和。本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的許多類型的緩沖液或酸適于在步驟(d)中將本發(fā)明的交聯(lián)微 珠進(jìn)行溶脹和中和。所用的酸或酸溶液優(yōu)選地選自25°C下的脂肪酸液體，特別是乳酸、油酸 或異硬脂酸。優(yōu)選使用包含75至95重量％，優(yōu)選地80至90重量％的水可溶性酸，如乳酸 的酸水溶液。優(yōu)選地將交聯(lián)微珠與液體接觸，所述液體特別是具有2. 0至10. 0范圍內(nèi)，優(yōu) 選地在5. 0至9. 5的范圍內(nèi)pH值的酸水溶液或含水緩沖液。如果不分離微珠進(jìn)行中和反 應(yīng)，因?yàn)樗峥蓪?dǎo)致乳液/分散體的破壞，優(yōu)選不使用無機(jī)酸進(jìn)行中和反應(yīng)。按pH值選擇優(yōu)選的合適緩沖液，這使得交聯(lián)微珠具有7至9. 5，優(yōu)選地8. 5至9. 5， 更優(yōu)選地約9的pH值。估計(jì)分散體(包含微珠的液體)的PH值與微珠的pH值基本相同。 因此，通過熟知的方法，如在分散體中放入pH試紙或pH計(jì)的pH電極可容易地測(cè)定微珠的 pH值。優(yōu)選在第一方面的方法中的緩沖溶液包括磷酸鹽緩沖液和/或鹽水緩沖液。
任選存在的純化步驟可以包括任何在本領(lǐng)域中已知的分離技術(shù)，例如，過濾、傾 析、離心等。優(yōu)選地，任選存在的步驟(d)是包括用滲析膜將交聯(lián)微珠對(duì)去離子水進(jìn)行滲析 的純化步驟，所述滲析膜允許具有小于13000道爾頓尺寸分子的自由擴(kuò)散。優(yōu)選將一個(gè)或多個(gè)純化步驟與一個(gè)或多個(gè)中和反應(yīng)步驟組合。當(dāng)使用對(duì)于個(gè)人護(hù)理配制物可接受的軟化劑作為油相時(shí)，分離或純化步驟可以不 是必需的?？芍苯踊蛟谥泻头磻?yīng)后將從步驟(c)中所得的分散體用以配制化妝品或個(gè)人護(hù) 理配制物。使用本發(fā)明的方法可以得到本發(fā)明的微珠。優(yōu)選的本發(fā)明的微珠包含與二乙烯基 砜交聯(lián)的透明質(zhì)酸或其鹽。該優(yōu)選的本發(fā)明的微珠也可通過本發(fā)明的方法得到。優(yōu)選的本發(fā)明的微珠是近似球形的。本發(fā)明的微珠優(yōu)選地具有在1納米至1毫米 之間，更優(yōu)選0. 01至1000 u m,甚至更優(yōu)選0. 1至100 i! m,并且最優(yōu)選0. 5至10 y m范圍內(nèi) 的截面或直徑分布的最大值。但是，通常本發(fā)明的微珠將被制為在窄地多的范圍內(nèi)的期望 尺寸，即它們將是相當(dāng)均勻的。從步驟(c)所得的交聯(lián)微珠優(yōu)選地具有在約1納米至1毫 米范圍內(nèi)的數(shù)均直徑。所述微珠優(yōu)選地具有在約100至1000納米范圍內(nèi)；或者在大于1000 納米至1000微米范圍內(nèi)的數(shù)均直徑。本發(fā)明的微珠的多分散性優(yōu)選地是較窄的，這是指大 于95%，優(yōu)選大于97%的顆粒小于或等于粒度分布最大值的10倍。使用上述的Accusizer 方法，通過單顆粒光學(xué)尺寸測(cè)量(sizing)可測(cè)定所述多分散性。使用具有約10000至約10000000Da，更優(yōu)選25000至5000000Da，甚至更優(yōu)選 50000至3000000Da的數(shù)均分子量的透明質(zhì)酸或其鹽得到了優(yōu)選的本發(fā)明的微珠。在優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，使用具有300000至3000000Da范圍內(nèi)，更優(yōu)選 400000 至 2500000Da，甚至更優(yōu)選 500000 至 2000000Da，并且最優(yōu)選 500000 至 1000000Da
范圍內(nèi)的數(shù)均分子量的透明質(zhì)酸或其鹽得到所述微珠。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用具有10000至300000Da范圍內(nèi)，更優(yōu)選20000 至200000Da范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選25000至100000Da，并且最優(yōu)選25000至80000Da范圍內(nèi)
的數(shù)均分子量的透明質(zhì)酸或其鹽得到所述微珠。優(yōu)選的微珠包含作為透明質(zhì)酸無機(jī)鹽的透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸鉀、透明質(zhì)酸銨、透 明質(zhì)酸鈣、透明質(zhì)酸鎂、透明質(zhì)酸鋅或透明質(zhì)酸鈷。本發(fā)明的微珠可包含活性成分、水可溶賦形劑和/或防腐劑或其它成分。優(yōu)選活 性劑是個(gè)人護(hù)理活性物質(zhì)。本發(fā)明的微珠可在其內(nèi)部包含至少1種選自以下組的附加成 分軟化劑、乳化劑和表面活性劑、增稠劑/粘度調(diào)節(jié)劑/穩(wěn)定劑、UV光保護(hù)過濾劑、抗氧化 劑、水溶助劑(或多元醇)、固體物和填料、成膜劑、珠光助劑、除臭劑和止汗活性化合物、驅(qū) 蟲劑、仿曬劑(self-tarming agent)、防腐劑、調(diào)節(jié)劑、芳香劑、染料、生物(biogenic)活性 化合物、護(hù)理助劑、超級(jí)油化劑(super-oiling agents)、保濕劑及溶劑。由本發(fā)明的微珠得到了包含這些微珠的本發(fā)明的組合物。本發(fā)明的組合物可包含 至少1種選自以下組中的附加成分軟化劑、乳化劑和表面活性劑、增稠劑/粘度調(diào)節(jié)劑/ 穩(wěn)定劑、UV光保護(hù)過濾劑、抗氧化劑、水溶助劑(或多元醇)、固體物和填料、成膜劑、珠光助 齊IJ、除臭劑和止汗活性化合物、驅(qū)蟲劑、仿曬劑、防腐劑、調(diào)節(jié)劑、芳香劑、染料、生物活性化 合物、護(hù)理助劑、超級(jí)油化劑、保濕劑以及溶劑。所述附加成分可以是在微珠內(nèi)部和/或外 部。優(yōu)選地，在本發(fā)明的組合物中，所述附加成分僅存在于微珠的外部。
