一種含替諾福韋雙(維生素e)酯的藥物制劑和用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種替諾福韋雙(維生素E)酯、含替諾福韋雙(維生素E)酯的口服藥物制劑及用途。所述的替諾福韋雙(維生素E)酯具有如下結(jié)構(gòu)：本發(fā)明的替諾福韋雙(維生素E)酯只需兩步反應(yīng)即可合成，且合成出的替諾福韋雙(維生素E)酯可以重結(jié)晶純化，具有制備工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，易于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明的替諾福韋雙(維生素E)酯不僅高效低毒、脂溶性好、生物利用度高，而且在抗病毒藥物開發(fā)方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。
【專利說明】
一種含替諾福韋雙(維生素E)酯的藥物制劑和用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成和藥物領(lǐng)域，具體涉及用于病毒感染類疾病治療的替諾福韋 雙(維生素E)酯、含替諾福韋雙(維生素E)酯的口服藥物制劑及用途，特別是涉及通過將替 諾福韋制成磷酰氯，再與維生素E反應(yīng)得到替諾福韋雙(維生素E)酯，以及此替諾福韋雙(維 生素E)酯在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 替諾福韋（5'_單磷酸腺苷類似物)是美國(guó)吉利德公司(Gilead Sciences)開發(fā)的 一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，可有效治療多種病毒感染性疾病。2001年10月經(jīng)美國(guó) FDA批準(zhǔn)上市，用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染，2008年8月美國(guó)FDA又批準(zhǔn)其用于慢 性乙型肝炎(HBV)的治療 [1]。由于替諾福韋的抗病毒作用強(qiáng)、耐藥性低，目前已經(jīng)成為全球 口服抗病毒藥物中的佼佼者，年銷售額超過60億美元，被醫(yī)藥專家和媒體譽(yù)為最好的抗乙 肝藥物，同時(shí)也被世界衛(wèi)生組織艾滋病治療指南推薦為一線治療藥物 [2]。
[0003] 替諾福韋（化學(xué)結(jié)構(gòu)見下式）的磷酸酯基帶負(fù)電荷，極性較強(qiáng)，導(dǎo)致其較難透過生 物膜，無法被胃腸道吸收，口服生物利用度較差 [34]。目前，臨床上廣泛使用的是富馬酸替諾 福韋二吡呋酯(化學(xué)結(jié)構(gòu)見下式），即替諾福韋雙酯性前藥，其具有水溶性，口服吸收進(jìn)入體 內(nèi)后可代謝降解成替諾福韋，發(fā)揮抗病毒作用，然而由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)的親水性，導(dǎo)致部分藥 物在吸收進(jìn)入血液前即被水解，釋放出的原藥亦由于其膜透過性差而被迅速排出體外，無 法在感染部位保持足夠的藥物濃度，因而人體生物利用度只有25%左右 [5_6]。因此，對(duì)替諾 福韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)一步修飾和改造，以期獲得具有良好藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的高效低毒的新型 替諾福韋衍生物具有重要的意義和價(jià)值。
[0005] 替諾福韋 富馬酸替諾福韋二吡呋酯
[0006] 目前國(guó)內(nèi)外許多研究組正在開展替諾福韋衍生物的研究，比如:江蘇正大天晴藥 業(yè)開發(fā)的富馬酸替諾福韋雙特戊酯和Gilead開發(fā)的GS-7340 m，與富馬酸替諾福韋二吡呋 酯相比，均表現(xiàn)出更高的生物利用度和更低的生物毒性;李卓榮等[8]以替諾福韋為原料，在 堿性試劑作用下，與取代的烴氧基縮合，得到一系列替諾福韋單酯化合物，體外抗病毒活性 測(cè)定顯示16烷氧基乙基/丙基酯和18烷氧基乙基/丙基酯的抗HIV和抗HBV活性均強(qiáng)于替諾 福韋，而14烷氧基乙基/丙基酯的抗HIV活性強(qiáng)于替諾福韋，抗HBV活性弱于替諾福韋；秦引 林等 [9]用替諾福韋與高級(jí)脂肪酸或甘油酯或膽酸類化合物縮合，得到具有肝靶向抗乙肝病 毒作用的前藥，結(jié)果顯示這些替諾福韋衍生物在肝臟中的濃度明顯高于血液和腎臟，具有 明顯的靶向性，提示對(duì)HBV治療存在一定的增效減毒作用。
