專利名稱：使用抗溶劑的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑結(jié)晶工藝的制作方法
背景技術(shù)：
逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(RTI)，(-)-6-氯-4-環(huán)丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，也稱為DMP-266，其合成方法在1996年5月21日公布的美國專利5,519,021中，以及1995年8月3日公開的相應(yīng)的PCT國際專利申請WO95/20389中已有描述。此外，Thompson等人在Tetrahedron Letters(四面體通訊)1995年36期，937-940頁中，以及1996年11月28日公開的PCT申請WO 96/37457都敘述了通過高度對映體選擇性的乙炔化物加成和隨后環(huán)化進(jìn)行的對映異構(gòu)體苯并噁嗪酮的非對稱合成。
該化合物先從庚烷-四氫呋喃(THF)溶劑體系中結(jié)晶出來。結(jié)晶操作要求高溫(約90℃)以使最終產(chǎn)物溶解。在冷卻過程中通過成核作用而形成結(jié)晶。所形成的結(jié)晶是II型，當(dāng)在90℃在真空下干燥時(shí)就轉(zhuǎn)化成所需的I型。該結(jié)晶作用提供了最小的精制作用，所產(chǎn)生的材料具有不一致的物理性能。最終產(chǎn)物淤漿由于粘度高和不均勻性質(zhì)，因而極其難以混合和處置。
本發(fā)明公開一種使(-)-6-氯-4-環(huán)丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮從溶劑和抗溶劑溶劑體系中結(jié)晶出來及生產(chǎn)該結(jié)晶產(chǎn)物的方法。當(dāng)使用甲醇或乙醇時(shí)，可以生產(chǎn)出所希望的晶形，即I型。II型是從2-丙醇中分離出來的，在低至40℃的低溫干燥時(shí)可以轉(zhuǎn)變?yōu)樗Ｍ木巍?br> 發(fā)明概述下面結(jié)構(gòu)式所示化合物的結(jié)晶工藝包括使用溶劑使該化合物溶解，隨后加入一種抗溶劑以引發(fā)結(jié)晶。
附圖簡述

圖1是受控抗溶劑添加結(jié)晶法的流程圖。
圖2是尾料結(jié)晶法流程圖。
圖3是I型(-)-6-氯-4-環(huán)丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的X-射線粉末衍射圖。
圖4是II型(-)-6-氯-4-環(huán)丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的X-射線粉末衍射圖。
圖5是III型(-)-6-氯-4-環(huán)丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的X-射線粉末衍射圖。
圖6是III型(-)-6-氯-4-環(huán)丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的DSC曲線圖。
圖7是III型(-)-6-氯-4-環(huán)丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的TG分析圖。
發(fā)明詳述下面結(jié)構(gòu)式所示化合物的結(jié)晶工藝包括使用溶劑使該化合物溶解，隨后加入一種抗溶劑以引發(fā)結(jié)晶。
下面結(jié)構(gòu)式所示化合物的結(jié)晶工藝
