專(zhuān)利名稱(chēng)：用作法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的新的三環(huán)哌啶基化合物的制作方法
背景在專(zhuān)利合作條約(PCT)下公開(kāi)的專(zhuān)利申請(qǐng)WO95/00497(1995年1月5日)描述抑制酶，即法呢基-蛋白轉(zhuǎn)移酶(FTase)，并因此抑制癌基因蛋白R(shí)as法呢基化的化合物。癌基因經(jīng)常編碼信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的蛋白成分，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)和有絲分裂發(fā)生的刺激。在培養(yǎng)細(xì)胞中癌基因的表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，其特征為細(xì)胞在軟瓊脂中的生長(zhǎng)能力和缺乏非轉(zhuǎn)化細(xì)胞表現(xiàn)的接觸抑制的細(xì)胞密集灶性生長(zhǎng)。一些癌基因的突變和/或過(guò)度表達(dá)往往與人類(lèi)的癌癥有關(guān)。
為獲得轉(zhuǎn)化能力，Ras癌蛋白質(zhì)的前體必須經(jīng)受位于羧基末端四肽中的半胱氨酸殘基的法呢基化作用。因而，催化這種改變的酶(即法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶)的抑制劑已表明為某些腫瘤(即其中Ras對(duì)轉(zhuǎn)化起作用的腫瘤)的抗癌劑。Ras的突變的、癌基因形式常常發(fā)現(xiàn)于許多人類(lèi)癌癥中，最引人注目的是在超過(guò)50％的結(jié)腸癌中和胰腺癌中(Kohl等，Science，第260卷，第1834-1837頁(yè)，1993)。
鑒于法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的現(xiàn)實(shí)意義，對(duì)本領(lǐng)域的一個(gè)寶貴的貢獻(xiàn)將是用作法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的另一些化合物。本發(fā)明即提供了此種貢獻(xiàn)。
本發(fā)明概述通過(guò)本發(fā)明的三環(huán)類(lèi)化合物抑制法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶在此之前尚未有報(bào)道。因此，本發(fā)明提供使用本發(fā)明的三環(huán)類(lèi)化合物抑制法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶的方法，所述化合物(ⅰ)在體外有效抑制法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶，但不抑制香葉基香葉基蛋白轉(zhuǎn)移酶Ⅰ；(ⅱ)阻斷為法呢基受體的轉(zhuǎn)化Ras形式誘導(dǎo)的表型改變，但不阻斷改造的為香葉基香葉基受體的轉(zhuǎn)化Ras形式誘導(dǎo)的表型改變；(ⅲ)阻斷為法呢基受體的Ras細(xì)胞內(nèi)加工，但不阻斷改造的為香葉基香葉基受體Ras的細(xì)胞內(nèi)加工；及(ⅳ)阻斷由轉(zhuǎn)化Ras誘導(dǎo)的細(xì)胞在培養(yǎng)物中的異常生長(zhǎng)。已經(jīng)證明本發(fā)明的幾種化合物在動(dòng)物模型中具有抗腫瘤活性。
本發(fā)明提供通過(guò)給予有效量的本發(fā)明化合物抑制細(xì)胞(包括轉(zhuǎn)化的細(xì)胞)異常生長(zhǎng)的方法。細(xì)胞的異常生長(zhǎng)指不依賴(lài)于正常調(diào)節(jié)機(jī)制(如接觸抑制的喪失)的細(xì)胞生長(zhǎng)。這包括下列的異常生長(zhǎng)(1)表達(dá)激活的Ras癌基因的腫瘤細(xì)胞(腫瘤)；(2)其中Ras蛋白因另一種基因的致癌突變而被激活的腫瘤細(xì)胞；及(3)其中出現(xiàn)異常的Ras激活的其它增生性疾病的良性和惡性細(xì)胞。
用于本權(quán)利要求的方法的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物由式1.0代表