如上所述，如果本發(fā)明的產(chǎn)物例如微珠或包含所述微珠的組合物或分散體也包含 其它成分(附加成分)是有利的。如果本發(fā)明的產(chǎn)品是組合物或分散體，所述其它成分可 以是在微珠內(nèi)部或在微珠的內(nèi)部和/或外部的?？捎玫钠渌煞謨?yōu)選地是一種或多種活性 成分，優(yōu)選一種或多種個(gè)人護(hù)理活性物質(zhì)，特別是生物活性劑和/或一種或多種水可溶的 賦形劑。為了穩(wěn)定所述活性成分，可包含水可溶的賦形劑，該賦形劑可包含蛋白，例如白蛋 白或明膠；氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、精氨酸、賴氨酸及其鹽；糖類，如葡萄糖、乳 糖、木糖、半乳糖、果糖、麥芽糖、蔗糖、葡聚糖、甘露糖、山梨糖醇、海藻糖和硫酸軟骨素；無 機(jī)鹽，如磷酸鹽；表面活性劑，如TWEE (ICI)、聚乙二醇及它們的混合物。所述賦形劑或穩(wěn) 定劑的用量占產(chǎn)物的0. 001至99重量％。優(yōu)選的附加成分的實(shí)例選自以下組軟化劑、乳化劑和表面活性劑、增稠劑/粘度 調(diào)節(jié)劑/穩(wěn)定劑、UV光保護(hù)過濾劑、抗氧化劑、水溶助劑(或多元醇)、固體物和填料、成膜 劑、珠光助劑、除臭劑和止汗活性化合物、驅(qū)蟲劑、仿曬劑、防腐劑、調(diào)節(jié)劑、芳香劑、染料、生 物活性化合物、護(hù)理助劑、超級(jí)油化劑和溶劑?？杀挥米鞲郊映煞值娜榛瘎┗虮砻婊钚詣┦欠请x子、陰離子、陽(yáng)離子或兩性表面 活性劑?？蓪⑦x自以下的至少一種化合物用作非離子乳化劑或表面活性劑在具有8至22 個(gè)碳原子的直鏈脂肪醇上、在具有12至22個(gè)碳原子的脂肪酸上以及在烷基基團(tuán)中具有8 至15個(gè)碳原子的烷基酚上的2至lOOmol的環(huán)氧乙烷和/或0至5mol的環(huán)氧丙烷的加成 產(chǎn)物；在甘油上1至lOOmol的環(huán)氧乙烷加成產(chǎn)物的C12/18-脂肪酸單酯和二酯；具有6至 22個(gè)碳原子的飽和及不飽和脂肪酸及其環(huán)氧乙烷加成產(chǎn)物、在烷基基團(tuán)中具有8至22個(gè) 碳原子的烷基單糖苷和寡糖苷及其環(huán)氧乙烷加成產(chǎn)物、在蓖麻油和/或氫化蓖麻油上的2 至200mol環(huán)氧乙烷的加成產(chǎn)物的甘油單酯和二酯和脫水山梨糖醇單酯和二酯；基于直鏈、 支化、不飽和或飽和的C6至C22-脂肪酸、蓖麻油酸以及12-羥基硬脂酸與甘油、聚甘油、季 戊四醇、二季戊四醇、糖醇(如山梨糖醇)、烷基糖苷(如甲基糖苷、丁基糖苷、十二烷基糖 苷)以及聚糖苷(如纖維素)的偏酯；單烷基、二烷基和三烷基磷酸酯以及單-PEG-烷基、 二 -PEG-烷基和三-PEG-烷基磷酸酯及其鹽；聚硅氧烷/聚醚共聚物(二甲基硅油共聚多 元醇(Dimethicone Copolyols))，例如 PEG/PPG-20/6 二甲基硅油、PEG/PPG-20/20 二甲基 硅油、雙 PEG/PPG-20/20 二 甲基硅油、PEG-12 或 PEG-14 二甲基硅油、PEG/PPG-14/4 或 4/12 或20/20或18/18或17/18或15/15 ；聚硅氧烷/聚烷基聚醚共聚物及其衍生物，如十二烷 基或十六烷基二甲基硅油共聚多元醇，特別是十六烷基PEG/PPG-10/1 二甲基硅油(ABIL EM 90(Evonik Degussa))；根據(jù)DE 11 65 574的季戊四醇、脂肪酸、檸檬酸和脂肪醇的混 合酯和/或具有6至22個(gè)碳原子的脂肪酸、甲基葡萄糖和多元醇，如甘油或聚甘油的混合 酯；檸檬酸酯，如甘油硬脂酸酯檸檬酸酯(Glyceryl Stearate Citrate)、甘油油酸酯檸檬 酸酯以及檸檬酸二月桂酯。陰離子乳化劑或表面活性劑可包含提供水溶性的基團(tuán)，如羧酸根、硫酸根、磺酸根 或磷酸根基團(tuán)以及親酯基團(tuán)。大量皮膚耐受的陰離子型表面活性劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知 的，并且是可商購(gòu)的。就此而言，它們可以是堿金屬鹽、銨鹽或烷醇銨鹽形式的烷基硫酸鹽 或烷基磷酸鹽；堿金屬鹽或銨鹽形式的烷基醚-硫酸鹽、烷基醚-羧酸鹽、?；“彼猁}、磺基琥珀酸鹽以及酰基谷氨酸鹽。也可加入陽(yáng)離子乳化劑和表面活性劑?？墒褂眉句@化合物，特別是具有至少1個(gè) 直鏈和/或支化的、飽和或不飽和的、具有8至22個(gè)碳原子的烷基鏈的那些，特別例如烷基
三甲基鹵化銨，例如十六烷基三甲基氯化銨或十六烷基三甲基溴化銨或二十二烷基三甲基 氯化銨、以及二烷基二甲基鹵化銨，如二(十八烷基)二甲基氯化銨。另外還可使用單烷基酰胺基季銨化合物，例如十六烷基酰胺基丙基三甲基氯化 銨，或相應(yīng)的二烷基酰胺基季銨化合物。另外還可使用易于生物降解的季酯化合物，其可是基于單乙醇胺、二乙醇胺或三 乙醇胺季銨化的脂肪酸酯。另外還可混合入烷基胍鹽作為陽(yáng)離子乳化劑。溫和的表面活性劑，即皮膚特別耐受的表面活性劑的典型實(shí)例是脂肪醇聚二醇 醚-硫酸鹽、硫酸單甘油酯、磺基琥珀酸單烷基酯和/或二烷基酯、脂肪酸羥乙磺酸鹽、脂 肪酸肌氨酸鹽、脂肪酸?；撬猁}、脂肪酸谷氨酸鹽、醚_羧酸、烷基寡糖苷、脂肪酸葡糖酰胺 鹽、烷基酰氨基甜菜堿和/或蛋白_脂肪酸縮合物，如基于小麥蛋白。此外，還可使用兩性表面活性劑，如甜菜堿、兩性乙酸鹽(amphoacetate)或兩性 丙酸鹽，例如N-烷基-N，N- 二甲基甘氨酸銨，如椰油烷基二甲基甘氨酸銨、N-酰基氨基 丙基-N，N- 二甲基甘氨酸銨，如椰油-酰基氨基丙基二甲基甘氨酸銨、2-烷基-3-羧基甲 基-3-羥基乙基咪唑啉，其在烷基或?；鶊F(tuán)中各自具有8至18個(gè)碳原子，以及椰油_酰 基氨基乙基羥基乙基羧基甲基甘氨酸酯。在兩性表面活性劑中，除了 C8/18-烷基或C8/18-?；鶊F(tuán)之外，可使用在分子中 包含至少1個(gè)游離氨基以及至少1個(gè)-C00H或-S03H基團(tuán)，并且能夠可形成內(nèi)鹽的那些表面 活性化合物。適合的兩性表面活性劑的實(shí)例是N-烷基甘氨酸、N-烷基丙酸、N-烷基氨基丁 酸、N-烷基亞氨基二丙酸、N-羥基乙基-N-烷基酰氨基丙基甘氨酸、N-烷基?；撬?、N-烷 基肌氨酸、2-烷基氨基丙酸以及烷基氨基乙酸，其在各自烷基基團(tuán)中具有約8至18個(gè)碳原 子。兩性表面活性劑的其它實(shí)例是N-椰油-烷基氨基丙酸鹽、椰油-酰基氨基乙基氨基丙 酸鹽以及C12/18-丙烯?；“彼?。用于配制組合物的優(yōu)選乳化劑或表面活性劑與用于微珠制備的那些乳化劑或表 面活性劑相同。適合的增稠劑是，例如多糖，特別是黃原膠、瓜爾膠_瓜爾膠、瓊脂_瓊脂、藻酸鹽 和纖基乙酸鈉(tylose)、羧甲基纖維素和羥乙基纖維素；此外如高分子量脂肪酸聚乙二醇 單酯和二酯；聚丙烯酸酯(如Carbopols 或Synthalens )；聚丙烯酰胺；聚乙烯基醇和聚 乙烯基吡咯酮；表面活性劑，如乙氧基化的脂肪酸甘油酯；脂肪酸與多元醇的酯，如季戊四 醇或三羥甲基丙烷；具有有限的同系物分布的脂肪醇乙氧基化物或烷基寡糖苷，以及電解 質(zhì)，如氯化鈉和氯化銨。用于增稠油相的增稠劑是所有本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的增稠劑。就此而言，特別 提及蠟，如氫化蓖麻油蠟、蜂蠟或微晶蠟。還可使用無機(jī)增稠劑，如二氧化硅、氧化鋁或?qū)訝?硅酸鹽(如鋰蒙脫石、鋰藻土、皂石)。就此而言，可將這些用于油相的無機(jī)增稠劑進(jìn)行疏水 性改性。就此而言，可將Aerosil、層狀硅酸鹽和/或脂肪酸的金屬鹽，如硬脂酸鋅特別地用 于將油包水乳液進(jìn)行增稠/穩(wěn)定。作為用于水性表面活性劑體系的粘度調(diào)節(jié)劑，配制物可包含例如NaCl、低分子量
