專利名稱：控制動(dòng)物中的節(jié)肢動(dòng)物的制作方法
本申請是中國發(fā)明專利申請No.00816524.6(PCT/EP00/12100)的分案申請。要求1999年12月2日提交的US 60/168,658的優(yōu)先權(quán)。
本發(fā)明涉及控制動(dòng)物中的寄生蟲的方法，包含能有效地進(jìn)行所述控制的組合物，和能有效地抗寄生蟲的化合物。
農(nóng)藝師和獸醫(yī)的目標(biāo)通常是獲得足夠的手段來控制企圖侵入或攻擊哺乳動(dòng)物，特別是家養(yǎng)動(dòng)物和/或牲畜的害蟲、特別是節(jié)肢動(dòng)物?？刂七@樣的害蟲的標(biāo)準(zhǔn)方法是在正遭受攻擊的家養(yǎng)動(dòng)物上或中使用局部和/或系統(tǒng)農(nóng)藥劑。通常有效的治療包括口服施用昆蟲生長調(diào)節(jié)劑例如虱螨脲(lufenuron)，或抗蠕蟲化合物例如伊維菌素或阿維菌素，或者局部施用殺蟲劑氟蟲腈。為了防止可能污染人或周圍環(huán)境，給動(dòng)物施用口服形式的殺蟲劑是有利的。
本發(fā)明的目的是提供可用于家養(yǎng)動(dòng)物的新的農(nóng)藥。
本發(fā)明的另一目的是提供用于家養(yǎng)動(dòng)物的較安全的農(nóng)藥。
本發(fā)明的另一目的是提供可以以低于現(xiàn)有農(nóng)藥的劑量使用的用于家養(yǎng)動(dòng)物的新的農(nóng)藥。
本發(fā)明完全或部分滿足了這些目的。
US 5,079,370、EP-A 0,846,686、WO 98/24769和WO 97/28126公開了芳基吡唑作為殺寄生蟲劑的應(yīng)用。然而，這些參考文件絲毫沒有解決下述問題，即抗寄生蟲劑經(jīng)常在欲保護(hù)或治療以不受寄生蟲侵害的動(dòng)物中引起嘔吐。
本發(fā)明提供一種控制動(dòng)物體內(nèi)或體外寄生蟲的方法，包括給動(dòng)物施用，優(yōu)選口服殺寄生蟲有效的、基本上無嘔吐作用量的式(I)的1-芳基吡唑或其獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽
其中R201是氰基、C(O)烷基、C(S)NH2、C(NH)OR203、C(NH)SR203、烷基、C(＝NOH)NH2、C(＝NNH2)NH2、C(O)NH2、C(O)NHR205、C(O)NR205R206、鹵代烷基或下列可任選被R203取代的雜環(huán)基 R202是S(O)hR203、C2-C6鏈烯基、C2-C6鹵代鏈烯基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、C2-C6炔基、硝基或咪唑-2-基，其可任選被烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素、氰基和/或硝基取代；R203是烷基或鹵代烷基；R204是-OH、R205O-、HC(O)O-、R205C(O)O-、R205OC(O)O-、NH2C(O)O-、R205NHC(O)O-、R205R206NC(O)O-、R205S(O)nC(O)O-、R206SO2O-、芳基-SO2O-、(C4-C7)-氧雜環(huán)烷氧基、R205R206N-C(NR205)-O-、R205R206N-C(NH)-O-、R205NH-C(NR205)-O-、R205NH-C(NH)-O-、R205N＝CH-O-、R205N＝C(R206)-O-、R205NH-C(S)-O-、R205R206N-C(S)-O-；R205是烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、金剛烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、鹵代烷基氨基烷基、二(鹵代烷基)氨基烷基、可任選取代的芳基、可任選取代的雜芳基、可任選取代的芳基烷基、可任選取代的雜芳基烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基；
R206是烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、可任選取代的芳基、可任選取代的雜芳基、可任選取代的芳基烷基、可任選取代的雜芳基烷基；或者R205和R206可與和它們相連的氮原子一起形成3-7元環(huán)，該環(huán)另外可包含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子；X1選自氮和C-R212；R211、R212獨(dú)立地選自鹵素、氫、CN、C1-C3烷基和NO2；R213選自鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-S(O)kCF3和-SF5或者與R214形成環(huán)；R214是氫或者可與R213一起形成基團(tuán)OCF2O、CF2OCF2、CF2OCF2O和CF2CF2O，這些基團(tuán)與和它們相連的碳原子一起形成5-6元環(huán)；并且h、k和n獨(dú)立地選自0、1和2。
術(shù)語“獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽”是指其陽離子是已知的并且是形成獸醫(yī)用鹽的領(lǐng)域中可接受的鹽。適宜的酸加成鹽，例如通過包含堿性氮原子，如氨基的式(I)化合物形成的酸加成鹽包括與無機(jī)酸形成的鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽以及與有機(jī)酸，例如乙酸形成的鹽。
當(dāng)R204是OH時(shí)，吡唑結(jié)構(gòu)也可以其互變異構(gòu)體形式表現(xiàn)為吡唑啉酮結(jié)構(gòu)。
除非另有說明，烷基和烷氧基是直鏈或支鏈的并且通常是低級(jí)的烷基和烷氧基，它們具有一至六個(gè)碳原子，優(yōu)選具有一至四個(gè)碳原子。通常，鹵代烷基、鹵代烷氧基和鹵代烷基氨基具有一至四個(gè)碳原子。鹵素是指F、Cl、Br和I，優(yōu)選是F和Cl。鹵代烷基、鹵代烷氧基和鹵代烷基氨基可帶有一個(gè)或多個(gè)鹵原子；這類基團(tuán)的優(yōu)選基團(tuán)包括-CF3和-OCF3。環(huán)烷基通常具有3-6個(gè)碳原子，優(yōu)選具有3-5個(gè)碳原子，它們可被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在式(I)化合物中，烷基通常被一至五個(gè)鹵原子取代，優(yōu)選被一至三個(gè)鹵原子取代。氯和氟原子是優(yōu)選的。
提供在式(I)化合物中基團(tuán)的如下實(shí)例
環(huán)烷基烷基的實(shí)例是環(huán)丙基甲基；環(huán)烷氧基的實(shí)例是環(huán)丙氧基；烷氧基烷基的實(shí)例是CH3OCH2-。
在二烷基氨基或二(鹵代烷基)氨基基團(tuán)中，氮原子上的烷基和鹵代烷基通常可彼此獨(dú)立地進(jìn)行選擇。
