專利名稱：旋光二氫吲哚－2－羧酸或其衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及旋光N-?；?二氫吲哚-2-羧酸的制備方法，其中用旋光拆解劑與N-?；?二氫吲哚-2-羧酸的對映體混合物接觸，由得到的非對映異構(gòu)的鹽分離出旋光N-?；溥胚?2-羧酸。
這種方法公開于JP-A-61030572中，其中使用N-異丙基-苯基丙氨醇作為拆解劑。
該已知方法的缺點是需要進行重結(jié)晶以使對映體過量(e.e)超過95％(95.4％)。
本發(fā)明提供了一種方法，它沒有上述缺點。
根據(jù)本發(fā)明，它是通過使用如下式1化合物作為拆解劑而實現(xiàn)的
其中R1代表一個(1-20C)的烷基，R2為(4-20C)的(雜)芳基，或者R1和R2與它們連接的C原子一起形成一個與(4-20C)的(雜)芳基稠合的5-8個碳原子的環(huán)烷基。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用本發(fā)明的拆解劑可以以高產(chǎn)率制備出對映體過量高的旋光二氫吲哚-2-羧酸。
合適的拆解劑的實例是式(1)化合物，其中R1代表有1-20個C原子的烷基，它可以被例如一個或多個硝基、巰基、羥基、烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、硫基或鹵素取代，R2代表一個(雜)芳基，例如取代或末取代的苯基、萘基、吡啶基或嘧啶基，它可以被例如一個或多個氨基、硝基、巰基、羥基、烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、硫基或鹵素取代，或者R1和R2與它們所連接的C原子一起形成一個與(雜)芳基稠合的環(huán)烷基，它可以被例如一個或多個氨基、硝基、巰基、羥基、烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、硫基或鹵素取代。優(yōu)選R2代表取代或末取代的苯基，R1代表羥烷基，或者R1和R2與它們所連接的C原子一起形成一個與(雜)芳基稠合的環(huán)烷基，例如(1R,2R)或(1S,2S)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇或(1R,2R)或(1S,2S)-1-苯基-2-氨基-1,3-丙二醇。
不同化學(xué)組成的拆解劑的混合物，例如(1R,2R)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇和(1S,2S)-1-苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的混合物，也很適合作為拆解劑使用。在旋光拆解劑混合物中使用的拆解劑優(yōu)選各自以旋光形式存在于混合物中。
N-酰基-二氫吲哚-2-羧酸中的?；梢允抢缁鶊FR-C(O)-，其中R是烷基、烷氧基、芳基或芳氧基，例如帶有10個碳原子；優(yōu)選R是甲基。
進行拆解的溫度優(yōu)選在20至150℃之間，特別是50-100℃。進行拆解的壓力不很重要。自實用角度考慮，拆解優(yōu)選在常壓下進行。
可用于拆解的合適的溶劑的實例是水，醇尤其是甲醇、乙醇、異丙醇。優(yōu)選用醇作為溶劑(可任選與水混合)，如乙醇，或醇的混合物(可任選與水混合)，如甲醇/乙醇混合物。也可以由漿體開始進行拆解。溶劑的數(shù)量、溫度和旋光拆解劑的當(dāng)量數(shù)最好是選擇或使溶劑、旋光拆解劑和將要拆解的對映體混合物構(gòu)成的混合物(恰好)的溶液狀態(tài)。為實現(xiàn)更好的可重復(fù)的結(jié)晶，最好是加入拆解劑與所需的N-?；?二氫吲哚-2-羧酸對映體的鹽作為晶種，這樣通常能得到晶體大小分布更好的非對映異構(gòu)的鹽。
