專利名稱：N－芳基磺酰氨基酸ω－酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的N-芳基磺酰氨基酸ω-酰胺、它們的制備方法及其作為藥物的用途。
專利申請(qǐng)EP0606046、WO95/35276和WO96/27583描述了芳基磺酰氨基異羥肟酸和它們作為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的作用。特殊的芳基磺酰氨基羧酸用作凝血酶抑制劑的制備中間體(EP0468231)和醛糖還原酶抑制劑的制備中間體(EP0305947)。專利申請(qǐng)EP0757037還描述了磺酰氨基酸衍生物作為金屬蛋白酶抑制劑的作用。
人們?cè)跒閷ふ覍?duì)結(jié)締組織疾病治療有效的化合物而付出努力之后，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的磺酰氨基羧酸是間質(zhì)金屬蛋白酶的強(qiáng)抑制劑。它們對(duì)基質(zhì)溶素(MMP-3)和嗜中性膠原酶(MMP-8)的抑制作用是特別有價(jià)值的，因?yàn)檫@兩種酶確實(shí)參與蛋白聚糖的降解，而后者又是軟骨組織的重要成分(A.J.Fosang等《臨床研究雜志》98(1996)2292-2299)。那些參與組成降解和間質(zhì)成分合成的酶同樣屬于間質(zhì)金屬蛋白酶的蛋白質(zhì)家族。例如，MMP-1(膠原酶-1)具有重要的生命功能，因?yàn)樗鼌⑴c天然的膠原降解，特別是在發(fā)生形態(tài)形成改變的情況下。因此優(yōu)選這樣的藥用活性化合物，它們能夠抑制MMP-3和MMP-8，與此同時(shí)使MMP-1多半不受影響。這樣一種活性化合物甚至可以是特別優(yōu)選于治愈人或動(dòng)物體，該化合物對(duì)MMP-1不顯示或者顯示微弱的作用，總之僅具有適度的MMP-3和-8抑制作用。
本發(fā)明因此涉及式I化合物
和/或式I化合物的立體異構(gòu)形式和/或式I化合物的生理學(xué)上可耐受的鹽，其中R1是1.苯基，2.單或二取代的苯基，取代基是2.1.直鏈、環(huán)狀或支鏈(C1-C6)-烷基，2.2.羥基，2.3.(C1-C6)-烷基-C(O)-O-，2.4.(C1-C6)-烷基-O-，2.5.(C1-C6)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-，2.6.鹵素，2.7.-CF3，2.8.-CN，2.9.-NO2，2.10.HO-C(O)-，2.11.(C1-C6)-烷基-O-C(O)-，2.12.亞甲二氧基，2.13.R4-(R5)N-C(O)-，2.14.R4-(R5)N-，或2.15.選自下組的雜環(huán)異噁唑烷、嗎啉、異噻唑烷、硫代嗎啉、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡啶、氮雜、哌啶、噁唑、異噁唑、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、二氮雜、硫代嗎啉、嘧啶和吡嗪，它是未取代的或者如2.1至2.14所述被取代，或3.選自下組3.1至3.15的雜芳基，它是未取代的或者如2.1至2.14所述被取代，3.1.吡咯，3.2.吡唑，3.3.咪唑，3.4.三唑，
3.5.噻吩，3.6.噻唑，3.7.噁唑，3.8.異噁唑，3.9.吡啶，3.10.嘧啶，3.11.吲哚，3.12.苯并噻吩，3.13.苯并咪唑，3.14.苯并噁唑，或3.15.苯并噻唑，R2、R4和R5是相同或不同的，是1.氫原子，2.(C1-C6)-烷基-，3.HO-C(O)-(C1-C6)-烷基-，4.苯基-(CH2)n-，其中苯基是未取代的或者如2.1至2.14所述被單或二取代，n是整數(shù)0、1或2，或5.吡啶甲基，或者6.R4和R5與環(huán)氨基一起形成4至7元環(huán)，其中如果適當(dāng)?shù)脑挘幸粋€(gè)碳原子被-O-、-S-或-NH-取代，R3是1.-(C1-C4)-烷基-C(O)-N(R6)-R7，其中R6和R7與它們所鍵合的氮一起形成子式IIa、IIb或IIe原子團(tuán) 其中在子式IIa、IIb或IIe中，q是整數(shù)0、1或2，r是整數(shù)0或1，Z是碳、氮、氧或硫原子，或共價(jià)鍵，R8是氫原子，或者具有上面2.1至2.14下R1所述含義，2.-(C1-C4)-烷基-C(O)-Y，其中Y是子式IIc或IId原子團(tuán) 其中在子式IIc和IId中，R8是氫原子，或者具有上面2.1至2.14下R1所述含義，R9是2.1.氫原子，2.2.(C1-C6)-烷基-，2.3.HO-C(O)-(C1-C6)-烷基-，2.4.苯基-(CH2)n-，其中苯基是未取代的或者如2.1至2.14中R1所述被單或二取代，n是整數(shù)0、1或2，或2.5.吡啶甲基，或3.-(C1-C4)-烷基-C(O)-N(R9)-(CH2)o-N(R4)-R5，其中R9具有上述含義，o是整數(shù)2、3、4或5，R4和R5具有上述含義，A是a)共價(jià)鍵，b)-O-，
c)-CH＝CH-，或d)-C≡C-，B是a)-(CH2)m-，其中m是整數(shù)0、1、2、3、4、5或6，b)-O-(CH2)p，其中p是從1至5的整數(shù)，或c)-CH＝CH-，X是-CH＝CH-、氧原子或硫原子。
優(yōu)選的式I化合物中，R1是1.苯基，或2.單取代的苯基，取代基是2.1.直鏈、環(huán)狀或支鏈(C1-C6)-烷基-，2.2.-OH，2.3.(C1-C6)-烷基-C(O)-O-，2.4.(C1-C6)-烷基-O-，2.5.(C1-C6)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-，2.6.鹵素，2.7.-CF3，或2.8.R4-(R5)N-，R2、R4和R5是相同或不同的，是1.氫原子，2.(C1-C6)-烷基-，或者3.R4和R5與環(huán)氨基一起形成4至7元環(huán)，其中如果適當(dāng)?shù)脑?，有一個(gè)碳原子被-O-、-S-或-NH-取代，R3是1.-(C1-C4)-烷基-C(O)-N(R6)-R7，其中R6和R7與它們所鍵合的氮一起形成子式IIa原子團(tuán)，其中在子式IIa中，q是整數(shù)0或1，Z是碳、氮、氧或硫原子，R8是氫原子，或者具有上面2.1至2.8下R1所述含義，2.-(C1-C4)-烷基-C(O)-Y，其中Y是子式IIc或IId原子團(tuán)，其中在子式IIc和IId中，
R8是氫原子，或者具有上面2.1至2.8下R1所述含義，R9是氫原子，或3.-(C1-C4)-烷基-C(O)-N(R9)-(CH2)o-N(R4)-R5，其中R9是氫原子，o是整數(shù)2或3，R4和R5是相同或不同的，是1.氫原子，2.(C1-C6)-烷基-，或者3.R4和R5與環(huán)氨基一起形成4至7元環(huán)，其中如果適當(dāng)?shù)脑挘幸粋€(gè)碳原子被-O-、-S-或-NH-取代，A是共價(jià)鍵或-O-，B是a)-(CH2)m-，其中m是整數(shù)0、1或2，或b)-O-(CH2)p，其中p是整數(shù)1或2，X是-CH＝CH-。
