專利名稱：血管生成促進(jìn)劑和血管生成增效劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及血管生成促進(jìn)劑和血管生成增效劑，其含有作為活性成分的特定的噠嗪酮化合物或其可藥用鹽。
背景技術(shù)：
以下描述的特定的本發(fā)明的噠嗪酮化合物已知具有優(yōu)良的血小板聚集抑制作用、強(qiáng)心劑作用、血管舒張作用、抗-SRS-A(過敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì))作用、血栓烷A2合酶抑制作用等(JP-B-7-107055，JP-A-7-285869)，因此預(yù)期該藥物可以作為抗血小板劑等。
但是，沒有任何關(guān)于噠嗪酮化合物對血管生成的影響地報道。
本發(fā)明的公開
本發(fā)明人對噠嗪酮化合物對血管形成的影響進(jìn)行了各種研究，并發(fā)現(xiàn)噠嗪酮化合物可以促進(jìn)血管生成并能對具有血管生成作用的藥物起到增效作用，由此完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供
含有式(I)的噠嗪酮化合物或其可藥用鹽(以下稱為噠嗪酮化合物)作為活性成分的血管生成促進(jìn)劑。
其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是氫原子或低級烷基，X是鹵原子，氰基或氫原子，Y是鹵原子、三氟甲基或氫原子，A是被羥基選擇性取代的C1-C8亞烷基。
促進(jìn)血管生成的方法，該方法包括施用噠嗪酮化合物。
噠嗪酮化合物用于生產(chǎn)血管生成促進(jìn)劑的用途。
用于促進(jìn)血管生成的藥物組合物，該組合物含有噠嗪酮化合物和可藥用載體。
含有上述藥物組合物和與此有關(guān)的文字材料的商業(yè)包裝，所述文字材料說明該藥物組合物可以或應(yīng)當(dāng)用于促進(jìn)血管生成。
具有血管生成作用之藥物的增效劑，所述增效劑含有噠嗪酮化合物作為活性成分。
對具有血管生成作用之藥物的血管生成作用增效的方法，該方法包括施用噠嗪酮化合物。
噠嗪酮化合物用于生產(chǎn)具有血管生成作用之藥物的增效劑的用途。
用于對具有血管生成作用之藥物的血管生成作用增效的藥物組合物，該組合物含有噠嗪酮化合物和可藥用載體。
含有上述藥物組合物和與此有關(guān)的文字材料的商業(yè)包裝，所述文字材料說明該藥物組合物可以或應(yīng)當(dāng)用于增效具有血管生成作用之藥物的血管生成作用。
本發(fā)明的噠嗪酮化合物優(yōu)選是式(I)化合物，其中R1和R2是氫原子，R3是氫原子或1-4個碳原子的烷基，X是鹵原子，Y是鹵原子或氫原子，A是被羥基選擇性取代的C1-C5亞烷基。
特別優(yōu)選的式(I)的噠嗪酮化合物(以下稱為噠嗪酮化合物(I))是，例如4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-噠嗪酮。
血管生成是指內(nèi)皮細(xì)胞從已有的血管上發(fā)芽并形成新的血管。其形成過程很復(fù)雜，并且是在生命體的各個方面觀察到的一種非常重要的現(xiàn)象，例如發(fā)育和成長性的血管生成、病理性血管生成(例如腫瘤的生長，糖尿病性視網(wǎng)膜病)等。
禁止向患有癌癥或糖尿病性視網(wǎng)膜病的患者施用血管生成促進(jìn)劑，因?yàn)檫@會促進(jìn)病理性血管生成。
但是，血管生成促進(jìn)劑的用途在于它可以補(bǔ)充和增強(qiáng)直接作用于主要患病動脈之藥物的效力(主要引起疾病的動脈)，因?yàn)樗梢孕纬膳c主要患病動脈無關(guān)的附屬的循環(huán)通路。
以下將解釋本說明書所用的符號。
R1、R2和R3的低級烷基具有1-6個碳原子并且可以是直鏈或支鏈的。其例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
R1和R2優(yōu)選氫原子，R3優(yōu)選氫原子或1-4個碳原子的烷基。
R3代表的1-4個碳原子烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
X和Y代表的鹵原子包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
優(yōu)選X是鹵原子并優(yōu)選Y是鹵原子和氫原子。
A代表的被羥基選擇性取代的C1-C8亞烷基可以是直鏈或支鏈的，其例子包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、2，2-二甲基亞乙基、2，2-二乙基亞乙基、2，2-二正丙基亞乙基、羥基亞甲基、1-羥基亞乙基、2-羥基亞乙基、3-羥基亞丙基等。