其中a、b、c和d中之一代表N或NR9，其中R9為O-、-CH3或-(CH2)nCO2H，其中n是1-3，而其余的a、b、c和d基團(tuán)代表CR1或CR2；或a、b、c和d各自獨(dú)立選自CR1或CR2；每個(gè)R1和每個(gè)R2獨(dú)立選自H、鹵代、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)tR11(其中t是0、1或2)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11、-SR11N(R75)2，其中每個(gè)R75獨(dú)立選自H和-C(O)OR11、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代、鏈炔基、鏈烯基或烷基，所述烷基或鏈烯基任選被鹵素、-OR10或-CO2R10取代；R3和R4是相同的或不同的，且各自獨(dú)立代表H、R1和R2的任何取代基，或者R3和R4一起代表與苯環(huán)(環(huán)Ⅲ)稠合的飽和或不飽和C5-C7稠環(huán)；R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任選被下列基團(tuán)取代-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、-OPO3R10，或R5與R6結(jié)合一起代表=O或=S，和/或R7與R8結(jié)合一起代表=O或=S；R10獨(dú)立代表H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、芳基、芳烷基或NR40R42，其中R40和R42獨(dú)立代表H、芳基、烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基和鏈炔基；R11代表烷基或芳基；碳原子5和6之間的虛線表示任選的雙鍵，如此當(dāng)存在雙鍵時(shí)，A和B獨(dú)立代表-NO2、-R10、鹵代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，當(dāng)碳原子5和6之間無(wú)雙鍵存在時(shí)，A和B各自獨(dú)立代表H2、-(OR11)2、H和鹵代、二鹵代、烷基和H、(烷基)2、-H和-OC(O)R10、H和-OR10、氧代、芳基和H、=NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p是2,3或4；n是0、1、2、3、4、5或6；T為-CO-、-SO-、-SO2或-CR30R31-，其中R30和R31獨(dú)立代表H、烷基、芳基、芳烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；和Z代表烷基、芳基、芳烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、-OR40、-SR40、-CR40R42或-NR40R42,
和
其中n、R40和R42如上定義，m是2、3、4、5、6、7或8；q為0、1或2；及R14代表H、C1-6烷基、芳烷基、雜芳基、?；⒓柞０被?、甲酰氨基烷基、氰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、通過(guò)羧基共價(jià)連接的D-和L-氨基酸、亞氨基(imido)、亞胺酰氨基(imidamido)、氨磺?；?、磺酰基、二烷基氧膦基、N-糖基、
和-C(NHCH3)=CHNO2，前提是當(dāng)T為-SO-時(shí)，Z不是NR40R42。
在式(1.0)化合物中，優(yōu)選a是N，而b、c和d是碳。優(yōu)選A和B各自代表H2且不存在任選的雙鍵。還優(yōu)選R1和R4是H，而R2和R3為選自氯和溴的鹵素；或R1為H,R2、R3和R4為選自氯和溴的鹵素；。也優(yōu)選R2和R3在環(huán)結(jié)構(gòu)的3位和8位為鹵素；或R2、R3和R4在環(huán)結(jié)構(gòu)的3位、8位和10位。也優(yōu)選在環(huán)結(jié)構(gòu)的3位和8位R2為Br,R3為Cl；或在環(huán)結(jié)構(gòu)的3位、8位和10位，R2為Br,R3為Cl和R4為Br。也優(yōu)選R5、R6、R7和R8各自為H。也優(yōu)選部分(CH2)n-T-Z連接于哌啶基環(huán)的2位、3位或4位，更優(yōu)選在哌啶基環(huán)的2位或3位。
在優(yōu)選的式(1.0)化合物中，n為0、1或2；T為-CO-和Z為-NR40R42，其中R40和R42獨(dú)立代表H、芳基、烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；或Z為
和
其中R40與上述定義相同；m為2、3或4；q為0、1或2；且R14代表H、C1-6烷基、芳烷基、雜芳基、?；⒓柞０被?、甲酰氨基、氰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基亞氨基、亞胺酰氨基、氨磺?；?、磺?；?、二烷基氧膦基、N-糖基或-C(NHCH3)=CHNO2。更優(yōu)選，n為0；Z為-NR40R42，其中R40代表H,R42代表雜芳基烷基。更優(yōu)選R40為H,R42為雜芳基3-吡啶基甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及抑制細(xì)胞異常生長(zhǎng)的藥用組合物，該組合物包含有效量的化合物(1.0)和藥學(xué)上可接受的載體。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及抑制細(xì)胞(包括轉(zhuǎn)化細(xì)胞)異常生長(zhǎng)的方法，該方法包括給予需要此種治療的哺乳動(dòng)物(如人)有效量的化合物(1.0)。