該工藝包括下列步驟(1)以約3.0ml～約10.0ml溶劑對1克化合物的比例將該化合物溶解于溶劑中；(2)將該化合物的溶液進(jìn)行過濾以除去任何顆粒狀物質(zhì)；(3)用約30分鐘至約1小時(shí)的時(shí)間在室溫下往攪拌著的溶液中添加抗溶劑，以達(dá)到含有該化合物的溶液的飽和點(diǎn)；(4)往該溶液中添加該化合物的固體晶種物料以形成淤漿，添加量為約2％～約10％(重量)；(5)將該淤漿進(jìn)行研磨以降低淤漿稠度；(6)加入其余的水以達(dá)到所要求的約30％～約50％的溶劑組成，添加過程中根據(jù)需要研磨淤漿；(7)使該淤漿慢慢冷卻到約5℃～約20℃；(8)陳化約2～約16小時(shí)，直至上層清液濃度達(dá)到平衡為止；(9)根據(jù)需要，將淤漿進(jìn)行研磨以降低淤漿稠度；(10)將研磨后的淤漿進(jìn)行過濾，分離出結(jié)晶化合物的濕濾餅；(11)濕濾餅用約1～約2床體積的最終結(jié)晶溶劑組合物洗滌1次，然后每克化合物用約5～10ml的水洗滌2次；和(12)將洗滌后的濕濾餅在約40℃～約90℃進(jìn)行真空干燥約1小時(shí)～約3天，或直到干后損失小于0.5重量％為止。
如上述的受控抗溶劑結(jié)晶工藝，其中所述溶劑界定為醇，其中該醇是直鏈或支鏈的(C1～C6)鏈烷醇。可用于該受控抗溶劑結(jié)晶工藝的溶劑的優(yōu)選具體實(shí)例是(C1～C6)鏈烷醇，例如，甲醇、乙醇和2-丙醇。優(yōu)選的醇是2-丙醇。
為了獲得一致的晶形，優(yōu)選的醇是2-丙醇。雖然甲醇和乙醇溶劑體系已經(jīng)表明能用來生產(chǎn)所需的I型晶體結(jié)構(gòu)，但在這種體系中的結(jié)晶淤漿中III型結(jié)晶的輕微污染可以把整個淤漿轉(zhuǎn)變?yōu)橹缓琁II型的結(jié)晶，這種III型結(jié)晶較難轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧腎型結(jié)構(gòu)。現(xiàn)已表明，在約25％～35％(v/v)2-丙醇-水的溶劑體系中，該化合物的任何已知晶體結(jié)構(gòu)都能很快地轉(zhuǎn)變成II型晶體結(jié)構(gòu)，而這種II型結(jié)構(gòu)在干燥過程中又能容易地轉(zhuǎn)變成所需的I型晶體結(jié)構(gòu)。
上述的抗溶劑定義為化合物在其中只有有限溶解度的一種溶劑。在本工藝中，優(yōu)選的抗溶劑是水。
在抗溶劑添加(步驟3)過程中，溶液的溫度是約20℃～約25℃。淤漿的溫度是約5℃～約20℃，優(yōu)選約10℃。
在水洗后的濕濾餅的干燥過程(步驟12)中所用的溫度是約40℃～約90℃，優(yōu)選約40℃～約60℃。
所用的這種溶劑體系(溶劑+抗溶劑)的比例范圍是約30％～約50％的溶劑體積與抗溶劑體積(v/v)的比例。每克化合物所需溶劑體系的總體積為約12～約20ml。對于選定的溶劑體系而言，溶劑體積與抗溶劑體積的比例如下1)乙醇-水溶劑體系是約30％～約40％乙醇對水的體積比；2)甲醇-水溶劑體系是約40％～約50％。甲醇對水的體積比；3)2-丙醇-水溶劑體系是約25％～約35％ 2-丙醇對水的體積比。優(yōu)選的溶劑體系是以約30％體積對體積比例使用的2-丙醇-水體系，其中每克化合物擁有的總?cè)軇w系的體積為約15ml。
下面結(jié)構(gòu)式所示化合物的結(jié)晶工藝
該工藝包括下列步驟(1)在約20℃使最終重量含量約10％～約20％的(-)-6-氯-4-環(huán)丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮混合在所要求的體積比的溶劑與-抗溶劑體系中，從前批物料形成尾料或保留的最后淤漿；(2)用約6小時(shí)的時(shí)間將溶劑和(-)-6-氯-4-環(huán)丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的溶液，以及抗溶劑以恒定的速率同時(shí)加入到該尾料中，同時(shí)維持溶劑與抗溶劑的體積比；(3)在添加過程中對淤漿進(jìn)行研磨以降低淤漿稠度；(4)在約3小時(shí)內(nèi)使淤漿冷卻到約10℃，并使淤漿陳化直到上層清液濃度達(dá)到平衡為止；(5)將研磨后的淤漿進(jìn)行過濾，分離出結(jié)晶化合物的濕濾餅；(6)濕濾餅用約1～約2床體積的最終結(jié)晶溶劑組合物洗滌1次，然后每克化合物用約5～約10ml的水洗滌2次；和(7)將洗滌后的濕濾餅在約40℃～約90℃進(jìn)行真空干燥約1小時(shí)～約3天，或直到干后損失小于0.5重量％為止。