15非離子表面活性劑，如Cocoamide DEA/MEA和Laureth-3、或聚合的高分子量締合高乙氧基 化的脂肪衍生物，如PEG-200氫化棕櫚酸甘油酯?？墒褂玫腢V光保護(hù)過濾劑是例如能夠吸收紫外光線并且能夠以更長(zhǎng)的波長(zhǎng)輻射 方式如熱能再次釋放所吸收能量的有機(jī)物質(zhì)。UVB過濾劑可以是油溶的或水溶的?？商峒暗?油溶的UVB光保護(hù)過濾劑是如3_苯亞甲基樟腦及其衍生物，如3-(4-甲基苯亞甲基)樟腦 (INCI :4_甲基苯亞甲基樟腦，商用名Eusolex 6300)、4_氨基苯甲酸衍生物，如4-( 二甲基 氨基)-苯甲酸2-乙基己酯、4-(二甲基氨基)苯甲酸2-乙基己酯和4-(二甲基氨基)苯甲 酸戊酯、肉桂酸的酯，如4-甲氧基肉桂酸2-乙基己酯(INCI :甲氧基肉桂酸辛酯，商用名 Parsol MCX)、4_甲氧基肉桂酸異戊酯、2-氰基-3，3- 二苯基丙烯酸2-乙基己酯(INCI 氰雙苯丙烯酸辛酯；商用名Uvinul N-539)、水楊酸酯，如水楊酸2-乙基己酯、水楊酸4-異 丙基苯甲酯、原膜散酯(salicylic acidhomomenthyl ester)、二苯甲酮衍生物，如2_羥 基-4甲氧基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基-4'-甲基二苯甲酮、2，2' - 二羥基-4-甲氧基 二苯甲酮、2_(4' -二乙基氨基-2'-羥基苯甲?；?_苯甲酸己酯(亦稱為氨基二苯甲 酮)、亞苯甲基丙二酸的酯、如4-甲氧基亞苯甲基丙二酸二 -2-乙基己酯；三嗪衍生物，如 4,4'，4〃 _(1，3，5_三嗪-2，4，6-三基三亞氨基)-三苯甲酸三(2-乙基己酯)(亦稱為 2，4，6-三-[苯胺基-(對(duì)羰基-2'-乙基-1'-己氧基)]_1，3，5-三嗪、1:辛基三嗪 酮，由 BASF Aktiengesellschaft 以商用名 UVINUL T 150進(jìn)行市售)、2，4-雙-{[4-(2-乙 基-己氧基)-2-羥基]-苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪(INCI 非均三嗪(Aniso Triazine)，以商用名Tinosorb S可商購(gòu))、二辛基丁基酰胺基三嗪酮(INCI 二辛基丁酰 胺基三嗪酮)、CAS號(hào)288254-16-0的2，4-雙-[5-1 (二甲基丙基)苯并噁唑_2_基-(4-苯 基)-亞胺基]-6-(2-乙基己基)-亞胺基-1，3，5-三嗪，其以商用名Uvasorb K2A可得自 3V Sigma、2，4-雙-{[4-(2_乙基-己基氧基)_2_羥基]-苯基}-6-(4-甲氧基苯基)-1， 3，5-三嗪(INCI 雙-乙基己基氧基苯酚甲氧基苯基三嗪)，以商用名Tinosorb S可得自 CIBA-Che-mikalien GmbH 以及 2-[4，6-雙(2,4- 二甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]_5_ (辛 基氧基)苯酚(CAS號(hào)2725-22-6)；丙烷_1，3-二酮，如1-(4-叔丁基苯基)-3-(4 ‘-甲 氧基苯基)丙烷-1，3-二酮。在此特別優(yōu)選使用的UV-B過濾劑是UV光保護(hù)過濾物質(zhì)2-氰基-3-苯基-肉桂 酸2-乙基己酯、2，4_雙-[[4-(2_乙基-己基氧基)_2_羥基]-苯基}-6-(4_甲氧基苯 基)-1，3，5-三嗪、二辛基丁基酰胺基三嗪酮、2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧 基-4'-甲基二苯甲酮、2，2' - 二羥基-4-甲氧基二苯甲酮、4-甲氧基苯丙二酸二-2-乙 基己酯、2，4，6_三-[苯胺基-(對(duì)羰基-2'-乙基-1'-己基氧基)]-1，3，5_三嗪、2， 4-雙-[5-1 (二甲基丙基)苯并噁唑-2-基-(4-苯基)-亞胺基]-6- (2-乙基己基)-亞 胺基-1，3，5-三嗪、2，4_雙-{[4-(2_乙基-己基氧基)-2-羥基]-苯基}-6-(4-甲氧基 苯基)-1，3，5-三嗪以及2- [4，6-雙(2，4- 二甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]_5_ (辛基氧 基)苯酚。優(yōu)選使用的UV-A過濾劑是1-(4_叔丁基苯基)-3_(4'-甲氧基苯基)丙烷_1， 3_ 二酮、1-苯基_3-(4'-異丙基苯基)丙烷-1，3-二酮。特別優(yōu)選的UV-A過濾劑是4_(叔丁基)_4'-甲氧基二苯甲?；淄?CAS號(hào) 70356-09-1)，其由 Givaudan 以商標(biāo) Parsol 1789，以及由 Merck 以商用名 Eusolex
169020進(jìn)行商售，以及根據(jù)DE 102004027475所述的羥基二苯甲酮，特別優(yōu)選2-(4' -二乙 基氨基-2' _羥基苯甲酰基)_苯甲酸己酯(亦稱為氨基二苯甲酮)，其以商用名Uvinul APlus 可得自 BASF。此外，其它優(yōu)選的UV過濾物質(zhì)是所謂的寬譜(broad-band)過濾劑，也就是既吸收 UV-A也吸收UV-B輻射的過濾物質(zhì)。在該類物質(zhì)中，優(yōu)選使用以商用名TinOSOrb M的可得 自 CIBA-Chemikalien GmbH 的 2，2'-亞甲基-雙-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3， 3-四甲基丁基)_苯酚、以及INCI名為甲酚曲唑三硅氧烷的2- (2H-苯并三唑-2-基)-4-甲 基-6-[2-甲基-3-[l，3，3，3-四甲基-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]二硅氧烷基]丙 基]-苯酚(CAS 號(hào)155633-54-8)。可優(yōu)選多種不同UV過濾劑的組合使用。