細(xì)胞的異常生長(zhǎng)指不依賴(lài)于正常調(diào)節(jié)機(jī)制(如接觸抑制的喪失)的細(xì)胞生長(zhǎng)。這包括下列的異常生長(zhǎng)(1)表達(dá)激活的Ras癌基因的腫瘤細(xì)胞(腫瘤)；(2)其中Ras蛋白因另一種基因的致癌突變而被激活的腫瘤細(xì)胞；(3)其中出現(xiàn)異常的Ras激活的其它增生性疾病的良性和惡性細(xì)胞，及(4)由不同于Ras蛋白的機(jī)制激活的良性或惡性細(xì)胞。不希望受到理論的束縛，相信這些化合物可以通過(guò)阻斷G-蛋白異戊二烯化而抑制G-蛋白(如rasp21)的功能而起作用，從而使它們用于治療增生性疾病如腫瘤生長(zhǎng)和癌癥，或者通過(guò)抑制ras法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶而起作用，從而使它們針對(duì)ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞的抗增生活性。
被抑制的細(xì)胞可以是表達(dá)激活的ras癌基因的腫瘤細(xì)胞。例如，可被抑制的細(xì)胞類(lèi)型包括胰腫瘤細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、骨髓性白血病腫瘤細(xì)胞、甲狀腺濾泡腫瘤細(xì)胞、脊髓發(fā)育不良腫瘤細(xì)胞、表皮癌腫瘤細(xì)胞、膀胱癌腫瘤細(xì)胞或結(jié)腸腫瘤細(xì)胞。通過(guò)化合物(1.0)處理以抑制ras法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶從而可以抑制細(xì)胞的異常生長(zhǎng)。對(duì)其中所述Ras蛋白因?yàn)榛?不是Ras基因)致癌突變而被激活的腫瘤細(xì)胞也有抑制作用。此外，化合物(1.0)還可以抑制由不是Ras蛋白的蛋白激活的腫瘤細(xì)胞。
本發(fā)明也提供通過(guò)給予需要此治療的哺乳動(dòng)物(如人)有效量的化合物(1.0)抑制腫瘤生長(zhǎng)的方法。具體地講，本發(fā)明提供通過(guò)給予有效量的上述化合物來(lái)抑制表達(dá)激活的Ras癌基因的腫瘤生長(zhǎng)的方法?？杀灰种频哪[瘤的例子包括(但不限于)肺癌(如肺腺癌)、胰癌(如胰腺癌像外分泌性的胰腺癌)、結(jié)腸癌(如結(jié)腸直腸癌像結(jié)腸腺癌和結(jié)腸癌)、骨髓性白血病(如急性骨髓性白血病(AML)、甲狀腺濾泡癌、脊髓發(fā)育不良綜合征(MDS)、膀胱癌和表皮癌。
相信本發(fā)明也提供通過(guò)給予需要此治療的哺乳動(dòng)物(如人)本文所述的有效量的羰基哌嗪基和哌啶基化合物(1.0)抑制某些良性和惡性增生性疾病的方法，在這些增生性疾病中，Ras蛋白因其它基因的致癌突變而被異常激活，即所述Ras基因本身不被突變所激活為致癌形式。例如，通過(guò)本文所述的羰基哌嗪基和哌啶基化合物(1.0)可以抑制良性增生性紊亂神經(jīng)纖維瘤病或其中Ras因?yàn)槔野彼峒っ赴┗?如neu、src、abl、lck和fyn)突變或過(guò)度表達(dá)而被激活的腫瘤。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過(guò)給予哺乳動(dòng)物，尤其是人有效量的化合物(1.0)抑制法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶和癌基因蛋白R(shí)as的法呢基化作用的方法。給予患者本發(fā)明化合物以抑制法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶可用于治療上述癌癥。
本發(fā)明詳述本文涉及的下列溶劑和試劑用縮寫(xiě)表示為四氫呋喃(THF)；乙醇(EtOH)；甲醇(MeOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；1-羥基苯并三唑(HOBT)；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DEC)；二甲基亞砜(DMSO)；4-甲基嗎啉(NMM)；二甲基氨基吡啶(DMAP)；二甲氧基乙烷(DME)；叔-丁氧基羰基(BOC)；乙酰基(OAc)。
除非另外指明，本文使用的下列術(shù)語(yǔ)如下定義
或
-表示純的異構(gòu)體；-當(dāng)連接于星號(hào)(*)標(biāo)記的碳原子上時(shí)，表示分離的異構(gòu)體，它的立體化學(xué)未能確立；
-表示外消旋混合物；M+-代表質(zhì)譜中分子的分子離子；MH+-代表質(zhì)譜中分子的分子離子加氫；Bu-代表丁基；Et-代表乙基；Me-代表甲基；Ph-代表苯基；苯并三唑-1-基氧基代表
1-甲基-四唑-5-基硫代代表