優(yōu)選A是被羥基選擇性取代的C1-C5亞烷基。
在式(I)中，亞甲基和吡啶環(huán)可以在任何位置結(jié)合，但優(yōu)選結(jié)合在吡啶環(huán)上氮原子的3-位上。
Y可以取代在苯環(huán)的任何位置上，但優(yōu)選在4-位。
具體地講，優(yōu)選的式(I)噠嗪酮化合物是，其中R1和R2是氫原子，R3是氫原子或1-4個碳原子的烷基，X是鹵原子，Y是鹵原子或氫原子，A是被羥基選擇性取代的C1-C5亞烷基。
更優(yōu)選的噠嗪化合物(I)包括4-溴-6-(3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮、4-氯-6-(3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮、4-氯-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮、4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮、4-溴-6-(2，2-二甲基-3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮、4-氯-6-(2，2-二甲基-3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮、4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮、4-氯-6-[3-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮、4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-3-羥基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮、4-氯-6-[3-(4-氯苯基)-3-羥基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮、4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-2-羥基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮和4-氯-6-[3-(4-氯苯基)-2-羥基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮。
本發(fā)明的噠嗪酮化合物(I)包括立體異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體。
噠嗪酮化合物(I)可以通過，例如JP-B-7-107055、US-A-5314883、EP-A-482208、JP-A-7-252237、US-A-5750523和EP-A-742211中公開的方法制備。
噠嗪化合物(I)的可藥用鹽包括與無機(jī)酸的鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽等)、與有機(jī)酸的鹽(例如乙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽等)等。
可以通過已知方法將噠嗪酮化合物(I)轉(zhuǎn)變成上述的鹽。
噠嗪酮化合物(I)及其可藥用鹽可以用作血管生成促進(jìn)劑。它們還可作為目前應(yīng)用的具有血管生成作用的藥物的增效劑。
具有血管生成作用的藥物可以是生長因子如基礎(chǔ)成纖維細(xì)胞生長因子(b-FGF)、內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(ECGF)、表皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、血小板衍生的內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血管通透性因子(VPF)等，肝素、腺苷等。
噠嗪酮化合物(I)及其可藥用鹽特別適于用作生長因子、特別是b-FGF的血管生成作用的增效劑。
本發(fā)明的效果可以通過任何已知的方法證實(shí)，對這些方法沒有限制。
用作本發(fā)明活性成分的噠嗪酮化合物(I)及其可藥用鹽的毒性非常低，并且可以在哺乳動物如人、狗、牛、馬、兔、小鼠和大鼠等中表現(xiàn)出血管生成促進(jìn)作用并可增強(qiáng)藥物的血管生成作用。