進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物中，R1是1.苯基，或2.單取代的苯基，取代基是2.1.氯，2.2.溴，2.3.氟，2.4.吡咯烷，或2.5.嗎啉，R2是氫原子，R3是1.-(C1-C4)-烷基-C(O)-N(R6)-R7，其中R6和R7與它們所鍵合的氮一起形成子式IIa原子團(tuán)，其中在子式IIa中，q是整數(shù)0或1，Z是碳原子，R8是氫原子、氯、溴或氟，2.-(C1-C4)-烷基-C(O)-Y，其中Y是子式IIc或IId原子團(tuán)，其中在子式IIc和IId中，R8和R9各自是氫原子，或3.-(C1-C4)-烷基-C(O)-N(R9)-(CH2)o-N(R4)-R5，其中R9是氫原子，o是整數(shù)2或3，R4和R5是相同或不同的，彼此獨(dú)立地是1.氫原子，2.苯基，或3.嗎啉，A是共價(jià)鍵或-O-，B是共價(jià)鍵，X是-CH＝CH-。
特別優(yōu)選的化合物是2-(聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-4-(萘-1-基氨基甲酰基)丁酸、2-(聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-4-(萘-2-基氨基甲?；?丁酸、2-(聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-4-(2-苯氨基乙基氨基甲?；?丁酸、2-(4’-氯聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-4-(3-嗎啉-4-基丙基氨基甲?；?丁酸、4-(3-(4-(聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-4-羧基丁酰氨基)丙基)嗎啉-4-鎓三氟乙酸鹽、2-(聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-5-(2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代戊酸、5-(2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代-2-(4’-吡咯烷-1-基聯(lián)苯-4-磺酰氨基)戊酸、2-(4’-氯聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-5-(2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代戊酸、2-(4’-溴聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-5-(2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代戊酸、2-(4’-氯聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-5-(5-氟-2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代戊酸、2-(4’-溴聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-5-(5-氟-2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代戊酸、5-(5-氟-2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代-2-(4’-吡咯烷-1-基聯(lián)苯-4-磺酰氨基)戊酸或5-(5-氟-2，3-二氫吲哚-1-基)-2-(4’-嗎啉-4-基聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-5-氧代戊酸。
措辭“R4和R5與環(huán)氨基一起形成4至7元環(huán)和/或有一個(gè)碳原子被-O-、-S-或-NH-取代”被理解為指代例如從下列雜環(huán)衍生的原子團(tuán)異噁唑烷、嗎啉、異噻唑烷、硫代嗎啉、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡啶、氮雜、哌啶、吡唑或二氮雜。術(shù)語(yǔ)“鹵素”被理解為指代氟、氯、溴或碘。術(shù)語(yǔ)“烷基”被理解為指代碳鏈?zhǔn)侵辨溁蛑ф湹臒N原子團(tuán)。
化學(xué)反應(yīng)的原料是已知的，或者可以通過(guò)文獻(xiàn)已知方法易于制備。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I化合物和/或式I化合物的立體異構(gòu)形式和/或式I化合物的生理學(xué)上可耐受的鹽的制備方法，該方法包括(如方法A所述，參見(jiàn)實(shí)施例)a)在一種堿的存在下，或者如果適當(dāng)?shù)脑捲谝环N脫水劑的存在下，使式II氨基羧酸 其中R11是氫原子或肽化學(xué)常用的酯保護(hù)基團(tuán)，s是整數(shù)0、1、2或3，R10是原子團(tuán)-OR12，其中R12是在R11的存在下可以裂解的酯保護(hù)基團(tuán)或氫原子，或者R10是原子團(tuán)-N(R6)-R7，其中R6和R7是如式I所定義的，與式III磺酸衍生物反應(yīng)， 其中R1、X、A和B是如式I所定義的，Y是鹵原子、咪唑基或OR13，其中R13是氫原子、(C1-C6)-烷基、苯基或芐基，它是可選被取代的，得到式IV化合物 其中R1、A、X、B、R2、s、R10和R11具有上述含義，然后在保護(hù)基團(tuán)R11的存在下，除去可能包括在原子團(tuán)R10中的保護(hù)基團(tuán)R12，然后通過(guò)肽化學(xué)已知的適當(dāng)?shù)聂然罨饔靡朐訄F(tuán)-N(R6)-R7，除去所包括的保護(hù)基團(tuán)R11，得到式I化合物，或者(如方法B和C所述，參見(jiàn)實(shí)施例)b)使式V氨基酸酐 其中R13是氫原子，R14是肽化學(xué)已知的N-保護(hù)基團(tuán)，例如芐酯基(Z)，或者R13和R14是環(huán)狀N-保護(hù)基團(tuán)，例如苯二甲酰亞氨基，s是如上所定義的，與伯或仲原子團(tuán)-N(R6)-R7進(jìn)行環(huán)打開(kāi)反應(yīng)，得到式VI中間體 