除了所述的可溶性物質(zhì)之外，不溶性的顏料，即細(xì)分散的金屬氧化物和鹽也可以 用于此目的，如二氧化鈦、氧化鋅、氧化鐵、氧化鋁、氧化鈰、氧化鋯、硅酸鹽(滑石)、硫酸鋇 和硬脂酸鋅。就此而言，顆粒應(yīng)當(dāng)具有小于lOOnm，如在5至50nm之間，并且特別是在15至 30nm之間的平均直徑。它們可具有球形，但是也可使用那些具有橢圓形或其它偏離球形的 形狀的顆粒。微粉化的有機(jī)顏料，如具有< 200nm粒度的2，2'-亞甲基-雙-{6-(2H-苯 并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3_四甲基丁基)苯酚}是相對(duì)較新型的光保護(hù)過濾劑，其可得 自如50%濃度的水性分散體。此外，其它適合的UV光保護(hù)過濾劑參見在sGFW-Journal 122，543 (1996)的 P.Finkel的綜述。UV光保護(hù)過濾劑的用量?jī)?yōu)選地是基于配制物0. 01至15%、優(yōu)選0. 05至10%、特 別優(yōu)選0. 1至5%。除了如上所述的兩組主要的UV光保護(hù)過濾劑之外，還可使用抗氧化劑類型的次 級(jí)光保護(hù)過濾劑，其阻斷當(dāng)UV輻射滲透入皮膚時(shí)觸發(fā)的光化學(xué)反應(yīng)?？墒褂玫目寡趸瘎┦?如超氧化物歧化酶、生育酚(維生素E)、二丁基羥基甲苯以及抗壞血酸(維生素C)?？捎糜谔岣吡黧w性質(zhì)以及使用性質(zhì)的水溶助劑是如乙醇、異丙醇或多元醇。在此 可使用的多元醇可具有2至15個(gè)碳原子以及至少兩個(gè)羥基基團(tuán)。典型的實(shí)例是丙三醇、 亞烷基二醇，如乙二醇、二甘醇、丙二醇、丁二醇、己二醇以及具有100至1000道爾頓平均分 子量的聚乙二醇；具有1. 5至10的自縮合度的工業(yè)級(jí)低聚甘油混合物，如具有40至50重 量％—縮二甘油含量的工業(yè)級(jí)一縮二甘油混合物；羥甲基化合物，特別是如三羥甲基乙烷、 三羥甲基丙烷、三羥甲基丁烷、季戊四醇以及二季戊四醇；低級(jí)烷基糖苷，特別是如那些在 烷基基團(tuán)具有1至4個(gè)碳原子的烷基糖苷，如甲基糖苷、丁基糖苷；具有5至12個(gè)碳原子的 糖醇，如山梨糖醇或甘露糖醇；具有5至12個(gè)碳原子的糖，如葡萄糖或蔗糖；氨基糖，如葡 萄糖胺?？墒褂玫墓腆w物是如氧化鐵顏料、二氧化鈦或氧化鋅顆粒以及其它的以“UV穩(wěn)定 劑”提及的固體物。還可使用產(chǎn)生特定的感知效果的顆粒，如尼龍12、氮化硼、聚合物顆粒， 如聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯顆粒、或聚硅氧烷彈性體?？墒褂玫奶盍习ǖ矸垡约暗?粉衍生物，如木薯淀粉、二淀粉磷酸酯、辛烯基琥珀酸淀粉鋁或辛烯基琥珀酸淀粉鈉、以及 不具有主要的UV過濾劑以及著色作用的顏料，如Aerosile (CAS號(hào)7631_86_9)?？墒褂玫娜缬糜诟倪M(jìn)耐水性的成膜劑是如聚氨酯、二甲基硅油共聚多元醇、聚丙烯酸酯或PVP/VA共聚物(PVP=聚乙烯基吡咯烷酮、VA=乙酸乙烯酯)?？墒褂玫闹究?溶的成膜劑是如基于聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮共聚物、PVP/ 十六碳烯共聚物或PVP/ 二十碳烯共聚物。可使用的珠光助劑是如乙二醇二硬脂酸酯或PEG-3 二硬脂酸酯。可能的除臭活性化合物是如氣味遮蔽劑，如通常的芳香成分、氣味吸收劑，如在 專利公開說明書DE 4009347中所描述的層狀硅酸鹽，以及特別在這些化合物之中的蒙脫 石、高嶺石、ilite、貝得石、綠脫石、皂石、鋰蒙脫石、膨潤(rùn)土、蒙皂石，此外，如蓖麻油酸的鋅 鹽。也可以加入微生物抑制物質(zhì)。微生物抑制物質(zhì)是如2，4，4'-三氯-2'-羥基二苯基 醚(1印￡18￡111)、1，6-二-(4-氯苯基-二胍基)-己烷(氯己定)、3，4，4'-三氯對(duì)稱二苯 脲、季銨化合物、丁香油、薄荷油、百里香油、檸檬酸三乙酯、法呢醇(3，7，11-三甲基-2，6， 10-十二烷三烯-1-醇)、乙基己基甘油醚、3-辛酸聚甘油酯(TEGO CoSmoP813，Evonik Degussa)以及在專利公開說明書 DE 198 55 934,DE 37 40 186,DE 39 38 140,DE 42 04 321、DE 42 29 707、DE 42 29 737、DE 42 38 081、DE 43 09 372、DE 43 24 219 和 EP 0 666 732中所描述的活性劑。可使用的止汗活性化合物是收斂劑、如堿性氯化鋁，如羥鋁基氯化物(“ACH”)和 甘氨酸鋁鋯鹽(“ZAG”)?？墒褂玫尿?qū)蟲劑是如N，N- 二乙基-間甲苯甲酰胺、1，2-戊二醇或驅(qū)蟲劑3535。可使用的仿曬劑是如二羥基丙酮和赤蘚酮糖?？墒褂玫姆栏瘎┦侨鐔为?dú)或多種的對(duì)羥基苯甲酸烷基酯與苯氧基乙醇的混合物。 所述的對(duì)羥基苯甲酸烷基酯可以是對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸 丙酯和/或?qū)αu基苯甲酸丁酯。除了苯氧基乙醇之外，還可使用其它的醇，如苯甲醇或乙 醇。還可使用其它常規(guī)的防腐劑，如山梨酸或苯甲酸、水楊酸、2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二 醇、氯乙酰胺、重氮烷基脲、DMDM乙內(nèi)酰脲、丁基氨基甲酸碘代丙炔酯、羥基甲基甘氨酸鈉、 甲基異噻唑啉、氯甲基異噻唑啉、乙基己基丙三醇或辛乙二醇(CaprylylGlycol)?？墒褂玫恼{(diào)節(jié)劑是如有機(jī)四價(jià)化合物，如十六烷基三甲基氯化銨、二鯨蠟基二甲 基氯化銨、二十二烷基三甲基氯化銨、二硬脂基二甲基氯化銨、二十二烷基三甲基甲基硫酸 銨、二硬脂?；一谆然@(distearoylethyldimonium chloride)、棕櫚酰胺丙基 三甲基氯化銨、瓜兒膠羥丙基三甲基氯化銨、羥丙基-瓜爾膠、羥丙基-三甲基氯化銨或 Quaternium-80，或還可是胺衍生物，如氨基丙基二甲硅油或硬脂酰胺丙基二甲基胺?？墒褂玫姆枷銊┦翘烊换蚝铣傻纳l(fā)氣味物質(zhì)或其組合物。天然的散發(fā)氣味物 質(zhì)是得自花(百合、薰衣草、玫瑰、茉莉、橙花、依蘭)、莖和葉(天竺葵、廣藿香、橙葉)、果 實(shí)(茴香籽、芫荽、香菜、杜松子)、果皮(佛手柑、檸檬、橙)、根(肉豆蔻、當(dāng)歸、西芹、小豆 蔻、木香、鳶尾、百里香)、針和側(cè)枝(云杉、冷杉、松樹、中歐山松)、樹脂和香脂(白松香、 欖香、安息香、沒藥、乳香、防風(fēng)根)的提取物。此外還可以是動(dòng)物類原材料，如麝貓香和海 貍香。典型的散發(fā)香氣的合成化合物是酯、醚、醛、酮和烴類的產(chǎn)物。酯類的散發(fā)香氣的化 合物是如乙酸苯甲酯、異丁酸苯氧基乙酯、乙酸對(duì)叔丁基環(huán)己酯、乙酸里哪酯、乙酸二甲基 苯甲基甲酯、乙酸苯基乙酯、苯甲酸里哪酯、甲酸苯甲酯、苯基甘氨酸乙基甲酯、環(huán)己基丙酸 烯丙酯、丙酸蘇合香酯和水楊酸苯甲酯。所述的醚包括如苯甲基乙基醚，所述的醛包括如 具有8至18個(gè)碳原子的直鏈烷醛、檸檬醛、香茅醛、香茅基氧基乙醛、兔耳草醛、羥基香茅