酰基-指式COR15部分，其中R15代表H、C1-6烷基、芳基、芳烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基或-(CH2)kNR80R81，其中k為1或2,R80和R81獨(dú)立代表H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基或芳烷基；烷基-(包括烷氧基、烷氨基和二烷基氨基的烷基部分)-代表直鏈和支鏈碳鏈并含有1-20個(gè)碳原子，優(yōu)選1-6個(gè)碳原子(如C1-6烷基)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、己基等；其中所述烷基和所述C1-6基可任選且獨(dú)立地由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列的基團(tuán)取代鹵代、烷基、芳基、烷氧基、氨基(-NH2)、烷基氨基、氰基(-CN)、-CF3、二烷基氨基、羥基、氧代(=O)、苯氧基、-OCF3、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-NCOR10或-COOR10。
烷氧基-通過(guò)氧原子與鄰近的結(jié)構(gòu)單元共價(jià)連接的1-20個(gè)碳原子的烷基部分，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等；其中所述烷氧基可任選且獨(dú)立地由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列的基團(tuán)取代鹵代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羥基、氧代、苯氧基、-OCF3、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；烷氧基羰基-代表通過(guò)氧原子與羰基部分(-CO-)共價(jià)連接的如上定義的烷氧基部分，例如，-COOCH3、-COOCH2CH3和-COOC(CH3)3；鏈烯基-代表具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵且含有2-12個(gè)碳原子(優(yōu)選2-6個(gè)碳原子，并最優(yōu)選3-6個(gè)碳原子)的直鏈和支鏈碳鏈；其中所述鏈烯基可任選且獨(dú)立地由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列的基團(tuán)取代鹵代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羥基、氧代、苯氧基、-CF3、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；鏈炔基-代表具有至少一個(gè)碳-碳三鍵且含有2-12個(gè)碳原子(優(yōu)選2-6個(gè)碳原子)的直鏈和支鏈碳鏈；其中所述鏈炔基可任選且獨(dú)立地由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列的基團(tuán)取代鹵代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羥基、氧代、苯氧基、-OCF3、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；氨基酸-指具有氨基(-NH2)和羧基(-COOH)的有機(jī)化合物。代表性的氨基酸包括甘氨酸、絲氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、S-甲基蛋氨酸和組氨酸；芳基(包括芳烷基的芳基部分)-代表含有6-15個(gè)碳原子并具有至少一個(gè)芳環(huán)(如芳基是苯基)的碳環(huán)基，其中所述芳基可以任選與芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)稠合；且其中所述芳基和/或所述稠合環(huán)上的任何可取代的碳原子和氮原子可任選且獨(dú)立地由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列的基團(tuán)取代鹵代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羥基、氧代、苯氧基、-OCF3、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；芳烷基-代表如上定義的烷基，其中所述烷基部分的一個(gè)或多個(gè)氫原子已由一個(gè)或多個(gè)芳基取代；其中所述芳烷基可任選且獨(dú)立地由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列的基團(tuán)取代鹵代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羥基、氧代、苯氧基、-OCF3、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；代表性的芳烷基包括芐基和二苯基甲基；芳烷基氧基-代表通過(guò)氧原子與鄰近的結(jié