術(shù)語“芳基”是指優(yōu)選具有6-14個(gè)，尤其是6-12個(gè)碳原子的碳環(huán)芳族基團(tuán)，例如苯基、萘基或聯(lián)苯基，優(yōu)選苯基；術(shù)語“雜環(huán)基”優(yōu)選是雜芳基或脂族雜環(huán)系，“雜芳基”優(yōu)選應(yīng)理解為其中至少一個(gè)CH基團(tuán)被N置換和/或至少兩個(gè)相鄰的CH基團(tuán)被S、NH或O置換的芳基，例如噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、唑、咪唑、異噻唑、異唑、吡唑、1，3，4-二唑、1，3，4-噻二唑、1，3，4-三唑、1，2，4-二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-三唑、1，2，3-三唑、1，2，3，4-四唑、苯并[b]噻吩、苯并[b]呋喃、吲哚、苯并[c]噻吩、苯并[c]呋喃、異吲哚、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并異唑、苯并異噻唑、苯并吡唑、苯并噻二唑、苯并三唑、氧芴、硫芴、咔唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，4，5-三嗪、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、1，8-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘、1，6-二氮雜萘、1，7-二氮雜萘、酞嗪、吡啶并嘧啶、嘌呤、蝶啶或4H-喹嗪；并且術(shù)語“脂族雜環(huán)系”優(yōu)選是(C3-C8)環(huán)烷基，其中至少一個(gè)碳原子單元被O、S或基團(tuán)NR’置換并且R’是氫、(C1-C4)烷基、(C1-C4)鏈烷?；?、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基磺?；?C1-C4)烷氧基或芳基；各種脂族、環(huán)脂族、芳族環(huán)系和雜環(huán)系具有的取代基可提供，例如鹵素、硝基、氰基、二-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C4)三烷基甲硅烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基-[CH2CH2O]0，1，2-乙氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺?；?、苯基、芐基、苯氧基、鹵代苯氧基、(C1-C4)烷基苯氧基、(C1-C4)烷氧基苯氧基、苯硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)硫基或雜環(huán)氧基，烷基和由其衍生的基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子，在氟的情況下還可最多達(dá)到烷基中氫原子的最大數(shù)目，可被鹵素，優(yōu)選氯或氟置換；其中在這些取代基是(C1-C4)烷基的情況下，它們也可成環(huán)狀相連并且在這些稠合環(huán)系(例如二氫化茚、二-、四-或十氫化萘基或者苯并環(huán)庚烷系)中的一個(gè)或兩個(gè)脂族碳單元可被雜原子單元，例如氧或硫置換；并且在氟最多達(dá)到脂族碳原子單元上氫原子的最大數(shù)目的情況下，其中的一個(gè)或多個(gè)可被鹵素或(C1-C4)烷基置換。
應(yīng)該理解，式(I)化合物的對(duì)映體和非對(duì)映體形式及其鹽也包括在本發(fā)明中。
術(shù)語非嘔吐作用的是指當(dāng)以保護(hù)性、預(yù)防性或清潔性劑量施用于動(dòng)物時(shí)一般不引起動(dòng)物嘔吐的化合物。催吐性物質(zhì)通常在施用后24小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選在8小時(shí)內(nèi)，更優(yōu)選在2小時(shí)內(nèi)表現(xiàn)出所述催吐作用。當(dāng)將本發(fā)明的化合物施用于動(dòng)物種群時(shí)，多于70％的動(dòng)物，更優(yōu)選多于80％，最優(yōu)選多于90％的動(dòng)物沒有嘔吐作用。
優(yōu)選的式(I)化合物是下列那些，其中R201是氰基、C(O)烷基、C(S)NH2、烷基、C(＝NOH)NH2或C(＝NNH2)NH2；R202是S(O)hR203、C2-C3鏈烯基、C2-C3鹵代鏈烯基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、C2-C3炔基；R203是烷基或鹵代烷基；R204是-OH、R205O-、HC(O)O-、R205C(O)O-、R205OC(O)O-、NH2C(O)O-、R205NHC(O)O-、R205R206NC(O)O-、R205S(O)nC(O)O-；R205是烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、鹵代烷基氨基烷基、二(鹵代烷基)氨基烷基，R206是烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基，或R205和R206可與和它們相連的氮原子一起性形成3-7元環(huán)，該環(huán)另外可包含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子；X1選自氮和C-R212；R211、R212獨(dú)立地選自鹵素、氫、CN和NO2；
R213選自鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-S(O)kCF3和-SF5；R214是氫；并且h、k和n獨(dú)立地選自0、1和2。
本發(fā)明優(yōu)選的其它式(I)化合物是下列那些，其中R201是氰基；R202是S(O)hR203；R203是烷基或鹵代烷基；R204是OH或R205O；X1選自氮和C-R212；R211和R212獨(dú)立地選自鹵素、氫、CN和NO2；R213選自鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-S(O)kCF3和-SF5；并且h和k獨(dú)立地選自0、1和2。
本發(fā)明的式(I)化合物優(yōu)選具有一個(gè)或多個(gè)下列特征R201是氰基；R203是鹵代甲基，優(yōu)選CF3；R211和R212獨(dú)立地是鹵素；X1是C-R212；R213是鹵代烷基、鹵代烷氧基或-SF5；或者h(yuǎn)是0、1或2。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物，條件是如果R201是CN并且R202是S(O)hR203時(shí)，則R204不是R205O或R205R206N-C(O)-O-。
在本發(fā)明的另一方面，提供了一種通過給動(dòng)物施用式(II)的1-芳基吡唑和其獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽控制動(dòng)物體內(nèi)或體外寄生蟲的方法