8醛、鈴蘭醛以及波潔洪醛(bourgeonal)，所述的酮包括如紫羅蘭酮、異甲基紫羅蘭酮和 甲基柏木酮，所述的醇包括茴香腦、香茅醇、丁香酚、異丁香酚、香葉醇、里哪醇、苯基乙醇和 萜品醇，所述的烴主要包括萜類和香脂類?？墒褂靡煌a(chǎn)生令人愉悅的芳香氣氛的多種散 發(fā)香氣物質(zhì)的混合物。通常作為芳香組分使用的低揮發(fā)性的精油也是適于作為芳香劑的， 如鼠尾草油、春黃菊油、丁香油、蜂花油、薄荷油、肉桂葉油、菩提花油、杜松子油、香根油、 乳香油、格蓬油、labolanum油和雜薰衣草油?？蓡为?dú)地或混合地使用佛手柑油、二氫月桂 烯醇、鈴蘭醛、新鈴蘭醛、香茅醇、苯乙醇、a-己基肉桂醛、香葉醇、苯甲基丙酮、兔耳草醛、 里哪醇、乙氧基甲氧基環(huán)i^一烷(Boisambrene Forte)、龍涎呋喃、吲哚、二氫茉莉酮酸甲 酯(hedione)、sandelice、檸檬油、橘油、橙油、戊基羥乙酸烯丙酯、cyclovertal、雜薰衣草 油、香紫蘇油、突厥酮、波旁天竺葵油、水楊酸環(huán)己酯、Vertofix Coeur、Iso-E-Super、 Fixolide NP、evernyl、iraldein gamma、苯乙酸、乙酸香葉酯、乙酸苯甲酯、玫瑰醚、 romilate、irotyl、floramate?？墒褂玫娜玖鲜沁m合并被批準(zhǔn)用于化妝品目的的物質(zhì)，如在出版物“Kosmetische Farbemittel [Cosmetic Colouring Agents]，，，DeutscheForschungsgemeinschaft 染料委 員會(huì)，Verlag Chemie，Weinheim，1984的第81至106頁(yè)所匯總的物質(zhì)。這些染料常規(guī)地以 基于混合物總重的0. 001至0. 1重量％的濃度進(jìn)行使用。應(yīng)理解生物活性化合物是指如生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚棕櫚酸酯、抗壞血 酸、脫氧核糖核酸、輔酶Q10、視黃醇、紅沒藥醇、尿囊素、植烷三醇、泛醇、AHA酸、氨基酸、透 明質(zhì)酸、a ”羥基酸、聚谷氨酸、肌酸(及肌酸衍生物)、胍(及胍衍生物)、神經(jīng)酰胺、植物 鞘氨醇(及植物鞘氨醇衍生物)、鞘氨醇(及鞘氨醇衍生物)、假神經(jīng)酰胺、精油、縮氨酸、蛋 白水解物、植物提取物、鞘脂以及維生素復(fù)合物。配制物可包含的護(hù)理助劑是例如乙氧基化的脂肪酸甘油酯，如PEG-7甘油椰油酸 酯、或陽(yáng)離子聚合物，如聚季銨鹽-7或聚甘油酯?？墒褂玫某?jí)油化劑是如羊毛脂和卵磷脂、以及聚乙氧基化或?；难蛎?卵磷脂衍生物、脂肪酸多元醇酯、單酸甘油酯和脂肪酸烷醇酰胺，后者同時(shí)作為泡沫穩(wěn)定 劑?？墒褂玫娜軇┦侨缰宕?，如乙醇、丙醇或1，3_丙二醇；環(huán)狀碳酸酯，如碳酸乙烯 酯、碳酸丙烯酯、碳酸甘油酯；單羧酸酯或多羧酸酯，如乙酸乙酯、乳酸乙酯、己二酸二甲酯 和己二酸二乙酯、丙二醇、一縮二丙二醇、丙三醇、碳酸甘油酯或水。為了提高組合物的耐水性并因此還提高UV保護(hù)的性能，另一優(yōu)選使用的附加成 分是成膜劑的組類。優(yōu)選使用的成膜劑是聚氨酯、二甲硅油共聚多元醇、聚丙烯酸酯或PVP/ VA共聚物(PVP=聚乙烯基吡咯烷酮、VA=乙酸乙烯酯)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯 基吡咯烷酮共聚物、PVP/十六碳烯共聚物或PVP/ 二十碳烯共聚物另一優(yōu)選使用的附加成分是除臭劑和止汗劑活性化合物的組類。從該組中，優(yōu)選 使用收斂劑，特別優(yōu)選堿性氯化鋁，如羥鋁基氯化物(“ACH”)和甘氨酸鋁鋯鹽(“ZAG”)。在本發(fā)明方法的步驟(c)結(jié)束后或在步驟(a)、(b)和/或(c)進(jìn)行期間，可將所 述的附加成分加入至組合物中。特別地，在當(dāng)進(jìn)行步驟(b)和/或(c)時(shí)，可加入防腐劑。 優(yōu)選將所述的附加成分加入至步驟(c)中所得的分散體中?？蓪⒈景l(fā)明的組合物用作如皮膚護(hù)理、面部護(hù)理、頭部護(hù)理、身體護(hù)理、私密護(hù)理、足部護(hù)理、頭發(fā)護(hù)理、指甲護(hù)理、牙齒護(hù)理或口腔護(hù)理產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的組合物可以是選 自皮膚護(hù)理、面部護(hù)理、頭部護(hù)理、身體護(hù)理、私密護(hù)理、足部護(hù)理、頭發(fā)護(hù)理、指甲護(hù)理、牙 齒護(hù)理或口腔護(hù)理組合物的個(gè)人護(hù)理或化妝品組合物。可將本發(fā)明的組合物以乳液、懸浮液、溶液、乳霜、油膏、糊、凝膠、油、粉末、氣霧、 條狀物、噴霧、清潔產(chǎn)品、彩妝(make-up)或防曬配制物或面部洗液的形式使用。因此，本發(fā) 明的組合物可以是乳液、懸浮液、溶液、霜、油膏、糊、凝膠、油、粉末、氣霧、條狀物、噴霧、清 潔產(chǎn)品、彩妝或防曬配制物或臉部洗液。本發(fā)明的組合物，優(yōu)選化妝品、皮膚病學(xué)或個(gè)人護(hù)理的組合物，優(yōu)選地包含0. 1至 60重量％，優(yōu)選0. 5至25重量％，更優(yōu)選1至10重量％，并且特別優(yōu)選2至5重量％的本 發(fā)明的微珠?？蓪⒈景l(fā)明的微珠或本發(fā)明的組合物或通過本發(fā)明的方法得到的分散體用于保 濕劑、個(gè)人護(hù)理、頭發(fā)護(hù)理、皮膚護(hù)理或化妝品組合物的制備。特別地，可將本發(fā)明的微珠或本發(fā)明的組合物或通過本發(fā)明的方法得到的分散體 用作局部真皮填充劑。本發(fā)明的微珠優(yōu)選地聚集在皮膚的皺紋以及褶皺上。因此，當(dāng)被用 于配制物或作為局部真皮填充劑時(shí)，本發(fā)明的產(chǎn)品顯示出許多益處。特別的益處是皺紋深 度的減少以及皮膚粗糙度的減少。皮膚變得更有光澤并具有更好的亮度(radiance)。