專(zhuān)利名稱(chēng)：保護(hù)動(dòng)物和人免受節(jié)肢動(dòng)物和蠕蟲(chóng)寄生蟲(chóng)侵襲和傳染的方法和組合物的制作方法
節(jié)肢動(dòng)物和蠕蟲(chóng)寄生蟲(chóng)在全球范圍內(nèi)每年引起數(shù)億美元的經(jīng)濟(jì)損失。特別是蠅、蚤、虱、蚊、蚋、螨、蜱和蠕蟲(chóng)對(duì)家畜和陪伴動(dòng)物部門(mén)(companion animal sectors)造成巨大的損失。節(jié)肢動(dòng)物寄生蟲(chóng)對(duì)人來(lái)說(shuō)也是令人討厭的，并且它會(huì)還能在人和動(dòng)物中傳播致病生物。
盡管現(xiàn)在可以利用商品殺寄生蟲(chóng)劑，但對(duì)人、家畜和陪伴動(dòng)物的危害仍然存在。因此，仍在進(jìn)行對(duì)創(chuàng)造新的更為有效的殺寄生蟲(chóng)劑的研究。
所以本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種處理動(dòng)物和人來(lái)控制、預(yù)防和保護(hù)動(dòng)物和人免受節(jié)肢動(dòng)物和蠕蟲(chóng)寄生蟲(chóng)的侵襲和傳染的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種處理動(dòng)物和人來(lái)控制、預(yù)防和保護(hù)動(dòng)物和人免受節(jié)肢動(dòng)物和蠕蟲(chóng)寄生蟲(chóng)的侵襲和傳染的組合物。
本發(fā)明的這些和其它目的將從下述詳細(xì)描述中較好地顯現(xiàn)出來(lái)。
本發(fā)明提供一種控制、預(yù)防和保護(hù)動(dòng)物和人免受節(jié)肢動(dòng)物和蠕蟲(chóng)寄生蟲(chóng)的侵襲和傳染的處理方法，該方法包括將殺寄生蟲(chóng)有效量的具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的1,4-二芳基-2-氟-2-丁烯或1,4-二芳基-2,3-二氟-2-丁烯化合物和其光學(xué)異構(gòu)體，和其(E)-和(Z)-異構(gòu)體給與或施用到動(dòng)物、人或其環(huán)境中，
其中Ar是任選地被一至三個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的苯基，任選地被一至三個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的1-或2-萘基，或任選地被一至三個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的5-或6-元雜芳環(huán)；R和R1分別獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基或C3-C6鹵代環(huán)烷基，或者R和R1同與它們連接的碳原子一起形成一個(gè)任選地被一至三個(gè)鹵素或C1-C4烷基中的任何組合基團(tuán)取代的C3-C6環(huán)烷基環(huán)，但條件是當(dāng)Z是F時(shí)，R1是氫；Z是氫或F；R2是氫、Cl、Br、氰基或OR3；R3是氫或C1-C4烷基；和Ar1是任選地被一至六個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的苯氧基苯基，任選地被一至五個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的苯基，任選地被一至五個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的聯(lián)苯基，任選地被一至五個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的苯氧基吡啶基，任選地被一至五個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的芐基吡啶基，任選地被一至五個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的芐基苯基，任選地被一至五個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的苯甲酰基苯基，任選地被一至三個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的1-或2-萘基，或任選地被一至三個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的5-或6-元雜芳環(huán)。
本發(fā)明也提供處理動(dòng)物和人來(lái)控制、預(yù)防和保護(hù)動(dòng)物和人免受節(jié)肢動(dòng)物和蠕蟲(chóng)寄生蟲(chóng)的侵襲和傳染的組合物。本發(fā)明的組合物包含農(nóng)藝學(xué)或藥學(xué)上可接受的載體和殺節(jié)肢動(dòng)物或蠕蟲(chóng)寄生蟲(chóng)有效量的式Ⅰ化合物。較好的是，業(yè)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的1,4-二芳基-2-氟-2-丁烯和1,4-二芳基-2,3-二氟-2-丁烯化合物以及含它們的組合物尤其可用于本發(fā)明抗蠅、蚤、虱、蚊、蚋、螨和蜱的侵襲和傳染的實(shí)踐中。
可用于本發(fā)明方法和組合物的1,4-二芳基-2-氟-2-丁烯和1,4-二芳基-2,3-二氟-2-丁烯化合物具有式Ⅰ的結(jié)構(gòu)
其中R、R1、R2、Z、Ar和Ar1如上式Ⅰ所述。
本發(fā)明方法和組合物所用的較好的式Ⅰ化合物是這樣一些化合物，其中Ar是任選地被一至三個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的苯基；R和R1分別獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基或C3-C6鹵代環(huán)烷基，但條件是R和R1中的至少一個(gè)不是氫，或者R和R1同與它們連接的碳原子一起形成一個(gè)任選地被一至三個(gè)鹵素或C1-C4烷基中的任何組合基團(tuán)取代的C3-C6環(huán)烷基環(huán)，但條件是當(dāng)Z是F時(shí)，R1是氫；Z是氫或F；R2是氫、Cl、Br、氰基或OR3；R3是氫或C1-C4烷基；和Ar1是任選地被一至六個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的3-苯氧基苯基，任選地被一至五個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的3-聯(lián)苯基，或任選地被一至五個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的3-芐基苯基。
更好的式Ⅰ化合物是這樣一些化合物，其中Ar是任選地被一至三個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的苯基；R是異丙基或環(huán)丙基，R1是氫，或者R和R1都是甲基，或者R和R1同與它們連接的碳原子一起形成一個(gè)環(huán)丙基環(huán)，但條件是當(dāng)Z是F時(shí)，R1是氫；Z是氫或F；R2是氫；和Ar1是任選地被一至六個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的3-苯氧基苯基。
用于本發(fā)明的另一組更好的式Ⅰ化合物是1,4-二芳基-2-氟-2-丁烯化合物，其中Ar是任選地被一至三個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的苯基；R是異丙基或環(huán)丙基，R1是氫，或者R和R1都是甲基，或者R和R1同與它們連接的碳原子一起形成一個(gè)環(huán)丙基環(huán)；Z是氫；R2是氫；和Ar1是任選地被一至六個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的3-苯氧基苯基。
特別可用于本發(fā)明方法和組合物的1,4-二芳基-2-氟-2-丁烯化合物是這樣一些化合物，其中Ar是任選地被一至三個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的苯基；R是異丙基或環(huán)丙基；R1是氫；Z是氫；R2是氫；和Ar1是任選地被一至六個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的3-苯氧基苯基。
特別可用于本發(fā)明抗節(jié)肢動(dòng)物寄生蟲(chóng)侵襲和傳染的實(shí)踐的式Ⅰ化合物包括4-(對(duì)氯苯基)-3-氟-1-(4-氟-3-苯氧基苯基)-4-甲基-2-戊烯，(Z)-；1-[1-(對(duì)氯苯基)-2-氟-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-2-丁烯基]環(huán)丙烷，(Z)-；1-[1-(對(duì)氯苯基)-2-氟-4-(間苯氧基苯基)-2-丁烯基]環(huán)丙烷，(Z)-；4-(對(duì)乙氧基苯基)-3-氟-1-(4-氟-3-苯氧基苯基)-5-甲基-2-己烯，(Z)-；1-[1-(對(duì)乙氧基苯基)-2-氟-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-2-丁烯基]環(huán)丙烷，(Z)-；4-(對(duì)乙氧基苯基)-3-氟-5-甲基-1-(間苯氧基苯基)-2-己烯，(Z)-；1-{1-(對(duì)氯苯基)-2-氟-4-[間-(對(duì)氟苯氧基)苯基]-2-丁烯基}環(huán)丙烷，(Z)-；1-[1-(對(duì)乙氧基苯基)-2-氟-4-(間苯氧基苯基)-2-丁烯基]環(huán)丙烷，(R,S)-(Z)-；1-[2-氟-1-(對(duì)氟苯基)-4-(間苯氧基苯基)-2-丁烯基]環(huán)丙烷，(R,S)-(Z)-；1-{1-(對(duì)乙氧基苯基)-2-氟-4-[4-氟-3-(對(duì)氟苯氧基)苯基]-2-丁烯基}環(huán)丙烷，(R,S)-(Z)-；
2,3-二氟-1-(4-氟-3-苯氧基苯基)-5-甲基-4-[對(duì)(三氟甲氧基)苯基]-2-己烯，(E)-；和1-{[1-(對(duì)氯苯基)-2-氟-4-[4-氟-3-(對(duì)氟苯氧基)苯基]-2-丁烯基}環(huán)丙烷，(R,S)-(Z)-。