其中R13、R14、s、R6和R7具有上述含義，其中這種環(huán)打開(kāi)反應(yīng)因保護(hù)基團(tuán)和反應(yīng)條件而異(參見(jiàn)X.Huang，X.Luo，Y.Roupioz，J.W.Keillor《有機(jī)化學(xué)雜志》1997，62，8821-8825)，通常區(qū)域選擇性地得到如式VI所示異構(gòu)體，如果存在區(qū)域異構(gòu)體混合物，那么可以通過(guò)結(jié)晶法或色譜法加以進(jìn)一步富集，然后裂解所包括的保護(hù)基團(tuán)R13和/或R14，同時(shí)釋放出胺，然后如a)下所述與式III磺酸衍生物進(jìn)行N-磺化，得到式I產(chǎn)物，或者c)將由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)而以對(duì)映異構(gòu)形式存在的按照方法a)或b)制備的式I化合物拆分為純的對(duì)映異構(gòu)體，方法是與對(duì)映異構(gòu)純的酸或堿生成鹽、手性固定相色譜法或借助手性對(duì)映異構(gòu)純的化合物例如氨基酸進(jìn)行衍生，分離所得到的非對(duì)映異構(gòu)體，除去手性輔助基團(tuán)，或者d)分離按照方法a)、b)或c)制備的式I化合物為游離形式，或者如果存在酸性或堿性基團(tuán)，則轉(zhuǎn)化為生理學(xué)上可耐受的鹽。
適合于該反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選為肽化學(xué)中習(xí)慣使用的N-保護(hù)基團(tuán)，例如尿烷型保護(hù)基團(tuán)，如芐氧基羰基(Z)、叔丁氧基羰基(Boc)、9-芴氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)，或酰胺型保護(hù)基團(tuán)，特別是甲?；?、乙?；蛉阴；?，和烷基型保護(hù)基團(tuán)，例如芐基。
用于式III磺酸衍生物制備的原料優(yōu)選為式VII磺酸或其鹽，例如 其中R15是2.1至2.14下R1所述原子團(tuán)。
象R15一樣含有-N(R4)-R5型仲胺或環(huán)胺的式III磺酸衍生物優(yōu)選地這樣高產(chǎn)量地制備，遵循已知的文獻(xiàn)操作(參見(jiàn)A.S.Guram，R.A.Rennels，S.L.Buchwald《應(yīng)用化學(xué)》1995，107，1456-1459)，在Pd的催化下，用仲胺取代雙芳基鹵化物、優(yōu)選為溴化物，隨后借助氯磺酸進(jìn)行氯磺化。在這種情況下，磺酰氯官能優(yōu)選地被胺基的定向作用導(dǎo)入所需的對(duì)位。
有利使用的催化劑二氯雙(三甲苯基膦)鈀(II)可以按照類似于R.F.Heck《有機(jī)合成中的鈀試劑》Academic Press，London(1985)，p.18所述方法，從三鄰甲苯基膦、氯化鈀(II)和LiCl的甲醇溶液制備。
關(guān)于式VIIa和VIIb芳基磺酸的制備，優(yōu)選地如Houben-Weyl《Methoden der Organischen Chemie》(有機(jī)化學(xué)方法)9卷540-546頁(yè)所述用濃硫酸進(jìn)行磺化，如果適當(dāng)?shù)脑?，在催化劑三氧化硫及其加合化合物或鹵代磺酸(例如氯磺酸)的存在下進(jìn)行。特別是在式VIIb聯(lián)苯醚的情況下，使用濃硫酸和乙酸酐作為溶劑(參見(jiàn)C.M.Suter《美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)志》53(1931)1114)或者與過(guò)量氯磺酸反應(yīng)(J.P.Bassin，R.Cremlyn和F.Swinbourne《磷、硫和硅》72(1992)157)已被證實(shí)是適合的。根據(jù)式VIIc、VIId或VIIe的磺酸可以按本身已知的方式進(jìn)行，也就是使適當(dāng)?shù)姆纪榛u化物與亞硫酸鹽(例如亞硫酸鈉或亞硫酸銨)在水性或水性/醇性溶液中反應(yīng)，在四有機(jī)銨鹽(例如四丁基氯化銨)的存在下有可能促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。
所用根據(jù)式III的磺酸衍生物特別地是磺酰氯。關(guān)于它們的制備，按已知方式使相應(yīng)的磺酸以及它們的鹽形式(例如鈉鹽、銨鹽或吡啶鎓鹽)與五氯化磷或亞硫酰氯反應(yīng)，反應(yīng)無(wú)需溶劑，或者在一種溶劑的存在下進(jìn)行，例如三氯氧化磷，或者在一種惰性溶劑的存在下進(jìn)行，例如二氯甲烷、環(huán)己烷或氯仿，反應(yīng)溫度一般在20℃至所用反應(yīng)介質(zhì)的沸點(diǎn)。有利的是也可以使用氯磺酸、硫酰氯或焦硫酰氯進(jìn)行直接的適當(dāng)芳基的氯磺化作用(Houben-Weyl《Methodender Organischen Chemie》(有機(jī)化學(xué)方法)9卷(1995)，572-579頁(yè))。
根據(jù)方法變例a)或b)的式III磺酸衍生物與式II氨基酸的反應(yīng)有利地按照肖頓-鮑曼反應(yīng)方式進(jìn)行。適合于該反應(yīng)的堿特別地是堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，但是也可以是堿金屬乙酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬碳酸鹽和胺。反應(yīng)在水中或一種水可混溶性或不可混溶性溶劑中進(jìn)行，例如四氫呋喃(THF)、丙酮、二噁烷或乙腈，反應(yīng)溫度一般保持在-10℃至50℃。在反應(yīng)在無(wú)水介質(zhì)中進(jìn)行的情況下，在一種堿的存在下，例如三乙胺、N-甲基嗎啉、N-乙基-或二異丙基乙胺，特別使用四氫呋喃或二氯甲烷、乙腈或二噁烷，可選地使用N，N-二甲氨基吡啶作為催化劑。
在另一種變例中，特別是當(dāng)使用以未保護(hù)形式存在的極性原料時(shí)，可以借助于一種硅烷化劑，例如雙-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺(BSTFA)，首先將式II氨基羧酸轉(zhuǎn)化為它們的硅烷化形式，然后與磺酸衍生物反應(yīng)，得到式IV化合物。
包括立體異構(gòu)形式在內(nèi)的能夠成鹽的式I化合物的生理學(xué)上可耐受的鹽按本身已知的方式制備。堿性試劑例如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇化物和氨，或有機(jī)堿，例如2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇(氨基丁三醇(tromethamine))、三甲胺或三乙胺、乙醇胺或三乙醇胺，或堿性氨基酸，例如賴氨酸、鳥(niǎo)氨酸或精氨酸，羧酸與它們生成穩(wěn)定的堿金屬鹽、堿土金屬鹽，如果適當(dāng)?shù)脑掃€生成取代的銨鹽。式I化合物與所述有機(jī)堿所生成的鹽顯示水溶性高。如果式I化合物具有堿性基團(tuán)，那么也可以使用強(qiáng)酸制備穩(wěn)定的酸加成鹽。為此，無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸都是適合的，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、三氟甲磺酸、環(huán)己氨基磺酸、琥珀酸或三氟乙酸。