噠嗪酮化合物(I)及其可藥用鹽可以以注射液(皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)注射液)、軟膏、栓劑、氣霧劑等形式胃腸外給藥，或以片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑、糖漿、溶液、乳液、混懸液等形式口服給藥。
可以按照藥物生產(chǎn)的常規(guī)方法將噠嗪酮化合物(I)及其鹽配制成用于給藥的制劑。
用于口服給藥的片劑、膠囊、顆粒劑和丸劑可以用賦形劑(例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉、甘露醇等)、粘合劑(例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等)、崩解劑(例如淀粉、羧甲基纖維素或其鈣鹽、微晶纖維素、聚乙二醇等)、潤滑劑(例如滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硅膠等)、助流劑(十二烷基硫酸鈉、甘油等)等配制。
注射液、氣霧劑、糖漿、溶液、乳液和混懸液可以用活性成分的溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇等)、表面活性劑(例如脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氫化蓖麻油的聚氧乙烯醚、卵磷脂等)、助懸劑(例如纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素等，天然膠如黃蓍膠、阿拉伯膠等)、防腐劑(如對羥基苯甲酸酯、氯芐烷銨、山梨酸酯等)等配制。栓劑可以用，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可油等配制。
可以根據(jù)患者的年齡、體重、疾病狀態(tài)等確定噠嗪酮化合物(I)及其鹽的適宜劑量。成人的劑量通常為0.001mg-5g/天，優(yōu)選0.005-1000mg/天，可以每天給藥一到多次。
當(dāng)噠嗪酮化合物(I)或其可藥用鹽用作具有血管生成作用之藥物的增效劑時，本發(fā)明的噠嗪酮化合物和具有血管生成作用的藥物的給藥方式是使它們能在同一時間內(nèi)同時存在于體內(nèi)。對于具有血管生成作用的藥物的應(yīng)用和劑量沒有限制，只要它們是在已知范圍即可?？蓪⑺鼈冎瞥蓡我坏乃幬镏苿┗?qū)⑵浞謩e配制成獨(dú)立的制劑。當(dāng)它們是獨(dú)立的制劑時，給藥途徑和劑量可以相同或不同。
附圖概述


圖1是顯示在試驗(yàn)第7天，在施用載體的大鼠海綿模型組中新生血管的照片。
圖2是顯示在試驗(yàn)第7天，在施用化合物A的大鼠海綿模型組中新生血管的照片。
圖3顯示了大鼠海綿模型中海綿內(nèi)血紅蛋白的量，表明了化合物A的血管生成促進(jìn)作用。
圖4是顯示在試驗(yàn)第4天，在施用BSA-生理鹽水溶液的大鼠海綿模型1組中新生血管的照片。
圖5是顯示在試驗(yàn)第4天，在單獨(dú)給藥基礎(chǔ)成纖維細(xì)胞生長因子(b-FGF)的大鼠海綿模型2組中新生血管的照片。
圖6是顯示在試驗(yàn)第4天，在共同給藥b-FGF和化合物A的大鼠海綿模型3組中新生血管的照片。
圖7顯示了大鼠海綿模型中海綿內(nèi)血紅蛋白的量，表明了b-FGF加化合物A的血管生成作用。
圖8表明了在大鼠海綿模型中化合物A的劑量和血管生成作用之間的關(guān)系。
實(shí)施例
在以下實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)實(shí)施例中將對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。本發(fā)明不受這些實(shí)施例的任何限制。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1化合物A對血管生成的促進(jìn)作用方法
腹膜內(nèi)給藥戊巴比妥鈉(50mg/kg)將大鼠麻醉，將背部中線切開約1cm，并用Kocher夾在朝向尾側(cè)約2.5cm處皮下形成一氣袋。向其中植入用生理鹽水浸漬的止血明膠海綿(Spongel，10mm×10mm×7mm；由Yamanouchi Pharmaceutical Co.，Ltd生產(chǎn))。將切口縫合并滅菌得到試驗(yàn)動物模型。
將通過常規(guī)方法制得的化合物A(4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮鹽酸鹽，100mg)在研缽中懸浮于0.5％甲基纖維素溶液(100ml)中并用作試劑。
使用載體(0.5％甲基纖維素溶液)作為對照。載體通過將甲基纖維素(5g，由Kishida Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn))溶于蒸餾水(1000ml)中制得。
