專利名稱：細胞增生抑制劑氰基胍的制作方法
該式I化合物的鹽也可以是與藥學(xué)上可接受的無機或有機堿所生成的。與藥學(xué)上可接受的無毒的堿所生成的鹽可以是堿金屬鹽和堿土金屬鹽，例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽，以及與氨和適合的無毒的胺所生成的鹽，胺例如C1-C6烷基胺、如三乙胺，C1-C6烷醇胺、如二乙醇胺、三乙醇胺，普魯卡因，環(huán)烷基胺、如二環(huán)己胺，芐胺、如N-甲基芐胺、N-乙基芐胺、N-芐基-2-苯乙胺、N，N’-二芐基乙二胺或二芐胺，和雜環(huán)基胺、如嗎啉、N-乙基哌啶等等。
即使本化合物在腸給藥后被充分吸收，在某些情況下制備適當(dāng)?shù)谋景l(fā)明化合物生物可逆的衍生物也是有利的，即制備所謂的前體藥物、優(yōu)選為衍生物，其物理化學(xué)性質(zhì)提高了所述化合物在生理pH下的溶解度和/或吸收和/或生物利用度。
這樣的衍生物例如是本發(fā)明化合物的吡啶基N-氧化物，該化合物是通過用一種適當(dāng)?shù)难趸瘎┰谝环N惰性溶劑中氧化吡啶基N而制備的，氧化劑例如3-氯過苯甲酸，溶劑例如二氯甲烷。
也可以使用其他適當(dāng)?shù)姆椒ǎ瑏硖岣咚龌衔锏奈锢砘瘜W(xué)性質(zhì)和/或溶解度。
英國專利第1489879號所述的N-烷基-N’-氰基-N”-吡啶基胍是有效的鉀通道活化劑，具有顯著的前毛細血管舒張劑的作用，能降低動物和人的總外周阻力，因此可用作抗高血壓藥。正如申請日為1993年9月13日、公開號為WO 94/06770的國際專利第PCT/DK93/00291號所述，與上述英國專利所要求保護的化合物的既定作用相比，向來自上述英國專利的脂族基團中引入含芳氧基的原子團所產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)對離體組織和細胞顯示出更為特異的藥理作用，并對鉀通道的86Rb-流出物沒有作用或其作用可以忽略不計。
與已知化合物相比，更低濃度的本發(fā)明化合物即可抑制培養(yǎng)物中多種腫瘤細胞系的增生，見下表1，因此本發(fā)明化合物用在抗腫瘤化療中是非常有效的。
使用不同類型的人癌細胞系研究了對腫瘤細胞增生的抑制作用。所研究的細胞系是小細胞肺癌(NYH)、非小細胞肺癌(NCI-H460)和乳腺癌(MCF-7)，一般程序如下在所研究的化合物的存在下，將細胞進行體外培養(yǎng)24小時。通過[3H]胸苷的結(jié)合測量DNA合成，計算化合物的中位抑制濃度(IC50)。
表1下列本發(fā)明實施例的化合物對人乳腺癌(MCF-7)、人小細胞肺癌(NYH)和人非小細胞肺癌(NCI-H460)的腫瘤細胞增生的體外抑制作用
AN-氰基-N’-(4-苯氧基丁基)-N”-4-吡啶基胍，PCT/DK93/00291的實施例14BN-氰基-N’-(5-苯氧基戊基)-N”-4-吡啶基胍，PCT/DK93/00291的實施例18結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物能夠抑制體外腫瘤細胞增生，抑制濃度低于來自PCT/DK93/00291的化合物A和B。
本發(fā)明化合物易于接受，并且無毒，在發(fā)揮出所述有益活性的同時，對全身血壓沒有作用，或者作用極小。一般來說，它們可以通過口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或經(jīng)皮途徑給藥。
本發(fā)明也涉及制備通式I的所需化合物的方法。式I化合物可以方便地按照本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)程序制備。下列反應(yīng)流程概述了制備途徑。
R、Q和X定義同上。