本發(fā)明也涉及藥物，其中含有有效量的至少一種式I化合物和/或式I化合物的生理學(xué)上可耐受的鹽和/或式I化合物的可選的立體異構(gòu)形式，以及藥學(xué)上適合的且生理學(xué)上可耐受的賦形劑、添加劑和/或其它活性化合物和助劑。
由于所具有的藥理學(xué)性質(zhì)，根據(jù)本發(fā)明的化合物適合于所有有間質(zhì)降解性金屬蛋白酶參與其過(guò)程的那些疾病的預(yù)防和治療。這些包括變性性關(guān)節(jié)疾病，例如骨關(guān)節(jié)病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、關(guān)節(jié)創(chuàng)傷后的軟骨溶解或相對(duì)較長(zhǎng)的關(guān)節(jié)固定術(shù)，例如在半月板或髕骨損傷之后或韌帶撕裂的治療。另外，也包括結(jié)締組織疾病，例如膠原性疾病、牙周病(甚至可能導(dǎo)致牙齒損失)、傷口愈合性疾病和慢性運(yùn)動(dòng)器官疾病，例如炎癥、免疫性或代謝性急性與慢性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、肌痛和骨代謝疾病(例如骨質(zhì)疏松)。根據(jù)本發(fā)明的式I化合物的藥用可以適用于血管疾病，例如血管閉塞、動(dòng)脈粥樣硬化噬斑或動(dòng)脈瘤，特別適用于威脅性破裂或任何發(fā)病機(jī)理的狹窄。式I化合物進(jìn)一步適用于治療炎癥，包括傷口和潰瘍，特別是皮膚上的；適用于治療癌癥，特別適用于阻斷或檢查轉(zhuǎn)移瘤的形成和蔓延，以及乳腺癌癥。根據(jù)本發(fā)明的化合物的進(jìn)一步藥用范圍是惡病質(zhì)、食欲缺乏、膿毒性休克、牙周變性和牙周炎的治療。
一般來(lái)說(shuō)，根據(jù)本發(fā)明的藥物是口服或腸胃外給藥的。直腸或透皮給藥也是可能的。
本發(fā)明也涉及藥物的制備方法，該方法包括利用藥學(xué)上適合的且生理學(xué)上可耐受的載體，如果適當(dāng)?shù)脑掃€利用合適的活性化合物、添加劑或助劑，將至少一種式I化合物制成合適的給藥劑型。
合適的固體或蓋倫氏藥物劑型例如顆粒劑、粉末劑、包衣片劑、片劑、(微)膠囊劑、栓劑、糖漿劑、藥汁、混懸液、乳劑、滴劑或可注射溶液以及活性化合物的延遲釋放制劑，在這些制劑中使用慣用的助劑，例如賦形劑、崩解劑、粘合劑、包衣劑、膨松劑、滑動(dòng)劑或潤(rùn)滑劑、矯味劑、甜味劑和增溶劑。可以提到的常用助劑是碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露糖醇和其它糖類、滑石、乳蛋白、明膠、淀粉、纖維素及其衍生物、動(dòng)物與植物油(例如鱈魚(yú)肝油、葵花油、花生油或芝麻油)、聚乙二醇和溶劑，例如無(wú)菌水和一元或多元醇(例如甘油)。
藥物制劑優(yōu)選地按劑量單位制備和給藥，每個(gè)單位含有特定劑量的根據(jù)本發(fā)明的式I化合物作為活性成分。在固體劑量單位的情況下，例如片劑、膠囊劑、包衣片劑或栓劑，劑量可以高達(dá)約1000mg，但是優(yōu)選為約50至300mg，在安瓿形式的注射液的情況下，劑量可以高達(dá)約300mg，但是優(yōu)選為約10至100mg。
關(guān)于體重約70kg的成年患者的治療，因根據(jù)式I的化合物的功效而異，每日劑量為約20mg至1000mg活性化合物，優(yōu)選為約100mg至500mg。不過(guò)在某些情況下，即使更高或更低的劑量也可能是適當(dāng)?shù)?。每日劑量既可以以單個(gè)劑量單位或若干小劑量單位的形式單次給藥，也可以按一定間隔分劑多次給藥。
本發(fā)明化合物通過(guò)核磁共振和質(zhì)譜法加以鑒定，其中在存在區(qū)域異構(gòu)形式或非對(duì)映異構(gòu)形式的情況下，除了1H以外還采用13C以及多維NMR法以驗(yàn)證結(jié)構(gòu)。1H NMR光譜在來(lái)自Bruker的400MHz儀器上進(jìn)行記錄，通常使用四甲基硅烷(TMS)作為內(nèi)標(biāo)，在室溫(RT)下進(jìn)行。通常，終產(chǎn)物用質(zhì)譜法測(cè)定(帶有陽(yáng)性或陰性電離作用的FAB-、ESI-MS)。溫度為攝氏度，RT表示室溫(22℃至26℃)。所用縮寫(xiě)參見(jiàn)解釋或者相當(dāng)于習(xí)慣約定。
制備實(shí)施例方法A)實(shí)施例5 4-(3-(4-聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-4-羧基丁酰氨基)丙基)嗎啉-4-鎓三氟乙酸鹽第1階段谷氨酸叔丁酯的磺化將3g(0.0148mol)L-Glu-OtBu溶于29.5ml 0.5N NaOH與250ml四氫呋喃(THF)，在冰浴中冷卻至0℃，同時(shí)(保持pH恒定在pH8.5)歷經(jīng)大約30分鐘緩慢滴加4.476g(0.0177mol)聯(lián)苯磺酰氯的35mlTHF與29.52ml含水0.5N NaOH溶液。除去冰浴后，混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，用薄層色譜法(TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。在減壓下除去THF，殘余物用二乙醚萃取一次，萃取液用1N HCl酸化至pH1.5，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取幾次，萃取液干燥，在減壓下除去溶劑。剩余2.89g產(chǎn)物，可以進(jìn)一步反應(yīng)而無(wú)需進(jìn)一步純化。
第2階段轉(zhuǎn)化為酰胺將0.25g(0.596mmol)第1階段產(chǎn)物溶于50ml絕對(duì)THF，加入0.119g(0.63mmol)EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)和0.0845g(0.55mmol)1-羥基苯并三唑水合物，混合物攪拌30分鐘，然后小心地加入0.268ml(1.79mmol)N-(3-氨基丙基)嗎啉，混合物攪拌大約8小時(shí)。將其溶于水，用lN HCl酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取幾次，用稀NaCl洗滌，干燥并濃縮。產(chǎn)量250mg.