本發(fā)明的方法和組合物可用來(lái)控制、預(yù)防和保護(hù)動(dòng)物和人免受節(jié)肢動(dòng)物寄生蟲(chóng)的侵襲和傳染，這些節(jié)肢動(dòng)物寄生蟲(chóng)包括，但不限于蚤、蜱、虱、蚊、蚋、蠅、刺螫蠅、皮蠅、蠅狀蠅(muscoid flies)、羊虱蠅、包括那些產(chǎn)生腸蠅蛆病和鼻膚蠅幼蟲(chóng)(nasal bot)的蠅蛆病蠅幼蟲(chóng)(myiasitic fly larvae)、螨、恙螨和其它咀嚼類(lèi)、吸吮類(lèi)和掘穴類(lèi)的動(dòng)物寄生蟲(chóng)，所述動(dòng)物包括，但不限于牛、羊、馬、鹿、駱駝、豬、山羊、雪貂、水貂、兔、兩棲動(dòng)物、爬行動(dòng)物、魚(yú)、鳥(niǎo)、家禽、狗和貓，還有人。本發(fā)明的方法和組合物對(duì)蠅、蚤、虱、蚊、蚋、螨和蜱是特別有用的。
1,4-二芳基-2-氟-2-丁烯和1,4-二芳基-2,3-二氟-2-丁烯化合物對(duì)于抵抗來(lái)自以下來(lái)源的動(dòng)物和人的節(jié)肢動(dòng)物寄生蟲(chóng)是有效的蜱螨亞綱，包括中氣門(mén)亞目的成員(如家禽螨)、Acariformes，包括前氣門(mén)亞目(如蠕形螨)、Astigmata(如癢螨和疥螨)和Cryptostigmata(如甲蟲(chóng)螨)和蜱螨目，包括蜱總科、硬蜱科(如硬蜱)和隱喙蜱科(如軟蜱)的成員。這些化合物對(duì)于抵抗如下的動(dòng)物和人的節(jié)肢動(dòng)物寄生蟲(chóng)也是有效的昆蟲(chóng)綱，包括雙翅目(蚋科、白蛉亞科、蠓科、Culcidae、鷸虻科、Athericidae、稈蠅科、麻蠅科、虻科、蠅科、虱蠅科和麗蠅科)、蚤目(包括櫛首屬、角頭蚤屬、蚤屬和客蚤屬的蚤)、Malloghaga(包括羽虱屬、嚼虱屬和Damilina的袋鼠虱科)、虱目(包括血虱屬、毛虱屬和管虱屬的血虱科)和半翅目的成員。在上述寄生蟲(chóng)的所有生命階段中，所述化合物都是有用的。
本發(fā)明的方法和組合物還可用來(lái)控制、預(yù)防和保護(hù)動(dòng)物和人免受如下來(lái)源的蠕蟲(chóng)寄生蟲(chóng)的侵襲和傳染吸蟲(chóng)綱，包括復(fù)殖亞綱(如肝片吸蟲(chóng)(Fasciolahepatica))；Cotyloda綱(如裂頭屬和Spirometra spp.)；真絳蟲(chóng)類(lèi)(如蒙尼絳蟲(chóng)屬、Talnia spp.和棘球絳蟲(chóng)屬)的成員；和線蟲(chóng)綱，包括小桿目、圓線蟲(chóng)目的成員(如血矛線蟲(chóng)屬、胃線蟲(chóng)屬、古柏線蟲(chóng)屬和Ancyclostoma spp.)、尖尾目(如尖尾線蟲(chóng)屬)、蛔蟲(chóng)目(如Toxacara屬)、旋尾目(如龍線屬、吸吮線蟲(chóng)屬、盤(pán)尾線蟲(chóng)屬和惡絲蟲(chóng)屬)以及嘴刺目(如鞭蟲(chóng)屬)的成員。在上述寄生蟲(chóng)的所有生命階段中，本發(fā)明式Ⅰ化合物都是有用的。
有利的是，業(yè)已發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物對(duì)能抗其它殺寄生蟲(chóng)化合物，如合成擬除蟲(chóng)菊酯的上述眾多寄生蟲(chóng)都是有效的。另外，該化合物可以與一種或多種其它殺寄生蟲(chóng)化合物結(jié)合起來(lái)使用，這些其它的殺寄生蟲(chóng)化合物包括，但不限于驅(qū)腸蟲(chóng)藥，如苯并咪唑、哌嗪、左旋四咪唑、噻嘧啶、吡喹酮等；殺內(nèi)外共同形成的寄生蟲(chóng)劑(endectocides)，如阿凡曼菌素、米爾倍霉素等；殺外寄生蟲(chóng)劑，如芳基吡咯，包括chlorfenapyr、有機(jī)磷酸酯、氨基甲酸酯、γ-丁酸抑制劑(gamabutyric acidinhibitors)，它包括fipronil、擬除蟲(chóng)菊酯、spinosads、吡蟲(chóng)啉等；昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，如蚊蠅醚、滅蠅胺等；和殼多糖合成酶抑制劑，如苯甲酰脲，包括氟蟲(chóng)脲。
式Ⅰ化合物還可以與一種或多種常規(guī)增效劑(synergist)結(jié)合起來(lái)使用，以增強(qiáng)效力、增寬殺蟲(chóng)譜、并提供控制寄生蟲(chóng)的便利方法，所述常規(guī)增效劑如胡椒基丁醚(piperonyl butoxide)、N-辛基二環(huán)庚烯二甲酰亞胺(N-octyl bicycloheptenedicarboximide)、吡啶-2,5-二羧酸二丙酯和1,5a,6,9,9a,9b-六氫-4a(4H)-氧芴甲醛(dibenzofurancarboxaldehyde)。
式Ⅰ的化合物可以局部地施用在動(dòng)物或人的皮膚、生皮、毛皮、羽毛或毛發(fā)上，施用的劑型有澆劑、點(diǎn)劑、噴劑、浸液、磨擦施藥器(一種給牛自動(dòng)上殺蟲(chóng)劑的裝置)、可潤(rùn)濕的粉劑、粉塵劑、可乳化的濃縮物、水性可流動(dòng)劑型、洗發(fā)劑、糊劑、泡沫劑、乳膏、溶液、懸浮液或凝膠。那些組合物通常含有約0.1ppm至700,000ppm的活性化合物。此外，該化合物的存在形式可以是固態(tài)基質(zhì)劑，如耳標(biāo)、頸圈和圓雕裝飾。
式Ⅰ的化合物還可以以溶液、糊劑、凝膠、片劑、丸劑或浸液、或者與食物混合制成食物預(yù)混物的形式經(jīng)口腔、胃內(nèi)或瘤胃內(nèi)(intrarumenally)給藥。這種給藥特別有用于控制腸和軀體的蠅蛆病，以及阻止經(jīng)處理的動(dòng)物和人的糞便和尿中寄生蟲(chóng)的發(fā)育。此外，式Ⅰ的化合物可以對(duì)動(dòng)物和人進(jìn)行非腸道給藥。
式Ⅰ的化合物還可用于動(dòng)物和人居住的環(huán)境中，施用形式是噴劑、粉末劑、誘餌、固態(tài)基質(zhì)劑、溶液、可潤(rùn)濕的粉末劑、可乳化的濃縮物或熏蒸劑。這些環(huán)境可以包括，但不限于家、庭院、牲口棚、圍欄、狗舍、家禽舍、飼養(yǎng)場(chǎng)、馬房、廄、辦公室、廠房、食品生產(chǎn)場(chǎng)所、牛奶場(chǎng)、漁場(chǎng)、鳥(niǎo)舍、動(dòng)物園等。
向動(dòng)物、人或其環(huán)境給與或施用的活性化合物的量因具體化合物、目標(biāo)害蟲(chóng)、施用或給藥方法、以及需治療的具體寄主而異。本領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員能夠無(wú)需過(guò)多的實(shí)驗(yàn)即可容易地確定殺害蟲(chóng)的有效量是多少。
在上式Ⅰ中，5-和6-元雜芳環(huán)包括，但不限于吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、異噁唑基、四唑基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基和噻唑基環(huán)，如上式Ⅰ中所述，這些環(huán)分別任選地被取代。
上述鹵素的例子是氟、氯、溴和碘。術(shù)語(yǔ)“C1-C4鹵代烷基”、“C3-C6鹵代環(huán)烷基”和“C1-C4鹵代烷氧基”分別定義為可被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基和C1-C4烷氧基。
在本發(fā)明一個(gè)較好的實(shí)例中，在式Ⅰ化合物中連接到雙鍵碳原子上的氟原子和Z基團(tuán)相互之間是(E)-構(gòu)型的。
流程Ⅰ說(shuō)明了制備1,4-二芳基-2-氟-2-丁烯化合物的方法，其中R和R1分別獨(dú)立地為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基或C3-C6鹵代環(huán)烷基，或者R和R1同與它們連接的碳原子一起形成一個(gè)任選地被一至三個(gè)鹵素或C1-C4烷基中的任何組合基團(tuán)取代的C3-C6環(huán)烷基環(huán)；Z和R2為氫；以及雙鍵是(Z)-構(gòu)型的。這種方法包括將式Ⅱ的芳基乙腈與選擇性的還原劑(如氫化二異丁基鋁)進(jìn)行反應(yīng)，用水猝滅，生成式Ⅲ的2-芳基乙醛；將式Ⅲ化合物與鋅/三苯基膦/四溴化碳混合物反應(yīng)，生成式Ⅳ的3-芳基-1,1-二溴-1-丙烯；將式Ⅳ化合物與堿(如烷基鋰)和氰酸苯酯進(jìn)行反應(yīng)，生成式Ⅴ的4-芳基-2-丁炔腈(butynenitrile)；將式Ⅴ化合物與氟化銫、氟化氫鉀(potassium hydrogen fluoride)和水在N,N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行反應(yīng)，生成式Ⅵ的4-芳基-3-氟-2-丁烯腈(butenenitrile),(Z)-型；用還原劑(如氫化二異丁基鋁)選擇性地還原式Ⅵ化合物，用水猝滅，生成式Ⅶ的4-芳基-3-氟-2-丁烯醛，(Z)-型；用常規(guī)還原劑(如氫化鋰鋁或硼氫化鈉)還原式Ⅶ化合物，生成式Ⅷ的4-芳基-3-氟-2-丁烯-1-醇，(Z)-型；將式Ⅷ化合物與溴化劑(如三苯基膦和溴的混合物)在溶劑(如鹵代烴)存在下進(jìn)行反應(yīng)，生成式Ⅸ的4-芳基-1-溴-3-氟-2-丁烯，(Z)型；將式Ⅸ化合物與約0.0025至0.1摩爾當(dāng)量的鈀催化劑(如雙(二亞芐基丙酮)合鈀(0)(Pd(dba)2)，氯化雙(乙腈)合鈀(Ⅱ)，氯化雙(三苯基膦)合鈀(Ⅱ)，四(三苯基膦)合鈀(0)等)，至少約2摩爾當(dāng)量的堿(如堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬C1-C6醇鹽等)和式Ⅹ的硼酸在溶劑(如芳烴、鹵代芳烴、C1-C4醇等，和它們的混合物)存在下進(jìn)行反應(yīng)。
流程Ⅰ
雙鍵為(E)-構(gòu)型的式Ⅰ化合物可以使用常規(guī)步驟如暴露在光照下使(Z)-構(gòu)型占主導(dǎo)地位的上述某些中間體化合物異構(gòu)化而制得。
如流程Ⅱ所示，其中R1、R2和Z都為氫的式Ⅰ化合物可經(jīng)下述方法制得，將式Ⅺ的酮或醛與式Ⅻ的酯在堿(如氫化鈉或二異丙基氨鋰)存在下進(jìn)行反應(yīng)，生成式ⅩⅢ的3-芳基-2-氟-2-丙烯酸酯(propenate)，用還原劑(如氫化鋰鋁)還原式ⅩⅢ化合物，生成式ⅩⅣ的3-芳基-2-氟-2-丙烯-1-醇，用氧化劑(如氧化錳(Ⅳ))氧化式ⅩⅣ化合物，生成式ⅩⅤ的3-芳基-2-氟-2-丙烯醛，將式ⅩⅤ化合物與式ⅩⅥ的內(nèi)鎓鹽在堿(如氫化鈉、烷基鋰或二異丙基氨鋰)存在下進(jìn)行反應(yīng)，生成式ⅩⅦ的二烯，將式ⅩⅦ化合物與鎂在質(zhì)子溶劑(protic solvent)(如C1-C4醇)存在下進(jìn)行反應(yīng)。
流程Ⅱ
或者，如流程Ⅲ所示，式ⅩⅦ的二烯化合物可經(jīng)下述方法制得，將式ⅩⅣ的3-芳基-2-氟-2-丙烯-1-醇與亞硫酰氯在溶劑(如吡啶)存在下進(jìn)行反應(yīng)，生成式ⅩⅧ的3-芳基-1-氯-2-氟-2-丙烯，將式ⅩⅧ化合物與三苯基膦進(jìn)行反應(yīng)，生成式ⅩⅨ的內(nèi)鎓鹽，將式ⅩⅨ化合物與堿(如氫化鈉)和式ⅩⅩ的醛進(jìn)行反應(yīng)。
流程Ⅲ