因 此，本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的微珠或本發(fā)明的組合物或通過本發(fā)明的方法得到的分散 體在制備局部真皮填充劑用于處理皺紋和粗糙皮膚中的用途。以下所列的實(shí)施例以示例的方式描述了本發(fā)明，而不是將本發(fā)明限制在所述實(shí)施 例所明確的實(shí)施方案中，從整體的說明書和權(quán)利要求，本發(fā)明的范圍是清楚明顯的。實(shí)施例實(shí)施例1 在椰油酸癸酯中的交聯(lián)微顆粒的制備在2分鐘內(nèi)，使用手持?jǐn)嚢铏C(jī)(SG Zauberstab，Typ M 1222-Speed)在1檔下通過 強(qiáng)烈攪拌將70g 6重量％的透明質(zhì)酸鈉(HyaCare ，EvonikGoldschmidt GmbH)在NaOH水 溶液(0.2M)中的溶液加入至 27g 椰油酸癸酯(TEG0S0FTl DC，Evonik Goldschmidt GmbH) 以及3g聚甘油4- 二異硬脂酸酯/聚羥基硬脂酸酯/癸二酸酯(ISOLAN GPS，Evonik GoldschmidtGmbH)的混合物中。使用手持?jǐn)嚢铏C(jī)在2檔下將所得混合物勻化3分鐘。通 過攪拌將512 yl 二乙烯基砜在3g椰油酸癸酯和5ml乙醇混合物中的溶液加入至勻化的混 合物中。將所得的乳液再攪拌1.5小時(shí)。然后通過在攪拌下加入乳酸(在水中90重量％) 將PH值調(diào)節(jié)至9。所得產(chǎn)物是白色的分散體。實(shí)施例2 在碳酸二乙基己酯中的交聯(lián)微顆粒的制備在2分鐘內(nèi)，使用手持?jǐn)嚢铏C(jī)(1檔)通過強(qiáng)烈攪拌將在66g Na0H(0. 2M)水溶液 中的4. 2g透明質(zhì)酸鈉(HyaCare , Evonik Goldschmidt GmbH)的溶液加入至27g碳酸二 乙基己酯(TEG0S0FT⑧DEC，Evonik GoldschmidtGmbH)以及3g聚甘油4-二異硬脂酸酯/ 聚羥基硬脂酸酯/癸二酸酯(IS0LAN GPS，Evonik Goldschmidt GmbH)的混合物中。使 用手持?jǐn)嚢铏C(jī)在2檔下將所得預(yù)制備_乳液勻化2分鐘。將358 u 1 二乙烯基砜在3g碳酸 二乙基己酯中的溶液逐滴加入至勻化的預(yù)制備-乳液中。在50°C下將所得的混合物再攪拌 0.5小時(shí)。所得產(chǎn)物是白色的分散體。使用顯微鏡拍攝的分散體的照片(圖1)清楚地顯示了微珠(顆粒)的球形特征。
使用光學(xué)粒度儀(Accusizer，公司Particle Sizing Systems)測(cè)定粒度分布。 在圖2中顯示了粒度分布。實(shí)施例3 使用PEG/PPG-10/1 二甲硅油作為乳化劑，在椰油酸癸酯中的交聯(lián)微顆 粒分散體的制備在2分鐘內(nèi)，使用手持?jǐn)嚢铏C(jī)(1檔)通過強(qiáng)烈攪拌將在92g NaOH(0. 2M)水溶液 中的5. 9g透明質(zhì)酸鈉(HyaCare Evonik Goldschmidt GmbH)的溶液加入至38. 2g椰油 酸癸酯(TEG0S0FT DC，Evonik Goldschmidt GmbH)以及 4. 2g PEG/PPG-10/1 二 甲硅油 (ABIL EM 90, Evonik GoldschmidtGmbH)的混合物中。使用手持?jǐn)嚢铏C(jī)在2檔下將所得 預(yù)制備_乳液勻化2分鐘。將在3. Sg椰油酸癸酯中的450 μ 1 二乙烯基砜的溶液逐滴加入 至勻化的預(yù)制備-乳液中。在室溫下將所得的混合物再攪拌0.5小時(shí)。所得產(chǎn)物是白色的 分散體。實(shí)施例4:使用單油酸甘油酯作為乳化劑，在碳酸二乙基己酯中的交聯(lián)微顆粒分 散體的制備根據(jù)實(shí)施例2進(jìn)行制備。使用3g單油酸甘油酯(TEGIN 0 V，EvonikGoldschmidt GmbH)代替3g聚甘油4- 二異硬脂酸酯/聚羥基硬脂酸酯/癸二酸酯。實(shí)施例5 熒光標(biāo)記的透明質(zhì)酸鈉交聯(lián)微顆粒的制備在2分鐘內(nèi)，使用手持?jǐn)嚢铏C(jī)(1檔)通過強(qiáng)烈攪拌將在88g NaOH (0. 2M)水溶液中 的5. 6g透明質(zhì)酸鈉(HyaCare ，Evonik Goldschmidt GmbH)的溶液加入至36g碳酸二乙 基己酯(TEG0S0FT DEC，Evonik GoldschmidtGmbH)以及4g聚甘油4-二異硬脂酸酯/聚 羥基硬脂酸酯/癸二酸酯(ISOLAN GPS，Evonik Goldschmidt GmbH)的混合物中。使用 手持?jǐn)嚢铏C(jī)在2檔下將所得預(yù)制備_乳液勻化2分鐘。將4g碳酸二乙基己酯中的486 μ 1 二乙烯基砜的溶液逐滴加入至勻化的預(yù)制備_乳液中。在50°C下將所得的混合物再攪拌 0.5小時(shí)。所得產(chǎn)物是淡綠色的分散體。實(shí)施例6 將交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉微顆粒分散體應(yīng)用于豬皮將約2cm2的冷凍豬皮解凍并隨后進(jìn)行剃毛。使用抹刀將0. Iml實(shí)施例5的分散 體分散至豬皮上。然后使用熒光顯微鏡(相差顯微鏡，公司=Leica,放大倍數(shù)10x)檢查豬 皮。在圖3中顯示了該顯微鏡圖片的照片。可清楚地看到熒光顆粒聚集在皮膚皺紋處。實(shí)施例7 使用異硬脂酸用于中和反應(yīng)的交聯(lián)微顆粒分散體的制備根據(jù)實(shí)施例1進(jìn)行制備。使用異硬脂酸(基于分散體總重的1重量％ )代替乳酸 調(diào)節(jié)PH值。所得的產(chǎn)物是白色的分散體。實(shí)施例8 透明質(zhì)酸鈉的熒光改性將IOg 透明質(zhì)酸鈉(HyaCare )懸浮于 IOOml 甲苯中。將 0. 025g DTAF (5-(4, 6_ 二氯-均三嗪-2-基氨基)熒光素鹽酸鹽，Sigma)溶解于15ml乙醇中，并將該溶液加入 至HyaCare 懸浮液中。在室溫下將懸浮液攪拌16小時(shí)并進(jìn)行過濾。使用乙醇洗滌固體 殘余物，并在減壓條件下進(jìn)行干燥。實(shí)施例9 熒光標(biāo)記的顆粒分散體的制備 在攪拌下(手持?jǐn)嚢铏C(jī)，1檔)將116g在0. 2M NaOH中的實(shí)施例9的6% (重量 比)熒光透明質(zhì)酸鈉溶液加入至43. 3g椰油酸癸酯(TEG0S0FT DC)以及4. 8g ISOLAN GPS的混合物中。使用手持?jǐn)嚢铏C(jī)在2檔下將所得乳液勻化3分鐘。在攪拌下將在4. 8g椰油酸癸酯和5ml乙醇的混合物中的572 yl 二乙烯基砜加入至乳液中。