其中R21是氰基、C(＝S)NH2、C(＝NOH)NH2或C(＝NNH2)NH2；R22是S(O)mR23；R23是烷基或鹵代烷基；R24是OH、HC(O)O-、R25C(O)O-、R25OC(O)O-、R25R25-N-C(O)-O-或R25S(O)nC(O)O-；R25是烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、金剛烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、鹵代烷基氨基烷基、二(鹵代烷基)氨基烷基、可任選取代的芳基、可任選取代的雜芳基、可任選取代的芳基烷基、可任選取代的雜芳基烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基；或兩個(gè)基團(tuán)R25可與和它們相連的氮原子一起形成3-7元環(huán)，該環(huán)另外可包含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子；X選自氮和C-R32；R31和R32獨(dú)立地選自鹵素、氫、CN、C1-C3烷基和NO2；R33選自鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-S(O)rCF3和-SF5或與R34一起形成環(huán)；R34是氫或者與R213一起構(gòu)成基團(tuán)OCF2O、CF2OCF2、CF2OCF2O和CF2CF2O，這些基團(tuán)與和它們相連的碳原子形成五至六元環(huán)；m是0、1或2；r選自0、1和2；
條件是如果R21是氰基，則R24不是R25R25-N-C(O)-O-。
優(yōu)選的是式(II)化合物，其中R21是氰基、C(＝S)NH2、C(＝NOH)NH2或C(＝NNH2)NH2；R22是S(O)mR23；R23是烷基或鹵代烷基；R24是OH、HC(O)O-、R25C(O)O-、R25OC(O)O-或R25S(O)nC(O)O-；R25是烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基；X選自氮和C-R32；R31和R32獨(dú)立地選自鹵素、氫、CN、C1-C3烷基和NO2；R33選自鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-S(O)rCF3和-SF5。
本發(fā)明另一方面，提供上文所述的式(II)化合物或其鹽，條件是該化合物不是1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲硫基-5-羥基吡唑。
另一類優(yōu)選的式(II)化合物是下列化合物，其中R21是氰基；R22是S(O)mR23；R23是鹵代烷基，優(yōu)選CF3；R23是OH；X選自氮和C-R32；R31和R32獨(dú)立地選自鹵素；R33選自鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-S(O)rCF3和-SF5；m和r獨(dú)立地選自0、1和2，條件是該化合物不是1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3氰基-4-三氟甲硫基-5-羥基吡唑。
本發(fā)明的另一方面是提供下列化合物式(I)化合物，其中R201是C(O)NH2、C(O)NHR205、C(O)NR205R206、C(O)N＝S(R203)2、鹵代烷基或下列可任選被R203取代的雜環(huán)基 式(I)化合物，其中R202是硝基或可任選被烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素、氰基、硝基取代的咪唑-2-基。
式(I)化合物，其中R204是R206SO2O-、芳基-SO2O-、(C4-C7)-氧雜環(huán)烷氧基、R205R206N-C(NR205)-O-、R205R206N-C(NH)-O-、R205NH-C(NR205)-O-、R205NH-C(NH)-O-、R205N＝CH-O-、R205N＝C(R206)-O-、R205NH-C(S)-O-、R205R206N-C(S)-O-。
式(I)化合物，其中R214與R213一起構(gòu)成基團(tuán)OCF2O、CF2OCF2、CF2OCF2O和CF2CF2O，這些基團(tuán)與和它們相連的碳原子一起形成五至六元環(huán)。
化合物1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基亞磺?；?5-羥基吡唑和1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基磺?；?5-羥基吡唑是本發(fā)明的高度優(yōu)選的化合物。
下表1-3中列出的下列式(I)化合物是本發(fā)明優(yōu)選的?；衔锏木幪?hào)僅用于識(shí)別目的。下列符號(hào)定義如下Me是甲基；Et是乙基；n-Pr是正丙基；i-Pr是異丙基；n-Bu是正丁基；并且Ph是苯基。
表1式(I)化合物，其中R201是氰基；R202是SCF3；R211是Cl，X1是C-Cl，R214是H并且R213是CF3或SF5。
物理數(shù)據(jù)熔點(diǎn)(℃)或NMR(1H，19F-NMR，ppm)
表2式(I)化合物，其中R201是氰基；R202是SOCF3；R211是Cl，X1是C-Cl，R214是H且R213是CF3或SF5。
物理數(shù)據(jù)熔點(diǎn)(℃)或NMR(1H，19F-NMR，ppm)
表3式(I)化合物，其中R201是氰基；R202是SO2CF3；R211是Cl，X1是C-Cl，R214是H且R213是CF3或SF5。
物理數(shù)據(jù)熔點(diǎn)(℃)或NMR(1H，19F-NMR，ppm)
表4式(I)化合物，其中R201是烷基或鹵代烷基；R202是SOhR203；R211是Cl，X1是C-Cl，R214是H且R213是CF3；物理數(shù)據(jù)熔點(diǎn)(℃)或NMR(1H，19F-NMR，ppm)
表5式(I)化合物，其中R202是SOhR203；R211是Cl，X1是C-Cl，R214是H且R213是CF3；物理數(shù)據(jù)熔點(diǎn)(℃)或NMR(1H，19F-NMR，ppm)
表6式(I)化合物，其中R201是CN；R202是SOhR203；R211是Cl，X1是C-Cl，R214是H且R213是CF3；物理數(shù)據(jù)熔點(diǎn)(℃)或NMR(1H，19F-NMR，ppm)
表7式(I)化合物，其中R201是CN；R202是SOhR203；R211是Cl，X1是C-Cl，R214是H且R213是CF3；物理數(shù)據(jù)熔點(diǎn)(℃)或NMR(1H，19F-NMR，ppm)
表8式(I)化合物，其中R211是Cl，X1是C-Cl，R214是H且R213是CF3；物理數(shù)據(jù)熔點(diǎn)(℃)或NMR(1H，19F-NMR，ppm)
表9式(I)化合物，其中R201是CN；R202是SOhR203；R211是Cl，R214和R213形成單元CF2OCF2；物理數(shù)據(jù)熔點(diǎn)(℃)或NMR(1H，19F-NMR，ppm)
表10式(I)化合物，其中R201是CN；R202是SOhR203；R211是Cl，X1是C-Cl，R214是H且R213是OCF3；物理數(shù)據(jù)熔點(diǎn)(℃)或NMR(1H，19F-NMR，ppm)
合成方法方法1通過在有或沒有堿的存在下，將5-羥基吡唑與次磺酰氯(sulfenylchloride)在有機(jī)溶劑中反應(yīng)可合成其中R204/R24＝OH且R22＝SR23的式(I)化合物(參見，例如EP-A-295 117) 方法2通過將5-羥基吡唑與二氯化二硫(disulfurdichloride)反應(yīng)可合成R204/R24＝OH且R22＝SR23的式(I)和(II)化合物。所得吡唑二硫化物可被烷基化，得到4-吡唑硫化物(參見，例如EP-A-374 061、EP295117、C.Wakselman，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1992 3371-3375) 鹵代鏈烷烴＝CF3Br，CFCl3a.o.
