逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的晶形的制作方法
【專利說明】逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的晶形
[0001] 發(fā)明背景 命名為人免疫缺陷病毒（HIV)的逆轉(zhuǎn)錄病毒，特別地稱為HIV類型-I (HIV-I)和類 型-2 (HIV-2)的菌株，病因?qū)W上與稱為獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS)的免疫抑制疾病有 關(guān)。HIV血清反應(yīng)陽性個(gè)體最初無癥狀但通常形成AIDS相關(guān)綜合征（ARC)隨后是AIDS。受 感染的個(gè)體表現(xiàn)嚴(yán)重的免疫抑制，其使他們非常易感衰弱并且最后致命機(jī)會(huì)性感染。通過 宿主細(xì)胞復(fù)制HIV需要病毒基因組整合入宿主細(xì)胞的DNA。由于HIV是逆轉(zhuǎn)錄病毒，HIV復(fù) 制周期需要通過稱為逆轉(zhuǎn)錄酶（RT)的酶將病毒RNA基因組轉(zhuǎn)錄為DNA。
[0002] 逆轉(zhuǎn)錄酶具有三種已知酶功能：酶充當(dāng)RNA-依賴性DNA聚合酶，核糖核酸酶和 DNA-依賴性DNA聚合酶。在它作為RNA-依賴性DNA聚合酶的作用中，RT轉(zhuǎn)錄病毒RNA的 單鏈DNA拷貝。作為核糖核酸酶，RT破壞原始病毒RNA并且釋放剛從原始RNA制備的DNA。 此外，作為DNA-依賴性DNA聚合酶，RT使用第一 DNA鏈作為模板制備第二互補(bǔ)DNA鏈。兩 個(gè)鏈形成雙鏈DNA，其通過整合酶整合入宿主細(xì)胞基因組。
[0003] 已知抑制HIV RT酶功能的化合物抑制被感染細(xì)胞中的HIV復(fù)制。這些化合物可 用于預(yù)防或治療人類中的HIV感染。在批準(zhǔn)用于治療HIV感染和AIDS的化合物之中的是 RT抑制劑3' -疊氮基-3' -脫氧胸苷（AZT)、2'，3' -雙脫氧肌苷（ddl)、2'，3' -雙脫氧胞苷 (ddC)、d4T、3TC、奈韋拉平、地拉韋啶、依法韋侖、阿巴卡韋、恩曲他濱和替諾福韋。
[0004] RT 抑制劑 3-氯-5- ({1- [ (4-甲基-5-氧代-4, 5-二氫-1H-1，2, 4-三唑-3-基） 甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基）-1，2-二氫吡啶-3-基}氧基）苯甲腈及其制備方法在 2011 年 10 月 6 日公開的 TO 2011/120133 Al 和 2011 年 10 月 6 日公開的 US 2011/0245296 Al中例示，二者以它們的整體通過引用并入本文。本發(fā)明涉及無水3-氯-5-({l-[(4-甲 基-5-氧代_4, 5-二氫-1H-1，2, 4-三唑-3-基）甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基）-1，2-二 氫吡啶-3-基}氧基）苯甲腈（"化合物A"）的新晶形。
[0005] 發(fā)明概述 本發(fā)明涉及無水3-氯-5- ({1- [ (4-甲基-5-氧代-4, 5-二氫-1H-1，2, 4-三唑-3-基） 甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基）-1，2-二氫吡啶-3-基}氧基）苯甲腈的新晶形。
[0006] 附圖簡(jiǎn)述 聯(lián)系附圖描述本發(fā)明，其中： 圖1是化合物A的無水晶形I的X射線衍射圖（XRPD); 圖2是化合物A的無水晶形I的差示掃描量熱法（DSC)曲線； 圖3是化合物A的無水晶形I的C-13交叉極化和魔角樣品旋轉(zhuǎn)（CPMS)固態(tài)NMR光 譜； 圖4是化合物A的無水晶形II的XRPD ; 圖5是化合物A的無水晶形II的DSC曲線； 圖6是化合物A的無水晶形II的C-13 CPMS固態(tài)NMR光譜； 圖7是化合物A的無定形形式的C-13 CPMS固態(tài)NMR光譜； 圖8顯示在DMAc/水中的化合物A無水形式II晶體；且 圖9顯示在NMP/EtOH中的化合物A無水形式I晶體。