a)DCCD、NH2CN、Et3N、CH3CN，9天(通用程序1)b)DMAP、Et3N、吡啶(通用程序2)本化合物預(yù)期用在藥物組合物中，可用于治療上述疾病。
式I化合物(以下稱之為活性成分)發(fā)揮治療作用所需的量當(dāng)然因具體化合物、給藥途徑和所治療的哺乳動物而異。用于全身治療的式I化合物的適當(dāng)劑量為0.1至400mg每千克體重，最優(yōu)選的劑量為1.0至100mg每kg哺乳動物體重，例如5至20mg/kg；每日給藥一次或多次。
每日劑量(成人用)可以是1mg至10000mg，優(yōu)選為70-5000mg，在獸醫(yī)中，相應(yīng)的每日劑量為0.1至400mg/kg體重。
對一種活性成分來說，盡管以原化學(xué)品的形式單獨給藥是可能的，也還是優(yōu)選提供其藥物制劑的形式。活性成分宜構(gòu)成制劑的0.1至99重量％。制劑的劑量單位宜含有0.5mg至1g活性成分。對局部給藥來說，活性成分優(yōu)選構(gòu)成制劑的1至20重量％，不過活性成分可以構(gòu)成多達50％w/w。適合于鼻給藥或口含給藥的制劑可以包含0.1％至20％w/w的活性成分，例如約2％w/w。
術(shù)語“劑量單位”意為能夠?qū)颊呓o藥的單元、即單一劑量，它易于操作和包裝，同時保持有物理與化學(xué)穩(wěn)定的單位劑量，其中包含活性物質(zhì)本身，或者包含它與固體或液體藥物稀釋劑或載體的混合物。
獸用和人用的本發(fā)明制劑包含活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體，可選地包含其他治療成分。載體必須是“可接受的”，也就是說它必須與制劑中其他成分相容，并對接受它的患者無害。
制劑包括適合于口服、直腸、胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和腹膜內(nèi))給藥的劑型。
可以方便地提供制劑的劑量單位形式，并且制劑可以用藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任意方法制備。所有方法都包括將活性成分與載體結(jié)合的步驟，載體構(gòu)成了一種或幾種附屬成分。一般來說，制劑的制備方法是將活性成分與液體載體或精細粉碎的固體載體均勻和密切結(jié)合，或兩種載體兼而有之，然后，如果必要的話，使產(chǎn)物成形為所需制劑。
適合于口服給藥的本發(fā)明制劑可以是分散單位的形式，即膠囊劑、扁囊劑、片劑或錠劑，各含有預(yù)定量的活性成分；可以是粉末或顆粒的形式；可以是在含水液體或不含水液體中的溶液或混懸液的形式；或者可以是水包油乳劑或油包水乳劑的形式?；钚猿煞忠部梢砸源笸鑴?、干藥糖劑或糊劑的形式給藥。
直腸給藥制劑可以是栓劑的形式，其中含有活性成分和一種載體、例如椰子油，或者可以是灌腸劑的形式。
適合于胃腸外給藥的制劑宜包含活性成分的無菌油狀或含水制品，它優(yōu)選與接受者的血液是等滲的。
除了上述成分以外，本發(fā)明制劑還可以包括一種或幾種附加成分，例如稀釋劑、緩沖劑、矯味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑，如羥基苯甲酸甲酯(包括抗氧化劑)，和乳化劑等。
組合物可以進一步含有其他常用于治療上述病理學(xué)狀態(tài)的治療活性化合物，例如抗腫瘤劑，可以對腫瘤細胞產(chǎn)生協(xié)同作用。
在下列通用程序和實施例中將對本發(fā)明作進一步描述。