[0007] 但是上述替諾福韋衍生物的合成工藝相對(duì)冗長(zhǎng)，需要柱層析色譜進(jìn)行分離純化， 不僅帶來巨大的工作量，耗費(fèi)大量能源、物力、人力和財(cái)力，同時(shí)也會(huì)帶來巨大的環(huán)境污染， 且產(chǎn)品質(zhì)量難以保證 [1(W2]。針對(duì)替諾福韋衍生物研究的以上特點(diǎn)，本課題組在替諾福韋分 子的磷酸基的兩個(gè)羥基上引入脂溶性強(qiáng)的維生素 E，得到替諾福韋雙酯化衍生物。由于維生 素本身既是生命延續(xù)必需的營(yíng)養(yǎng)素，又是天然的抗氧化劑，因此用它來修飾替諾福韋不僅 可以改善化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和脂溶性，而且降低了毒性，提高了抗病毒活性 [13<4]; 更為關(guān)鍵的是本發(fā)明的替諾福韋雙(維生素 E)酯可以采用重結(jié)晶技術(shù)純化，工藝簡(jiǎn)單、質(zhì)量 可控，易于工業(yè)化批量生產(chǎn)，克服了在替諾福韋衍生物制備過程中的瓶頸問題。
[0008] 本發(fā)明的替諾福韋雙(維生素 E)酯只需兩步反應(yīng)即可合成，且合成出的替諾福韋 雙(維生素 E)酯可以重結(jié)晶純化，因此具有制備工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，易于工業(yè)化生產(chǎn)的 優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明的替諾福韋雙(維生素 E)酯不僅高效低毒、脂溶性好、生物利用度高，而且在抗 病毒藥物開發(fā)方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。
[0009] 參考文獻(xiàn)
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【發(fā)明內(nèi)容】

[0024] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種生物相容性好的、親脂性強(qiáng)、毒 性低、抗病毒活性高的替諾福韋雙(維生素E)酯。
[0025] 本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種口服藥物制劑，其中包含作為活性成分的替諾福 韋雙(維生素E)酯和藥學(xué)上可接受的載體。
[0026]本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供一種替諾福韋雙(維生素E)酯及其口服藥物制劑作為 抗病毒藥物的用途。
[0027] 本發(fā)明的目的主要通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0028] 替諾福韋雙(維生素E)酯具有下述結(jié)構(gòu)：
[0031] 本發(fā)明的一種含有替諾福韋雙(維生素E)酯的口服藥物制劑中替諾福韋雙(維生 素E)酯可以單獨(dú)使用或與甘草酸、富馬酸組合使用，加入藥學(xué)上可接受的藥物載體，使所述 替諾福韋雙(維生素E)酯占該藥物制劑總重量的0.1-40%，制備成臨床上可接受的任何口 服劑型，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑和緩控釋制劑。
[0032] 所述的替諾福韋雙(維生素E)酯具有下述結(jié)構(gòu)：
[0035]所述藥學(xué)上可接受的載體包括常規(guī)的稀釋劑（如注射用水、微晶纖維素等至少一 種），填充劑（如甘露醇、蔗糖、乳糖、聚乙二醇、吐溫80、山梨醇、薄荷腦、液體石蠟、凡士林、 硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂、礦物油、DMS0等至少一種），粘合劑(如卡波姆、阿拉伯膠、 淀粉、纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺等至少一種），崩解劑(如羧甲基淀粉鈉、 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、低取代的羥丙基纖維素等至少一種），潤(rùn)滑劑(如滑石 粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、固體聚乙二醇、卵磷脂、二氧化硅、微粉硅膠等至少一種），濕潤(rùn)劑 (如丙二醇、甘油、乙醇等至少一種），穩(wěn)定劑（如乙二胺四乙酸二鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸 鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、乙醇胺、碳酸氫鈉、醋酸鈉、煙酰胺、維生素C等至少一種），滲透 壓調(diào)節(jié)劑(如氯化鈉、葡萄糖等至少一種），pH調(diào)節(jié)劑(如三乙醇胺、氫氧化鈉、枸櫞酸鈉等至 少一種），防腐劑（如三氯叔丁醇、尼泊金酯、羥苯乙酯、苯扎溴銨等至少一種）。