方法3通過將吡唑硫化物R22＝SR23與氧化劑，如過氧化合物(過氧化氫、有機(jī)過氧化物，如過乙酸)、鹵素衍生物(如高碘酸鹽)和其它反應(yīng)，獲得亞砜R22＝SOR23和砜R22＝SO2R23，可合成其中R204/R24＝OH且R22＝S(O)aR23(a＝1、2)的式(I)和(II)化合物(參見，例如EP-A-295 117)。
本發(fā)明另一方面，其中R24是HC(O)O-、R25C(O)O-、R25OC(O)O-或R25S(O)nC(O)O并且R21、R22、R31、R33、X和n定義如上的式(II)化合物通?？扇缦轮苽鋵⑵渲蠷24是OH并且R21、R22、R31、R33、X和n定義如上的式(II)化合物分別與其中X2是離去基團(tuán)，如鹵原子或乙?；氖?III)、(IV)、(V)和(VI)化合物反應(yīng)HC(O)X2R25C(O)X2R25OC(O)X2R25S(O)nC(O)X2(III) (IV)(V) (VI)其中R24是OH并且R21、R22、R31、R33、X和n定義如上的式(II)化合物可通過本領(lǐng)域通常已知的方法或者通過國際專利申請WO94/21606、WO 97/07102、WO 98/24767、WO 98/28277、WO 98/28278和WO 98/28279，歐洲專利申請EP 385809以及美國專利US 5232940、5047550中描述的方法或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法來制備。
本發(fā)明還涉及一種組合物，它包含殺寄生蟲有效的、基本上沒有嘔吐作用量的式(I)化合物或其鹽和可接受的載體。用于本發(fā)明化合物的可接受載體通常是與動(dòng)物，尤其是家養(yǎng)動(dòng)物，最優(yōu)選狗和貓的害蟲控制有關(guān)的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那些。
本發(fā)明中可使用的組合物通?？砂s0.001-95％的式(I)化合物或其鹽。最高達(dá)100％的組合物的余量含有載體以及通常的各種添加劑。在本說明書和附錄的權(quán)利要求書中，百分?jǐn)?shù)是基于重量的。
稀的液體制劑一般包含約0.001-約3％式(I)化合物或其鹽，優(yōu)選約0.1-0.5％。固體制劑一般含有約0.1-8％式(I)化合物或其鹽、優(yōu)選約0.5-約1.5％。
口服施用的組合物包含一種或多種通式(I)化合物或其鹽和可獸藥用載體或包衣，并包括例如片劑、丸劑、膠囊、凝膠劑、獸用頓服劑、含藥物的飼料、含藥物的飲用水、含藥物的食物補(bǔ)充劑、緩釋大丸劑或其它欲保留在胃腸道內(nèi)的緩釋裝置。任意這些制劑可在微膠囊內(nèi)包含活性組分，或用酸不穩(wěn)定或堿不穩(wěn)定或其它可藥用腸溶衣包衣。還可以使用含有本發(fā)明化合物的用于制備含藥物食物、飲用水或其它給動(dòng)物消耗的材料的食物預(yù)混合物或濃縮物。在高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物可食后施用，優(yōu)選在剛進(jìn)食后-進(jìn)食后2小時(shí)施用。在高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了易于被動(dòng)物咀嚼的產(chǎn)品，并且當(dāng)用人工提供給動(dòng)物時(shí)，所述產(chǎn)品一般不會(huì)污染人。
通式(I)化合物或其鹽可在進(jìn)食前、進(jìn)食期間或進(jìn)食后施用。可將通式(I)化合物或其鹽與載體和/或食品混合。
依據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物或其鹽一般以0.1-500mg/kg式(I)化合物或其鹽/千克動(dòng)物體重(mg/kg)、優(yōu)選1-100mg/kg、更優(yōu)選1-50mg/kg、甚至更優(yōu)選2-25mg/kg、最優(yōu)選3-15mg/kg的劑量口服施用給動(dòng)物。依據(jù)本發(fā)明，通過式(I)化合物或其鹽治療動(dòng)物、優(yōu)選治療家養(yǎng)動(dòng)物的頻率一般為約1次/周-約1次/年，優(yōu)選約1次/兩周-約1次/6個(gè)月、更優(yōu)選約1次/兩周-1次/3個(gè)月、最優(yōu)選約1次/兩周-約1次/6周。所治療的動(dòng)物一般為家養(yǎng)動(dòng)物、優(yōu)選馴養(yǎng)寵物。所治療的動(dòng)物更優(yōu)選為狗和/或貓。
因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了控制貓?bào)w內(nèi)或貓身上的寄生蟲的方法，包括給貓口服施用抗寄生蟲有效的基本上非催吐量的式(I)1-芳基吡唑。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了控制狗體內(nèi)或狗身上的寄生蟲的方法，包括給狗口服施用殺寄生蟲有效的基本上非催吐量的式(I)1-芳基吡唑。