例證化合物列在表2中。表2化合物實施例R 3-或 Q X4-序號 序號 吡啶基101 1 H4 (CH2)12NH(CO)O-叔丁基102 2 H4 (CH2)5NH(CO)O-叔丁基103 3 H4 (CH2)12NH2104 4 H4 (CH2)10COOH105 5 H4 (CH2)7COOH106 6 H4 (CH2)5COOH107 7 H4 (CH2)11O-2-四氫吡喃基108 8 H4 (CH2)11O(PO)(O-乙基)2109 9 H4 (CH2)8NH(CO)O-叔丁基110 10 H4 (CH2)10NH(CO)O-叔丁基111 11 2-CH34 (CH2)10NH(CO)O-叔丁基112 12 6-OCH33 (CH2)10NH(CO)O-叔丁基113 13 6-OCH33 (CH2)10NH2114 14 H4 (CH2)10NH(CO)O-正丁基115 15 H4 (CH2)6O-2-四氫吡喃基116 16 H4 (CH2)6O(PO)(O-乙基)2117 17 H4 (CH2)8O-2-四氫吡喃基118 18 H4 (CH2)9O(PO)(O-乙基)2119 19 6-OCH33 (CH2)11O-2-四氫吡喃基120 20 H4 (CH2)10NH(CO)O-烯丙基所有熔點均未校正。除非另有說明，在1H和13C核磁共振(NMR)光譜(300MHz)中，所引用的化學(xué)位移值(δ)在氘代氯仿和六氘代二甲基亞砜溶液中測得，并且是相對于內(nèi)部的氯仿(1H NMR δ7.25，13CNMR δ76.81)或四甲基硅烷(δ0.00)而言的。除非引用了一個范圍(s為單峰，b為寬峰)，多重峰的值(m)均在大約中點處給出，該值是定義過的(雙峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q))或者沒有定義過。色譜法在硅膠上進行。使用下列縮寫和化學(xué)式DCCD(N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺)、NH2CN(氨基氰)、Et3N(三乙胺)、CH3CN(乙腈)、DMAP(二甲氨基吡啶)、MeOH(甲醇)、CH2Cl2(二氯甲烷)、EtOAc(乙酸乙酯)、NH3(氨)、CDCl3(氘代氯仿)和DMSO-d6(六氘代二甲基亞砜)。
通用程序1通式II化合物轉(zhuǎn)化為通式I化合物將通式II化合物(5mmol)懸浮在乙腈(12ml)中，加入二環(huán)己基碳二亞胺(10mmol)、氨基氰(10mmol)和三乙胺(0.07ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌9天。
將反應(yīng)混合物過濾，用乙腈洗滌。粗產(chǎn)物用快速色譜法(洗脫劑0-7％MeOH的CH2Cl2溶液)純化，并從乙醚中結(jié)晶，得到通式I產(chǎn)物，為白色晶體。
通用程序2通式III化合物與通式IV化合物偶合生成通式I化合物將通式III化合物(4mmol)、通式IV化合物(5mmol)、三乙胺(0.12ml)和4-二甲氨基吡啶(15mg)溶于吡啶(4ml)。反應(yīng)混合物在60℃下攪拌11小時，然后冷卻至室溫。
將產(chǎn)物用乙醚沉淀出來。過濾得到純的通式I產(chǎn)物，為白色晶體。
實施例1N-(12-叔丁氧羰基氨基十二烷基)-N’-氰基-N”-4-吡啶基胍(化合物101)通用程序1。
原料化合物IIN-(12-叔丁氧羰基氨基十二烷基)-N-4-吡啶基硫脲純化通用程序。
13C NMR(DMSO-d6)δ157.1，155.5，150.0，145.9，116.4，114.5，77.2，48.6，41.8，29.4，29.0，28.6，28.2，26.2，26.1.
實施例2N-(5-叔丁氧羰基氨基戊基)-N’-氰基-N”-4-吡啶基胍(化合物102)通用程序1。
原料化合物IIN-(5-叔丁氧羰基氨基戊基)-N-4-吡啶基硫脲純化通用程序。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(bs，1H)，8.38(d，2H)，7.81(bs，1H)，7.21(bd，2H)，6.77(t，1H)，3.25(m，2H)，2.91(q，2H)，1.52(m，2H)，1.45-1.20(m，4H)，1.37(s，9H).