使用的拆解劑的數(shù)量優(yōu)選大于按對映體混合物中存在的所需對映體數(shù)量計算出的1倍當(dāng)量。當(dāng)起始混合物是外消旋混合物時，使用的拆解劑的數(shù)量優(yōu)選為按要拆解的對映體混合物總量計算出的0.5-1當(dāng)量，尤其是0.55-0.70當(dāng)量，特別是0.65-0.7當(dāng)量。拆解劑的對映體純度優(yōu)選盡可能高，尤其是高于90％，特別是高于95％。
如果需要，原則上可以回收拆解劑并重新使用，例如通過萃取或結(jié)晶。
旋光N-?；?二氫吲哚-2-羧酸隨后可以由非對映異構(gòu)的鹽按照通常已知的方法經(jīng)過脫鹽得到，例如用酸處理，如用無機酸，特別是鹽酸水溶液或硫酸。溫度可選擇為例如20-100℃，優(yōu)選60-70℃，隨后可通過冷卻回收旋光性N-?；?二氫吲哚-2-羧酸。
這種旋光N-?；?二氫吲哚-2-羧酸隨后可通過脫酰作用，例如借助酸或堿，轉(zhuǎn)化成旋光性二氫吲哚-2-羧酸。如果需要，脫鹽與脫酰作用可以一步完成，即，不必分離中間產(chǎn)物。
如果需要，在自母液中回收之后，可以將N-?；?二氫吲哚-2-羧酸的不想要的對映體按照例如JP-A-61083159和JP-A-02225463中所述進行外消旋作用。
對映體的外消旋混合物很適合利用2-苯腙基丙酸(衍生物)，例如游離酸或酯，尤其是烷基酯或芳基酯，特別是乙酯，通過費歇爾吲哚環(huán)化法制備；可任選地水解成游離酸；吲哚-2-羧酸(衍生物)經(jīng)N-?；瓦€原，生成相應(yīng)的二氫吲哚-2-羧酸(衍生物)。這些步驟的次序并不特別重要。在費歇爾吲哚環(huán)化反應(yīng)中優(yōu)選從乙酯開始，然后將酯水解生成游離酸，再將酸酰化成N-?；?吲哚-2-羧酸，最后將N-?；?吲哚-2-羧酸還原成相應(yīng)的N-酰基-二氫吲哚-2-羧酸。因此，本發(fā)明還涉及由2-苯腙基丙酸(衍生物)制備旋光二氫吲哚-2-羧酸(衍生物)的方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用這種方法可以以高效率制備對映體過量高的旋光二氫吲哚-2-羧酸。(s)-二氫吲哚-2-羧酸是制備培哚普利(Perindopril)的中間體。
費歇爾吲哚環(huán)化反應(yīng)在酸催化劑存在下進行，例如無機酸，特別是HBr；磺酸，特別是甲磺酸和對甲苯磺酸；BF3O(ET)2；金屬鹵化物，特別是ZnCl2。
最好是，由苯肼和丙酮酸或丙酮酸酯通過在合適的有機溶劑(例如冰乙酸、苯、甲苯)中縮合來制備2-苯腙基丙酸(衍生物)，形成的水通過(共沸)蒸餾除去。但是，也可以將2-苯腙基丙酸(衍生物)分離，隨后將得到的腙用于費歇爾吲哚環(huán)化反應(yīng)。
費歇爾吲哚環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)介質(zhì)優(yōu)選盡可能地是無水的，因為水會產(chǎn)生不良的副反應(yīng)，特別是2-苯腙基丙酸(衍生物)的水解。
考慮到2-苯腙基丙酸(衍生物)的穩(wěn)定性、費歇爾吲哚環(huán)化反應(yīng)期間中間體和產(chǎn)物在非極性溶劑(例如芳烴，特別是苯和甲苯)中的溶解度，以及丙酮酸酯的可得到性，作為2-苯腙基丙酸的衍生物優(yōu)選使用乙酯。
2-苯腙基丙酸(衍生物)的幾何構(gòu)型(順/反)對于費歇爾吲哚環(huán)化反應(yīng)的產(chǎn)率影響很小，因為在反應(yīng)條件下由于酸催化劑的作用會發(fā)生異構(gòu)化作用。
合適的溶劑有例如羧酸，特別是乙酸；芳烴，特別是苯、甲苯、二甲苯或其混合物；或醇，特別是與所用的酯相對應(yīng)的醇，例如在使用乙酯時的乙醇。
為了安全和避免不良的氧化反應(yīng)，優(yōu)選使用氮氣氛。