本發(fā)明還涉及含有殺寄生蟲有效量的式(II)化合物或其鹽和可藥用載體的組合物。適用于本發(fā)明化合物的可藥用載體是在動(dòng)物、特別是家養(yǎng)動(dòng)物、最優(yōu)選狗或貓中控制害蟲的領(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知的。
在本發(fā)明另一個(gè)方面，式(II)化合物或其鹽可用于獸醫(yī)或牲畜飼養(yǎng)領(lǐng)域或用于保持公眾健康，以抗寄生在脊椎動(dòng)物，特別是溫血脊椎動(dòng)物，例如家養(yǎng)動(dòng)物如牛、綿羊、山羊、馬、豬、家禽、狗或貓中或上的節(jié)肢動(dòng)物、蠕蟲或原生動(dòng)物。
通過非胃腸道、口服或局部施用其中活性組分表現(xiàn)出抗節(jié)肢動(dòng)物、蠕蟲或原生動(dòng)物的即時(shí)和/或在一定時(shí)間內(nèi)的延長作用的組合物，例如通過將摻入食物或合適的可經(jīng)口攝取藥物制劑、可食用餌、鹽舔劑、食物補(bǔ)充劑、澆淋制劑、噴霧劑、浴液、浸入劑、淋浴劑、噴射劑、粉塵劑、脂肪、香波、霜?jiǎng)⑾炌縿┗蛏笞灾委熛到y(tǒng)中，來將化合物施用給感染或暴露于節(jié)肢動(dòng)物、蠕蟲或原生動(dòng)物感染的動(dòng)物。
局部施用給動(dòng)物、木材、貯存產(chǎn)品或家用物品的固體或液體制劑通常含有約0.00005％-約90％、更優(yōu)選約0.001％-約10％重量的一種或多種式(II)化合物或其可獸藥用鹽。對(duì)于口服或非胃腸道施用給動(dòng)物、包括經(jīng)皮施用的固體或液體組合物，它們通常含有約0.1％-約90％重量的一種或多種式(II)化合物或其可獸藥用鹽。含藥物的飼料一般含有約0.001％-約3％重量的一種或多種式(II)化合物或其可獸藥用鹽。用于和飼料混合的濃縮物或補(bǔ)充劑一般含有約5％-約90％、優(yōu)選約5％-約50％重量的一種或多種式(II)化合物或其可獸藥用鹽。無機(jī)鹽舔劑一般含有約0.1％-約10％重量的一種或多種式(II)化合物或其可獸藥用鹽。用于施用給牲畜、貨物、房屋或戶外區(qū)域的粉末或液體組合物可含有約0.0001％-約15％、尤其是約0.005％-約2.0％重量的一種或多種式(II)化合物或其可獸藥用鹽。在治療水中，合適的濃度為約0.0001ppm-約20ppm、特別是約0.001ppm-約5.0ppm一種或多種式(II)化合物或其可獸藥用鹽，并且可在具有適當(dāng)暴露時(shí)間的魚業(yè)區(qū)域中使用?？墒秤灭D可含有約0.01％-約5％、優(yōu)選約0.01％-約1.0％重量的一種或多種式(II)化合物或其可獸藥用鹽。
當(dāng)非胃腸道、口服或通過經(jīng)皮或其它手段施用給脊椎動(dòng)物時(shí)，式(II)化合物或其可獸藥用鹽的劑量將取決于脊椎動(dòng)物的種類、年齡、或健康，其實(shí)際或可能感染節(jié)肢動(dòng)物、蠕蟲或原生動(dòng)物害蟲的性質(zhì)和程度。對(duì)于持續(xù)治療，通過口服或非胃腸道給藥，約0.1-約500、優(yōu)選0.1-約100mg、優(yōu)選約2.0-約20.0mg/kg動(dòng)物體重的單劑量，或約0.01-約20.0mg、優(yōu)選約0.1-約5.0mg/kg動(dòng)物體重/天的劑量通常是合適的。通過使用緩釋制劑或裝置，可將在數(shù)月期間內(nèi)所需的日劑量組合起來，并一次施用給動(dòng)物。
本發(fā)明化合物可最有利地與另一種殺寄生蟲有效物質(zhì)，例如殺體內(nèi)寄生蟲劑、和/或殺體外寄生蟲劑、和/或殺體內(nèi)外寄生蟲劑聯(lián)合施用。例如，這樣的化合物包括大環(huán)內(nèi)酯例如阿維菌素或米爾倍霉素如伊維菌素；噻嘧啶(通常作為撲酸噻嘧啶施用)或昆蟲生長調(diào)節(jié)劑例如虱螨脲或甲氧普林。
本說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語“寄生蟲”是指溫血?jiǎng)游锏捏w內(nèi)寄生蟲和體外寄生蟲，特別是體外寄生蟲。優(yōu)選通過本發(fā)明方法控制蚤和/或蜱。
可通過本發(fā)明方法控制的各種宿主動(dòng)物的具體寄生蟲實(shí)例包括節(jié)肢動(dòng)物，例如螨中氣亞目，例如mesostigmatids如雞螨，雞皮刺螨；疥螨或癢螨例如疥螨科，例如疥螨；獸疥螨例如癢螨科，包括牛癢螨和羊癢螨；恙螨例如恙螨科，例如北美恙螨、阿氏真恙螨；蜱例如軟體蜱，包括隱喙蜱科例如銳緣蜱屬和純綠蜱屬；硬體蜱，包括硬蜱科，例如血紅扇頭蜱，和牛蜱屬；虱血虱，例如短角鳥虱屬和羽虱屬；羽虱例如血虱屬、長顎虱屬和盲虱屬；蚤例如櫛頭蚤屬，例如犬蚤(犬櫛頭蚤)和貓?jiān)?貓櫛頭蚤)；客蚤屬例如東方鼠疫蚤[印鼠客蚤]；和蚤屬例如人蚤[擾蚤]；半翅目例如臭蟲科，或包括普通臭蟲(溫帶臭蟲)；錐蝽屬，包括也稱為獵蝽的triatomid bugs；例如薔薇長紅獵蝽和錐蝽屬；吸血蠅成蟲(例如角蠅[擾血蠅]、馬蠅[虻]、廄螫蠅[廄螫蠅]、黑蠅[蚋屬]、斑虻[斑虻屬]、虱蠅[羊蜱蠅]、采采蠅[舌蠅屬]、蚊子[庫蚊屬、按蚊屬、和伊蚊屬)；和寄生蠅蛆(例如膚蠅[羊狂蠅和黃蠅屬]、麗蠅[綠蠅屬]、旋麗蠅幼蟲[嗜人錐蠅]、牛蛆[皮下蠅屬]、羊毛蟲。
本發(fā)明還提供了本文所描述的式(I)化合物或其鹽作為治療劑、優(yōu)選用于動(dòng)物、更優(yōu)選用于家養(yǎng)動(dòng)物的治療劑的應(yīng)用。