實施例3N-(12-氨基十二烷基)-N’-氰基-N”-4-吡啶基胍(化合物103)通用程序2；反應(yīng)時間在室溫下2天。
原料化合物IIIS-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基異硫脲原料化合物IV1，12-二氨基十二烷基純化快速色譜法(洗脫劑0-30％MeOH的CH2Cl2溶液)1H NMR(DMSO-d6)δ8.30(bs，2H)，7.18(bs，2H)，3.30(m，2H)，2.88(m，2H)，1.60-1.00(m，22H).
實施例4N-(10-羧基癸基)-N’-氰基-N”-4-吡啶基胍(化合物104)通用程序2。
原料化合物IIIS-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基異硫脲原料化合物IV11-氨基十一烷酸純化將殘余的11-氨基十一烷酸用乙醚沉淀出來。過濾后將濾液濃縮，將殘余物加入水?dāng)嚢琛５诙芜^濾后，濾液中含有幾乎純的產(chǎn)物。在真空中蒸發(fā)，并從乙腈中結(jié)晶，得到純產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.38(d，2H)，8.03(bs，1H)，7.21(bd，2H)，3.26(q，2H)，2.17(t，2H)，1.50(m，4H)，1.25(bs，12H).
實施例5N-(7-羧基庚基)-N’-氰基-N”-4-吡啶基胍(化合物105)通用程序2。
原料化合物IIIS-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基異硫脲原料化合物IV8-氨基辛酸純化快速色譜法(洗脫劑0-100％MeOH的CH2Cl2溶液)，并從乙腈中結(jié)晶。
13C NMR(DMSO-d6)δ174.7，157.2，149.8，146.1，116.3，114.4，41.7，33.8，28.6，28.4，28.3，26.0，24.5.
實施例6N-(5-羧基戊基)-N’-氰基-N”-4-吡啶基胍(化合物106)通用程序2；反應(yīng)時間在室溫下14天。
原料化合物IIIS-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基異硫脲原料化合物IV6-氨基己酸純化快速色譜法(洗脫劑0-55％MeOH的CH2Cl2溶液)，并從丙酮/水中結(jié)晶。
13C NMR(DMSO-d6)δ175.0，157.2，149.8，146.1，116.4，114.5，41.6，34.0，28.4，25.7，24.2.
實施例7N-氰基-N’-4-吡啶基-N”-(11-四氫吡喃氧基十一烷基)胍(化合物107)通用程序2；反應(yīng)時間在室溫下14天。
原料化合物IIIS-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基異硫脲原料化合物IV11-四氫吡喃氧基十一烷胺純化快速色譜法(洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH3(水溶液)95∶5∶0.5)，然后在乙醚中研制。
13C NMR(DMSO-d6)δ157.5，150.9，144.8，117.0，115.9，99.1，67.8，62.6，42.6，30.9，29.7，29.5，29.4，29.2，26.8，26.2，25.5，19.8.
實施例8N-氰基-N’-(11-二乙基膦酰氧基十一烷基)-N”-4-吡啶基胍(化合物108)通用程序2；反應(yīng)時間在室溫下14天。
原料化合物IIIS-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基異硫脲原料化合物IV二乙基11-氨基十一烷基磷酸酯純化快速色譜法(洗脫劑EtOAc/MeOH/NH3(水溶液)100∶5∶0.2，然后是50∶5∶0.1)。所得化合物為黃色的油。
13C NMR(CDCl3)δ157.4，150.5，145.3，116.9，115.3，67.9，67.9，63.9，63.9，42.7，30.2，30.1，29.3，29.2，29.1，29.0，28.8，26.6，25.2，16.2，16.1.
實施例9N-(8-叔丁氧羰基氨基辛基)-N’-氰基-N”-4-吡啶基胍(化合物109)通用程序2。
原料化合物IIIS-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基異硫脲原料化合物IV8-叔丁氧羰基氨基辛胺純化通用程序。
13C NMR(CDCl3)δ157.3，155.5，149.8，146.1，116.4，114.5，77.2，41.7，29.4，28.6，28.6，28.2，26.1，26.0.