從植入海綿的當(dāng)天起，將試劑(化合物A)和載體每天一次以10ml/kg的劑量口服給藥4天或7天。在植入海綿當(dāng)天，在將動物麻醉前30分鐘進(jìn)行給藥，并在最后一次給藥的第二天取出海綿。
在植入4天或7天后，向動物靜脈內(nèi)注射過量的戊巴比妥使動物安樂死。打開后背，除去植入的海綿周圍的組織并對海綿表面進(jìn)行照相。取出海綿置于0.1M氨水(2ml)中，將其放置4小時以萃取海綿中的血紅蛋白。取出萃取液(100μl)，用分析試劑盒(血紅蛋白-B-TESTWAKO；由Wayo-Pure Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn))對血紅蛋白進(jìn)行定量并將其用作血管生成的指標(biāo)。通過如下公式計算海綿中血紅蛋白的量。
海綿中血紅蛋白的量(mg/海綿)＝
提取物(100μl)中的血紅蛋白(mg)×20(總提取物2ml)
得到的數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。為了評估血管生成效果，用施用藥物4天或7天的動物和作為對照的各載體組進(jìn)行不成對t-試驗(yàn)以檢測顯著性差異。顯著性是指風(fēng)險率(risk rate)低于5％。結(jié)果1.照片的觀察
在試驗(yàn)的第4天和第7天，試劑(化合物A)給藥組和載體給藥組均表現(xiàn)出海綿表面新生血管與從試驗(yàn)開始所經(jīng)過的天數(shù)成比例地增加。在試驗(yàn)第7天，試劑(化合物A)給藥組(圖2)表現(xiàn)出比載體給藥組(圖1)更多的新生血管。2.海綿中血紅蛋白的量
結(jié)果如表1和圖3所示。在試驗(yàn)的第4天和第7天，試劑(化合物A)給藥組和載體給藥組均表現(xiàn)出海綿內(nèi)血紅蛋白的量與從試驗(yàn)開始所經(jīng)過的天數(shù)成比例地增加。在試驗(yàn)第7天，試劑(化合物A)給藥組表現(xiàn)出比載體給藥組明顯增加。
表1
( )動物數(shù)量
**相對于載體給藥組p＜0.01，不成對t-試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2化合物A對b-FGF血管生成作用的增效作用方法
按照與實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1相同的方法制備試驗(yàn)動物模型。
將通過常規(guī)方法制得的化合物A(4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮鹽酸鹽，50mg)在研缽中懸浮于0.5％甲基纖維素溶液(100ml)中并用作試劑。
使用載體(0.5％甲基纖維素溶液)作為對照。載體通過將甲基纖維素(5g，由Kishida Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn))溶于蒸餾水(1000ml)中制得。
將BSA(0.1g，Sigma)溶于生理鹽水(100ml)中制得0.1％牛血清白蛋白(BSA)生理鹽水溶液。
將重組b-FGF(20μg，由BTI生產(chǎn))溶于0.1％BSA-生理鹽水溶液(2ml)中制得b-FGF溶液。
止血明膠海綿與實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1中所用相同。
試驗(yàn)組分為3組。將用100μl 0.1％BSA-生理鹽水溶液浸濕的海綿植入第1組中。將用b-FGF溶液(100μl)浸濕的海綿(1μg b-FGF/海綿)植入第2和第3組。
從植入海綿當(dāng)天起，向第1和第2組口服給藥載體，向第3組口服給藥試劑(化合物A)，每天兩次以10ml/kg的劑量給藥4天。
對于各測試組，給藥從植入的當(dāng)天晚上開始(單次給藥)。第一次給藥時間為上午9點(diǎn)左右，第二次給藥時間為下午7點(diǎn)左右?？紤]到藥物的作用，在除去海綿的當(dāng)天不進(jìn)行給藥(共給藥7次)。
在植入4天后，向動物靜脈內(nèi)注射過量的戊巴比妥使動物安樂死。打開后背，除去植入的海綿周圍的組織并對海綿表面進(jìn)行照相。取出海綿并按照與實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1相同的方式計算海綿中的血紅蛋白。
得到的數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。為了評估血管生成效果，進(jìn)行Tukey法多重比較試驗(yàn)以檢測顯著性差異。顯著性是指風(fēng)險率低于5％。結(jié)果1.照片的觀察