費歇爾吲哚環(huán)化反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選為15-140℃，特別是15-50℃最好是20-35℃，這是綜合考慮了反應(yīng)物/產(chǎn)物的穩(wěn)定性、選擇性和費歇爾吲哚環(huán)化反應(yīng)的速度的結(jié)果。
使用的酸催化劑的數(shù)量優(yōu)選為1-1.5當(dāng)量，優(yōu)選是1-1.3當(dāng)量。最低需要是1當(dāng)量，因為與所形成的NH3形成鹽會使催化劑失活。
為了防止吲哚-2-羧酸衍生物與丙酮酸(衍生物)在吲哚環(huán)的自由的3-位上發(fā)生后繼反應(yīng)，在原位制備2-苯腙基丙酸(衍生物)的情況下，優(yōu)選使用相對于丙酮酸(衍生物)略有過量的苯肼。
吲哚-2-羧酸酯與水的水解優(yōu)選在堿存在下進行，特別是在氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下進行，或者，當(dāng)在兩相體系中進行水解時，借助于相轉(zhuǎn)移催化劑，例如溴化四丁銨和堿，特別是上述的堿。如果需要，可以在費歇爾吲哚環(huán)化反應(yīng)的后處理之后，對末分離的吲哚-2-羧酸酯進行水解。
吲哚-2-羧酸(衍生物)或二氫吲哚-2-羧酸(衍生物)用合適的酰化劑進行?；瘍?yōu)選在堿性有機環(huán)境中進行。如果需要，可以使用?；呋瘎?，例如吡啶或4-二甲基氨基吡啶?？梢宰鳛轷；瘎┦褂玫挠欣珲；?特別是乙酰氯和三氟乙酰氯)、酸酐(特別是乙酸酐)和烷氧基羰基氯(尤其是叔丁氧羰基氯)。酰化反應(yīng)中可以使用的合適的堿有例如羧酸鹽(特別是乙酸鈉和乙酸鉀)、胺(特別是三乙胺)、氫氧化物(特別是與相轉(zhuǎn)移催化劑一起用的氫氧化鈉)。作為溶劑，可以使用普通溶劑，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸叔丁酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸酐和丙酮。
進行?；磻?yīng)的溫度優(yōu)選在-5℃和所選用的溶劑的回流溫度之間，特別是0-25℃，最好是0-5℃。
堿的用量優(yōu)選為按照需?；幕衔飻?shù)量計算出的1-2倍當(dāng)量，特別是1.25-1.8當(dāng)量。優(yōu)選依次加入溶劑、堿和催化劑，隨后是吲哚-2-羧酸(衍生物)，最后加入酰化劑。
由吲哚-2-羧酸開始，優(yōu)選使用丙酮、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶和乙酸酐的混合物。
將任選酰化的吲哚化合物還原成相應(yīng)的二氫吲哚化合物，可以通過例如化學(xué)還原法、催化氫化或轉(zhuǎn)移氫化來進行。優(yōu)選借助H2和貴金屬催化劑，由N-?；胚?2-羧酸進行催化氫化。
作為催化劑，已知的氫化催化劑是適用的，例如以金屬為基礎(chǔ)的催化劑，如Pd、Pt、Ru、Rh或Ni，特別是承載在載體(例如碳)上的這類催化劑。催化劑中金屬的數(shù)量并非關(guān)鍵，在已知的催化劑中按載體的量計算，此數(shù)量常為5-20％(重量)金屬。
氫化反應(yīng)優(yōu)選在50-100℃的溫度下進行，尤其是50-85℃。所用的壓力可以在很寬的范圍內(nèi)變化，優(yōu)選為0.1-10MPa。
作為溶劑，可以使用例如酯類(尤其是乙酸乙酯)、羧酸(尤其是冰乙酸)和低級烷基(1-4C)醇類(尤其是異丙醇、乙醇、甲醇和正丙醇)。
現(xiàn)在將根據(jù)以下實施例來說明本發(fā)明，但并非是對它的限制。