有利的是，如流程Ⅳ所示，式ⅩⅤ的中間體3-芳基-2-氟-2-丙烯醛化合物可經(jīng)下述方法制得，將式Ⅺ的醛或酮與式ⅩⅪ的烷氧基甲基三苯基鹵化鏻在堿(如丁基鋰)存在下進(jìn)行反應(yīng)，生成式ⅩⅫ的2-芳基乙烯基甲基醚，將式ⅩⅫ化合物與二氯氟甲烷和堿(如氫氧化鉀)在水和任選的相轉(zhuǎn)移催化劑(如18-冠-6)存在下進(jìn)行反應(yīng)，生成一種中間體，將該中間體就地與水在升高的溫度下，較好地約60至90℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
流程Ⅳ
如流程Ⅴ所示，其中R1為氫而Z為F的1,4-二芳基-2,3-二氟-2-丁烯化合物可經(jīng)下述方法制得，將式ⅩⅩⅢ的3-芳基-1,1,2-三氟-1-丙烯化合物與雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉和無(wú)機(jī)酸(如鹽酸)進(jìn)行反應(yīng)，生成式ⅩⅩⅣ的3-芳基-1,2-二氟-1-丙烯化合物，隨后將式ⅩⅩⅣ化合物與烷基鋰(如正丁基鋰)、氯化鋅、四(三苯基磷)合鈀(0)和式ⅩⅩⅤ的取代的甲基鹵進(jìn)行反應(yīng)。
流程Ⅴ
如流程Ⅵ所示，其中Z為F而R2為羥基的式Ⅰ化合物可經(jīng)下述方法制得，將式ⅩⅩⅣ的3-芳基-1,2-二氟-1-丙烯化合物與烷基鋰(如正丁基鋰)和式ⅩⅩⅥ的醛進(jìn)行反應(yīng)。
流程Ⅵ
在對(duì)于雙鍵氟原子為(Z)-構(gòu)型的式Ⅰ化合物可以使用常規(guī)步驟如暴露在光照下使(E)-構(gòu)型占主導(dǎo)地位的上述式ⅩⅩⅣ化合物異構(gòu)化而制得。
其中R2為Cl或Br的式Ⅰ化合物可以將R2為羥基的式Ⅰ化合物與亞硫酰氯或亞硫酰溴進(jìn)行反應(yīng)制得。該反應(yīng)的過(guò)程示于下述流程Ⅶ中。
流程Ⅶ
或者，其中R2為Cl或Br的式Ⅰ化合物可以通過(guò)用氯化劑(如N-氯代琥珀酰亞胺)或溴化劑(如N-溴代琥珀酰亞胺)來(lái)鹵化R2是氫的式Ⅰ化合物制得的。該反應(yīng)的過(guò)程示于下述流程Ⅷ中。
流程Ⅷ
其中R2為氰基的式Ⅰ化合物可以通過(guò)將R2為Cl或Br的式Ⅰ化合物與氰化鈉進(jìn)行反應(yīng)而制得。該反應(yīng)的過(guò)程示于下述流程Ⅸ中。
流程Ⅸ
或者，如流程Ⅹ所示，其中R2為氰基的式Ⅰ化合物可經(jīng)下述方法制得，將R2為羥基的式Ⅰ化合物與甲磺酰氯(甲磺?；?或?qū)妆交酋Ｂ?甲苯磺?；?在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，生成式ⅩⅩⅦ的中間體化合物，將該中間體化合物與氰化鈉進(jìn)行反應(yīng)。
流程Ⅹ
其中R2為OR3的式Ⅰ化合物可按下述流程Ⅺ制得。
流程Ⅺ
如下述流程Ⅻ所示，起始的式ⅩⅩⅢ化合物可通過(guò)將溴三氟乙烯依次與鋅、溴化銅(Ⅰ)和式ⅩⅩⅧ取代的溴代甲烷或式ⅩⅩⅨ的三氟乙酸酯進(jìn)行反應(yīng)而制得。
流程Ⅻ
如流程ⅩⅢ所示，式ⅩⅩⅧ的中間體化合物可經(jīng)下述方法制得，將式ⅩⅩⅩ的芳基溴化鎂化合物與式ⅩⅩⅪ的醛和無(wú)機(jī)酸進(jìn)行反應(yīng)，生成式ⅩⅩⅫ的醇，將式ⅩⅩⅫ的醇與氫溴酸進(jìn)行反應(yīng)。
流程ⅩⅢ
式ⅩⅩⅨ的化合物可通過(guò)將式ⅩⅩⅫ的醇與三氟乙酸酐進(jìn)行反應(yīng)而制得。該反應(yīng)的過(guò)程示于流程ⅩⅣ中。
流程ⅩⅣ
如流程ⅩⅤ所示，式ⅩⅩⅫ的中間體醇也可以通過(guò)將式ⅩⅩⅩⅢ的芳基溴與烷基鋰(如正丁基鋰)和式ⅩⅩⅪ的醛進(jìn)行反應(yīng)而制得。
流程ⅩⅤ
為了便于對(duì)本發(fā)明有進(jìn)一步的理解，下述實(shí)施例主要用于說(shuō)明其較具體的細(xì)節(jié)。不應(yīng)將本發(fā)明的范圍看作局限于實(shí)施例，它包括由權(quán)利要求書(shū)所限定的所有主題內(nèi)容。
實(shí)施例1對(duì)試驗(yàn)化合物抵抗成蟲(chóng)貓櫛首蚤(adult cat flea),Ctenocephalides felis的評(píng)價(jià)將本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)成用來(lái)評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物對(duì)成蟲(chóng)貓櫛首蚤的接觸活性。將試驗(yàn)化合物溶解在100％丙酮中至濃度為300、100、10和1ppm。將100微升每種稀釋液通過(guò)吸移管管理器加入20毫升玻璃閃爍小瓶(scintillation vial)的底部。使小瓶在通風(fēng)櫥下干燥15分鐘。閃爍小瓶底部的尺寸為4.909厘米2。通過(guò)每種稀釋液施加的試驗(yàn)化合物的量分別等于6.2、2.0、0.2和0.02微克/厘米2。將新出現(xiàn)的成蟲(chóng)貓櫛首蚤用CO2麻醉使之不動(dòng)，用鑷子將其計(jì)數(shù)放入閃爍小瓶?jī)?nèi)。每瓶?jī)?nèi)放5只蚤。重復(fù)這些試驗(yàn)2或3次，以使得每種化合物每種劑量能試10至15只蚤。在向瓶中放入蚤后4小時(shí)和24小時(shí)進(jìn)行死亡率讀數(shù)。那些被擾動(dòng)時(shí)不動(dòng)的蚤被認(rèn)為是死的。然后計(jì)算每次處理的死亡率百分?jǐn)?shù)。
所得數(shù)據(jù)列于表Ⅰ中。對(duì)于用來(lái)評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物都給出了化合物編號(hào)，并用其名稱(chēng)加以識(shí)別。表Ⅰ中的數(shù)據(jù)用化合物編號(hào)報(bào)道。
被評(píng)價(jià)的化合物化合物編號(hào)1 4-(對(duì)氯苯基)-3-氟-4-甲基-1-(間苯氧基苯基)-2-戊烯，(Z)-和(E)-(95∶5)2 4-(對(duì)氯苯基)-3-氟-1-(4-氟-3-苯氧基苯基)-4-甲基-2-戊烯，(Z)-3 1-(對(duì)氯苯基)-1-[1-氟-3-(間苯氧基苯基)丙烯基]環(huán)丙烷，(Z)-4 1-(對(duì)氯苯基)-1-[1-氟-3-(4-氟-3-苯氧基苯基)丙烯基]環(huán)丙烷，(Z)-5 1-[1-(對(duì)氯苯基)-2-氟-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-2-丁烯基]環(huán)丙烷，(Z)-6 1-[1-(對(duì)氯苯基)-2-氟-4-(間苯氧基苯基)-2-丁烯基]環(huán)丙烷，(Z)-7 4-(對(duì)氯苯基)-3-氟-1-(4-氟-3-苯氧基苯基)-5-甲基-2-己烯，(Z)-8 4-(對(duì)氯苯基)-3-氟-5-甲基-1-(間苯氧基苯基)-2-己烯，(Z)-9 4-(對(duì)乙氧基苯基)-3-氟-1-(4-氟-3-苯氧基苯基)-5-甲基-2-己烯，(Z)-10 1-[1-(對(duì)乙氧基苯基)-2-氟-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-2-丁烯基]環(huán)丙烷，(Z)-11 4-(對(duì)乙氧基苯基)-3-氟-5-甲基-1-(間苯氧基苯基)-2-己烯，(Z)-12 4-(對(duì)乙氧基苯基)-3-氟-1-[間-(對(duì)氟苯氧基)苯基]-5-甲基-2-己烯，(Z)-13 1-{1-(對(duì)氯苯基)-2-氟-4-[間-(對(duì)氟苯氧基)苯基]-2-丁烯基}環(huán)丙烷，(Z)-14 1-[1-(對(duì)乙氧基苯基)-2-氟-4-(間苯氧基苯基)-2-丁烯基]環(huán)丙烷，(R,S)-(Z)-15 1-[2-氟-1-(對(duì)氟苯基)-4-(間苯氧基苯基)-2-丁烯基]環(huán)丙烷，(R,S)-(Z)-16 1-{1-(對(duì)乙氧基苯基)-2-氟-4-[4-氟-3-(對(duì)氟苯氧基)苯基]-2-丁烯基}環(huán)丙烷，(R,S)-(Z)-17 2,3-二氟-1-(4-氟-3-苯氧基苯基)-5-甲基-4-[對(duì)(三氟甲氧基)苯基]-2-己烯，(E)-18 1-{[1-(對(duì)氯苯基)-2-氟-4-[4-氟-3-(對(duì)氟苯氧基)苯基]-2-丁烯基}環(huán)丙烷，(R,S)-(Z)-
表Ⅰ對(duì)試驗(yàn)化合物抵抗Ctenocephalides felis(貓櫛首蚤)的評(píng)價(jià)化合物編號(hào) 劑量(微克/厘米2) 4小時(shí)的死亡率％ 24小時(shí)的死亡率％1 6.20 0 532.00 10 350.20 5 200.02 5 102 6.20 22 1002.00 0 580.20 0 320.02 5 103 6.20 0 132.00 7 170.20 0 70.02 5 54 6.20 3 282.00 0 210.20 7 140.02 5 165 6.20 98 1002.00 79 1000.20 39 810.02 34 696 6.20 80 1002.00 56 880.20 0 280.02 0 87 6.200 1002.000 00.200 00.020 108 6.200 202.000 00.200 00.020 109 6.2020802.0030700.200 700.020 4010 6.20100 1002.00701000.2068950.02102011 6.2060902.0030900.2010400.020 1012 6.2033782.0010300.200 100.020 013 6.2010952.005 670.200 330.020 514 6.20501002.00201000.2020600.02103015 6.20100 1002.00801000.20447816 6.20100 1002.00711000.2020500.020 6017 6.2010902.0010500.2010400.020 20實(shí)施例2對(duì)試驗(yàn)化合物抵抗幼蟲(chóng)變異革蜱(larval American dog tick),Dermacentorvariabilis的評(píng)價(jià)將本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)成用來(lái)評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物對(duì)變異革蜱的接觸活性。將試驗(yàn)化合物溶解在100％丙酮中至濃度為1000、300、100、10、1和0.1ppm。將100微升每種稀釋液通過(guò)吸移管管理器加入20毫升玻璃閃爍小瓶的底部。使小瓶在通風(fēng)櫥下干燥15分鐘。然后將閃爍小瓶轉(zhuǎn)向其側(cè)面，把250微升每種稀釋液施用到閃爍小瓶的側(cè)面。將閃爍小瓶放在滾動(dòng)機(jī)上使其在通風(fēng)櫥下滾動(dòng)，涂覆閃爍小瓶的側(cè)面，直至丙酮完全蒸發(fā)。閃爍小瓶的底部尺寸為4.909厘米2，側(cè)面尺寸為高4.5厘米×圓周長(zhǎng)8.8厘米，所以閃爍小瓶的涂覆總面積為44.51厘米2。通過(guò)每種稀釋液施加的試驗(yàn)化合物的量分別等于7.86、2.36、0.79、0.079、0.0079和0.00079微克/厘米2。用微濕的畫(huà)筆將未喂食的幼蟲(chóng)變異革蜱計(jì)數(shù)放入閃爍小瓶?jī)?nèi)。每瓶?jī)?nèi)放10只蜱。重復(fù)這些試驗(yàn)2或3次，以使得每種化合物每種劑量能試20至30只蜱。在向瓶中放入蜱后4小時(shí)和24小時(shí)進(jìn)行死亡率讀數(shù)。為了讀取試驗(yàn)，將瓶放在放大鏡下并輕拍。那些外表呈卷曲狀并且被擾動(dòng)時(shí)不動(dòng)的蜱被認(rèn)為是死的。然后計(jì)算每次處理的死亡率百分?jǐn)?shù)。