借助二氯甲烷/甲醇9∶1，可以通過(guò)硅膠色譜法進(jìn)行進(jìn)一步純化。
第3階段除去保護(hù)基團(tuán)將0.11g第2階段產(chǎn)物溶于5ml三氟乙酸與5ml二氯甲烷，在保護(hù)氣體下將混合物在室溫下攪拌大約3小時(shí)，直至反應(yīng)完全(TLC檢查)。濃縮后，混合物用二氯甲烷夾帶幾次，殘余物在減壓下干燥。剩余0.11g實(shí)施例5化合物，為三氟乙酸鹽。
方法B)實(shí)施例6 2-(聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-5-(2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代戊酸第1階段鄰苯二甲酰-L-谷氨酸酐與二氫吲哚的反應(yīng)將1.5g(0.0058mol)鄰苯二甲酰-L-谷氨酸酐溶于15ml絕對(duì)二噁烷，在10分鐘內(nèi)滴加0.813ml(0.0073mol)二氫吲哚的15ml二噁烷溶液。在40℃下加熱混合物，直至反應(yīng)完全(大約5小時(shí)，TLC檢查)，濃縮，混合物在減壓下用二氯甲烷夾帶幾次。產(chǎn)量2.7g(產(chǎn)物含有大約15mol％二噁烷)第2階段除去保護(hù)基團(tuán)將2.43g第1階段產(chǎn)物溶于30ml乙醇，加入0.39ml(0.0080mol)水合肼。混合物在80℃下攪拌3小時(shí)，在減壓下濃縮至干，將殘余物用50ml 25％含水乙酸溶解，混合物在80℃下加熱大約10分鐘。然后在冰浴中冷卻，用吸濾法濾出所得沉淀，將沉淀再次用乙酸溶解，反復(fù)進(jìn)行該操作。棄去剩余的鄰苯二酰肼殘余物。將合并后的濾液濃縮，得到0.7g產(chǎn)物。
第3階段引入N-芳基磺酰原子團(tuán)將0.5g(0.002mol)第2階段產(chǎn)物與0.45g(0.0033mol)碳酸鉀一起溶于50ml THF/水(1∶1)，在20分鐘內(nèi)滴加0.61g(0.0024mol)聯(lián)苯磺酰氯的50ml THF溶液?；旌衔镌赗T下攪拌，直至反應(yīng)完全(大約6至8小時(shí)，TLC檢查)，用二乙醚萃取一次，用1N HCl酸化至pH1.5，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取幾次，干燥，在減壓下濃縮。干燥后，剩余0.42g實(shí)施例6產(chǎn)物。
方法C)實(shí)施例8 2-(4’-氯聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-5-(2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代戊酸第1階段Cbz-Glu酸酐與2，3-二氫-1H-吲哚的反應(yīng)將5g(0.019mol)L-Cbz-谷氨酸酐與2.56ml(0.023mol)2，3-二氫-1H-吲哚-起溶于100ml絕對(duì)二甲基亞砜，溶液在室溫(RT)下攪拌30分鐘，進(jìn)一步在40℃下攪拌30分鐘，直至反應(yīng)完全(TLC檢查)。將混合物加入到水中，用乙酸乙酯萃取幾次，有機(jī)相用1N HCl和飽和NaCl溶液洗滌，干燥并濃縮。產(chǎn)量7.07g第2階段除去Cbz保護(hù)基團(tuán)在30分鐘內(nèi)將6.8g(0.018mol)第1階段產(chǎn)物溶于60ml 33％HBr/冰乙酸溶液，溶液在RT下攪拌，直至反應(yīng)完全(大約15小時(shí)，TLC檢查)。減壓濃縮后所得粗產(chǎn)物與二氯甲烷夾帶幾次，用甲醇/水(10∶1)溶解，濾出產(chǎn)物，干燥，再次在THF中攪拌進(jìn)行萃取。用吸濾法濾出并在減壓下干燥后，剩余2.13g結(jié)晶性氫溴酸鹽，純度為98％(根據(jù)HPLC)。
類似于實(shí)施例12第4階段進(jìn)行還原性除去保護(hù)基團(tuán)，得到2-氨基-5-(2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代戊酸的鹽酸鹽，收率85％。
第3階段2-(4’-氯聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-5-(2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代戊酸將0.33g(1mmol)第2階段產(chǎn)物溶于60ml THF/水(1∶1)，用滴定處理器和0.5N NaOH調(diào)pH為12.0。在恒定pH下，在大約45分鐘內(nèi)滴加0.345g(1.2mmol)4’-氯聯(lián)苯-4-磺酰氯的30ml THF溶液。混合物進(jìn)一步在pH12下攪拌2小時(shí)(TLC檢查)，用0.1N HCl處理至pH2，用乙酸乙酯萃取幾次，用水洗滌，干燥并濃縮。
產(chǎn)量0.395g，熔點(diǎn)182℃，純度超過(guò)92％4-氯聯(lián)苯磺酸是可檢測(cè)到的微量雜質(zhì)，可以通過(guò)色譜法或再沉淀法除去。
實(shí)施例12 5-(5-氟-2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代-2-(4’-吡咯烷-1-基聯(lián)苯-4-磺酰氨基)戊酸第l階段聯(lián)苯-4-基吡咯烷將10.0g(0.043mol)4-溴聯(lián)苯與3.7g(0.052mol)吡咯烷一起懸浮在600ml甲苯中，加入6.2g(0.0642mol)叔丁醇鈉和900mg催化劑二氯雙(三甲苯基膦)鈀(II)?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)，冷卻，用水/乙酸乙酯處理，有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。將殘余物溶于約300ml叔丁基甲基醚，加入50ml 1N揮發(fā)性HCl沉淀出產(chǎn)物的鹽酸鹽。
產(chǎn)量6.0g，熔點(diǎn)超過(guò)125℃(分解)第2階段4’-吡咯烷-1-基聯(lián)苯-4-磺酰氯在冷卻和保護(hù)氣體下，將6g(0.023mol)第1階段產(chǎn)物分批引入到11ml氯磺酸中，混合物在60℃下加熱3.5小時(shí)。溶液加入冰中，加入固體碳酸氫鈉調(diào)懸浮液pH為8，用吸濾法濾出所沉淀的產(chǎn)物，在減壓下干燥。
產(chǎn)量7g，熔點(diǎn)超過(guò)282℃(分解)第3階段Z-Glu酸酐與5-氟-2，3-二氫-1H-吲哚的反應(yīng)將8.8g(0.0334mol)L-Z-谷氨酸酐與5.5g(0.04mol)5-氟-2，3-二氫-1H-吲哚一起溶于150ml絕對(duì)二甲基亞砜中，溶液在RT下攪拌，直至反應(yīng)完全(大約3小時(shí)，TLC檢查)。將混合物加入到水中，用乙酸乙酯萃取幾次，有機(jī)相用1N HCl和飽和NaCl洗滌，干燥并濃縮。
產(chǎn)量13.2g第4階段除去Z保護(hù)基團(tuán)將13g(0.0325mol)第3階段產(chǎn)物溶于450ml甲醇與33ml 1NHCl，加入一滿匙尖鈀-碳，混合物在40巴和60℃下氫化，直至反應(yīng)完全(TLC檢查)。將過(guò)濾并濃縮后所得粗產(chǎn)物在回流下溶于THF，冷卻后濾出剩余的固體鹽酸鹽，在減壓下干燥。