上述的尾料結(jié)晶工藝，其中溶劑界定為乙腈、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺或醇。在該受控抗溶劑結(jié)晶工藝中有用的溶劑的優(yōu)選具體例子是醇，其中該醇界定為(C1～C6)鏈烷醇，例如甲醇、乙醇和2-丙醇。優(yōu)選的醇是2-丙醇。
上述抗溶劑界定為在其中化合物只有有限溶解度的溶劑。在該尾料結(jié)晶工藝中，優(yōu)選的抗溶劑是水。
如上面提出的工藝，其中在抗溶劑添加過程中溶液的溫度是約5℃～約20℃。
在濕濾餅干燥過程中所用的溫度是約40℃～約90℃，優(yōu)選約40℃～約60℃。
所用的這種溶劑體系(溶劑+抗溶劑)的比例范圍是約30％～約50％的溶劑體積與抗溶劑體積(v/v)的比例。每克化合物所需溶劑體系的總體積為約12～約20ml。對于選定的溶劑體系而言，溶劑體積與抗溶劑體積的比例如下1)乙醇-水溶劑體系是約30％～約40％乙醇對水的體積比；2)甲醇-水溶劑體系是約40％～約50％。甲醇對水的體積比；3)2-丙醇-水溶劑體系是約25％～約35％ 2-丙醇對水的體積比。優(yōu)選的溶劑體系是以約30％體積對體積比例使用的2-丙醇-水體系，其中每克化合物擁有的總?cè)軇w系的體積為約15ml。
圖3、4和5分別是I、II和III型的X-射線粉末衍射(XRPD)圖。這種XRPD圖是用帶有銅Kα放射的APD 3720型自動X-射線儀記錄的。(-)-6-氯-4-環(huán)丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的I型和II型結(jié)晶由記錄到的X-射線粉末衍射圖表征，這些結(jié)晶具有下列強(qiáng)度(I/Imax，％)為10或更大的主要的衍射峰(2Θ)
>此外，這些結(jié)晶型式的特征是其衍射峰有不同的D-間隔。I型結(jié)晶的特征是其衍射峰的D-間隔為14.5，8.5，8.0，7.2，6.7，6.2，5.2，4.6，4.4，4.2和3.6埃。II型結(jié)晶的特征是其衍射峰的D-間隔為24.3，13.9，8.0，6.9，6.6，5.5，4.6，4.5，4.3，4.2，3.9，3.6，3.4，3.3和3.2埃。III型結(jié)晶的特征是其衍射峰的D-間隔為12.2，8.1，6.4，6.1，4.7，4.3，4.1，4.0，3.9，3.8，3.7，3.6，3.3，3.2和3.0埃。
III型結(jié)晶的熱解重量分析結(jié)果(圖7)表明從43℃～約137℃沒有明顯的重量損失。這一結(jié)果是無水或無溶劑化晶形的表征。
從III型結(jié)晶得到的差示掃描量熱(DSC)結(jié)果表明先是吸熱，其外推開始溫度為117℃，峰值溫度為118℃，熱函為34J/g(焦耳/克)，然后是放熱，其峰值溫度為120℃，熱函為23J/g。也觀察到一個第二吸熱過程，其外推開始溫度為138℃，峰值溫度為139℃，熱函為55J/g。第一個吸熱過程與III型結(jié)晶的熔化有關(guān)，隨后在放熱過程中，III型就結(jié)晶成I型。第二個吸熱過程則與I型結(jié)晶的熔化有關(guān)。
現(xiàn)已開發(fā)出從含有有機(jī)溶劑和水的溶液中分離最終產(chǎn)物(-)-6-氯-4-環(huán)丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的一種工藝。在該工藝中，用水作為抗溶劑，以便從溶解在有機(jī)溶劑中的物料生產(chǎn)出固體產(chǎn)物。最終的溶劑組成應(yīng)選擇得能使收率損失、精制和淤漿處理性質(zhì)達(dá)到最佳平衡。
對于甲醇溶劑體系而言，在最終淤漿中有約40％～約50％體積比的溶劑與抗溶劑(水)。乙醇溶劑體系含有約30％～約40％體積比的溶劑比抗溶劑，而2-丙醇溶劑體系則使用約25％～約35％體積比的溶劑比抗溶劑。液體(醇和水)總量為12～20ml/g(固體)。結(jié)晶過程典型地在20～25℃進(jìn)行，一些淤漿在冷卻到5～10℃之后才進(jìn)行過濾。過濾后濕濾餅用大約1床體積(大約濕濾餅的體積)的最終結(jié)晶溶劑組合物洗滌。然后再用至少2床體積的去離子(DI)水洗滌該濕濾餅。