實施例Ⅰ費歇爾吲哚環(huán)化生成吲哚-2-羧酸乙酯將59g丙酮酸乙酯在500ml甲苯中的溶液加熱回流，期間加入55g苯肼。利用Dean-Stark裝置蒸出約8ml水。冷卻后在15-20℃下于1小時內(nèi)引入52.5gHBr氣，隨后在15℃下攪拌1小時。加入150ml水并加熱至55℃。分離出水相后，有機相再用50℃的150ml水萃取。從有機相中蒸出250ml甲苯，將有機相冷卻到20℃。加入400ml異十二烷，濾出形成的固體，用30ml異十二烷洗三次，干燥后得到71.5g吲哚-2-羧酸乙酯，相當(dāng)于產(chǎn)率為75.7％。純度95.5％w/w(HPLC)。
實施例Ⅱ費歇爾吲哚環(huán)化生成吲哚-2-羧酸。
將7ml丙酮酸在40-55℃下加到10ml苯肼在100ml冰乙酸中的溶液里。冷卻到0℃后，濾出已結(jié)晶的腙并用冰乙酸洗。得到14.3g黃色的2-苯腙基丙酸，相當(dāng)于產(chǎn)率為80％。向1.78g該腙在50ml冰乙酸中的溶液里加入1.75ml 33％的HBr冰乙酸溶液，隨后在40℃下攪拌2小時。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)代將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘余物溶在NaOH水溶液中。中和至pH=2之后，濾出所形成的沉淀，用水洗，得到0.85g吲哚-2-羧酸，相當(dāng)于產(chǎn)率為53％。
實施例Ⅲ水解成吲哚-2-羧酸將189g吲哚-2-羧酸乙酯、750ml水和88g 50％NaOH的混合物加熱回流，此時所有物質(zhì)均溶解。在攪拌15分鐘后，冷卻至50℃，慢慢加入125g 33％鹽酸水溶液至pH2。冷卻至15℃后，濾出固體，用水洗，空氣干燥。這得到159.1g吲哚-2-羧酸，相當(dāng)于產(chǎn)率為98.8％。純度99.6％w/w(用氫氧化鈉滴定)。熔點204.5-205.5℃。
實施例Ⅳ?；蒒-乙?；胚?2-羧酸在40-50℃下將64.4g吲哚-2-羧酸加到0.48g 4-二甲基氨基吡啶和70ml三乙胺在100ml丙酮中的溶液里，隨后在45℃下攪拌15分鐘。冷卻到20℃后，在20-25℃下加入42ml乙酸酐，接著攪拌45分鐘。將得到的混合物倒入52ml 33％鹽酸水溶液、100g冰和160ml水的混合物中，在15℃下攪拌1小時。濾出固體，用冰水洗后干燥。得到74.7g N-乙?；胚?2-羧酸，相當(dāng)于產(chǎn)率為92.6％。
實施例Ⅴ氫化生成N-乙?；溥胚?2-羧酸將60g N-乙?；胚?2-羧酸、360ml冰乙酸和3g 10％Pa/C的混合物加熱至75℃，隨后通入氮氣30分鐘。引入氫氣，直至不再吸收氫為止(5.5小時之后)。經(jīng)硅藻土濾除Pd/C。將濾液蒸發(fā)至約60g殘余物，加入300ml乙酸叔丁酯并回流加熱。冷卻到10℃后，濾出固體，用乙酸叔丁酯洗，空氣干燥。得到54g N-乙?；溥胚?2-羧酸，相當(dāng)于產(chǎn)率87.8％。
實施例Ⅵ用(+)(1S,2S)-1-苯基-2-氨基-1,3-丙二醇拆解N-乙?；溥胚?2-羧酸在加熱至60℃和機械攪拌下，將100g N-乙酰基二氫吲哚-2-羧酸(純度96.5％)溶在835ml含有90％乙醇(EtOH)、5％水和5％甲醇(MeOH)的混合物中。在60℃于30分鐘內(nèi)分批加入54.5g/0.69當(dāng)量(1S,2S)-1-苯基-2-氨基-1,3-丙二醇([α]20D=+25.7°(c=1,MeOH))。最終發(fā)生鹽的自發(fā)結(jié)晶。在60-66℃下再攪拌30分鐘之后，冷卻到15℃，接著再攪拌30分鐘。在經(jīng)過P4玻璃過濾器過濾后，用120ml乙醇洗三次?？諝飧稍镏?，得到68.9g灰白色的(s)-N-乙?；溥胚?2-羧酸-(1S,2S)-1-苯基-2-氨基-1,3-丙二醇鹽，相當(dāng)于產(chǎn)率37.8％。對映體過量=96.3％(手性HPLC)。