所得數(shù)據(jù)列于表Ⅱ中。用實(shí)施例1給出的化合物編號(hào)來(lái)報(bào)道被評(píng)價(jià)的化合物。
表Ⅱ?qū)υ囼?yàn)化合物抵抗Dermacentor variabilis(變異革蜱)的評(píng)價(jià)化合物編號(hào)劑量(微克/厘米2) 4小時(shí)的死亡率％24小時(shí)的死亡率％5 7.860100 1002.360100 1000.790100 1000.079100 1000.0079 100 1000.00079 100 10010 7.860100 1002.360100 1000.790100 1000.079100 100實(shí)施例3對(duì)試驗(yàn)化合物抵抗成蟲(chóng)西方角蠅(adult horn fly),Haematobia irritans(對(duì)擬除蟲(chóng)菊酯敏感的和耐擬除蟲(chóng)菊酯的)的評(píng)價(jià)本試驗(yàn)是使用放在100×20毫米的一次性塑料陪替氏培養(yǎng)皿中的9厘米Whatman No.1濾紙來(lái)進(jìn)行的。試驗(yàn)劑量以每厘米2濾紙的試驗(yàn)物質(zhì)微克數(shù)來(lái)表示。
1)制備試驗(yàn)化合物在丙酮中的溶液，以使800或1000微升的溶液含有得到所需劑量用量所必需的量。
2)用吸移管將800或1000微升的試驗(yàn)溶液吸移到濾紙上。
3)將濾紙放在通風(fēng)櫥中干燥。
4)干燥時(shí)，將濾紙放在陪替氏培養(yǎng)皿上部。培養(yǎng)皿在試驗(yàn)生物加入之前通常保持約24小時(shí)。
5)將已經(jīng)食用了兩頓或多頓血餐的2天至5天大的西方角蠅(對(duì)擬除蟲(chóng)菊酯敏感的或耐擬除蟲(chóng)菊酯的)用于本試驗(yàn)中。將蠅從保持罐籠中收集入小瓶中。然后將小瓶放在冰箱中冷凍約4分鐘使蠅不能動(dòng)彈。然后將不動(dòng)彈的蠅分發(fā)到陪替氏培養(yǎng)皿底部，每個(gè)培養(yǎng)皿12至25只蠅，然后蓋上培養(yǎng)皿并反轉(zhuǎn)。
6)蠅一旦活動(dòng)(約5分鐘)，觀察它們并檢出任何死亡或受傷的蠅。從培養(yǎng)皿內(nèi)蠅的總數(shù)中減去這一數(shù)字。
7)將陪替氏培養(yǎng)皿保持在室溫下，以所需時(shí)間間隔(可以是10分鐘至6小時(shí))進(jìn)行檢查。
8)在每一檢查時(shí)間都記錄所有死亡的蠅。那些不能行走但仍能移動(dòng)的蠅也被認(rèn)為是死的。
9)每一試驗(yàn)都有參照的培養(yǎng)皿，它含有僅用丙酮處理過(guò)的濾紙。
10)用下式計(jì)算任何期間的死亡率百分?jǐn)?shù)
然后用Abbot公式校正參照組的死亡率百分?jǐn)?shù)。
對(duì)擬除蟲(chóng)菊酯敏感的西方角蠅的數(shù)據(jù)列于表Ⅲ中。耐擬除蟲(chóng)菊酯的西方角蠅的數(shù)據(jù)列于表Ⅳ中。被評(píng)價(jià)的化合物用實(shí)施例1中給出的化合物編號(hào)進(jìn)行報(bào)道。
表Ⅲ對(duì)試驗(yàn)化合物抵抗成蟲(chóng)、對(duì)擬除蟲(chóng)菊酯敏感的西方角蠅(Haematobia irritans)的評(píng)價(jià)化合物編號(hào)劑量(微克/厘米2) 6小時(shí)的死亡率％5 5.001002.50981.25880.625 270.3125 50.1560 01810.01005.00992.50941.25360.625 40.3125 10.1560 0表Ⅳ對(duì)試驗(yàn)化合物抵抗成蟲(chóng)、耐擬除蟲(chóng)菊酯的西方角蠅(Haematobia irritans)的評(píng)價(jià)化合物編號(hào)劑量(微克/厘米2) 6小時(shí)的死亡率％5 20.0 9310.0 335.00 72.50 11.25 018 20.0 5810.0 125.00 12.50 0
實(shí)施例4對(duì)試驗(yàn)化合物抵抗成蟲(chóng)家蠅，Musca domestica的評(píng)價(jià)將本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)成用來(lái)評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物對(duì)家蠅的活性。將試驗(yàn)化合物溶解在100％丙酮中至濃度為1000、300、100、10和1ppm。將100微升每種稀釋液通過(guò)吸移管管理器加入20毫升玻璃閃爍小瓶的底部。使閃爍小瓶在通風(fēng)櫥下干燥15分鐘。然后將閃爍小瓶轉(zhuǎn)向其側(cè)面，把250微升每種稀釋液施用到閃爍小瓶的側(cè)面。將閃爍小瓶放在滾動(dòng)機(jī)上使其在通風(fēng)櫥下滾動(dòng)，涂覆閃爍小瓶的側(cè)面，直至丙酮完全蒸發(fā)。閃爍小瓶的底部尺寸為4.909厘米2，側(cè)面尺寸為高4.5厘米×圓周長(zhǎng)8.8厘米，所以閃爍小瓶的涂覆總面積為44.51厘米2。用每種稀釋液施加的試驗(yàn)化合物的量分別等于7.86、2.36、0.79、0.079和0.0079微克/厘米2。所有實(shí)驗(yàn)中還包括未經(jīng)處理的閃爍小瓶的2至3次重復(fù)試驗(yàn)。將5至7天大的成蟲(chóng)家蠅放在冰箱中冷凍5分鐘使其不動(dòng)彈，放在供給有CO2穩(wěn)定流的分選平臺(tái)上保持蠅不動(dòng)彈。用鑷子向每個(gè)閃爍小瓶中計(jì)數(shù)放入5只蠅。用足以擋住蠅的一卷片狀棉花塞住閃爍小瓶的頂部。將這些試驗(yàn)重復(fù)2至4次，以使每種化合物每種劑量能試10至20只蠅。在向小瓶中放入蠅后1小時(shí)和4小時(shí)進(jìn)行死亡率讀數(shù)。那些擾動(dòng)時(shí)不能站立的蠅被認(rèn)為是死的。然后計(jì)算每次處理的死亡率百分?jǐn)?shù)。
所得數(shù)據(jù)列于表Ⅴ中。被評(píng)價(jià)的化合物用實(shí)施例1中給出的化合物編號(hào)進(jìn)行報(bào)道。
表Ⅴ對(duì)試驗(yàn)化合物抵抗Musca domestica(家蠅)的評(píng)價(jià)化合物編號(hào)劑量(微克/厘米2) 1小時(shí)的死亡率％ 4小時(shí)的死亡率％102.360 40 1000.790 20 750.079 20 60實(shí)施例5對(duì)試驗(yàn)化合物抵抗成蟲(chóng)袋鼠虱(adult biting louse),Bovicola spp.的評(píng)價(jià)將本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)成用來(lái)評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物對(duì)袋鼠虱的活性。將試驗(yàn)化合物溶解在100％丙酮中至濃度為300、100和10ppm。將100微升每種稀釋液通過(guò)吸移管管理器加入20毫升玻璃閃爍小瓶的底部。使閃爍小瓶在通風(fēng)櫥下干燥15分鐘。閃爍小瓶的底部尺寸為4.909厘米2。用每種稀釋液施加的試驗(yàn)化合物的量分別等于6.1、2.0和0.2微克/厘米2。所有實(shí)驗(yàn)中還包括未經(jīng)處理的閃爍小瓶的2至3次重復(fù)試驗(yàn)。從寄主動(dòng)物上收集虱并在4小時(shí)內(nèi)使用。用微濕的畫(huà)筆將虱計(jì)數(shù)放入閃爍小瓶?jī)?nèi)。每瓶?jī)?nèi)放5只成蟲(chóng)虱。重復(fù)這些試驗(yàn)2或3次，以使得每種化合物每種劑量能試10至15只虱。在向瓶中放入虱后2小時(shí)和4小時(shí)進(jìn)行死亡率讀數(shù)。為了讀取試驗(yàn)，將小瓶放在放大鏡下。那些外表呈干燥狀并且擾動(dòng)時(shí)不動(dòng)的虱被認(rèn)為是死的。然后計(jì)算每次處理的死亡率百分?jǐn)?shù)。
所得數(shù)據(jù)列于表Ⅵ中。被評(píng)價(jià)的化合物用實(shí)施例1中給出的化合物編號(hào)進(jìn)行報(bào)道。
表Ⅵ對(duì)試驗(yàn)化合物抵抗Bovicola spp.(袋鼠虱)的評(píng)價(jià)化合物編號(hào)劑量(微克/厘米2) 2小時(shí)的死亡率％ 4小時(shí)的死亡率％5 6.1 100 1002.0 92 100實(shí)施例6對(duì)含試驗(yàn)化合物和胡椒基丁醚的組合物抵抗成蟲(chóng)貓櫛首蚤，Ctenocephalides felis的評(píng)價(jià)本實(shí)驗(yàn)用來(lái)評(píng)價(jià)胡椒基丁醚對(duì)本發(fā)明式Ⅰ化合物的協(xié)同作用。在1,000ppm試驗(yàn)化合物溶于丙酮的溶液中加入量為1.5％的胡椒基丁醚(PBO)。然后用丙酮進(jìn)行稀釋?zhuān)@得分別含300、100、10和1ppm試驗(yàn)化合物和0.45％、0.15％、0.015％和0.0015％胡椒基丁醚的溶液。單獨(dú)含1000、300、100、10和1ppm試驗(yàn)化合物的溶液用作參照組。按實(shí)施例1所述的步驟進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果概括于表Ⅶ中。
從表Ⅶ中的數(shù)據(jù)可以看出，胡椒基丁醚顯著地提高了本發(fā)明式Ⅰ化合物的接觸活性。