上述輔料可 以是常用劑量，以常用的配比與替諾福韋雙(維生素E)酯混合，當(dāng)替諾福韋雙(維生素E)酯 用量確定后，各藥用輔料之間的配比可以根據(jù)需要適當(dāng)調(diào)節(jié)。
[0036]本發(fā)明的藥物制劑每單位劑量含替諾福韋雙(維生素E)酯l_500mg，施藥量可根據(jù) 用藥途徑、患者年齡、體重、疾病類型和嚴(yán)重程度等諸多因素加以調(diào)整，并可根據(jù)臨床病例 的表現(xiàn)適當(dāng)加以改變。日劑量一般為200-400mg/kg，較好為250-350mg/kg，最佳為300-350mg/kg〇
[0037] 本發(fā)明的替諾福韋雙(維生素E)酯和含有替諾福韋雙(維生素E)酯的口服藥物制 劑在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用。
[0038] 本發(fā)明所涉及的替諾福韋雙(維生素E)酯和含有替諾福韋雙(維生素E)酯的口服 藥物制劑生物相容性好、毒性低，在抗病毒方面有顯著的效果，且制備方法簡(jiǎn)潔易行。
【附圖說明】
[0039] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1替諾福韋雙(維生素E)酯的合成路線。
[0040] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例1替諾福韋雙(維生素 E)酯的紅外光譜。
[0041] 圖3為本發(fā)明實(shí)施例1替諾福韋雙(維生素 E)酯的質(zhì)譜。
[0042] 圖4為本發(fā)明實(shí)施例1替諾福韋雙(維生素E)酯的核磁共振氫譜。
[0043] 圖5為本發(fā)明實(shí)施例1替諾福韋雙(維生素 E)酯的核磁共振碳譜。
【具體實(shí)施方式】
[0044] 下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，其目的僅在于更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容 而非限制本發(fā)明的保護(hù)范圍：
[0045] 實(shí)施例1
[0046] 將(4.31g，15mmol)替諾福韋置于反應(yīng)瓶中，加入50mL氯化亞砜，再加入催化量N, N-二甲基甲酰胺（1-2滴），回流1小時(shí)，反應(yīng)液由白色懸濁液變?yōu)辄S色溶液后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減 壓蒸餾除去氯化亞砜，再用二氯甲烷洗滌2次，得到替諾福韋磷酰氯。
[0047] 取(0.972g，3mmol)替諾福韋磷酰氯溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，再將2.59g維生 素E溶解于二氯甲烷中，然后加入(0.844mL，6mmol)三乙胺，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)，薄層色譜 (TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入30mL水和10mL甲醇，分液漏斗分液，將水 層和甲醇層用二氯甲烷洗3次，收集二氯甲烷層，旋干，得到粗品。將粗品用少量乙醚溶解， 置于-20°C冷卻重結(jié)晶，得到替諾福韋雙(維生素E)酯2.67g，收率79.80%(合成路線見圖1， 表征圖譜見圖2-5)。
[0048] 實(shí)施例2
[0049] 將(0.54g，2mmol)阿德福韋置于反應(yīng)瓶中，加入50mL氯化亞砜，再加入催化量N，N-二甲基甲酰胺（1-2滴），回流1小時(shí)，反應(yīng)液由白色懸濁液變?yōu)辄S色溶液后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓 蒸餾除去氯化亞砜，再用二氯甲烷洗滌2次，得到阿德福韋磷酰氯。