在室溫下繼續(xù)攪拌 1小時(shí)，然后在攪拌下加入8g異硬脂酸。所得的分散體的pH值為9。實(shí)施例10 包含HA顆粒的化妝品配制物將在實(shí)施例9中所得的熒光標(biāo)記的顆粒分散體配制為化妝品乳霜。在表1中給出 了該乳霜的組成(以重量％計(jì))。表1 包含熒光標(biāo)記顆粒的化妝品乳霜的組成 實(shí)施例11 包含交聯(lián)透明質(zhì)酸的乳霜在攪拌下通過混合以下組分(表2)制備含0. 11%交聯(lián)透明質(zhì)酸(CL-HA)的乳霜表2 實(shí)施例11的乳霜組成(以重量％計(jì))聚甘油3-甲基葡萄糖二油酸酯 3. 0%硬脂酸甘油酯2.0%硬脂醇1.0%硬脂酸乙基己酯9.5%辛酸/癸酸甘油三酯9. 5 %水72.4%交聯(lián)HA分散體(實(shí)施例7)2.6%將配制物涂敷在12位評(píng)審員的前臂內(nèi)側(cè)。使用數(shù)碼相機(jī)(Visioscan VC98， Courage & Khazaka，科隆，德國(guó))拍攝涂覆前以及涂覆2和7小時(shí)后前臂內(nèi)側(cè)的照片。該照 片是分為256灰度級(jí)的數(shù)碼黑白照片。根據(jù)灰度級(jí)分布，軟件(Visioscan VC 98隨附的) 計(jì)算了不同的皮膚參數(shù)，如起皮程度(scaliness)、粗糙度、表面、體積或紋理的參數(shù)。1.皮膚起皮程度基于灰度級(jí)分布，軟件計(jì)算了光像素的比例以評(píng)估皮膚起皮程度的參數(shù)。以下的 表3顯示了起皮程度的下降。表3 皮膚起皮程度的結(jié)果(％ )
22 在涂覆2小時(shí)后，對(duì)照區(qū)域(未處理)與使用載體或CL-HA處理的區(qū)域顯示了皮膚 起皮程度的降低。對(duì)于對(duì)照區(qū)域和經(jīng)載體處理的區(qū)域，該效果在7小時(shí)后降低，而由CL-HA 產(chǎn)生的起皮程度的降低在7小時(shí)后仍然保持。在圖4中給出了顯示皮膚起皮程度測(cè)試結(jié)果 的圖。2.表面和體積參數(shù)“表面”計(jì)算了皮膚的總表面積。這意味著皺紋數(shù)越少或皺紋越小，表面積也 越小。參數(shù)“體積”描述了需要將皺紋填充的體積。如果由于試驗(yàn)配制物而減少了皺紋的 深度和數(shù)量，這兩個(gè)參數(shù)將下降。由此，計(jì)算了在使用試驗(yàn)配制物處理后兩個(gè)參數(shù)變化的總 和總和表面積-體積=A表面積+ A體積]。在表4中給出了所述的結(jié)果。表4 總和表面積-體積的結(jié)果(% ) 在涂覆2小時(shí)后，表面和體積因載體和包含CL-HA的配制物而降低。對(duì)于經(jīng)載體 處理的皮膚，在7小時(shí)后該積極效果消失，而對(duì)于使用CL-HA處理的測(cè)試區(qū)域，效果甚至提 高了。在圖5中給出了顯示表面和體積測(cè)試結(jié)果的圖。3.粗糙度參數(shù)R1-R5粗糙度參數(shù)Rl、R2、R3、R4和R5來自金屬工業(yè)。它們相當(dāng)于在DIN4762-4768中 所定義的粗糙度參數(shù)Rt、Rm、Rz、Rp和Ra。它們描述了深層和微細(xì)皺紋的深度。如果皺紋 的深度減少，所有的粗糙度參數(shù)將下降。由此，將所述的參數(shù)概括為總和K1_K5 = AR1+A R2+ A R3+ A R4+ A R5以下的表5顯示了總和K1_K5的結(jié)果。表5 總和K1_K5的結(jié)果(％ ) 在涂覆2小時(shí)后，皮膚粗糙度因載體和包含CL-HA的配制物而降低。對(duì)于經(jīng)載體 處理的測(cè)試區(qū)域，在7小時(shí)后該積極效果消失，而對(duì)于使用CL-HA處理的測(cè)試區(qū)域，效果幾 乎保持不變。在圖6中給出了顯示粗糙度測(cè)試結(jié)果的圖。4.紋理參數(shù)紋理參數(shù)(能量NRJ、熵ENT、均勻性H0M、對(duì)比度C0NT和方差VAR)涉及鄰近像素 的色彩差異。它們描述了皮膚的色調(diào)的均勻性，這表示紋理參數(shù)的改進(jìn)與經(jīng)改善的皮膚外 觀是相關(guān)聯(lián)的。使用以下方程式概況了該參數(shù)總和tex_par = A NRJ+ A ENT+ A H0M_ A CONT— A VAR以下的表6顯示了總和tex_p 的結(jié)果。表6 總和tex_par(% )的結(jié)果 在涂覆2小時(shí)后，載體和具有CL-HA的試驗(yàn)配制物改進(jìn)了紋理參數(shù)。對(duì)于經(jīng)CL-HA 處理的測(cè)試區(qū)域，在7小時(shí)后該效果依舊保持，而對(duì)于使用載體處理的皮膚，該效果降低。 在圖7中給出了顯示紋理參數(shù)測(cè)試結(jié)果的圖。因此，本發(fā)明的微珠在減少皺紋和皮膚起皮程度上，以及在改進(jìn)皮膚紋理參數(shù)以 產(chǎn)生更加均勻的皮膚色調(diào)上是有效的。
權(quán)利要求
制備交聯(lián)的透明質(zhì)酸微珠的方法，所述的方法包括以下步驟(a)提供包含透明質(zhì)酸或其鹽的堿性水溶液；(b)在有機(jī)相或油相中，從步驟(a)的混合溶液中形成具有所期望尺寸的微滴，以形成有機(jī)物包水或油包水(W/O)的乳液，其中基于油相和水的總和，油相的使用量是20重量％至小于50重量％；(c)向乳液中加入包含交聯(lián)劑的溶液，由此透明質(zhì)酸與所述交聯(lián)劑發(fā)生反應(yīng)以提供交聯(lián)的透明質(zhì)酸微珠；并且(d)任選地加工步驟(c)中所得的交聯(lián)的透明質(zhì)酸微珠的分散體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述透明質(zhì)酸或其鹽是在芽孢桿菌宿主細(xì)胞中重 組制備的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述透明質(zhì)酸或其鹽具有在50至3000kDa之 間的平均分子量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述堿性溶液包含濃度在0.至 40% (w/v)之間的溶解的透明質(zhì)酸或其鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述堿性溶液包含濃度在0.001至 2. OM之間的溶解的氫氧化鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(c)的混合溶液中包含其量 使得透明質(zhì)酸或其鹽交聯(lián)劑(干重)的重量比在1 1至100 1之間的交聯(lián)劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中使用選自除烴、芳烴以及十六烷基乙 基己酸酯之外的用于化妝品或個(gè)人護(hù)理配制物的標(biāo)準(zhǔn)軟化劑的軟化劑作為油相。