表Ⅶ對(duì)含試驗(yàn)化合物和胡椒基丁醚的組合物抵抗Ctenocephalides felis(貓櫛首蚤)的評(píng)價(jià)化合物 劑量組合物中4小時(shí)的 24小時(shí)的編號(hào)(微克/厘米2) PBO％ 死亡率％死亡率％5 20.01.50100 1006.2 0.4520 1002.0 0.1520 1000.2 0.015 40 1000.020.0015 0 705 20.00.0 100 1006.2 0.0 30 1002.0 0.0 30 1000.2 0.0 20 200.020.0 0 10實(shí)施例7對(duì)試驗(yàn)化合物抵抗羊的Trichstrongvlus colubriformis幼蟲(chóng)的評(píng)價(jià)將本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)成用來(lái)評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物對(duì)蠕蟲(chóng)寄生蟲(chóng)的系統(tǒng)活性。用羊的Trichstrongylus colubriformis幼蟲(chóng)經(jīng)口服感染蒙古沙鼠。感染后10天，經(jīng)飲食加入法用試驗(yàn)化合物處理沙鼠。在用含藥飲食喂養(yǎng)3天后，處死沙鼠，計(jì)數(shù)胃腸線蟲(chóng)數(shù)。用經(jīng)處理與未經(jīng)處理的線蟲(chóng)擔(dān)量(nematode burdens)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析來(lái)確定功效。結(jié)果概括于表Ⅷ中。
表Ⅷ對(duì)試驗(yàn)化合物抵抗羊的Trichstrongylus colubriformis幼蟲(chóng)的評(píng)價(jià)化合物編號(hào)劑量(在飼料中的ppm數(shù))功效％5500 46
實(shí)施例8制備對(duì)氯-α-甲基氫化阿托腈
在-25℃至-30℃的溫度下在氮?dú)夥障掠枚惐变?0.44mol,220mL的2M在庚烷/四氫呋喃/苯中的溶液)滴加處理(對(duì)氯苯基)乙腈(30.32g,0.20mol)在四氫呋喃中的溶液60分鐘，在-15℃時(shí)攪拌1小時(shí)，在-15℃時(shí)用碘代甲烷(62.45g,0.44mol)在四氫呋喃中的溶液滴加處理，在-15℃時(shí)攪拌1小時(shí)，用水稀釋。用乙醚萃取水溶液。依次用水、2N鹽酸和水洗滌有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，獲得油狀殘余物。蒸餾該殘余物，獲得無(wú)色油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(32.6g，沸點(diǎn)89-91℃/1mmHg,90.7％產(chǎn)率)。
實(shí)施例9制備2-(對(duì)氯苯基)-2-甲基丙醛
在0℃在氮?dú)夥障略?0分鐘內(nèi)將氫化二異丁基鋁(0.236mol,236mL的1M在己烷中的溶液)加入對(duì)-氯-α-甲基氫化阿托腈(32.6g,0.181mol)溶于乙醚的溶液。添加完畢后，在反應(yīng)混合物中加入水和6N鹽酸，同時(shí)使溫度保持低于30℃。在室溫下攪拌所得的水溶液過(guò)夜，并用乙醚萃取。合并有機(jī)萃取液，依次用2N鹽酸和水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，獲得油狀標(biāo)題產(chǎn)物(31.1g,94％產(chǎn)率)。
除了用1-(對(duì)氯苯基)環(huán)丙烷甲腈(cyclopropanecarbonitrile)來(lái)代替對(duì)-氯-α-甲基氫化阿托腈外，基本上采用相同的步驟，獲得無(wú)色固體狀的1-(對(duì)氯苯基)環(huán)丙烷甲醛(cyclopropanecarboxaldehyde)，熔點(diǎn)38-41℃。
實(shí)施例10制備1,1-二溴-3-(對(duì)氯苯基)-3-甲基-1-丁烯
在20℃在1小時(shí)內(nèi)將三苯基膦(89.34g,0.34mol)溶于二氯甲烷中的溶液滴加到鋅粉(22.27g,0.34mol)和四溴化碳(112.8g,0.34mol)在二氯甲烷中的混合物中。在室溫下攪拌所得混合物過(guò)夜，用2-(對(duì)氯苯基)-2-甲基丙醛(31.1g,0.17mol)溶于二氯甲烷的溶液滴加處理20分鐘，回流2天，倒入石油醚中。通過(guò)硅藻土過(guò)濾有機(jī)混合物，在真空下濃縮，獲得殘余物。蒸餾該殘余物，獲得油狀標(biāo)題產(chǎn)物(38.5g，沸點(diǎn)121-123℃/0.3mmHg,66.8％產(chǎn)率)。
除了用1-(對(duì)氯苯基)環(huán)丙烷甲醛來(lái)代替2-(對(duì)氯苯基)-2-甲基丙醛外，基本上采用相同的步驟，獲得無(wú)色油狀的1-(2,2-二溴乙烯基)-1-(對(duì)氯苯基)環(huán)丙烷。
實(shí)施例11制備4-(對(duì)氯苯基)-4-甲基-2-戊炔腈(pentynenitrile)
在氮?dú)夥障掠谜』?0.25mol,100mL的2.5M在己烷中的溶液)處理1,1-二溴-3-(對(duì)氯苯基)-3-甲基-1-丁烯(38.5g,0.113mol)溶于四氫呋喃的溶液45分鐘，同時(shí)使溫度保持低于-65℃，在干冰/丙酮浴溫下攪拌過(guò)夜，在-65℃至-70℃的溫度下用氰酸苯酯(14.89g,0.125mol)溶于四氫呋喃的溶液滴加處理30分鐘，使之溫?zé)嶂?0℃，用乙酸乙酯和5％氫氧化鈉溶液稀釋。所得的混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，依次用5％氫氧化鈉溶液和水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，在真空下濃縮，獲得殘余物。蒸餾該殘余物，獲得油狀標(biāo)題產(chǎn)物(18.7g,沸點(diǎn)110-113℃/0.9mmHg,80.7％產(chǎn)率)。
除了用1-(2,2-二溴乙烯基)-1-(對(duì)氯苯基)環(huán)丙烷來(lái)代替1,1-二溴-3-(對(duì)氯苯基)-3-甲基-1-丁烯外，基本上采用相同的步驟，獲得黃色固體狀的3-[1-(對(duì)氯苯基)環(huán)丙基]-2-丙炔-1-甲腈，熔點(diǎn)62-64℃。
實(shí)施例12制備4-(對(duì)氯苯基)-3-氟-4-甲基-2-戊烯腈，(Z)-
將氟化銫(41.38g,0.272mol)、氟化氫鉀(10.64g,0.136mol)和水(13.07g,0.726mol)在N,N-二甲基甲酰胺中的混合物攪拌10分鐘，用4-(對(duì)氯苯基)-4-甲基-2-戊炔腈(18.5g,0.091mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺的溶液處理，在80-85℃的溫度下攪拌4小時(shí)，在室溫下攪拌過(guò)夜，用水稀釋。用乙酸乙酯萃取含水混合物。合并有機(jī)萃取液，用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，獲得殘余物。使用硅膠和1∶9的乙酸乙酯/己烷溶液對(duì)殘余物進(jìn)行柱色譜，獲得油狀標(biāo)題產(chǎn)物(15.6g,76.8％產(chǎn)率)。
除了用3-[1-(對(duì)氯苯基)環(huán)丙基]-2-丙炔-1-甲腈來(lái)代替4-(對(duì)氯苯基)-4-甲基-2-戊炔腈外，基本上采用相同的步驟，獲得無(wú)色油狀的(Z)-與(E)-之比為9∶1的1-(對(duì)氯苯基)-β-氟代環(huán)丙烷丙烯腈。
實(shí)施例13制備4-(對(duì)氯苯基)-4-甲基-2-戊烯醛(pentenal),(Z)-
在-45℃在氮?dú)夥障掠脷浠惗』X(83.6mmol,83.6mL的1M在己烷中的溶液)滴加處理4-(對(duì)氯苯基)-3-氟-4-甲基-2-戊烯腈，(Z)-(15.6g,69.7mmol)溶于乙醚的溶液90分鐘，在-40℃的溫度下攪拌35分鐘，在-10℃時(shí)依次用水和2N的鹽酸稀釋。在室溫下攪拌所得的含水混合物1小時(shí)，用乙醚萃取。合并有機(jī)萃取液，依次用水、2N鹽酸和水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，獲得棕色油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(15.34g,97％產(chǎn)率)。
除了用(Z)-與(E)-之比為9∶1的1-(對(duì)氯苯基)-β-氟代環(huán)丙烷丙烯腈代替4-(對(duì)氯苯基)-3-氟-4-甲基-2-戊烯腈，(Z)-外，基本上采用相同的步驟，獲得無(wú)色油狀的1-(對(duì)氯苯基)-β-氟代環(huán)丙烷丙烯醛，(Z)-。
實(shí)施例14制備4-(對(duì)氯苯基)-3-氟-4-甲基-2-戊烯-1-醇，(Z)-
在-60℃在氮?dú)夥障?，?5分鐘內(nèi)將4-(對(duì)氯苯基)-4-甲基-2-戊烯醛，(Z)-(15.3g,67.5mmol)溶于乙醚的溶液滴加到氫化鋰鋁(1.54g,40.5mmol)在乙醚中的混合物中。添加完畢后，攪拌反應(yīng)混合物20分鐘，依次用乙酸乙酯、甲醇和2N的鹽酸稀釋。攪拌所得的混合物20分鐘，用乙酸乙酯萃取。依次用水和2N的鹽酸洗滌合并的有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，獲得殘余物。使用硅膠和2∶8的乙酸乙酯/己烷溶液對(duì)殘余物進(jìn)行閃蒸色譜，獲得油狀標(biāo)題產(chǎn)物(10.6g,68.7％產(chǎn)率)。
除了用1-(對(duì)氯苯基)-β-氟代環(huán)丙烷丙烯醛，(Z)-代替4-(對(duì)氯苯基)-4-甲基-2-戊烯醛，(Z)-外，基本上采用相同的步驟，獲得無(wú)色油狀的1-(對(duì)氯苯基)-β-氟代環(huán)丙烷烯丙醇，(Z)-。
實(shí)施例15制備1-溴-4-(對(duì)氯苯基)-3-氟-4-甲基-2-戊烯，(Z)-
在氮?dú)夥障掠娩?8.89g,55.6mmol)溶于四氯化碳的溶液滴加處理三苯基膦(12.58g,55.6mmol)溶于-5℃至5℃四氯化碳的溶液50分鐘，在室溫下攪拌1小時(shí)，用4-(對(duì)氯苯基)-3-氟-4-甲基-2-戊烯-1-醇，(Z)-(10.6g,46.3mmol)溶于四氯化碳的溶液處理15分鐘，回流2.5小時(shí)，冷至室溫，并倒入石油醚中。通過(guò)硅藻土過(guò)濾所得的混合物，并在真空下濃縮，獲得殘余物。使用硅膠和1∶9的乙酸乙酯/己烷溶液對(duì)殘余物進(jìn)行閃蒸色譜，獲得油狀標(biāo)題產(chǎn)物(12.5g,92.6％產(chǎn)率)。
除了用1-(對(duì)氯苯基)-β-氟代環(huán)丙烷烯丙醇，(Z)-代替4-(對(duì)氯苯基)-3-氟-4-甲基-2-戊烯-1-醇，(Z)-外，基本上采用相同的步驟，獲得棕色油狀的1-(對(duì)氯苯基)-1-(3-溴-1-氟代丙烯基)環(huán)丙烷，(Z)-。
實(shí)施例16制備4-氟-3-苯氧基苯硼酸
在50-55℃在氮?dú)夥障?，?0分鐘內(nèi)將5-溴-2-氟苯基苯醚(8.01g,30mmol)溶于四氫呋喃的溶液滴加到鎂旋片(magnesiumturnings)(0.0802g,33mmol)、一顆碘晶體和幾滴1,2-二溴乙烷在四氫呋喃的混合物中。添加完畢后，在50-55℃的溫度下攪拌反應(yīng)混合物70分鐘，并冷至室溫。在干冰/丙酮浴溫下，在25分鐘內(nèi)將冷卻的混合物加到硼酸三甲酯(4.09mL,36mmol)溶于乙醚的溶液中。添加完畢后，在干冰/丙酮浴溫下攪拌混合物20分鐘，在25分鐘內(nèi)使之溫?zé)嶂?10℃，依次用乙酸和水稀釋?zhuān)谑覝叵聰嚢?0分鐘，并用乙醚萃取。用水洗滌有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，獲得殘余物。在蒸汽浴上加熱殘余物在水中的混合物30分鐘，冷至室溫，過(guò)濾，獲得一固體，用己烷洗滌之并干燥，獲得無(wú)色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(5.7g，熔點(diǎn)177-180℃,82％產(chǎn)率)。