本發(fā)明獸藥組合物可以是無菌或非無菌的。其可以是液體(例如含水)或固體(例如干燥的)組合物，特別是冷凍干燥的組合物，對(duì)于冷凍干燥的組合物，通過加入水或其它液體，可制得口服有效的溶液。
本發(fā)明還提供了上文所定義的式(I)化合物或其鹽在制備用于控制動(dòng)物體內(nèi)或身體上的寄生蟲的獸藥組合物中的應(yīng)用。
在另一個(gè)本發(fā)明實(shí)施方案中，提供了式(I)化合物或其鹽在控制動(dòng)物體內(nèi)或身體上的寄生蟲、同時(shí)不引起動(dòng)物嘔吐中的應(yīng)用。
優(yōu)選將本發(fā)明化合物口服施用給動(dòng)物，動(dòng)物優(yōu)選為家養(yǎng)動(dòng)物，高度優(yōu)選為貓或狗。
在另一個(gè)本發(fā)明實(shí)施方案中，提供了式(I)化合物或其鹽在制備用于控制動(dòng)物體內(nèi)或身體上的寄生蟲、基本上無催吐作用、優(yōu)選通過口服施用的組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及清洗健康狀況良好的動(dòng)物的方法，包括給動(dòng)物施用如上所定義的式(I)化合物或其鹽。
清洗動(dòng)物的方法不是治療動(dòng)物體自身的方法，這是因?yàn)?a)動(dòng)物處于良好健康狀況，并不需要任何實(shí)質(zhì)性治療來改善健康不足；(b)清洗動(dòng)物不是由施醫(yī)師實(shí)施的，而是由想清洗動(dòng)物的人來做的；和(c)這種清洗的目的是為了防止給人和人所居住的環(huán)境帶來使人不愉快的影響，從而避免動(dòng)物所攜帶的節(jié)肢動(dòng)物感染人。
“載體”是指有機(jī)或無機(jī)天然或合成的物質(zhì)，其與化合物混合，并促進(jìn)將化合物施用給動(dòng)物。因此，載體通常是惰性的，并且應(yīng)當(dāng)是殺節(jié)肢動(dòng)物可接受的。載體可以是固體(例如粘土、硅酸鹽、二氧化硅、樹脂、蠟)或液體(例如水、醇、酮、油溶劑、極性非質(zhì)子傳遞溶劑)。油溶劑的一種實(shí)例是玉米油。極性非質(zhì)子傳遞溶劑的一種實(shí)例是二甲亞砜。
本發(fā)明化合物還可用于控制植物的節(jié)肢動(dòng)物或線蟲害蟲。通常以約0.005kg-約25kg活性化合物/公頃處理區(qū)域、優(yōu)選0.02-2kg/ha的比例將活性化合物施用到感染節(jié)肢動(dòng)物或線蟲的區(qū)域。在理想條件下，根據(jù)所控制的害蟲，較低的比例可帶來充分的保護(hù)作用。另一方面，不利的天氣條件、害蟲的抗藥性以及其它因素可能需要以較高比例使用活性組分。對(duì)于葉面施用，可使用0.01-1kg/ha的比例。
當(dāng)害蟲是土壤傳播時(shí)，以任何方便的方式將含有活性化合物的制劑均勻地分布在欲處理區(qū)域上。如果需要的話，可在大田或農(nóng)作物生長區(qū)域上施用，或者在鄰近要保護(hù)的種子或植物的區(qū)域施用。可通過在整個(gè)區(qū)域上用水噴淋或者通過降雨的自然作用將活性組分沖洗到土壤內(nèi)。施用期間或之后，如果需要的話，可通過機(jī)械手段例如通過耕犁或轉(zhuǎn)盤將制劑分布在土壤中。
可在種植前、種植時(shí)或種植后但是在抽芽前或抽芽后施用。
可將本發(fā)明化合物以固體或液體組合物的形式施用到土壤中以主要控制居留在其中的線蟲，但是也可施用在葉面上以主要控制攻擊植物地上部分的線蟲(例如上文列出的滑刃線蟲屬和雙墊刃屬)。
本發(fā)明化合物在控制食遠(yuǎn)離施用位點(diǎn)的植物部分的害蟲方面有價(jià)值，例如食葉害蟲可通過將本發(fā)明化合物施用到根上來殺死。此外，化合物可通過抗食取或驅(qū)避作用來減輕對(duì)植物的侵襲。
本發(fā)明化合物在下列領(lǐng)域的保護(hù)方面有特別的價(jià)值大田、糧草、種植園、溫室、果園和葡萄園農(nóng)作物，或觀賞植物和種植園與森林的樹木，例如禾谷類(如玉米、小麥、稻、高粱)、棉花、煙草、蔬菜和色拉(例如大豆、蕓苔屬農(nóng)作物、葫蘆、萵苣、洋蔥、番茄和胡椒)，大田農(nóng)作物(例如馬鈴薯、甜菜、堅(jiān)果、大豆、油菜)，甘蔗，草原和糧草(例如玉米、高粱、苜蓿)，種植園作物(例如茶、咖啡、可可、香蕉、油棕櫚、椰子、橡膠、香料)，果園和小樹林(例如核果和單根莖水果、柑橘屬果樹、獼猴桃、鱷梨樹、芒果、橄欖樹、和胡桃)，葡萄園、在玻璃下和在花園以及公園中的觀賞植物、花卉和灌木，森林、種植園和苗圃中的森林樹木(每年落葉和常綠植物)。本發(fā)明化合物還可用于保護(hù)木材(放置的、一季所伐的、倒置的、儲(chǔ)存的或建筑的)不受鋸蜂(例如樹蜂)或甲蟲(例如棘脛蠹、長小蠹、粉蠹、長蠹、天牛、竊蠹)或白蟻例如犀白蟻屬、異白蟻屬、coptotermes的侵襲。
本發(fā)明化合物還可用于保護(hù)貯存的產(chǎn)品例如酒糟、水果、堅(jiān)果、香料和煙草免受蛾、甲蟲和螨的侵襲，無論這些產(chǎn)物是完整的、磨碎的、還是復(fù)合成產(chǎn)品。也可以保護(hù)貯存的天然或轉(zhuǎn)化形式(例如地毯或紡織品)的動(dòng)物產(chǎn)品例如皮、頭發(fā)、羊毛和羽毛免受蛾和甲蟲的侵襲；還可用于保護(hù)貯存的肉類和魚免受甲蟲、螨和蠅的侵襲。