結(jié)果如圖4、圖5和圖6所示。在試驗(yàn)的第4天，通過肉眼可以觀察到第2組(單獨(dú)給藥b-FGF的組)的新生血管比第1組(0.1％BSA-生理鹽水溶液組)多，第3組(b-FGF和試劑(化合物A，5mg/kg)共同給藥組)的新生血管比第2組更多。2.海綿中血紅蛋白的量
結(jié)果如表2和圖7所示。與第1組(0.1％BSA-生理鹽水溶液組)和第2組(單獨(dú)給藥b-FGF的組)相比，第3組(b-FGF和試劑(化合物A，5mg/kg)共同給藥組)表現(xiàn)出血紅蛋白含量的明顯增加。
表2
( )動物數(shù)量
++相對于第1組，p＜0.01，
**相對于第2組，p＜0.01(Tukey法)實(shí)驗(yàn)實(shí)施例3化合物A的劑量和促進(jìn)血管生成之間的關(guān)系方法
按照與實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1相同的方法制備試驗(yàn)動物模型。
將通過常規(guī)方法制得的化合物A(4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮鹽酸鹽，35mg)在研缽中懸浮于0.5％甲基纖維素溶液(70ml)中并用作試劑。
將該溶液用載體(0.5％甲基纖維素溶液)稀釋2倍和5倍得到2.5mg/kg的給藥試劑和1mg/kg的給藥試劑(各自的劑量為10mg/kg)。使用載體(0.5％甲基纖維素溶液)作為對照。載體通過將甲基纖維素(5g，由Kishida Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn))溶于蒸餾水(1000ml)中制得。
從植入海綿當(dāng)天起，將各試劑(化合物A)和載體口服給藥(共給藥7次)，每天兩次以10ml/kg的劑量給藥4天。在最后一次給藥的第二天取出海綿，并按照與實(shí)施例1相同的方法計算海綿內(nèi)的血紅蛋白。
每一組有8-9只動物，得到的數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。為了評估血管生成效果，用載體給藥組作為對照進(jìn)行Dunnett試驗(yàn)檢測顯著性差異。顯著性是指風(fēng)險率低于5％。結(jié)果
結(jié)果如圖8所示。與載體給藥組相比，2.5mg/kg給藥組和5mg/kg給藥組表現(xiàn)出血紅蛋白量的明顯增加。
在5mg/kg給藥組，雖然仍然觀察到了顯著性差異，但作用有一些減弱。推測這是由于降血壓作用而引起的血流量減少的緣故，因?yàn)?mg/kg的化合物A的劑量會由于擴(kuò)血管作用在大鼠中產(chǎn)生降血壓作用。
這表明化合物A在基本不引起降血壓作用的劑量下具有優(yōu)良的血管生成促進(jìn)作用。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例4毒性
對大鼠和狗口服給藥，化合物A的急性毒性(LD50)不低于2g/kg，因此該化合物的毒性是非常低的。
以上試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，噠嗪酮化合物(I)及其鹽具有優(yōu)良的血管生成促進(jìn)作用并且能夠增強(qiáng)具有血管生成作用的藥物的效果，并且是低毒性的。實(shí)施例1(片劑)
將以下成分通過常規(guī)方法混合并制成每片含有50mg活性成分的糖衣片。
化合物A 10g
乳糖20g
淀粉5g
硬脂酸鎂0.1g
羧甲基纖維素鈣 7g
總量42.1g實(shí)施例2(膠囊)
將以下成分通過常規(guī)方法混合并填充到明膠膠囊中制得每粒膠囊含有50mg活性成分的明膠膠囊。
化合物A 10g
乳糖 20g
微晶纖維素10g
硬脂酸鎂 1g
總量 41g實(shí)施例3(軟膏)
將以下成分通過常規(guī)方法混合得到1wt％的軟膏。
化合物A 1g
橄欖油20g
白凡士林 79g
總量 100g實(shí)施例4(氣霧劑混懸液)
將以下成分(A)混合并將得到的混合溶液加入到帶有閥門的容器中。將拋射劑(B)于20℃下從閥門噴嘴壓入其中至2.46-2.81mg/cm2表壓得到氣霧劑混懸液。
(A)化合物A 0.25wt％
肉豆蔻酸異丙酯 0.10wt％
乙醇 26.40wt％
(B)1，2-二氯四氟乙烷和
1-氯五氟乙烷(60-40wt％)73.25wt％
工業(yè)實(shí)用性
本發(fā)明的噠嗪酮化合物(I)及其可藥用鹽可以促進(jìn)血管生成并能增強(qiáng)具有該作用的藥物的血管生成作用，可以用作血管生成促進(jìn)劑和增效劑。因此，它們可以有效地促進(jìn)血管生成起重要作用的各種疾病的治愈，例如促進(jìn)傷口愈合、在皮膚移植后促進(jìn)粘著、在四肢切斷術(shù)的再縫術(shù)后促進(jìn)愈合、促進(jìn)毛發(fā)生長等。