基本上采用相同的步驟，獲得下述化合物
XYOC6H5HH OC6H5ClFCH3FH F實(shí)施例17制備4-(對(duì)氯苯基)-3-氟-1-(4-氟-3-苯氧基苯基)-4-甲基-2-戊烯，(Z)-
在氮?dú)夥障聦?-溴-4-(對(duì)氯苯基)-3-氟-4-甲基-2-戊烯，(Z)-(1.02g,3.5mmol)和雙(二亞芐基丙酮)合鈀(0)[Pd(dba)2](0.1g,0.17mmol)在甲苯(20mL)中的混合物攪拌1分鐘，用碳酸鉀(1.94g,0.014mol)處理，脫氣，用4-氟-3-苯氧基苯硼酸(1.05g,4.55mmol)溶于乙醇(5mL)的溶液處理，回流50分鐘，冷至室溫，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)ㄟ^(guò)硅藻土過(guò)濾。依次用水和鹽水洗滌濾液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，獲得殘余物。使用硅膠和15∶100的二氯甲烷/己烷溶液對(duì)殘余物進(jìn)行閃蒸色譜，獲得無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(1.19g,85.6％產(chǎn)率)，通過(guò)NMR光譜分析對(duì)該化合物進(jìn)行鑒定。
基本上采用相同的步驟，獲得下述化合物
R R1X YCH3CH3OC6H5H1-CH2-CH2- OC6H5H-CH2-CH2- OC6H5FCH3CH3H OC6H5CH3CH3ClFCH3CH3CH3FCH3CH3H F1Z/E之比95∶5
實(shí)施例18制備對(duì)氯-β-環(huán)丙基-α-氟代肉桂酸乙酯.(E)-和(Z)-
將2-氟-2-膦酸乙酸三乙酯(triethyl 2-fluoro-2-phosphonacetate)(49g,0.202mol)溶于乙醚的溶液冷至-55至-60℃，用2.0M的二異丙基氨鋰溶于庚烷/四氫呋喃/乙苯(166mL,0.232mol)的溶液滴加處理17分鐘，在90分鐘內(nèi)溫?zé)嶂潦覝兀倮渲?55至-60℃，用4-氯苯基環(huán)丙基酮(36.48g,0.202mol)溶于乙醚的溶液處理10分鐘，在-55至-60℃的溫度下攪拌20分鐘，溫?zé)嶂敛⒃谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，用水和2N的鹽酸(300mL)猝滅。用乙醚萃取所得的含水混合物。合并有機(jī)萃取液，依次用水、2N的鹽酸和水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，獲得殘余物。對(duì)殘余物進(jìn)行Kugelrohr蒸餾，獲得油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(50g,92％，沸點(diǎn)100-110℃/0.5mmHg)。
基本上采用相同的步驟，獲得下述化合物
XRClCH(CH3)2OC2H5CH(CH3)2OC2H5
實(shí)施例19制備3-(對(duì)氯苯基)-3-環(huán)丙基-2-氟-2-丙烯-1-醇，(E)-和(Z)-
將對(duì)氯-β-環(huán)丙基-α-氟代肉桂酸乙酯，(E)-和(Z)-(32.25g,0.12mol)溶于乙醚的溶液滴加到氫化鋰鋁(5.46g,0.144mol)在乙醚中的混合物中，同時(shí)使溫度保持在-55℃。添加完畢后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂敛⒃?20℃的溫度下攪拌90分鐘，依次用乙酸乙酯、甲醇和2N的鹽酸猝滅，并用乙醚萃取。合并有機(jī)萃取液，依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，獲得無(wú)色油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(26.4g,97％)。
基本上采用相同的步驟，獲得下述化合物
XRCl CH(CH3)2OC2H5CH(CH3)2OC2H5
實(shí)施例20制備對(duì)氯-β-環(huán)丙基-α-氟代肉桂醛
將活性氧化錳(Ⅳ)(101.25g,1.16mol)加到3-(對(duì)氯苯基)-3-環(huán)丙基-2-氟-2-丙烯-1-醇，(E)-和(Z)-(26.4g,0.116mol)溶于己烷的溶液中。在室溫下攪拌所得的反應(yīng)混合物過(guò)夜，通過(guò)硅藻土墊板過(guò)濾，并在真空下濃縮，獲得殘余物。使用硅膠和乙酸乙酯/己烷溶液(1∶9)對(duì)殘余物進(jìn)行閃蒸柱色譜，獲得油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(15.8g,60％)。
基本上采用相同的步驟，獲得下述化合物
XRCl CH(CH3)2OC2H5CH(CH3)2OC2H5
實(shí)施例21制備1-[1-(對(duì)氯苯基)-2-甲氧基乙烯基]-環(huán)丙烷，(E)-和(Z)-
將甲氧基甲基三苯基氯化鏻(20.5g,0.060mol)溶于乙醚的溶液冷至-60℃，用2.5M的丁基鋰溶于己烷(25.2mL,0.063mol)的溶液處理，溫?zé)嶂敛⒃?-5℃的溫度下攪拌90分鐘，再冷至-60℃，用4-氯苯基環(huán)丙基酮(9.03g,0.050mol)溶于乙醚的溶液處理，溫?zé)嶂敛⒃谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，用乙酸乙酯和2N的鹽酸猝滅，并用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，依次用水、2N的鹽酸和水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，獲得殘余物。使用硅膠和乙酸乙酯/己烷溶液(1∶9)對(duì)殘余物進(jìn)行閃蒸柱色譜，獲得油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(6.2g,60％)。
除了用4-氟苯基環(huán)丙基酮代替4-氯苯基環(huán)丙基酮外，基本上采用相同的步驟，獲得油狀的1-[1-(對(duì)氟苯基)-2-甲氧基乙烯基]-環(huán)丙烷，(E)-和(Z)-。
實(shí)施例22制備對(duì)氯-β-環(huán)丙基-α-氟代肉桂醛
在7-10℃的溫度下用二氯氟甲烷(8g,0.077mol)處理氫氧化鉀(3.37g,0.060mol)、18-冠-6(0.087g,0.33mol)和1-[1-(對(duì)氯苯基)-2-甲氧基乙烯基]環(huán)丙烷，(E)-和(Z)-(3.13g,0.015mol)在水中的混合物，在10-13℃時(shí)攪拌過(guò)夜，在7-10℃的溫度下用另外的二氯氟甲烷(6g,0.058mol)處理，在10-13℃的溫度下攪拌36小時(shí)，用水處理，在70-75℃時(shí)攪拌4小時(shí)，冷至室溫，并用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，依次用水、2N的鹽酸和水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，獲得殘余物。使用硅膠和乙酸乙酯/己烷溶液(1∶9)對(duì)殘余物進(jìn)行閃蒸柱色譜，獲得1.02g E-異構(gòu)體的標(biāo)題產(chǎn)物和0.69g Z-異構(gòu)體的標(biāo)題產(chǎn)物(產(chǎn)物總共為1.71g)。
除了用1-[1-(對(duì)氟苯基)-2-甲氧基乙烯基]環(huán)丙烷，(E)-和(Z)-代替1-[1-(對(duì)氯苯基)-2-甲氧基乙烯基]環(huán)丙烷，(E)-和(Z)-外，基本上采用相同的步驟，獲得油狀的β-環(huán)丙基-對(duì)，α-二氟代肉桂醛。
實(shí)施例23制備(4-氟-3-苯氧基芐基)三苯基溴化鏻
將4-氟-3-苯氧基芐基溴(42.17g,0.150mol)溶于甲苯的溶液加到三苯基膦(41.31g,0.158mol)溶于甲苯的溶液中。將所得的反應(yīng)混合物回流1小時(shí)，冷至室溫，并過(guò)濾，獲得一固體。依次用甲苯和己烷洗滌固體，并在60℃的干燥器中干燥，獲得標(biāo)題產(chǎn)物(73.7g,90.4％)，通過(guò)NMR光譜分析對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行鑒定。
基本上采用相同的步驟，獲得下述化合物
YWH HH F
實(shí)施例24制備1-(對(duì)氯苯基)-1-環(huán)丙基-2-氟-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-1,3-丁二烯
將(4-氟-3-苯氧基芐基)三苯基溴化鏻(41.77g,0.077mol)在四氫呋喃中的混合物冷至-55至-60℃，用2.5M的丁基鋰溶于己烷(32.15mL,0.080mol)的溶液滴加處理，溫?zé)嶂敛⒃谑覝叵聰嚢?小時(shí)，冷至-55至-60℃，用2-氟-3-環(huán)丙基-3-(對(duì)氯苯基)丙烯醛(15.7g,0.070mol)溶于四氫呋喃的溶液滴加處理，溫?zé)嶂敛⒃谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，用乙酸乙酯和2N的鹽酸猝滅。用乙酸乙酯萃取所得的含水混合物。合并有機(jī)萃取液，依次用水、2N的鹽酸和水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，獲得殘余物。使用硅膠和乙酸乙酯/己烷溶液(1∶9)對(duì)殘余物進(jìn)行閃蒸柱色譜，獲得油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(26.0g,91％)。
基本上采用相同的步驟，獲得下述化合物
XRYWCl
HHCl CH(CH3)2FHCl CH(CH3)2HHOC2H5CH(CH3)2FHOC2H5
FHOC2H5CH(CH3)2HHOC2H5CH(CH3)2HFCl
HFF
FHOC2H5
HHF
HH實(shí)施例25制備1-[1-(對(duì)氯苯基)-2-氟-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-2-丁烯基]環(huán)丙烷，(R,S)-(Z)-