產(chǎn)量7.1g，熔點(diǎn)超過(guò)212℃第5階段5-(5-氟-2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代-2-(4’-吡咯烷-1-基聯(lián)苯-4-磺酰氨基)戊酸將0.303g(1mmol)第4階段產(chǎn)物溶于60ml THF/水(1∶1)，用滴定處理器(686型，Metrohm)和0.5N NaOH調(diào)pH為12.0。在保持pH恒定的同時(shí)，在大約45分鐘內(nèi)滴加0.39g(1.2mmol)第2階段產(chǎn)物的40ml THF溶液?；旌衔镞M(jìn)一步在pH12下攪拌2小時(shí)(TLC檢查)，用0.1N HCl處理直至pH達(dá)到2，用乙酸乙酯萃取幾次，萃取液用水洗滌，干燥并濃縮。產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(二氯甲烷/甲醇95∶5)。
產(chǎn)量0.393g，熔點(diǎn)216℃方法D)實(shí)施例15 2-(4’-氯聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-5-(2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代戊酸的氨基三丁醇鹽將104.5g(0.21mol)根據(jù)實(shí)施例8的化合物懸浮在1000ml乙醇中，溫?zé)嶂?0℃。然后向其中加入25.4g氨基丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇，TRIS)的100ml水溶液。混合物迅速加熱至回流，趁熱過(guò)濾。澄清的濾液冷卻至RT，有鹽沉淀出來(lái)。用吸濾法濾出，用9∶1乙醇/水洗滌兩次，每次150ml，在干燥器內(nèi)干燥。
產(chǎn)量93.9g(72％)氨基丁三醇鹽實(shí)施例16 2-(4’-氯聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-5-(2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代戊酸三-(2-羥乙基銨)將0.05g實(shí)施例8產(chǎn)物溶于3.18g丙酮，加入0.01g三乙醇胺，溶液過(guò)濾，放置在TLC腔內(nèi)的開(kāi)口埃倫邁厄容器中，其底部覆蓋大約1cm叔丁基甲基醚。大約10小時(shí)后開(kāi)始生成晶體，4至5天后完成。傾析除去上清液溶劑，所得產(chǎn)物在減壓下干燥。
產(chǎn)量0.06g，熔點(diǎn)120℃表1的實(shí)施例1至5是按照方法A)制備的，實(shí)施例6和7是按照方法B)制備的，實(shí)施例8至14是按照方法C)制備的。實(shí)施例13的引入芳基磺酰側(cè)鏈所需原料(4’-嗎啉-4-基聯(lián)苯-4-磺酰氯)是按照方法C)第1階段制備的。
表1
藥理學(xué)實(shí)施例人基質(zhì)溶素和嗜中性膠原酶的催化域的酶活性的準(zhǔn)備和測(cè)定按照Ye等(《生物化學(xué)》31(1992)11231-11235)或Weithmann等(《炎癥研究》46(1997)246-252)準(zhǔn)備這兩種酶——基質(zhì)溶素(MMP-3)和嗜中性膠原酶(MMP-8)。關(guān)于對(duì)酶活性抑制作用的測(cè)量，將70μl緩沖溶液和10μl酶溶液用10μl 10％(v/v)二甲基亞砜水溶液培養(yǎng)15分鐘，該二甲基亞砜水溶液可選地含有酶抑制劑。加入含有1mmol/l底物的10μl 10％(v/v)二甲基亞砜水溶液后，用熒光分光光度法監(jiān)測(cè)酶反應(yīng)(328nm(ex)/393nm(em))。酶活性以消光增值/分鐘表示。測(cè)定每種情況下導(dǎo)致50％酶抑制作用的抑制劑濃度，作為IC50值列在表2中。緩沖溶液含有0.05％Brij(Sigma，Deisenhofen，Germany)和0.1mol/l哌嗪-N，N’-雙[2-乙磺酸]/NaOH、0.1mol/l NaCl、0.01mol/l CaCl2和0.1mol/l哌嗪-N，N’-雙[2-乙磺酸](pH＝6.5)。酶溶液含有5μg/ml按照Ye等準(zhǔn)備的酶域之一。底物溶液含有1mmol/l熒光基質(zhì)(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2’，4’-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰-Ala-Arg-NH2(Bachem，Heidelberg，Germany)。
表2
根據(jù)實(shí)施例8的2-(4’-氯聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-5-(5-氟-2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代戊酸的游離酸和根據(jù)實(shí)施例15的它的氨基丁三醇鹽的水溶性測(cè)定1.所用原料1.1供試物a)根據(jù)實(shí)施例8的化合物；2-(4’-氯聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-5-(5-氟-2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代戊酸b)根據(jù)實(shí)施例15的化合物；2-(4’-氯聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-5-(5-氟-2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代戊酸的氨基丁三醇鹽1.2試劑-水去離子的，-乙腈LiChrosolv(Merck)，-二乙胺用于合成(Merck)，-乙酸濃度1N(Merck)2.實(shí)驗(yàn)步驟2.1 2-(4’-氯聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-5-(5-氟-2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代戊酸先將根據(jù)1.1a)的大約50mg供試物加入到100ml埃倫邁厄燒瓶?jī)?nèi)。加入10ml水后，混合物在25℃下攪拌。在2小時(shí)和3小時(shí)后，取等分試樣，離心。各取1ml上清液用移動(dòng)相稀釋至10ml。借助HPLC測(cè)定活性組分相對(duì)內(nèi)標(biāo)的濃度。
重復(fù)該實(shí)驗(yàn)。
2.2 2-(4’-氯聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-5-(5-氟-2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代戊酸的氨基丁三醇鹽先將根據(jù)1.1b)的大約800mg氨基丁三醇鹽加入到100ml埃倫邁厄燒瓶?jī)?nèi)。加入10ml水后，混合物在25℃下攪拌。在2小時(shí)和3小時(shí)后，取等分試樣，離心。各取1ml上清液用移動(dòng)相稀釋至100ml。借助HPLC測(cè)定活性組分相對(duì)內(nèi)標(biāo)的濃度。
權(quán)利要求