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述交聯(lián)劑選自二乙烯基砜、甘油二 縮水甘油醚或1，4_ 丁二醇二縮水甘油醚。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(b)的微滴具有約1納米至1 毫米的平均直徑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中任選存在的步驟(d)包括使用滲析 膜將交聯(lián)微珠對(duì)去離子水進(jìn)行滲析，所述滲析膜允許具有小于13000道爾頓尺寸的分子的 自由擴(kuò)散。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的方法，其中任選存在的步驟(d)包括使用緩 沖液或酸將交聯(lián)微珠的PH值中和至7. 0至9. 5。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(b)中，將聚甘油-4-二異 硬脂酸酯/聚羥基硬脂酸酯/癸二酸酯或PEG/PPG-10/1 二甲硅油用作乳化劑。
13.包含使用二乙烯基砜交聯(lián)的透明質(zhì)酸或其鹽的微珠。
14.通過根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的方法所得到的微珠。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的微珠，其具有在約1納米至1毫米范圍內(nèi)的平均直徑。
16.根據(jù)權(quán)利要求13至15中任一項(xiàng)所述的微珠，其是通過使用透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸 鉀、透明質(zhì)酸銨、透明質(zhì)酸鈣、透明質(zhì)酸鎂、透明質(zhì)酸鋅或透明質(zhì)酸鈷作為透明質(zhì)酸的無機(jī) 鹽而得到的。
17.根據(jù)權(quán)利要求13至16中任一項(xiàng)所述的微珠，其還包含活性成分、水可溶的賦形劑和/或防腐劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的微珠，其中所述活性成分是個(gè)人護(hù)理活性物質(zhì)。
19.組合物，其包含如在權(quán)利要求13至18中任一項(xiàng)所定義的微珠。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其包含至少一種選自以下組的附加成分軟化劑、 乳化劑和表面活性劑、增稠劑/粘度調(diào)節(jié)劑/穩(wěn)定劑、UV光保護(hù)過濾劑、抗氧化劑、水溶助 劑(或多元醇)、固體物和填料、成膜劑、珠光助劑、除臭劑和止汗活性化合物、驅(qū)蟲劑、仿曬 劑、防腐劑、調(diào)節(jié)劑、芳香劑、染料、生物活性化合物、護(hù)理助劑、超級(jí)油化劑和溶劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的組合物，其中所述組合物是選自皮膚護(hù)理、面部護(hù)理、 頭部護(hù)理、身體護(hù)理、私密護(hù)理、足部護(hù)理、頭發(fā)護(hù)理、指甲護(hù)理、牙齒護(hù)理或口腔護(hù)理組合 物的個(gè)人護(hù)理或化妝品組合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求19至21中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物是乳液、懸浮液、溶 液、乳霜、油膏、糊、凝膠、油、粉末、氣霧、條狀物、噴霧、清潔產(chǎn)品、彩妝或防曬配制物或面部 洗液。
23.如根據(jù)權(quán)利要求13至18中任一項(xiàng)所定義的微珠、或如根據(jù)權(quán)利要求19至22中任 一項(xiàng)所定義的組合物、或通過根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)方法所得到的分散體在制備保 濕劑、個(gè)人護(hù)理、頭發(fā)護(hù)理、皮膚護(hù)理或化妝品組合物中的用途。
24.如根據(jù)權(quán)利要求13至18中任一項(xiàng)所定義的微珠、或如根據(jù)權(quán)利要求19至22中任 一項(xiàng)所定義的組合物、或通過根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)方法所得到的分散體作為局部 真皮填充劑的用途。
25.如根據(jù)權(quán)利要求13至18中任一項(xiàng)所定義的微珠、或如根據(jù)權(quán)利要求19至22中任 一項(xiàng)所定義的組合物、或通過根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)方法所得到的分散體在制備用 于皺紋和粗糙皮膚處理的局部真皮填充劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備交聯(lián)的透明質(zhì)酸微珠的方法以及所制備的微珠，所述的方法包括以下步驟(a)提供包含透明質(zhì)酸或其鹽的堿性水溶液；(b)在有機(jī)相或油相中，從步驟(a)的混合溶液中形成具有所期望尺寸的微滴，以形成有機(jī)物包水或油包水(W/O)的乳液，其中基于油相和水的總和，油相的使用量是20重量％至小于50重量％；(c)向乳液中加入包含交聯(lián)劑的溶液，由此透明質(zhì)酸與所述交聯(lián)劑發(fā)生反應(yīng)以提供交聯(lián)的透明質(zhì)酸微珠；并且(d)任選地加工步驟(c)中所得的交聯(lián)的透明質(zhì)酸微珠的分散體。
文檔編號(hào)C08L5/08GK101878230SQ200880117974
公開日2010年11月3日 申請(qǐng)日期2008年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月19日
發(fā)明者B·默爾霍姆·馬萊, H·H·文克, M·法爾維克, S·納特蘭德, U·莫查基維茨 申請(qǐng)人:贏創(chuàng)高施米特有限公司;諾維信生物聚合物公司