[0050] 取(0.648g，2mmol)阿德福韋磷酰氯溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，再將1.73g維生 素E溶解于二氯甲烷中，然后加入(0.563mL，4mmol)三乙胺，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)，薄層色譜 (TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入30mL水和10mL甲醇，分液漏斗分液，將水 層和甲醇層用二氯甲烷洗3次，收集二氯甲烷層，旋干，得到粗品。將粗品用少量乙醚溶解， 置于-20°C冷卻重結(jié)晶，得到阿德福韋雙(維生素E)酯1.77g，收率79.36%。
[0051 ] 實(shí)施例3
[0052] 將(2.59g，2mmol)替諾福韋置于反應(yīng)瓶中，加入50mL氯化亞砜，再加入催化量N，N-二甲基甲酰胺（1-2滴），回流1小時(shí)，反應(yīng)液由白色懸濁液變?yōu)辄S色溶液后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓 蒸餾除去氯化亞砜，再用二氯甲烷洗滌2次，得到替諾福韋磷酰氯。
[0053] 取(0.808g，2.5mmo 1)替諾福韋磷酰氯溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，再將2.16g維 生素E溶解于二氯甲烷中，然后加入(0.704mL，5mmol)三乙胺，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)，薄層色 譜(TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入30mL水和10mL甲醇，分液漏斗分液，將 水層和甲醇層用二氯甲烷洗3次，收集二氯甲烷層，旋干，得到粗品。將粗品用少量乙醚溶 解，置于-20 °C冷卻重結(jié)晶，得到替諾福韋雙(維生素E)酯2.21 g，收率79.46 %。
[0054]實(shí)施例4片劑(干法）
[0055]取實(shí)施例1制備的替諾福韋雙(維生素E)酯150g，加入羥丙基纖維素75g、羧甲基淀 粉鈉75g、淀粉180g，以等量遞增法混合均勻后干法制粒；加入硬脂酸鎂20g，混勻；壓制成 片。
[0056]實(shí)施例5片劑(濕法）
[0057]取實(shí)施例2制備的阿德福韋雙（維生素E)酯300g，加入500g淀粉、100g硬脂酸鎂、 200g羧甲基纖維素、2700g乙醇(體積百分含量為70 % )、2500g微晶纖維素、3200g玉米淀粉， 充分?jǐn)嚢杌旌现瞥蓾耦w粒，在60-70°C干燥2-4小時(shí)壓制成片。壓片制成片劑用作賦型劑的 輔料有硫酸鎂、玉米淀粉、滑石粉。
[0058]實(shí)施例6膠囊劑
[0059]取實(shí)施例3制備的替諾福韋雙(維生素E)酯300g，加入32g富馬酸、20g硬脂酸鎂、 200g羧甲基纖維素、480g微晶纖維素，充分?jǐn)嚢杌旌现瞥蓾耦w粒，將制成的濕顆粒直接在 60-70°C干燥2-4小時(shí)，然后充填入空膠囊殼中，每粒膠囊含替諾福韋雙(維生素E)酯300mg。
[0060] 實(shí)施例7顆粒劑
[0061]取實(shí)施例1制備的替諾福韋雙(維生素E)酯600g，加入445g甘草酸、20g硬脂酸鎂、 180g羧甲基纖維素、200g微晶纖維素，充分?jǐn)嚢杌旌嫌?2-14目篩制成顆粒。在60-70°C干燥 2-4小時(shí)，使每克顆粒劑含對(duì)替諾福韋雙(維生素E)酯300mg。
[0062]實(shí)施例8緩控釋片劑
[0063]取實(shí)施例2制備的阿德福韋雙(維生素E)酯300g，加入222g甘草酸、70g羥丙基甲基 纖維素、250g羧甲基纖維素、370g乙醇(體積百分含量為70%)、10g硬脂酸鎂等充分?jǐn)嚢杌?合制成濕顆粒，在60_70°C干燥2-4小時(shí)壓制成片。
[0064]實(shí)施例9緩控釋片劑
[0065]取實(shí)施例3制備的替諾福韋雙(維生素E)酯600g，加入64g富馬酸、280g羥丙基甲基 纖維素、30g硬脂酸、80g乳糖、10g硬脂酸鎂，充分?jǐn)嚢杌旌细煞ㄖ屏?，壓片，每片含替諾福韋 雙（維生素E)酯300mg。
[0066] 實(shí)施例10
[0067] 本發(fā)明實(shí)施例1-9所得替諾福韋雙(維生素E)酯及其口服藥物制劑的體外抗病毒 藥效學(xué)評(píng)價(jià)，包括如下步驟：