產(chǎn)物沉淀的速率可以通過在飽和體系中加入晶種物料之后慢慢添加水(抗溶劑添加)來控制，或者通過以受控的速率同時(shí)往現(xiàn)有的產(chǎn)物淤漿中添加產(chǎn)物的醇溶液和水(尾料結(jié)晶)來控制。
對于抗溶劑工藝(圖1)而言，首先用0.5～2小時(shí)將足量的水加入到含有產(chǎn)物和有機(jī)溶劑的溶液中，使體系中的最終產(chǎn)物飽和。然后往體系中加入最終產(chǎn)物的固體物料作為晶種(最終產(chǎn)物量的2～10％)。對乙醇和甲醇體系而言，該晶種必須是I型(與干燥的最終產(chǎn)物有關(guān)的晶形)，而對于2-丙醇體系而言，必須使用II型晶種(從THF/庚烷結(jié)晶過程中產(chǎn)生的晶形)。讓所形成的淤漿陳化0.5～2小時(shí)以形成種子床層。然后用2-4小時(shí)以受控方式加入其余的水。再讓淤漿陳化2-20小時(shí)，在陳化過程中使淤漿冷卻到所要求的最終溫度，讓上層清液達(dá)到平衡。
就尾料工藝(圖2)而言，為保持恒定的溶劑比例，以受控的相對速率往處于所要求的最終溶劑組成的淤漿中添加溶于醇中的產(chǎn)物和水，進(jìn)行混合。該淤漿(在最終所要求的溶劑體系中的結(jié)晶化合物)通常是前一批得到的10-20％的產(chǎn)物?？偽锪系湫偷卦?0～25℃進(jìn)行混合大約4～6小時(shí)。然后在所要求的最終溫度下讓淤漿陳化若干小時(shí)，讓上層清液達(dá)到平衡，然后才進(jìn)行過濾。過濾后用大約1床體積符合最終結(jié)晶條件的干凈的醇/水混合物洗滌濕濾餅。然后再用至少2床體積的DI水洗滌濕濾餅。
對晶體尺寸和淤漿粘度的進(jìn)一步控制是通過對具有過長顆粒和/或稠度極大的淤漿進(jìn)行濕研磨而達(dá)到的。產(chǎn)物典型地形成棒狀晶體，這種晶體在軸向生長比徑向生長要快得多。必須理解的是“稠度”一詞是指晶體尺寸和淤漿的稠度。已經(jīng)表明研磨可以減少長晶體的長度，并從含有許多晶體團(tuán)粒的粘稠淤漿生產(chǎn)出稀淤漿。就實(shí)驗(yàn)室規(guī)模而言，需要時(shí)全部淤漿可分批研磨。在較大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，可在圍繞結(jié)晶容器循環(huán)的循環(huán)回路中采用濕研磨。為了控制研磨可以配備在線粘度和粘度測量設(shè)備。在5℃～50℃范圍內(nèi)改變淤漿溫度的循環(huán)也已證明是改變晶體尺寸和形狀的一種有效方法。
在本方法中有用的溶劑包括醇、乙腈(僅限尾料工藝)、二甲基甲酰胺(僅限尾料工藝)、以及二甲基乙酰胺(僅限尾料工藝)。優(yōu)選的溶劑是選自甲醇、乙醇或2-丙醇的醇類。
這種結(jié)晶工藝優(yōu)于先有技術(shù)的方法。本方法可以分離出具有一致物理性質(zhì)的結(jié)晶產(chǎn)物，即這種產(chǎn)物在中等干燥條件(加熱至約40～60℃)下能轉(zhuǎn)變成所要求的晶形，或轉(zhuǎn)變成I型。醇水結(jié)晶也已證明可以排除化學(xué)合成過程中帶來的某些雜質(zhì)。用本發(fā)明的工藝時(shí)，最終產(chǎn)物淤漿粘度較低，且更加均勻，因此易于混合和處置。
下列實(shí)例是對本發(fā)明的說明性例子。提出這些實(shí)例是為了舉例說明本發(fā)明，而不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)例1受控抗溶劑添加結(jié)晶工藝400克DMP-266起始材料溶解在2.400升乙醇中。參看圖1。將該溶液過濾除去異物。用30～60分鐘時(shí)間將2.088升去離子(DI)水加入到該溶液中。往該溶液中加入20克DMP-266晶種。讓晶種層陳化1小時(shí)。最好用Intermig攪拌器使淤漿混合。如有必要(由于存在過長晶或粘稠淤漿)，可將淤漿濕磨15～60秒。用4～6小時(shí)的時(shí)間往淤漿中加入1.512升DI水。如有必要(由于存在過長晶體或粘稠淤漿)，可在添加過程中將淤漿濕磨15～約60秒。讓該淤漿陳化1～3小時(shí)然后在3小時(shí)內(nèi)冷卻到10℃。讓淤漿陳化2-16小時(shí)直到上層清液中產(chǎn)物濃度保持恒定為止。將淤漿過濾，分離出結(jié)晶的濕濾餅。該濕濾餅先用1～2床體積的40％的乙醇水溶液洗滌，然后各用2升DI水洗2次。經(jīng)洗滌后的濕濾餅在50℃進(jìn)行真空干燥。