該申請是以向日本遞交的專利申請?zhí)?32644/1997為基礎(chǔ)，該日本專利申請的內(nèi)容在此引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.含有式(I)的噠嗪酮化合物或其可藥用鹽作為活性成分的血管生成促進(jìn)劑
其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是氫原子或低級烷基，X是鹵原子、氰基或氫原子，Y是鹵原子、三氟甲基或氫原子，A是被羥基選擇性取代的C1-C8亞烷基。
2.權(quán)利要求1的血管生成促進(jìn)劑，其中的噠嗪酮化合物是式(I)化合物，其中R1和R2是氫原子，R3是氫原子或1-4個碳原子的烷基，X是鹵原子，Y是鹵原子或氫原子，A是被羥基選擇性取代的C1-C5亞烷基。
3.權(quán)利要求1或2的血管生成促進(jìn)劑，其中式(I)的噠嗪酮化合物是4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-噠嗪酮。
4.促進(jìn)血管生成的方法，該方法包括施用式(I)的噠嗪酮化合物或其可藥用鹽
其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是氫原子或低級烷基，X是鹵原子、氰基或氫原子，Y是鹵原子、三氟甲基或氫原子，A是被羥基選擇性取代的C1-C8亞烷基。
5.權(quán)利要求4的方法，其中的噠嗪酮化合物是式(I)化合物，其中R1和R2是氫原子，R3是氫原子或1-4個碳原子的烷基，X是鹵原子，Y是鹵原子或氫原子，A是被羥基選擇性取代的C1-C5亞烷基。
6.權(quán)利要求4或5的方法，其中式(I)的噠嗪酮化合物是4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-噠嗪酮。
7.式(I)的噠嗪酮化合物或其可藥用鹽用于生產(chǎn)血管生成促進(jìn)劑的用途
其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是氫原子或低級烷基，X是鹵原子、氰基或氫原子，Y是鹵原子、三氟甲基或氫原子，A是被羥基選擇性取代的C1-C8亞烷基。
8.權(quán)利要求7的用途，其中的噠嗪酮化合物是式(I)化合物，其中R1和R2是氫原子，R3是氫原子或1-4個碳原子的烷基，X是鹵原子，Y是鹵原子或氫原子，A是被羥基選擇性取代的C1-C5亞烷基。
9.權(quán)利要求7或8的方法，其中式(I)的噠嗪酮化合物是4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-噠嗪酮。
10.用于促進(jìn)血管生成的藥物組合物，其中含有式(I)的噠嗪酮化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體
其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是氫原子或低級烷基，X是鹵原子、氰基或氫原子，Y是鹵原子、三氟甲基或氫原子，A是被羥基選擇性取代的C1-C8亞烷基。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中的噠嗪酮化合物是式(I)化合物，其中R1和R2是氫原子，R3是氫原子或1-4個碳原子的烷基，X是鹵原子，Y是鹵原子或氫原子，A是被羥基選擇性取代的C1-C5亞烷基。
12.權(quán)利要求10或11的藥物組合物，其中式(I)的噠嗪酮化合物是4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-噠嗪酮。
13.含有權(quán)利要求10至12中任一項所述的藥物組合物和與此有關(guān)的文字材料的商業(yè)包裝，所述文字材料說明該藥物組合物可以或應(yīng)當(dāng)用于促進(jìn)血管生成。
14.具有血管生成作用之藥物的血管生成作用增效劑，所述增效劑含有式(I)的噠嗪酮化合物或其可藥用鹽作為活性成分
其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是氫原子或低級烷基，X是鹵原子、氰基或氫原子，Y是鹵原子、三氟甲基或氫原子，A是被羥基選擇性取代的C1-C8亞烷基。
15.權(quán)利要求14的增效劑，其中的噠嗪酮化合物是式(I)化合物，其中R1和R2是氫原子，R3是氫原子或1-4個碳原子的烷基，X是鹵原子，Y是鹵原子或氫原子，A是被羥基選擇性取代的C1-C5亞烷基。
16.權(quán)利要求14或15的增效劑，其中式(I)的噠嗪酮化合物是4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-噠嗪酮。