用鎂旋片(7.72g,0.317mol)處理1-(對(duì)氯苯基)-1-環(huán)丙基-2-氟-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-1,3-丁二烯(26g,0.064mol)溶于甲醇/四氫呋喃溶液(15∶1)的溶液，在室溫下攪拌4小時(shí)，用鹽酸猝滅，并用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)萃取液，依次用水、2N的鹽酸和水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，獲得殘余物。使用硅膠和乙酸乙酯/己烷溶液(5∶95)對(duì)殘余物進(jìn)行閃蒸柱色譜，獲得油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(21.4g,82％)，通過(guò)NMR光譜分析對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行鑒定。
基本上采用相同的步驟，獲得下述化合物
XEYWCl
H HCl CH(CH3)2F HCl CH(CH3)2H HOC2H5CH(CH3)2F HOC2H5
F HOC2H5CH(CH3)2H HOC2H5CH(CH3)2H FCl
H FF
F HOC2H5
H HF
H H
實(shí)施例26制備對(duì)氯-α-異丙基芐醇
在-5℃時(shí)將1M的對(duì)氯苯基溴化鎂溶于乙醚(100mL)的溶液加到異丁醛(9.08mL,0.1mol)溶于乙醚的溶液中。添加完畢后，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，用冰-水混合物稀釋?zhuān)⒂?0％的鹽酸酸化。使相分離，用乙醚萃取水相。合并有機(jī)相和萃取液，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，獲得一油。使用硅膠和33％二氯甲烷溶于己烷的溶液對(duì)油進(jìn)行柱色譜，獲得無(wú)色油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(14g)，通過(guò)NMR光譜分析對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行鑒定。
基本上采用相同的步驟，獲得下述化合物
XFOCF3
實(shí)施例27制備1-(1-溴-2-甲基丙基)-4-氯苯
在室溫下攪拌對(duì)氯-α-異丙基芐醇(33.08g)在48％氫溴酸(330mL)中的混合物1小時(shí)，并用己烷萃取。依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，獲得黃色油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(42.98g)，通過(guò)NMR光譜分析對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行鑒定。
基本上采用相同的步驟，獲得下述化合物
XFOCF3
實(shí)施例28制備3-(對(duì)氯苯基)-1,1,2-三氟-4-甲基-1-戊烯
將鋅粉(15.72g)和溴三氟乙烯(48.34g,0.30mol)在N,N-二甲基甲酰胺中的混合物加熱到38℃。在38℃時(shí)攪拌幾分鐘后，在30分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物的溫度升高到65℃。然后攪拌反應(yīng)混合物90分鐘，并冷至-5℃。接著在冷卻的混合物中加入溴化銅(Ⅰ)(34.5g,0.24mol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，依次用1-(1-溴-2-甲基丙基)-4-氯苯(18.56g,0.075mol)和苧烯(5滴)處理，在49℃時(shí)攪拌過(guò)夜，冷卻，并用飽和氯化銨溶液(400mL)和濃氨溶液(100mL)稀釋。用己烷萃取所得的含水混合物。依次用水、10％鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，在真空下濃縮，獲得一油。使用硅膠和己烷對(duì)該油進(jìn)行柱色譜，獲得油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(5.54g)，通過(guò)NMR光譜分析對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行鑒定。
基本上采用相同的步驟，獲得下述化合物
XFOCF3
另外，當(dāng)用1-(對(duì)乙氧基苯基)-2-甲基丙基三氟乙酸酯和1-(對(duì)甲氧基苯基)-2-甲基丙基三氟乙酸酯代替1-(1-溴-2-甲基丙基)-4-氯苯時(shí)，可以分別獲得3-(對(duì)乙氧基苯基)-1,1,2-三氟-4-甲基-1-戊烯和3-(對(duì)甲氧基苯基)-1,1,2-三氟-4-甲基-1-戊烯。
實(shí)施例29制備3-(對(duì)氯苯基)-1,2-二氟-4-甲基-1-戊烯
將3-(對(duì)氯苯基)-1,1,2-三氟-4-甲基-1-戊烯(2.48g,0.01mol)溶于四氫呋喃的溶液冷至-8℃，用3.4M的雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉溶于甲苯(3.1mL)的溶液滴加處理，在室溫下攪拌過(guò)夜，用水稀釋?zhuān)?0％鹽酸酸化，并用二氯甲烷萃取。依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，獲得黃色油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(2.10g)，通過(guò)NMR光譜分析對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行鑒定。
基本上采用相同的步驟，獲得下述化合物
XFOCF3OC2H5OCH3
實(shí)施例30制備4-(對(duì)氯苯基)-2.3-二氟-5-甲基-1-(間苯氧基苯基)-2-己烯，(E)-
將3-(對(duì)氯苯基)-1,2-二氟-4-甲基-1-戊烯(0.69g,0.003mol)溶于四氫呋喃的溶液冷至-70℃，用2.5M的正丁基鋰溶于己烷(1.2mL)的溶液處理，在-60℃時(shí)攪拌1小時(shí)，用0.5M的氯化鋅溶于四氫呋喃(6mL)的溶液處理，在-60℃時(shí)攪拌1小時(shí)，依次用四(三苯基膦)合鈀(0)(0.081g)溶于四氫呋喃的溶液和α-溴-間甲苯基苯醚(0.789g,0.003mol)溶于四氫呋喃的溶液處理，在室溫下攪拌過(guò)夜，用水稀釋?zhuān)?0％的鹽酸酸化，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，獲得一油。使用硅膠和戊烷對(duì)該油進(jìn)行柱色譜，獲得一油，經(jīng)Kugelrohr蒸餾對(duì)該油進(jìn)行提純，獲得淡黃色油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.46g)，通過(guò)NMR光譜分析對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行鑒定。
基本上采用相同的步驟，獲得下述化合物
XY狀態(tài)Cl F 無(wú)色油狀OCF3H 淡黃色油狀OCF3F 黃色油狀F H 黃色油狀F F 黃色油狀OC2H5H 無(wú)色油狀OC2H5F 淡黃色油狀OCH3H 棕色油狀實(shí)施例31制備對(duì)乙氧基-α-異丙基芐醇
將對(duì)溴苯乙醚(2.01g,0.01mol)溶于四氫呋喃的溶液冷至-65℃，用2.5M的正丁基鋰溶于己烷(4mL)的溶液滴加處理，在-55至-65℃的溫度下攪拌20分鐘，用異丁醛(0.91mL,0.01mol)溶于四氫呋喃的溶液滴加處理，在室溫下攪拌過(guò)夜，用冰-水混合物稀釋?zhuān)?0％的鹽酸酸化，并用二氯甲烷萃取。依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，獲得黃褐色油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(1.95g)，通過(guò)NMR光譜分析對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行鑒定。
基本上采用相同的步驟，獲得下述化合物
實(shí)施例32制備1-(對(duì)乙氧基苯基)-2-甲基丙基三氟乙酸酯
用冰水浴冷卻三氟乙酸酐(18mL)在四氯化碳中的混合物，用對(duì)乙氧基-α-異丙基芐醇(9.0g)溶于四氯化碳的溶液分批處理，在室溫下攪拌1小時(shí)，在真空下濃縮，用四氯化碳稀釋?zhuān)⒃谡婵障聺饪s，獲得棕色油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(13.23g)，通過(guò)NMR光譜分析對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行鑒定。
基本上采用相同的步驟，獲得下述化合物
實(shí)施例33制備對(duì)-[2,3-二氟-1-異丙基-4-(間苯氧基苯基)-2-丁烯-1-基]苯酚，(E)-
將2,3-二氟-4-(對(duì)甲氧基苯基)-5-甲基-1-(間苯氧基苯基)-2-己烯，(E)-(0.408g,0.001mol)溶于二氯甲烷的溶液冷至-10℃，用1M的三溴化硼溶于二氯甲烷(1.0mL,0.001mol)的溶液滴加處理，在室溫下攪拌過(guò)夜，冷卻，用甲醇稀釋?zhuān)⒃谡婵障聺饪s，獲得殘余物。將該殘余物溶于二氯甲烷中。依次用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌所得的溶液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，獲得一棕色油。使用硅膠和二氯甲烷對(duì)該油進(jìn)行柱色譜，獲得淡黃色油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.355g)，通過(guò)NMR光譜分析對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行鑒定。
實(shí)施例34制備4-[對(duì)-(二氟甲氧基)苯基]-2,3-二氟-5-甲基-1-(間甲氧基苯基)-2-己烯，(E)-
依次用二氟氯甲烷(70滴)和氫氧化鈉(0.217g)處理對(duì)-[2,3-二氟-1-異丙基-4-(間苯氧基苯基)-2-丁烯-1-基]苯酚，(E)-(0.173g)、二噁烷(6mL)和水(4.5mL)的混合物，在70℃時(shí)攪拌1小時(shí)，冷卻，用另外的二氟氯甲烷(50滴)和氫氧化鈉(0.245g)處理，在58-66℃時(shí)加熱3小時(shí)，冷卻，用另外的二氟氯甲烷(50滴)和氫氧化鈉(0.185g)處理，再加熱2.5小時(shí)，在室溫下攪拌過(guò)夜，并用水稀釋。用二氯甲烷萃取所得的含水混合物。用水洗滌合并的有機(jī)萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，獲得一淺棕色的油。使用硅膠和二氯甲烷對(duì)該油進(jìn)行柱色譜，獲得無(wú)色油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.134g)，通過(guò)NMR光譜分析對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行鑒定。