)構(gòu)單元共價(jià)連接的如上定義的芳烷基；例如，苯基甲氧基和苯基乙氧基；芳烷氧基羰基-代表通過(guò)氧原子與羰基部分(-CO-)共價(jià)連接的如上定義的芳烷氧基，例如，-COOCH2C6H5和-COOCH2CH2C6H5；甲酰氨基-代表式-CONR40R42，包括-CONH2；甲酰氨基烷基-代表上述定義的烷基，其中烷基部分的氫原子被通過(guò)上述定義的甲酰氨基的羰基(-CO)部分由甲酰氨基取代，例如-CH2CONH2和-CH2CH2CONH2；環(huán)烷基-代表3-20個(gè)碳原子，優(yōu)選3-7個(gè)碳原子的支鏈或非支鏈的飽和碳環(huán)，其中所述環(huán)烷基可任選且獨(dú)立地由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列的基團(tuán)取代鹵代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羥基、氧代、苯氧基、-OCF3、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；環(huán)烷基烷基-代表如上定義的烷基，其中所述烷基部分的一個(gè)或多個(gè)氫原子已由一個(gè)或多個(gè)環(huán)烷基取代；其中所述環(huán)烷基烷基可任選且獨(dú)立地由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列的基團(tuán)取代鹵代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羥基、氧代、苯氧基、-OCF3、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；鹵代-代表氟、氯、溴和碘；雜烷基-代表被1-3個(gè)選自-O-、-S-和-N-的雜原子間斷的含有1-20個(gè)碳原子(優(yōu)選1-6個(gè)碳原子)的直鏈和支鏈碳鏈，其中所述雜烷基鏈上任何的可取代的碳和氮原子可任選且獨(dú)立地由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列的基團(tuán)取代鹵代、C1-6烷基、芳基、氰基、羥基、烷氧基、氧代、苯氧基、-CF3、-OCF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10或-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；雜芳基-代表具有至少一個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的環(huán)基，所述雜原子間斷碳環(huán)結(jié)構(gòu)且具有足夠的離域Pi電子數(shù)以提供芳族特性，所述芳族雜環(huán)基含有2-14個(gè)碳原子，其中所述雜芳基可任選與一個(gè)或多個(gè)芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)稠合；且其中所述雜芳基和/或所述稠合環(huán)上的任何可取代的碳原子或氮原子可任選且獨(dú)立地由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列的基團(tuán)取代鹵代、C1-6烷基、芳基、氰基、羥基、烷氧基、氧代、苯氧基、-CF3、-OCF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、或-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10。代表性的雜芳基可以包括，例如呋喃基、咪唑基、嘧啶基、三唑基、2-,3-或4-吡啶基或2-,3-或4-吡啶基N-氧化物，其中吡啶基N-氧化物可用下式表示
或
雜芳烷基-代表如上定義的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子由一個(gè)或多個(gè)雜芳基取代；其中所述雜芳基烷基可任選且獨(dú)立地由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列的基團(tuán)取代鹵代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羥基、氧代、苯氧基、-OCF3、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；如2-,3-或4-吡啶基甲基或2-,3-或4-吡啶基甲基N-氧化物；雜環(huán)烷基-代表含有3-15個(gè)碳原子，優(yōu)選4-6個(gè)碳原子的飽和(支鏈或非支鏈)碳環(huán)，所述碳環(huán)被1-3個(gè)選自-O-、-S-和-N-的雜原子間斷，其中所述環(huán)可任選含有一個(gè)或兩個(gè)不影響該環(huán)芳族特性的不飽和鍵，及其中所述環(huán)上的任何可取代的碳原子和氮原子可任選且獨(dú)立地由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列的基團(tuán)取代鹵代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羥基、氧代、苯氧基、-OCF3、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10。