17.權(quán)利要求14至16中任一項所述的增效劑，其中具有血管生成作用的藥物是生長因子。
18.權(quán)利要求17的增效劑，其中的生長因子是基礎(chǔ)成纖維細(xì)胞生長因子。
19.對具有血管生成作用之藥物的血管生成作用增效的方法，該方法包括施用式(I)的噠嗪酮化合物或其可藥用鹽
其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是氫原子或低級烷基，X是鹵原子、氰基或氫原子，Y是鹵原子、三氟甲基或氫原子，A是被羥基選擇性取代的C1-C8亞烷基。
20.權(quán)利要求19的方法，其中的噠嗪酮化合物是式(I)化合物，其中R1和R2是氫原子，R3是氫原子或1-4個碳原子的烷基，X是鹵原子，Y是鹵原子或氫原子，A是被羥基選擇性取代的C1-C5亞烷基。
21.權(quán)利要求19或20的方法，其中式(I)的噠嗪酮化合物是4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-噠嗪酮。
22.權(quán)利要求19至21中任一項所述的方法，其中具有血管生成作用的藥物是生長因子。
23.權(quán)利要求22的方法，其中的生長因子是基礎(chǔ)成纖維細(xì)胞生長因子。
24.式(I)的噠嗪酮化合物或其可藥用鹽用于生產(chǎn)具有血管生成作用之藥物的血管生成作用增效劑的用途，
其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是氫原子或低級烷基，X是鹵原子、氰基或氫原子，Y是鹵原子、三氟甲基或氫原子，A是被羥基選擇性取代的C1-C8亞烷基。
25.權(quán)利要求24的用途，其中的噠嗪酮化合物是式(I)化合物，其中R1和R2是氫原子，R3是氫原子或1-4個碳原子的烷基，X是鹵原子，Y是鹵原子或氫原子，A是被羥基選擇性取代的C1-C5亞烷基。
26.權(quán)利要求24或25的用途，其中式(I)的噠嗪酮化合物是4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-噠嗪酮。
27.權(quán)利要求24至26中任一項所述的用途，其中具有血管生成作用的藥物是生長因子。
28.權(quán)利要求27的用途，其中的生長因子是基礎(chǔ)成纖維細(xì)胞生長因子。
29.用于對具有血管生成作用之藥物的血管生成作用增效的藥物組合物，該組合物含有式(I)的噠嗪酮化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體，
其中R1、R2和R3彼此獨(dú)立地是氫原子或低級烷基，X是鹵原子、氰基或氫原子，Y是鹵原子、三氟甲基或氫原子，A是被羥基選擇性取代的C1-C8亞烷基。
30.權(quán)利要求29的藥物組合物，其中的噠嗪酮化合物是式(I)化合物，其中R1和R2是氫原子，R3是氫原子或1-4個碳原子的烷基，X是鹵原子，Y是鹵原子或氫原子，A是被羥基選擇性取代的C1-C5亞烷基。
31.權(quán)利要求29或30的組合物，其中式(I)的噠嗪酮化合物是4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3-(2H)-噠嗪酮。
32.權(quán)利要求29至31中任一項所述的藥物組合物，其中具有血管生成作用的藥物是生長因子。
33.權(quán)利要求32的藥物組合物，其中的生長因子是基礎(chǔ)成纖維細(xì)胞生長因子。
34.含有權(quán)利要求29至33中任一項所述的藥物組合物和與此有關(guān)的文字材料的商業(yè)包裝，所述文字材料說明該藥物組合物可以或應(yīng)當(dāng)用于增強(qiáng)具有血管生成作用之藥物的血管生成作用。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的血管生成促進(jìn)劑和新的血管生成增效劑,其含有作為活性成分的通式(Ⅰ)所示的噠嗪酮化合物或其可藥用鹽,其中的各符號如說明書所定義。式(Ⅰ)的噠嗪酮化合物及其可藥用鹽具有促進(jìn)血管生成的作用并能對具有該作用的藥物起到增效作用,因此可以用作血管生成促進(jìn)劑和血管生成增效劑。
文檔編號C07D401/12GK1277553SQ98810579
公開日2000年12月20日 申請日期1998年8月26日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月28日
發(fā)明者江木康陽, 木戶秀明, 林一孝, 久保佳史, 中村憲史 申請人:吉富制藥株式會社, 日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會社