1.式I化合物 和/或式I化合物的立體異構(gòu)形式和/或式I化合物的生理學(xué)上可耐受的鹽，其中R1是1.苯基，2.單或二取代的苯基，取代基是2.1.直鏈、環(huán)狀或支鏈(C1-C6)-烷基，2.2.羥基，2.3.(C1-C6)-烷基-C(O)-O-，2.4.(C1-C6)-烷基-O-，2.5.(C1-C6)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-，2.6.鹵素，2.7.-CF3，2.8.-CN，2.9.-NO2，2.10.HO-C(O)-，2.11.(C1-C6)-烷基-O-C(O)-，2.12.亞甲二氧基，2.13.R4-(R5)N-C(O)-，2.14.R4-(R5)N-，或2.15.選自下組的雜環(huán)異噁唑烷、嗎啉、異噻唑烷、硫代嗎啉、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡啶、氮雜、哌啶、噁唑、異噁唑、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、二氮雜、硫代嗎啉、嘧啶和吡嗪，它是未取代的或者如2.1至2.14中R1所述被取代，或3.選自下組3.1至3.15的雜芳基，它是未取代的或者如2.1至2.14中R1所述被取代，3.1.吡咯，3.2.吡唑，3.3.咪唑，3.4.三唑，3.5.噻吩，3.6.噻唑，3.7.噁唑，3.8.異噁唑，3.9.吡啶，3.10.嘧啶，3.11.吲哚，3.12.苯并噻吩，3.13.苯并咪唑，3.14.苯并噁唑，或3.15.苯并噻唑，R2、R4和R5是相同或不同的，是1.氫原子，2.(C1-C6)-烷基-，3.HO-C(O)-(C1-C6)-烷基-，4.苯基-(CH2)n-，其中苯基是未取代的或者如2.1至2.14中R1所述被單或二取代，n是整數(shù)0、1或2，或5.吡啶甲基，或者6.R4和R5與環(huán)氨基一起形成4至7元環(huán)，其中如果適當(dāng)?shù)脑?，有一個(gè)碳原子被-O-、-S-或-NH-取代，R3是1.-(C1-C4)-烷基-C(O)-N(R6)-R7，其中R6和R7與它們所鍵合的氮一起形成子式IIa、IIb或IIe原子團(tuán) 其中在子式IIa、IIb或IIe中，q是整數(shù)0、1或2，r是整數(shù)0或1，Z是碳、氮、氧或硫原子，或共價(jià)鍵，R8是氫原子，或者具有上面2.1至2.14下R1所述含義，2.-(C1-C4)-烷基-C(O)-Y，其中Y是子式IIc或IId原子團(tuán) 其中在子式IIc和IId中，R8是氫原子，或者具有上面2.1至2.14下R1所述含義，R9是2.1.氫原子，2.2.(C1-C6)-烷基-，2.3.HO-C(O)-(C1-C6)-烷基-，2.4.苯基-(CH2)n-，其中苯基是未取代的或者如2.1至2.14下R1所述被單或二取代，n是整數(shù)0、1或2，或2.5.吡啶甲基，或3.-(C1-C4)-烷基-C(O)-N(R9)-(CH2)o-N(R4)-R5，其中R9具有上述含義，o是整數(shù)2、3、4或5，R4和R5具有上述含義，A是a)共價(jià)鍵，b)-O-，c)-CH＝CH-，或d)-C≡C-，B是a)-(CH2)m-，其中m是整數(shù)0、1、2、3、4、5或6，b)-O-(CH2)p，其中p是從1至5的整數(shù)，或c)-CH＝CH-，X是-CH＝CH-、氧原子或硫原子。
2.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的式I化合物，其中R1是1.苯基，或2.單取代的苯基，取代基是2.1.直鏈、環(huán)狀或支鏈(C1-C6)-烷基-，2.2.-OH，2.3.(C1-C6)-烷基-C(O)-O-，2.4.(C1-C6)-烷基-O-，2.5.(C1-C6)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-，2.6.鹵素，2.7.-CF3，或2.8.R4-(R5)N-，R2、R4和R5是相同或不同的，是1.氫原子，2.(C1-C6)-烷基-，或者3.R4和R5與環(huán)氨基一起形成4至7元環(huán)，其中如果適當(dāng)?shù)脑挘幸粋€(gè)碳原子被-O-、-S-或-NH-取代，R3是1.-(C1-C4)-烷基-C(O)-N(R6)-R7，其中R6和R7與它們所鍵合的氮一起形成子式IIa原子團(tuán)，其中在子式IIa中，q是整數(shù)0或1，Z是碳、氮、氧或硫原子，R8是氫原子，或者具有上面2.1至2.8下R1所述含義，2.-(C1-C4)-烷基-C(O)-Y，其中Y是子式IIc或IId原子團(tuán)，其中在子式IIc和IId中，R8是氫原子，或者具有上面2.1至2.8下R1所述含義，R9是氫原子，或3.-(C1-C4)-烷基-C(O)-N(R9)-(CH2)o-N(R4)-R5，其中R9是氫原子，o是整數(shù)2或3，R4和R5是相同或不同的，是1.氫原子，2.(C1-C6)-烷基-，或者3.R4和R5與環(huán)氨基一起形成4至7元環(huán)，其中如果適當(dāng)?shù)脑?，有一個(gè)碳原子被-O-、-S-或-NH-取代，A是共價(jià)鍵或-O-，B是a)-(CH2)m-，其中m是整數(shù)0、1或2，或b)-O-(CH2)p，其中p是整數(shù)1或2，X是-CH＝CH-。
3.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的式I化合物，其中R1是1.苯基，或2.單取代的苯基，取代基是2.1.氯，2.2.溴，2.3.氟，2.4.吡咯烷，或2.5.嗎啉，R2是氫原子，R3是1.-(C1-C4)-烷基-C(O)-N(R6)-R7，其中R6和R7與它們所鍵合的氮一起形成子式IIa原子團(tuán)，其中在子式IIa中，q是整數(shù)0或1，Z是碳原子，R8是氫原子、氯、溴或氟，2.-(C1-C4)-烷基-C(O)-Y，其中Y是子式IIc或IId原子團(tuán)，其中在子式IIc和IId中，R8和R9各自是氫原子，或3.-(C1-C4)-烷基-C(O)-N(R9)-(CH2)o-N(R4)-R5，其中R9是氫原子，o是整數(shù)2或3，R4和R5是相同或不同的，彼此獨(dú)立地是1.氫原子，2.苯基，或3.嗎啉，A是共價(jià)鍵或-O-，B是共價(jià)鍵，X是-CH＝CH-。
4.如權(quán)利要求1或2所要求保護(hù)的式I化合物，它是選自下組的化合物2-(聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-4-(萘-1-基氨基甲?；?丁酸、2-(聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-4-(萘-2-基氨基甲?；?丁酸、2-(聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-4-(2-苯氨基乙基氨基甲?；?丁酸、2-(4’-氯聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-4-(3-嗎啉-4-基丙基氨基甲?；?