實(shí)例2半連續(xù)尾料結(jié)晶工藝400克DMP-266起始材料溶解在2.400升乙醇中。參看圖2。將20克DMP-266與0.3升40％(體積比)乙醇水溶液混合制備尾料淤漿。用6小時(shí)的時(shí)間將溶解的批料和3.6升DI水以恒定的速率同時(shí)加入到上述尾料淤漿中，使結(jié)晶器中溶劑組成保持恒定。在結(jié)晶過程中最好使用Intermig攪拌器。在該添加過程中，當(dāng)晶體長度變得過長或淤漿變得太稠時(shí)可將淤漿進(jìn)行濕研磨。讓淤漿陳化2-16小時(shí)直到上層清液中產(chǎn)物濃度保持恒定為止。將淤漿過濾，分離出結(jié)晶的濕濾餅。該濕濾餅先用1～2床體積的40％的乙醇水溶液洗滌，然后各用2升DI水洗2次。經(jīng)洗滌后的濕濾餅在50℃進(jìn)行真空干燥。
實(shí)例3-8按照上面實(shí)例1和2中所述的結(jié)晶程序，使用下表中注明的溶劑及用量可使DMP-266結(jié)晶。
*溶劑和水的用量總和必須至少為12ml/g。目前優(yōu)選的濃度是15ml/g。
-該方法不起作用。
×該方法行得通。
實(shí)例9用受控抗溶劑添加法以400克規(guī)模，15ml溶劑/克DMP-266的比例進(jìn)行的DMP-266從30％ 2-丙醇水溶液中的結(jié)晶過程400克DMP-266起始材料溶解在1.8升2-丙醇中。將該溶液過濾除去異物。用30～60分鐘時(shí)間將1.95升去離子(DI)水加入到該溶液中。往該溶液中加入10～20克DMP-266晶種(II型濕濾餅)。讓晶種層陳化1小時(shí)。最好用Intermig攪拌器使淤漿混合。如有必要(由于存在過長晶或粘稠淤漿)，可將淤漿濕磨15～60秒。用4～6小時(shí)的時(shí)間往淤漿中加入2.25升DI水。如有必要(由于存在過長晶體或粘稠淤漿)，可在添加過程中將淤漿濕磨15～60秒。讓淤漿陳化2-16小時(shí)直到上層清液中產(chǎn)物濃度保持恒定為止。將淤漿過濾，分離出結(jié)晶的濕濾餅。該濕濾餅先用1～2床體積的30％的2-丙醇水溶液洗滌，然后各用1床體積的DI水洗2次。經(jīng)洗滌后的濕濾餅在50℃進(jìn)行真空干燥。
實(shí)例10用受控抗溶劑添加法以400克規(guī)模，15ml溶劑/克DMP-266的比例進(jìn)行的DMP-266從30％2-丙醇水溶液中的結(jié)晶過程400克DMP-266起始材料溶解在1.8升2-丙醇中。將20克II型DMP-266與0.3升30％(體積比)2-丙醇水溶液混合制備尾料淤漿或使前面結(jié)晶的部分淤漿保留在結(jié)晶器中。用6小時(shí)的時(shí)間將溶解的批料和4.2升DI水以恒定的速率同時(shí)加入到上述尾料淤漿中，使結(jié)晶器中溶劑組成保持恒定。在結(jié)晶過程中最好使用Intermig攪拌器。在該添加過程中，當(dāng)晶體長度變得過長或淤漿變得太稠時(shí)可將淤漿進(jìn)行濕研磨。讓淤漿陳化2-16小時(shí)直到上層清液中產(chǎn)物濃度保持恒定為止。將淤漿過濾，分離出結(jié)晶的濕濾餅。該濕濾餅先用1～2床體積的30％的2-丙醇水溶液洗滌，然后各用1床體積的DI水洗2次。經(jīng)洗滌后的濕濾餅在50℃進(jìn)行真空干燥。
權(quán)利要求
1.下面結(jié)構(gòu)式所示化合物的結(jié)晶工藝
該工藝包括用溶劑使該化合物溶解，然后加入一種抗溶劑以引發(fā)結(jié)晶。
2.下面結(jié)構(gòu)式所示化合物的結(jié)晶工藝