實施例10N-(10-叔丁氧羰基氨基癸基)-N’-氰基-N”-4-吡啶基胍(化合物110)通用程序2。
原料化合物IIIS-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基異硫脲原料化合物IV10-叔丁氧羰基氨基癸胺純化通用程序。
13C NMR(CDCl3)δ157.3，155.5，149.8，146.0，116.4，114.5，77.2，41.7，29.4，28.8，28.8，28.6，28.5，28.2，26.2，26.1.
實施例11N-(10-叔丁氧羰基氨基癸基)-N’-氰基-N”-(2-甲基-4-吡啶基)胍(化合物111)通用程序2。
原料化合物IIIS-甲基N-氰基-N’-(2-甲基-4-吡啶基)異硫脲原料化合物IV10-叔丁氧羰基氨基癸胺純化快速色譜法(洗脫劑1％NH3(水溶液)和0-10％MeOH的CH2Cl2溶液)。所得化合物為黃色的油。
13C NMR(CDCl3)δ158.1，157.3，155.5，149.4，146.2，116.5，113.5，112.0，77.2，41.7，29.4，28.9，28.8，28.6，28.6，28.6，28.2，26.2，26.1，24.0.
實施例12N-(10-叔丁氧羰基氨基癸基)-N’-氰基-N”-(2-甲氧基-5-吡啶基)胍(化合物112)通用程序2。
原料化合物IIIS-甲基N-氰基-N’-(2-甲氧基-5-吡啶基)異硫脲原料化合物IV10-叔丁氧羰基氨基癸胺純化快速色譜法(洗脫劑1％NH3(水溶液)和0-6％MeOH的CH2Cl2溶液)，并從乙醚中結(jié)晶。
13C NMR(CDCl3)δ161.2，158.6，155.5，143.3，137.0，127.9，117.3，110.3，77.2，53.2，41.3，29.4，28.9，28.8，28.8，28.6，28.6，28.2，26.2，26.1.
實施例13N-(10-氨基癸基)-N’-氰基-N”-(2-甲氧基-5-吡啶基)胍(化合物113)通用程序2。
原料化合物IIIS-甲基N-氰基-N’-(2-甲氧基-5-吡啶基)異硫脲原料化合物IV1，10-二氨基癸烷純化快速色譜法(洗脫劑EtOAc/MeOH 6∶1，然后是EtOAc/MeOH/NH3(水溶液)6∶1∶1)。
13C NMR(CDCl3)δ161.1，158.5，143.2，136.9，128.0，117.3，110.3，53.2，41.3，41.0，32.0，28.9，28.8，28.8，28.6，26.2，26.0.
實施例14N-(10-正丁氧羰基氨基癸基)-N’-氰基-N”-4-吡啶基胍(化合物114)通用程序2。
原料化合物IIIS-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基異硫脲原料化合物IV10-正丁氧羰基氨基癸胺純化快速色譜法(洗脫劑5-100％EtOAc的石油醚溶液)，并從乙醚中結(jié)晶。
13C NMR(CDCl3)δ157.0，156.3，150.1，145.8，116.3，114.5，63.1，41.7，30.7，29.3，28.8，28.8，28.6，28.5，26.1，26.1，18.5，13.5.
實施例15N-氰基-N’-4-吡啶基-N”-(6-四氫吡喃氧基己基)胍(化合物115)通用程序2；反應(yīng)時間60℃下4天。
原料化合物IIIS-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基異硫脲原料化合物IV6-四氫吡喃氧基己胺純化快速色譜法(洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH3(水溶液)98∶2∶0.2，然后是95∶5∶0.5)，在石油醚中研制，然后從EtOAc中重結(jié)晶。
13C NMR(CDCl3)δ157.3，149.8，146.0，116.4，114.5，97.9，66.4，61.2，41.7，30.3，29.1，28.6，25.9，25.3，25.0，19.2.
實施例16
N-氰基-N’-(6-二乙基膦酰氧基氧基己基)-N”-4-吡啶基胍(化合物116)通用程序2；反應(yīng)時間60℃下4天。
原料化合物IIIS-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基異硫脲原料化合物IV6-二乙基膦酰氧基己胺純化快速色譜法(洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH3(水溶液)98∶2∶0.2，然后是95∶5∶0.5)。
13C NMR(CDCl3)δ157.1，150.0，116.4，114.5，66.7，63.0，41.6，29.5，28.4，25.6，24.5，15.9.