[0007] 發(fā)明詳述 如本文使用的"化合物A"是指具有化學(xué)名稱3-氯-5- ({1- [ (4-甲基-5-氧代-4, 5-二 氫-1H-1，2, 4-三唑-3-基）甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基）-1，2-二氫吡啶-3-基}氧 基）苯甲腈和下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 3-氯-5- ({1-[ (4-甲基-5-氧代-4, 5-二氨-lH-1，2, 4- S挫-3-基）甲基]-2-氧 代-4-( S氣甲基）-1，2-二氨化晚-3-基}氧基）苯甲膳的無水晶形II : (a)特征在于約；29. 1,40. 8,101. 1，102. 6,113. 0,117. 5,121. 0,125. 1，128. 4,132. 0， 137. 9,143. 5,145. 0 和 158. 6 ppm 的碳-13 CPMAS 固態(tài) NMR 峰；或 化）特征在于相應(yīng)于約；9.8、4.9和4. 1埃的晶面間距的X射線粉末衍射化Ka峰； 或 (C)具有通過DSC測(cè)定的下列吸熱： (1) 與化合物A無水晶形II多晶型轉(zhuǎn)變?yōu)闊o水形式I有關(guān)的吸熱，外推得出的起始溫 度為約130至約260°C，峰值溫度為約245至約265°C和洽變?yōu)榧s4至約8 J/g ;和 (2) 外推得出的起始烙化溫度為約283至約284°C，峰值烙化溫度為約285至約287°C 和洽變?yōu)榧s127至約137 J/g的吸熱。
2. 如權(quán)利要求1所述的3-氯-5-({l-[(4-甲基-5-氧代-4, 5-二氨-1H-1，2, 4- S 挫-3-基）甲基]-2-氧代-4-(S氣甲基）-1，2-二氨化晚-3-基}氧基）苯甲膳的無水 晶形II，特征在于相應(yīng)于約；9. 8、4. 9和4. 1埃的晶面間距的X射線粉末衍射化K a峰，其 還特征在于相應(yīng)于約點(diǎn)5、4. 4和3. 8埃的晶面間距的X射線粉末衍射化K a峰。
3. 如權(quán)利要求2所述的3-氯-5-({l-[(4-甲基-5-氧代-4, 5-二氨-1H-1，2, 4- S 挫-3-基）甲基]-2-氧代-4-(S氣甲基）-1，2-二氨化晚-3-基}氧基）苯甲膳的無水 晶形II，特征在于相應(yīng)于約；9. 8、5. 5、4. 9、4. 4、4. 1和3. 8埃的晶面間距的X射線粉末衍射 化Ka峰，其還特征在于相應(yīng)于約；7.8、6.7和2.7埃的晶面間距的x射線粉末衍射化Ka 峰。
4. 基本上純形式的權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的3-氯-5-({1-[ (4-甲基-5-氧 代-4, 5-二氨-1H-1，2, 4- S挫-3-基）甲基]-2-氧代-4-( S氣甲基）-1，2-二氨化 晚-3-基}氧基）苯甲膳的無水晶形II。
【專利摘要】命名為人免疫缺陷病毒(HIV)的逆轉(zhuǎn)錄病毒，特別地稱為HIV 類型-1 (HIV-1)和類型-2 (HIV-2)的菌株，病因?qū)W上與稱為獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的免疫抑制疾病有關(guān)。HIV血清反應(yīng)陽性個(gè)體最初無癥狀但通常形成AIDS相關(guān)綜合征(ARC)隨后是AIDS。受感染的個(gè)體表現(xiàn)嚴(yán)重的免疫抑制，其使他們非常易感衰弱并且最后致命機(jī)會(huì)性感染。本發(fā)明涉及用于治療HIV感染和AIDS的RT抑制劑3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基}氧基)苯甲腈的新晶形。
【IPC分類】A61K31-4439
【公開號(hào)】CN104684557
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380050220
【發(fā)明人】C.K.馬圭爾
【申請(qǐng)人】默沙東公司
【公開日】2015年6月3日
【申請(qǐng)日】2013年9月20日
【公告號(hào)】CA2882947A1, EP2900240A1, US20150232447, WO2014052171A1