該工藝包括下列步驟(1)以約3.0ml～約10.0ml溶劑對1克化合物的比例將該化合物溶解于溶劑中；(2)將該化合物的溶液進(jìn)行過濾以除去任何顆粒狀物質(zhì)；(3)用約30分鐘至約1小時(shí)的時(shí)間在室溫下往攪拌著的溶液中添加抗溶劑，以達(dá)到含有該化合物的溶液的飽和點(diǎn)；(4)往該溶液中添加該化合物的固體晶種物料以形成淤漿，添加量為約2％～約10％(重量)；(5)將該淤漿進(jìn)行研磨以降低淤漿稠度；(6)加入其余的水以達(dá)到所要求的約30％～約50％的溶劑組成，添加過程中根據(jù)需要研磨淤漿；(7)使該淤漿慢慢冷卻到約5℃～約20℃；(8)陳化約2～約16小時(shí)，直至上層清液濃度達(dá)到平衡為止；(9)根據(jù)需要，將淤漿進(jìn)行研磨以降低淤漿稠度；(10)將研磨后的淤漿進(jìn)行過濾，分離出結(jié)晶化合物的濕濾餅；(11)濕濾餅用約1～約2床體積的最終結(jié)晶溶劑組合物洗滌1次，然后每克化合物用約5～10ml的水洗滌2次；和(12)將洗滌后的濕濾餅在約40℃～約90℃進(jìn)行真空干燥約1小時(shí)～約3天，或直到干后損失小于0.5重量％為止。
3.如權(quán)利要求2所述的工藝，其中所述溶劑界定為(C1～C6)醇類。
4.如權(quán)利要求3所述的工藝，其中所述抗溶劑界定為水。
5.如權(quán)利要求2所述的工藝，其中在抗溶劑添加過程(步驟3)中的溫度是約20℃～約25℃。
6.如權(quán)利要求2所述的工藝，其中洗滌后的濾餅在干燥過程(步驟12)中所用的溫度是約40℃～約60℃。
7.如權(quán)利要求4所述的工藝，其中所用的溶劑體積與抗溶劑體積之比是約30％～50％。
8.如權(quán)利要求7所述的工藝，其中(C1～C6)醇類選自甲醇、乙醇和2-丙醇。
9.如權(quán)利要求8所述的工藝，其中(C1～C6)醇類是2-丙醇。
10.如權(quán)利要求9所述的工藝，其中當(dāng)溶劑與抗溶劑的體積比為約30％～約40％的乙醇與水時(shí)，每克化合物所用的總?cè)軇w系體積為約12ml/克～約20ml/克。
11.如權(quán)利要求7所述的工藝，其中當(dāng)溶劑與抗溶劑體積比為約40％～約50％的甲醇與水時(shí)，每克化合物所用的總?cè)軇w系體積為約12ml/克～約20ml/克。
12.如權(quán)利要求7所述的工藝，其中當(dāng)溶劑與抗溶劑體積比為約25％～約35％的2-丙醇與水時(shí)，每克化合物所用的總?cè)軇w系體積為約12ml/克～約20ml/克。
13.如權(quán)利要求11所述的工藝，其中當(dāng)溶劑與抗溶劑體積比為約30％2-丙醇與水時(shí)，每克化合物所用的總?cè)軇w系體積為15ml/克。
14.下面結(jié)構(gòu)式所示化合物的結(jié)晶工藝
該工藝包括下列步驟(1)在約20℃使最終重量含量約10％～約20％的(-)-6-氯-4-環(huán)丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮混合在所要求的體積比的溶劑與-抗溶劑體系中，形成尾料；(2)用約6小時(shí)的時(shí)間將溶劑和(-)-6-氯-4-環(huán)丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的溶液，以及抗溶劑以恒定的速率同時(shí)加入到該尾料中，同時(shí)維持溶劑與抗溶劑的體積比；(3)在添加過程中對淤漿進(jìn)行研磨以降低淤漿稠度；(4)在約3小時(shí)內(nèi)使淤漿冷卻到約10℃，并使淤漿陳化直到上層清液濃度達(dá)到平衡為止；(5)將研磨后的淤漿進(jìn)行過濾，分離出結(jié)晶化合物的濕濾餅；(6)濕濾餅用約1～約2床體積的最終結(jié)晶溶劑組合物洗滌1次，然后每克化合物用約5～約10ml的水洗滌2次；和(7)將洗滌后的濕濾餅在約40℃～約90℃進(jìn)行真空干燥約1小時(shí)～約3天，或直到干后損失小于0.5重量％為止。
15.如權(quán)利要求14所述的工藝，其中所述溶劑界定為乙腈、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺或醇。