權(quán)利要求
1．一種控制、預(yù)防和保護(hù)動(dòng)物和人免受節(jié)肢動(dòng)物或蠕蟲(chóng)寄生蟲(chóng)的侵襲和傳染的處理方法，該方法包括將殺寄生蟲(chóng)有效量的具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物和其光學(xué)異構(gòu)體，和其(E)-和(Z)-異構(gòu)體給與或施加到動(dòng)物、人或其環(huán)境中，
其中Ar是任選地被一至三個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的苯基，任選地被一至三個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的1-或2-萘基，或任選地被一至三個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的5-或6-元雜芳環(huán)；R和R1分別獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基或C3-C6鹵代環(huán)烷基，或者R和R1同與它們連接的碳原子一起形成一個(gè)任選地被一至三個(gè)鹵素或C1-C4烷基中的任何組合基團(tuán)取代的C3-C6環(huán)烷基環(huán)，但條件是當(dāng)Z是F時(shí)，R1是氫；Z是氫或F；R2是氫、Cl、Br、氰基或OR3；R3是氫或C1-C4烷基；和Ar1是任選地被一至六個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的苯氧基苯基，任選地被一至五個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的苯基，任選地被一至五個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的聯(lián)苯基，任選地被一至五個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的苯氧基吡啶基，任選地被一至五個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的芐基吡啶基，任選地被一至五個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的芐基苯基，任選地被一至五個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的苯甲酰基苯基，任選地被一至三個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的1-或2-萘基，或任選地被一至三個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的5-或6-元雜芳環(huán)。
2．如權(quán)利要求1所述的方法，其中R和R1不都為氫；并且Ar1是任選地被一至六個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的3-苯氧基苯基，任選地被一至五個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的3-聯(lián)苯基，或任選地被一至五個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的3-芐基苯基。
3．如權(quán)利要求2所述的方法，其中R是異丙基或環(huán)丙基，R1是氫，或者R和R1都是甲基，或者R和R1同與它們連接的碳原子一起形成一個(gè)環(huán)丙基環(huán)，但條件是當(dāng)Z是F時(shí)，R1是氫；R2是氫；和Ar1是任選地被一至六個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的3-苯氧基苯基。
4．如權(quán)利要求3所述的方法，其中Z是氫。
5．如權(quán)利要求4所述的方法，其中R是異丙基或環(huán)丙基；并且R1是氫。
6．如權(quán)利要求3所述的方法，其中該化合物選自4-(對(duì)氯苯基)-3-氟-1-(4-氟-3-苯氧基苯基)-4-甲基-2-戊烯，(Z)-；1-[1-(對(duì)氯苯基)-2-氟-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-2-丁烯基]環(huán)丙烷，(Z)-；1-[1-(對(duì)氯苯基)-2-氟-4-(間苯氧基苯基)-2-丁烯基]環(huán)丙烷，(Z)-；4-(對(duì)乙氧基苯基)-3-氟-1-(4-氟-3-苯氧基苯基)-5-甲基-2-己烯，(Z)-；1-[1-(對(duì)乙氧基苯基)-2-氟-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-2-丁烯基]環(huán)丙烷，(Z)-；4-(對(duì)乙氧基苯基)-3-氟-5-甲基-1-(間苯氧基苯基)-2-己烯，(Z)-；1-{1-(對(duì)氯苯基)-2-氟-4-[間-(對(duì)氟苯氧基)苯基]-2-丁烯基}環(huán)丙烷，(Z)-；1-[1-(對(duì)乙氧基苯基)-2-氟-4-(間苯氧基苯基)-2-丁烯基]環(huán)丙烷，(R,S)-(Z)-；1-[2-氟-1-(對(duì)氟苯基)-4-(間苯氧基苯基)-2-丁烯基]環(huán)丙烷，(R,S)-(Z)-；1-{1-(對(duì)乙氧基苯基)-2-氟-4-[4-氟-3-(對(duì)氟苯氧基)苯基]-2-丁烯基}環(huán)丙烷，(R,S)-(Z)-；2,3-二氟-1-(4-氟-3-苯氧基苯基)-5-甲基-4-[對(duì)(三氟甲氧基)苯基]-2-己烯，(E)-；和1-{[1-(對(duì)氯苯基)-2-氟-4-[4-氟-3-(對(duì)氟苯氧基)苯基]-2-丁烯基}環(huán)丙烷，(R,S)-(Z)-。
7．如權(quán)利要求6所述的方法，其中該化合物是1-[1-(對(duì)氯苯基)-2-氟-4-(4-氟-3-苯氧基苯基)-2-丁烯基]環(huán)丙烷，(Z)-。
8．如權(quán)利要求1所述的方法，它包括將含該化合物的組合物局部地施用在動(dòng)物或人的皮膚、生皮、毛皮、羽毛或毛發(fā)上。
9．如權(quán)利要求8所述的方法，其中動(dòng)物選自牛、綿羊、馬、鹿、駱駝、豬、山羊、雪貂、水貂、兔、兩棲動(dòng)物、爬行動(dòng)物、魚(yú)、鳥(niǎo)、家禽、狗和貓。
10．如權(quán)利要求8所述的方法，它用來(lái)控制和預(yù)防由蠅、蚤、虱、蚊、蚋、螨和蜱引起的侵襲和傳染。
11．如權(quán)利要求1所述的方法，其中該化合物經(jīng)口腔、胃內(nèi)或瘤胃內(nèi)為動(dòng)物或人給藥。
12．如權(quán)利要求1所述的方法，其中該化合物可不經(jīng)腸道為動(dòng)物或人給藥。
13．如權(quán)利要求1所述的方法，其中動(dòng)物選自牛、羊、馬、鹿、駱駝、豬、山羊、雪貂、水貂、兔、兩棲動(dòng)物、爬行動(dòng)物、魚(yú)、鳥(niǎo)、家禽、狗和貓。
14．如權(quán)利要求1所述的方法，其中該化合物可以與一種或多種增效劑結(jié)合起來(lái)給藥或施用。
15．如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述增效劑是胡椒基丁醚。
16．如權(quán)利要求1所述的方法，其中該化合物可以與一種或多種其它殺寄生蟲(chóng)化合物結(jié)合起來(lái)給藥或施用。
17．如權(quán)利要求1所述的方法，其中將含該化合物的組合物施加到動(dòng)物或人的環(huán)境中。
18．一種處理、控制、預(yù)防和保護(hù)動(dòng)物和人免受節(jié)肢動(dòng)物或蠕蟲(chóng)寄生蟲(chóng)的侵襲和傳染的組合物，該組合物包含農(nóng)藝學(xué)或藥學(xué)上可接受的載體和殺寄生蟲(chóng)有效量的具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物
其中Ar、Ar1、R、R1和R2的定義如權(quán)利要求1所述。
19．如權(quán)利要求18所述的組合物，其中R和R1不都為氫；并且Ar1是任選地被一至六個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的3-苯氧基苯基，任選地被一至五個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的3-聯(lián)苯基，或任選地被一至五個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的3-芐基苯基。
20．如權(quán)利要求19所述的組合物，其中R是異丙基或環(huán)丙基，R1是氫，或者R和R1都是甲基，或者R和R1同與它們連接的碳原子一起形成一個(gè)環(huán)丙基環(huán)，但條件是當(dāng)Z是F時(shí)，R1是氫；R2是氫；和Ar1是任選地被一至六個(gè)鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基中的任何組合基團(tuán)取代的3-苯氧基苯基。
21．如權(quán)利要求18所述的組合物，它還包含一種或多種增效劑。
22．如權(quán)利要求21所述的組合物，其中所述增效劑選自胡椒基丁醚、N-辛基二環(huán)庚烯二甲酰亞胺、吡啶-2,5-二羧酸二丙酯和1,5a,6,9,9a,9b-六氫-4a(4H)-氧芴甲醛。
23．如權(quán)利要求18所述的組合物，它還包含一種或多種其它的殺寄生蟲(chóng)化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供處理動(dòng)物和人并控制、預(yù)防和保護(hù)動(dòng)物和人免受節(jié)肢動(dòng)物和蠕蟲(chóng)寄生蟲(chóng)的侵襲和傳染的方法和組合物,它是將具有下述結(jié)構(gòu)式的1,4－二芳基－2－氟－2－丁烯或1,4－二芳基－2,3－二氟－2－丁烯化合物給與或施加到動(dòng)物、人或其環(huán)境中。
文檔編號(hào)C07C43/29GK1236612SQ99101729
公開(kāi)日1999年12月1日 申請(qǐng)日期1999年1月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月30日
發(fā)明者D·W·沃森, K·希尼, K·A·施溫哈默 申請(qǐng)人:美國(guó)氰胺公司