本申請要求US臨時(shí)申請60/168658為優(yōu)先權(quán)，將該申請引入本發(fā)明以作參考。
通過下列實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例和制備實(shí)施例1制備1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基亞磺?；?5-羥基吡唑.
在室溫，向15g(35.5mmol)1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基次磺?；?sulfenyl)-5-羥基吡唑在125ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中加入在375ml二氯甲烷中的間-氯過苯甲酸(8.76g，70％，35.5mmol)。將所得溶液在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。然后將其濃縮，并用乙醚和庚烷(1∶2)研制。過濾。獲得了固體。將該固體溶解在乙酸乙酯中，并與飽和碳酸氫鈉溶液攪拌。分離各層，用乙酸乙酯將水層萃取3次。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并濃縮。通過硅膠柱色譜純化，獲得了固體(5.7g，13.01mol，37％)，為所需產(chǎn)物mp 185-187℃。
實(shí)施例2制備1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基磺?；?5-羥基吡唑.
在室溫，向2g(4.74mmol)1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基次磺酰基(sulfenyl)-5-羥基吡唑在1，2-二氯乙烷內(nèi)的溶液中加入1.83ml(9.52mmol，35％在乙酸中的溶液)過乙酸。將所得溶液在60℃加熱9小時(shí)。然后冷卻，并濃縮，獲得了2.05g殘余物。通過硅膠柱色譜純化，用梯度溶劑混合物(庚烷/乙酸乙酯)洗脫，獲得了油狀物(1.08g，2.38mmol，產(chǎn)率為50.2％)，為所需產(chǎn)物，具有98％HPLC純度。F-NMR，-60.999ppm(AR-CF3)，-79.893ppm(SO2CF3)。H-NMR，8.18ppm(s，2H)。
實(shí)施例3制備1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-酰氨基-4-三氟甲基次磺酰基(sulfenyl)-5-羥基吡唑.
將1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基次磺?；?sulfenyl)-5-羥基吡唑(3.0g，7.13mmol)和濃硫酸(3ml)的混合物在100℃加熱3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻，并倒入冰水中。經(jīng)由過濾收集固體，并用水洗滌。然后真空干燥，獲得了固體(2.88g，6.56mmol，產(chǎn)率為92％)，具有98％HPLC純度，m.p.197-198℃。
實(shí)施例4制備1-(2，6-二氯4-三氟甲基苯基)-3-硫代酰氨基-4-三氟甲基次磺(sulfenyl)?；?5-羥基吡唑.
將1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-酰氨基-4-三氟甲基次磺?；?sulfenyl)-5-羥基吡唑(1g，2.28mmol)和Lawesson’s試劑(0.49g，1.21mmol)在甲苯中的混合物加熱回流4小時(shí)。期間該反應(yīng)混合物變成溶液。然后將該溶液冷卻，濃縮，經(jīng)由色譜法純化，獲得了固體(0.283g，0.623mmol，產(chǎn)率為27.3％)，具有96％HPLC純度，m.p.150-151(分解)。
實(shí)施例5制備1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-肟酰氨基-4三氟甲基次磺?；?sulfenyl)-5-羥基吡唑.
在室溫，向1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基次磺?；?sulfenyl)-5-羥基吡唑(3.0g，7.11mmol)在15ml甲醇內(nèi)的溶液中加入羥胺鹽酸鹽(0.59g，8.53mmol)和三乙胺(0.94g，9.24mmol)。將所得混合物在室溫總共加熱48小時(shí)，分批加入另外的羥胺鹽酸鹽(1.18g，17.06mmol)和三乙胺(1.88g，18.5mmol)。將所得反應(yīng)混合物濃縮，然后溶解在乙酸乙酯中。將有機(jī)層用飽和氯化銨、水洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮，獲得了棕色油狀物，其在放置后固化，m.p.184℃。
實(shí)施例6制備1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基次磺?；?sulfenyl)-5-三甲基乙酰氧基吡唑.