16.如權(quán)利要求15所述的工藝，其中所述抗溶劑界定為水。
17.如權(quán)利要求16所述的工藝，其中所述醇溶劑界定為(C1～C6)醇類。
18.如權(quán)利要求14所述的工藝，其中在化合物溶劑溶液/抗溶劑添加(步驟2)過程中溶液的溫度是約5℃～約20℃。
19.如權(quán)利要求14所述的工藝，其中洗滌后的濕濾餅在干燥過程(步驟7)中所用的溫度是約40℃～約60℃。
20.如權(quán)利要求17所述的工藝，其中所用的醇與抗溶劑的體積比是約30％～約50％。
21.如權(quán)利要求20所述的工藝，其中所述醇溶劑選自甲醇、乙醇和2-丙醇。
22.如權(quán)利要求21所述的工藝，其中所述溶劑是2-丙醇。
23.如權(quán)利要求21所述的工藝，其中當(dāng)溶劑與抗溶劑的體積比為約30％～約40％的乙醇與水時(shí)，每克化合物所用的總?cè)軇w系體積為約12ml/克～約20ml/克。
24.如權(quán)利要求21所述的工藝，其中當(dāng)溶劑與抗溶劑體積比為約40％～約50％的甲醇與水時(shí)，每克化合物所用的總?cè)軇w系體積為約12ml/克～約20ml/克。
25.如權(quán)利要求22所述的工藝，其中當(dāng)溶劑與抗溶劑體積比為約25％～約35％的2-丙醇與水時(shí)，每克化合物所用的總?cè)軇w系體積為約12ml/克～約20ml/克。
26.如權(quán)利要求24所述的工藝，其中當(dāng)溶劑與抗溶劑體積比為約30％ 2-丙醇與水時(shí)，每克化合物所用的總?cè)軇w系體積為15ml/克。
27.(-)-6-氯-4-環(huán)丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的I型結(jié)晶，其特征在于其X-射線衍射圖如圖3所示。
28.(-)-6-氯-4-環(huán)丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的II型結(jié)晶，其特征在于其X-射線衍射圖如圖4所示。
29.(-)-6-氯-4-環(huán)丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的III型結(jié)晶，其特征在于其X-射線衍射圖如圖5所示。
30.如權(quán)利要求29所述的(-)-6-氯-4-環(huán)丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的III型結(jié)晶，其進(jìn)一步的特征在于其DSC曲線如圖6所示。
31.如權(quán)利要求30所述的(-)-6-氯-4-環(huán)丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氫-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的III型結(jié)晶，其進(jìn)一步的特征在于其TG分析結(jié)果如圖7所示。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種使(－)－6－氯－4－環(huán)丙乙炔基－4－三氟甲基－1,4－二氫－2H－3,1－苯并噁嗪－2－酮從溶劑和抗溶劑溶劑體系結(jié)晶出來生產(chǎn)結(jié)晶產(chǎn)物的方法。當(dāng)使用甲醇或乙醇時(shí)可以生產(chǎn)出所需的最終晶形,即Ⅰ型。Ⅱ型可從2－丙醇中分離出來,然后在低的干燥溫度,如約40°—50℃的溫度轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧木巍?br> 文檔編號C07D265/18GK1246113SQ98802171
公開日2000年3月1日 申請日期1998年2月2日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月5日
發(fā)明者W·克拉克, L·S·克羅克, J·L·庫庫拉二世 申請人:麥克公司