實施例17N-氰基-N’-4-吡啶基-N”-(8-四氫吡喃氧基辛基)胍(化合物117)通用程序2；反應(yīng)時間60℃下4天。
原料化合物IIIS-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基異硫脲原料化合物IV8-四氫吡喃氧基辛胺純化快速色譜法(洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH3(水溶液)98∶2∶0.2)，并從EtOAc中結(jié)晶。
13C NMR(CDCl3)δ157.3，150.0，146.1，116.5，114.6，98.0，66.6，61.3，41.8，30.4，29.2，28.8，28.7，28.7，26.2，25.7，25.1，19.3.
實施例18N-氰基-N’-(9-二乙基膦酰氧基壬基)-N”-4-吡啶基胍(化合物118)通用程序2；反應(yīng)時間60℃下4天。
原料化合物IIIS-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基異硫脲原料化合物IV9-二乙基膦酰氧基壬胺純化快速色譜法(洗脫劑EtOAc/EtOH/NH3(水溶液)30∶3∶0.2，然后是25∶5∶0.2)。
13C NMR(CDCl3)δ157.2，149.9，146.0，116.4，114.5，66.8，63.0，41.7，29.6，28.7，28.6，28.5，28.3，26.0，24.8，15.9.
實施例19N-氰基-N’-(2-甲氧基-5-吡啶基)-N”-(11-四氫吡喃氧基十一烷基)胍(化合物119)通用程序2；反應(yīng)時間60℃下4天。
原料化合物IIIS-甲基N-氰基-N’-(2-甲氧基-5-吡啶基)異硫脲原料化合物IV11-四氫吡喃氧基十一烷胺純化快速色譜法(洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH3(水溶液)98∶2∶0.2)。
13C NMR(CDCl3)δ163.5，159.4，145.4，137.6，125.3，117.8，112.2，98.9，67.7，62.4，54.0，42.1，30.8，29.8，29.5，29.5，29.4，29.3，29.2，26.7，26.2，25.5，19.8.
實施例20N-(10-烯丙氧基羰基氨基癸基)-N’-氰基-N”-4-吡啶基胍(化合物120)通用程序2。
原料化合物IIIS-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基異硫脲原料化合物IV10-烯丙氧基羰基氨基癸胺純化快速色譜法(洗脫劑0.5％NH3(水溶液)和0-13％MeOH的CH2Cl2溶液)，并從丙酮/乙醚中結(jié)晶。
13C NMR(CDCl3)δ157.08，155.81，150.06，145.77，133.83，116.66，116.37，114.46，63.97，41.72，40.13，29.31，28.85，28.82，28.62，28.61，28.56，26.13，26.08實施例21膠囊劑1粒膠囊中含有N-(12-叔丁氧羰基氨基十二烷基)-N’-氰基-N”-4-吡啶基胍(活性化合物) 100mg聚乙二醇962mg00號明膠膠囊明膠 122mg實施例22片劑10000片的制備IN-(12-叔丁氧羰基氨基十二烷基)-N’-氰基-N”-4-吡啶基胍(活性化合物)10.000kg交聯(lián)羧甲纖維素(Crosscarmellose)鈉 0.300kgII 羥丙甲基纖維素，低粘度型 0.200kg吐溫(Sorbimacrogol oleate)0.010kg純凈水適量III 交聯(lián)羧甲纖維素(Crosscarmellose)鈉 0.200kg膠體無水二氧化硅 0.050kg硬脂酸鎂 0.050kg將I在高剪切混合機中密切混合，用II潤濕，并造粒制成濕材。將濕顆粒在入口氣溫為60℃的流化床干燥機中干燥，直到顆粒的水分活度為0.3-0.4(＝與相對濕度為30-40％的空氣平衡)時為止。
使干顆粒通過篩孔為850mm的篩。
過完篩的顆粒最后在錐形混合機中與III混合。
將最終的顆粒壓制成片，片重1071mg，并具有足夠的硬度。
權(quán)利要求
1.式I化合物