實施例Ⅶ用(-)(1R,2R)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇拆解N-乙?；溥胚?2-羧酸在加熱至76℃和機械攪拌下，將200g N-乙?；溥胚?2-羧酸(純度96.5％)溶在1760ml含90％EtOH、5％水和5％MeOH的混合物中。在73-76℃下于30分鐘內(nèi)分批加入138g/0.69當(dāng)量(1R,2R)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇(99.5％化學(xué)純，[α]20D=-28.5°(c=0.4,1NHCl))。冷卻到70℃后，加1克S-鹽作為晶種，隨后在3.5小時內(nèi)冷卻到15℃，繼續(xù)攪拌。在經(jīng)過P4玻璃過濾器過濾后，用200ml乙醇洗3次?？諝飧稍镏螅玫?58.1g黃色的(s)-N-乙?；溥胚?2-羧酸-(1R,2R)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇鹽，相當(dāng)于產(chǎn)率為40.3％。對映體過量=99.0％(手性HPLC)。
實施例Ⅷ用(-)(1R,2R)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇在無水乙醇中拆解N-乙酰基二氫吲哚-2-羧酸在加熱至70℃和機械攪拌下，將25g N-乙?；溥胚?2-羧酸(純度96.5％)溶在300ml無水乙醇中。在66-70℃下于30分鐘內(nèi)分批加入17.25g/0.69當(dāng)量(1R,2R)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇(99.5％化學(xué)純，[α]20D=-28.5°(c=0.4,1NHCl))。發(fā)生自發(fā)結(jié)晶。在69-70℃下再攪拌30分鐘后，在2.5小時內(nèi)冷卻至18℃，隨后再攪拌30分鐘。經(jīng)P4玻璃過濾器過濾后，用30ml乙醇洗3次。空氣干燥之后，得到20.7g黃色的(s)-N-乙酰基二氫吲哚-2-羧酸-(1R,2R)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇鹽，相當(dāng)于產(chǎn)率為42.0％。對映體過量=95.9％(手性HPLC)。
實施例Ⅸ
用(+)-(1S,2R)-降麻黃堿((+)-(1S,2R)-1-苯基-2-氨基-1-丙醇)拆解N-乙酰基二氫吲哚-2-羧酸在加熱至78℃和機械攪拌下，將2.05g N-乙?；溥胚?2-羧酸(純度99％)溶在8.5ml含90％乙醇、5％水和5％甲醇的混合物中。在78℃下一次加入1.51g/l當(dāng)量(+)-(1S,2R)-降麻黃堿([α]20D=+40°(c=7,1N HCl))，隨后用1ml含90％乙醇、5％水和5％甲醇的混合物沖洗。所得的溶液在1小時內(nèi)冷卻到37℃，加入約5ml的R鹽，此后慢慢開始結(jié)晶。將漿體進一步冷卻到22℃。經(jīng)玻璃過濾器過濾后，用5ml含90％乙醇、5％水和5％甲醇的混合物洗2次，在40℃下干燥，得到0.82g白色的(R)-N-乙?；溥胚?2-羧酸-(1S,2R)-降麻黃堿鹽(多半是甲醇溶劑化物)。(R)-N-乙?；溥胚?2-羧酸的含量為51.8％重量(HPLC)，相當(dāng)于產(chǎn)率為20.9％。對映體過量=95.5％(手性HPLC)。
實施例Ⅹ脫鹽形成(S)-N-乙?；溥胚?2-羧酸將1.835kg干燥的(S)-N-乙?；溥胚?2-羧酸-(1R,2R)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇鹽分批加到2.64L 2N鹽酸水溶液(1.13當(dāng)量HCl)中，同時加熱至60℃，隨后在60-70℃下攪拌30分鐘。冷卻到20℃之后，經(jīng)FIBA過濾，用2×0.7L水洗，干燥，得到871g白色的(S)-N-乙?；溥胚?2-羧酸，相當(dāng)于產(chǎn)率為96.5％。對映體過量=99.9％(手性HPLC)。