[0068] (1)藥物的細(xì)胞毒性檢測(cè)取生長(zhǎng)狀態(tài)良好的HepG2 2.2.15細(xì)胞1瓶，用胰酶消化后 制備成單細(xì)胞懸液，加入細(xì)胞計(jì)數(shù)板計(jì)數(shù)，調(diào)整細(xì)胞濃度至2 X 104個(gè)/mL，接種于96孔培養(yǎng) 板，每孔接種l〇〇yL，置于37 °C，5 %C02細(xì)胞培養(yǎng)箱培養(yǎng)過夜待貼壁。次日吸取上清分別加入 1 OOyL含不同濃度藥物的培養(yǎng)液(200、40、8、1.6、0.32、0.064yM)，每個(gè)濃度4個(gè)復(fù)孔，細(xì)胞對(duì) 照組4個(gè)復(fù)孔，置于37°C，5 %C02細(xì)胞培養(yǎng)箱培養(yǎng)72h，于各孔中加入10yL的MTT(5g/L)，繼續(xù) 培養(yǎng)4h，然后仔細(xì)吸去上清，每孔再各加入150此的二甲基亞砜(DMS0)，輕輕振蕩使甲臢顆 粒溶解，最后用自動(dòng)酶標(biāo)儀比色，以空白孔調(diào)零，測(cè)546nm處的A值。根據(jù)結(jié)果計(jì)算藥物對(duì)Hep G2 2 ? 2 ? 15細(xì)胞的存活率，Reed-Meuench法計(jì)算半數(shù)有毒濃度TC50〇 [0069] 細(xì)胞存活率=A試驗(yàn)組/A對(duì)照組X 100%
[0070] (2)藥物的抗病毒活性檢測(cè)Hep G2 2.2.15細(xì)胞用胰酶消化后制備成單細(xì)胞懸液， 加入細(xì)胞計(jì)數(shù)板計(jì)數(shù)，調(diào)整細(xì)胞濃度至2 X104個(gè)/mL，加入24孔板細(xì)胞培養(yǎng)中，每孔接種 lmL，置于細(xì)胞培養(yǎng)箱37°C，5%⑶:^培養(yǎng)過夜。次日取出24孔細(xì)胞培養(yǎng)板，吸出上清后依次加 入用培養(yǎng)液梯度稀釋的替諾福韋雙(維生素6)酯（200.00、66.67、22.22、7.41、2.47虛)繼 續(xù)培養(yǎng)，每個(gè)濃度4個(gè)復(fù)孔，細(xì)胞對(duì)照組4個(gè)復(fù)孔。于第2天、第4天、第6天、第8天、第10天、第 12天分別更換新鮮的含不同濃度替諾福韋雙(維生素E)酯的培養(yǎng)液，第14天收集各孔上清 液至1.5mL的離心管中，-20 °C凍存，熒光定量PCR法檢測(cè)HBV-DNA的含量，結(jié)果見表1。
[0071 ]表1替諾福韋雙(維生素E)酯的抗HBV活性
a. TCsois 50 % cytotoxicity concentration in HepG2 2.2.15cells； b. ICsois 50%inhibitory concentration； c. SI is selectivity index(SI = TC5〇/IC5〇).
[0073]結(jié)果表明，本發(fā)明實(shí)施例1-9制備的替諾福韋雙(維生素 E)酯和阿德福韋雙(維生 素E)酯的細(xì)胞毒性明顯低于陽(yáng)性對(duì)照藥替諾福韋和阿德福韋，而抗病毒活性明顯優(yōu)于替諾 福韋和阿德福韋，治療指數(shù)也比陽(yáng)性對(duì)照藥替諾福韋高30倍，顯示出高效低毒的抗病毒活 性。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種替諾福韋雙(維生素 E)酯，其特征是具有下述結(jié)構(gòu)： 其中，Ri = H 或 CH3，R2 =2. -種含有替諾福韋雙(維生素 E)酯的口服藥物制劑，其特征是將替諾福韋雙(維生素 E)酯單獨(dú)使用或與甘草酸、富馬酸組合使用，加入藥學(xué)上可接受的藥物載體，使所述替諾福 韋雙(維生素 E)酯占該藥物制劑總重量的0.1-40%，制備成臨床上可接受的任何口服劑型， 包括片劑、膠囊劑、顆粒劑和緩控釋制劑，所述的替諾福韋雙(維生素 E)酯結(jié)構(gòu)如下： 其中，Ri = H 或 CH3，R2 =3. 權(quán)利要求1所述的替諾福韋雙(維生素 E)酯在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用。4. 權(quán)利要求2所述的含有替諾福韋雙(維生素 E)酯的藥物制劑抗病毒藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07F9/6561GK105820188SQ201610095939
【公開日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2016年2月22日
【發(fā)明人】劉天軍, 洪閣, 孟帥
【申請(qǐng)人】劉天軍