或它們的互變異構(gòu)形式，與吡啶環(huán)的連接是在3位或4位，其中式R代表一個或幾個可以是相同或不同的取代基，選自由下列基團組成的組氫、鹵素、三氟甲基、羧基、C1-C4烷基、烷氧基或烷氧羰基、硝基、氨基或氰基，Q代表可以是直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和的C5-C14二價烴基，X代表羧基、氨基、四氫吡喃氧基、C1-C4飽和或不飽和的烷氧羰基氨基、烷氧羰基或二(烷氧基)膦酰氧基；及其藥學(xué)上可接受的無毒的鹽和N-氧化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1式I的化合物，其中與吡啶環(huán)的連接是在4位的，其中式R代表氫，Q代表可以是直鏈、支鏈、飽和或不飽和的C5-C12二價烴基，X代表羧基、氨基、四氫吡喃氧基、C1-C4飽和或不飽和的烷氧羰基氨基、烷氧羰基或二(烷氧基)膦酰氧基；及其藥學(xué)上可接受的無毒的鹽和N-氧化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的鹽，其中的鹽選自由下列鹽組成的組與鹽酸、氫溴酸和氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、檸檬酸、酒石酸、和馬來酸所形成的鹽，和鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽，以及與氨、C1-C6烷基胺、C1-C6烷醇胺、普魯卡因、環(huán)烷基胺、芐胺、和雜環(huán)基胺所形成的鹽。
4.權(quán)利要求1的化合物，選自由下列化合物組成的組N-(12-叔丁氧羰基氨基十二烷基)-N’-氰基-N”-4-吡啶基胍；N-氰基-N’-4-吡啶基-N”-(11-四氫吡喃氧基十一烷基)胍；N-氰基-N’-(11-二乙基膦酰氧基十一烷基)-N”-4-吡啶基胍；N-(8-叔丁氧羰基氨基辛基)-N’-氰基-N”-4-吡啶基胍；N-氰基-N’-4-吡啶基-N”-(8-四氫吡喃氧基辛基)胍；N-氰基-N’-(9-二乙基膦酰氧基壬基)-N”-4-吡啶基胍；和它們的鹽和純的對映異構(gòu)形式。
5.藥物制劑，含有單獨的根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項的化合物或者還含有必要的助劑。
6.對需要治療的患者的治療方法，其特征在于將有效量的一種或幾種根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項的化合物對所述患者給藥，如果需要的話，與一種或幾種其他治療活性組分一起或伴隨給藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，用于治療和預(yù)防以例如皮膚細胞和癌細胞中的不良細胞增生為特征的疾病狀態(tài)。
8.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物的方法，其中a)在三乙胺或另一種叔胺的存在下，在乙腈或另一種惰性溶劑中，在室溫或更高溫度下，使通式II化合物
其中R、Q和X定義同上，與二環(huán)己基碳二亞胺和氨基氰反應(yīng)；b)在三乙胺或另一種叔胺和4-二甲氨基吡啶的存在下，在吡啶或一種惰性溶劑中，在室溫或更高溫度下，使通式III化合物
其中R定義同上，與通式IV化合物反應(yīng)NH2-Q-XIV其中Q和X定義同上。
9.權(quán)利要求1的化合物在制備治療和預(yù)防大量疾病狀態(tài)的藥物中的用途，這些疾病狀態(tài)是以例如皮膚細胞和癌細胞的不良細胞增生為特征的。
全文摘要
本發(fā)明涉及迄今未知的式(Ⅰ)化合物或它們的互變異構(gòu)形式,與吡啶環(huán)的連接是在3位或4位,其中式R代表一個或幾個可以是相同或不同的取代基,選自由下列基團組成的組:氫、鹵素、三氟甲基、羧基、C
文檔編號C07D213/84GK1258277SQ98805591
公開日2000年6月28日 申請日期1998年5月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月29日
發(fā)明者C·S·漢尼克, E·R·奧特森 申請人:里奧藥物制品有限公司