丁酸、4-(3-(4-(聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-4-羧基丁酰氨基)丙基)嗎啉-4-鎓三氟乙酸鹽、2-(聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-5-(2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代戊酸、5-(2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代-2-(4’-吡咯烷-1-基聯(lián)苯-4-磺酰氨基)戊酸、2-(4’-氯聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-5-(2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代戊酸、2-(4’-溴聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-5-(2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代戊酸、2-(4’-氯聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-5-(5-氟-2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代戊酸、2-(4’-溴聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-5-(5-氟-2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代戊酸、5-(5-氟-2，3-二氫吲哚-1-基)-5-氧代-2-(4’-吡咯烷-1-基聯(lián)苯-4-磺酰氨基)戊酸或5-(5-氟-2，3-二氫吲哚-1-基)-2-(4’-嗎啉-4-基聯(lián)苯-4-磺酰氨基)-5-氧代戊酸。
5.如權(quán)利要求4所要求保護(hù)的式I化合物，它是2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇鹽、三甲胺鹽、三乙胺鹽、乙醇胺鹽或三乙醇胺鹽。
6.如權(quán)利要求1至5一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式I化合物的制備方法，該方法包括a)在一種堿的存在下，或者如果適當(dāng)?shù)脑捲谝环N脫水劑的存在下，使式II氨基羧酸 其中R11是氫原子或肽化學(xué)常用的酯保護(hù)基團(tuán)，s是整數(shù)0、1、2或3，R10是原子團(tuán)-OR12，其中R12是在R11的存在下可以裂解的酯保護(hù)基團(tuán)或氫原子，或者R10是原子團(tuán)-N(R6)-R7，其中R6和R7是如權(quán)利要求1的式I所定義的，與式III磺酸衍生物反應(yīng)， 其中R1、X、A和B是如式I所定義的，Y是鹵原子、咪唑基或OR13，其中R13是氫原子、(C1-C6)-烷基、苯基或芐基，它是可選被取代的，得到式IV化合物 其中R1、A、X、B、R2、s、R10和R11具有上述含義，然后在保護(hù)基團(tuán)R11的存在下，除去可能包括在原子團(tuán)R10中的保護(hù)基團(tuán)R12，然后通過(guò)肽化學(xué)已知的適當(dāng)?shù)聂然罨饔靡朐訄F(tuán)-N(R6)-R7，接著除去所包括的保護(hù)基團(tuán)R11，得到式I化合物，或者b)使式V氨基酸酐 其中R13是氫原子，R14是肽化學(xué)已知的N-保護(hù)基團(tuán)，或者R13和R14是環(huán)狀N-保護(hù)基團(tuán)，例如苯二甲酰亞氨基，s是如上述方法a)所定義的，與伯或仲原子團(tuán)-N(R6)-R7進(jìn)行環(huán)打開(kāi)反應(yīng)，得到式VI中間體 其中R13、R14、s、R6和R7具有上述含義，其中這種環(huán)打開(kāi)反應(yīng)因保護(hù)基團(tuán)和反應(yīng)條件而異，通常區(qū)域選擇性地得到如式VI所示異構(gòu)體，如果存在區(qū)域異構(gòu)體混合物，那么可以通過(guò)結(jié)晶法或色譜法加以進(jìn)一步富集，然后裂解所包括的保護(hù)基團(tuán)R13和/或R14，同時(shí)釋放出胺，然后如a)下所述與式III磺酸衍生物進(jìn)行N-磺化，得到式I產(chǎn)物，或者c)將由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)而以對(duì)映異構(gòu)形式存在的按照方法a)或b)制備的式I化合物拆分為純的對(duì)映異構(gòu)體，方法是與對(duì)映異構(gòu)純的酸或堿生成鹽、手性固定相色譜法或借助手性對(duì)映異構(gòu)純的化合物例如氨基酸進(jìn)行衍生，分離所得到的非對(duì)映異構(gòu)體，除去手性輔助基團(tuán)，或者d)分離按照方法a)、b)或c)制備的式I化合物為游離形式，或者如果存在酸性或堿性基團(tuán)，則轉(zhuǎn)化為生理學(xué)上可耐受的鹽。
7.藥物，其中含有有效量的如權(quán)利要求1至5一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式I化合物以及藥學(xué)上適合的且生理學(xué)上可耐受的賦形劑、添加劑和/或其它活性化合物和助劑。
8.至少一種如權(quán)利要求1至5一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式I化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于有基質(zhì)降解性金屬蛋白酶參與其過(guò)程的疾病的預(yù)防和治療。
9.如權(quán)利要求8所要求保護(hù)的用途，用于預(yù)防和治療變性性關(guān)節(jié)疾病，例如骨關(guān)節(jié)病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬、關(guān)節(jié)創(chuàng)傷后的軟骨溶解或相對(duì)較長(zhǎng)的關(guān)節(jié)固定術(shù)，例如在半月板或髕骨損傷之后或韌帶撕裂的治療；或結(jié)締組織疾病，例如膠原性疾病、牙周病、傷口愈合性疾病和慢性運(yùn)動(dòng)器官疾病，例如炎癥、免疫性或代謝性急性與慢性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、肌痛和骨代謝疾病，例如骨質(zhì)疏松；或血管疾病，例如血管閉塞、動(dòng)脈粥樣硬化噬斑或動(dòng)脈瘤，特別適用于威脅性破裂或任何發(fā)病機(jī)理的狹窄；或者用于治療炎癥，包括傷口和潰瘍，特別是皮膚上的；癌癥，用于阻斷或檢查轉(zhuǎn)移瘤的形成和蔓延，以及乳腺癌癥；或惡病質(zhì)、食欲缺乏、膿毒性休克、牙周變性或牙周炎。
10.藥物的制備方法，該方法包括利用藥學(xué)上適合的且生理學(xué)上可耐受的載體，如果適當(dāng)?shù)脑掃€利用合適的活性化合物、添加劑或助劑，將至少一種如權(quán)利要求1至5一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式I化合物制成合適的給藥劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物和/或式Ⅰ化合物的立體異構(gòu)形式和/或式Ⅰ化合物的生理學(xué)上可耐受的鹽,它們適合于制備藥物,該藥物用于有基質(zhì)降解性金屬蛋白酶參與其過(guò)程的疾病的治療和預(yù)防。
文檔編號(hào)C07D209/08GK1332724SQ99812932
公開(kāi)日2002年1月23日 申請(qǐng)日期1999年10月21日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月6日
發(fā)明者W·施瓦布, W·索瓦特, M·舒多克, B·哈斯 申請(qǐng)人:阿文蒂斯藥物德國(guó)有限公司