實施例Ⅺ(S)-N-乙酰基二氫吲哚-2-羧酸經(jīng)脫?；纬?S)-二氫吲哚-2-羧酸在20-70℃加熱下，將712.3g濕的(S)-N-乙?；溥胚?2-羧酸(443克干重)分批加到958ml 5N鹽酸水溶液中，隨后用100ml水沖洗。將該漿體加熱至約103℃(回流)并回流45分鐘。冷卻至70℃后，用Norit將溶液脫色。過濾后在20-25℃下用50％NaOH水溶液將濾液的PH調(diào)節(jié)至4。濾出晶體，用3×400和3×350ml水洗。干燥后得到306.2g白色的(S)-二氫吲哚-2-羧酸，相當(dāng)于產(chǎn)率為87％。對映體過量＞99.9％(手性HPLC)含量=99.4％w/w(用氫氧化鈉滴定)。[α]20D=-117.2°(c=1,2NHCl))。
權(quán)利要求
1．制備旋光性N-?；胚?2-羧酸的方法，在該方法中用一種旋光拆解劑與N-?；溥胚?2-羧酸的混合物接觸，由所得到的非對映異構(gòu)的鹽中分離出旋光的N-?；溥胚?2-羧酸，該方法的特征在于，使用式1化合物作為拆解劑
其中R1代表烷基，R2代表(雜)芳基，或者R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成一個與(雜)芳基稠合的5-8個碳原子的環(huán)烷基。
2．權(quán)利要求1的方法，其中R1代表羥甲基，R2代表取代或未取代的苯基。
3．權(quán)利要求2的方法，其中R2代表對硝基苯基。
4．權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其中使用拆解劑的混合物作為拆解劑。
5．權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中使用N-乙?；溥胚?2-羧酸作為對映體混合物。
6．權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中將得到的旋光的N-酰基二氫吲哚-2-羧酸進行脫酰處理。
7．權(quán)利要求1-6中任一項的方法，其中將得到的旋光的二氫吲哚-2-羧酸酯化。
8．權(quán)利要求1-7中任一項的方法，其中先制備N-?；溥胚?2-羧酸的混合物，所用的方法包括使2-苯腙基丙酸或其衍生物在酸催化劑存在下進行費歇爾吲哚環(huán)化，如果需要可將該衍生物水解成相應(yīng)的酸，在N-位上?；⑦胚峄衔镞€原成相應(yīng)的二氫吲哚化合物，隨后將所形成的N-?；溥胚?2-羧酸按照權(quán)利要求1-4中任一項進行拆解。
9．權(quán)利要求8的方法，其中使用HBr作為酸催化劑。
10．權(quán)利要求8或9的方法，其中先由苯肼和丙酮酸或其相應(yīng)的衍生物得到2-苯腙基丙酸或其衍生物。
11．權(quán)利要求10的方法，其中2-苯腙基丙酸或其衍生物是原位形成
12．權(quán)利要求9-11中任一項的方法，其中使作為衍生物使用的是乙酯。
13．權(quán)利要求9-12中任一項的方法，其中先進行任選的水解，隨后進行?；缓筮M行還原反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供制備旋光N－酰基二氫吲哚－2－羧酸的方法。
文檔編號C07D209/42GK1228423SQ9910189
公開日1999年9月15日 申請日期1999年2月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月13日
發(fā)明者T·奎爾曼, A·J·J·亨德里克斯 申請人:Dsm有限公司