在室溫，向1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基次磺酰基(sulfenyl)-5-羥基吡唑(7.00g，16.6mmol)和吡啶(4.91g，62.1mmol)在1，2-二氯乙烷內(nèi)的溶液中滴加三甲基乙酰氯(4.37g，36.2mmol)。使用冰浴來維持該反應(yīng)的溫度。在室溫20小時(shí)后，用KHSO4水溶液將有機(jī)層洗滌5次直至水溶液的pH為1。然后將有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮，獲得了固體殘余物。經(jīng)由硅膠柱色譜純化該固體殘余物，用戊烷研制，獲得了灰白色固體(2.403g，產(chǎn)率為28.6％，97.0％HPLC純度)，為所需產(chǎn)物，m.p.82-83℃。
實(shí)施例7制備1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-氯二氟甲基次磺?；?sulfenyl)-5-羥基吡唑.
在-50--60℃，向1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-5-羥基吡唑(12.0g，37.3mmol)和吡啶(3.25g，41.0mmol)在二氯甲烷內(nèi)的溶液中加入氯二氟甲基次磺酰氯(8.1g，46.6mmol)。將所得溶液逐漸溫?zé)嶂潦覝亍?0小時(shí)后，用水將有機(jī)層洗滌5次。然后用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，獲得了油狀物。通過色譜法純化該油狀物，分離出了總共11.6g(26.4mmol.，產(chǎn)率為71％)所需產(chǎn)物，具有97％HPLC純度。F-NMR-30.05ppm(CClF2)，-63.80ppm(ArCF3)。
生物實(shí)施例將化合物1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲硫基-5-羥基吡唑、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基亞磺?；?5-羥基吡唑和1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基磺?；?5-羥基吡唑在1∶1體積/體積的二甲亞砜和玉米油中配制成30mg/mL制劑。使用該制劑以10mg化合物/kg(mg/kg)狗體重和20mg/kg貓?bào)w重的劑量治療育種狗和貓。治療前將動(dòng)物禁食至少8小時(shí)，在剛好治療前喂以一半日定糧，治療后立即給予其余的日定糧。
在施用化合物前一天，將所有狗用貓?jiān)?貓櫛頭蚤(Ctenocephalides felis))和蜱(血紅扇頭蜱(RhipicephalusSanguineus))侵染。貓僅用蚤侵染。施用化合物一天后計(jì)數(shù)初始的蚤和蜱數(shù)目。治療7、14、21和28天后，再用蜱侵染狗，治療8、15、22和29天后，再用蚤侵染狗和貓。治療1、9、16、23和30天后，確定治療的狗和貓中對(duì)蚤和蜱的控制，和一組接受由1∶1體積/體積二甲亞砜和玉米油溶液構(gòu)成的無效對(duì)照劑的侵染的狗和貓中對(duì)蚤和蜱的控制。為了確定化合物效力，從動(dòng)物身上梳下節(jié)肢動(dòng)物并計(jì)數(shù)。
對(duì)于許多上述化合物，在任意3個(gè)評(píng)價(jià)區(qū)域中獲得了滿意的結(jié)果，同時(shí)在8-30天的期間內(nèi)沒有任何顯著副作用控制狗身上的蚤、控制狗身上的蜱、和控制貓身上的蚤。它們是1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基次磺?；?5-三甲基乙酰氧基吡唑3-10、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基次磺?；?5-乙氧基吡唑3-1、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-氯二氟甲基次磺?；?5羥基吡唑1-9、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基次磺?；?5-羥基吡唑1-1、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基磺?；?5-羥基吡唑1-5、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基亞磺酰基-5-羥基吡唑1-3、1-(2，6-二氯-4-三氟甲基(苯基)-3-氰基-4-三氟甲基磺?；?5-N，N-二甲基氨基甲酰氧基吡唑19-1。
權(quán)利要求
1.式(II)的1-芳基吡唑和其獸醫(yī)學(xué)上可接受的鹽在制備用于控制動(dòng)物體內(nèi)或體外寄生蟲的藥物中的應(yīng)用 其中R21是氰基；R22是S(O)mR23；R23是鹵代烷基；R24是OH；X是C-R32；R31和R32獨(dú)立地選自鹵素；R33選自鹵代烷基和-SF5；m是0、1或2。
2.如權(quán)利要求1所述的式(II)化合物或其鹽，條件是該化合物不是1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲硫基-5-羥基吡唑。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R21是氰基；R22是S(O)mR23；R23是CF3；R24是OH；X是C-R32；R31和R32獨(dú)立地選自鹵素；R33選自鹵代烷基和-SF5；m獨(dú)立地選自0、1和2。
4.如權(quán)利要求1、2或3任一項(xiàng)定義的式(II)化合物，它是1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基亞磺?；?5-羥基吡唑。
5.如權(quán)利要求1、2或3任一項(xiàng)定義的式(II)化合物，它是1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基磺?；?5-羥基吡唑。
6.一種組合物，包含殺寄生蟲有效量的如權(quán)利要求2、3、4或5任一項(xiàng)定義的式(II)化合物或者其鹽和可接受的載體。
全文摘要
一種控制動(dòng)物體內(nèi)或體外寄生蟲的方法，包括給動(dòng)物施用殺寄生蟲有效的、基本上無嘔吐作用的1－芳基吡唑。
文檔編號(hào)A61K31/415GK1939909SQ20061013566
公開日2007年4月4日 申請日期2000年12月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月2日
發(fā)明者S·K·胡博, D·T-W·周, S·施那特爾, H·M·M·巴斯蒂亞斯 申請人:阿溫提斯作物科學(xué)股份有限公司