代表性的雜環(huán)烷基可包括嗎啉基、2-或3-四氫呋喃基、2-或3-四氫噻吩基、1-,2-,3-或4-哌啶基、2-或3-吡咯烷基、1-,2-或3-哌嗪基、2-或4-二氧六環(huán)基、
其中t是0、1或2；雜環(huán)烷基烷基-代表如上定義的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子已由一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)烷基取代；其中所述環(huán)可任選含有一個(gè)或兩個(gè)不影響該環(huán)芳族特性的不飽和鍵，及其中所述雜環(huán)烷基烷基可任選且獨(dú)立地由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)下列的基團(tuán)取代鹵代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羥基、氧代、苯氧基、-OCF3、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；亞氨基-代表下式的部分
其中R50代表H、氰基、芳基、-SO2NH2、-SO2NR40R42和甲酰氨基，R51代表芳基和芳氧基。代表性的亞氨基可包括例如
亞胺酰氨基-代表下式的部分
其中R55代表H、氰基、-SO2NH2、-SO2NR40R42、甲酰氨基，羥基和烷氧基。代表性的亞胺酰氨基可包括例如
和
N-糖基-代表吡喃糖基或呋喃糖基的單糖。代表性的N-糖基包括(N→1)-四-O-乙酰基-D-葡糖基、(N→1)-四-O-乙?；?D-半乳糖基和(N→1)-三-O-乙?；?D-核糖基，如
和
1-氨基-2-硝基乙烯基代表下式-C(NHCH3)=CHNO2；二烷基氧膦基-代表與兩個(gè)烷基部分共價(jià)連接的膦(-PO)部分。代表性的二烷基氧膦基為-PO(CH3)2。
氨磺酰基-代表式-SO2R60部分，其中R60代表氨基、烷基氨基和二烷基氨基。代表性的氨磺?；砂?，例如-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2。
磺?；?代表式-SO2R60部分，其中R60代表烷基、芳基和芳烷基。代表性的磺?；砂?，例如-SO2CH3、-SO2C6H5、-SO2C6H4CH3及-SO2CH2C6H5。
所述取代基R1、R2、R3及R4的位置基于下面的編號(hào)環(huán)結(jié)構(gòu)
本發(fā)明的一些化合物可以以不同的立體異構(gòu)體形式(異構(gòu)體如對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體)存在。本發(fā)明意欲包括所有此類(lèi)純形式和混合物的立體異構(gòu)體，包括外消旋混合物。例如，在11位上的碳原子可以為S或R立體構(gòu)型。而且，連接于C-11的哌啶基的C-2、C-3、C-5和C-6位上的碳原子也可以為S或R立體構(gòu)型。
某些三環(huán)化合物具有酸性，例如那些具有羧基或酚羥基的三環(huán)化合物。這些化合物可以形成藥學(xué)上可接受的鹽。此類(lèi)鹽的實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、金鹽和銀鹽。也包括與藥學(xué)上可接受的胺如氨、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的鹽。
某些堿性的三環(huán)化合物也可形成藥學(xué)上可接受的鹽，如酸加成鹽。例如，吡啶-氮原子可與強(qiáng)酸形成鹽，而具有堿性取代基如氨基的化合物也可與弱酸形成鹽。適合形成鹽的酸的例子為鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、甲磺酸和其它本領(lǐng)域熟知的無(wú)機(jī)酸和羧酸。常規(guī)方便的方法為使游離堿形式與足量的所需酸接觸產(chǎn)生鹽來(lái)制備所述鹽。通過(guò)用適當(dāng)?shù)南A水溶液，如稀氫氧化鈉、碳酸鉀、氨和碳酸氫鈉水溶液處理所述鹽可以再生成所述游離堿形式。這些游離堿的形式在某些物理性質(zhì)，如在極性溶劑中的溶解度方面與它們各自的鹽形式有些不同，但對(duì)于本發(fā)明的目的而言，所述酸和堿的鹽與它們各自的游離堿形式卻是等同的。
所有這些酸和堿的鹽可用作本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，且對(duì)于本發(fā)明的目的而言，認(rèn)為所有的酸和堿的鹽與相應(yīng)化合物的游離形式是等同的。
本發(fā)明化合物可以根據(jù)以下流程1制備流程1
其中L代表離去基團(tuán)如鹵代，優(yōu)選氯代或如鄰-甲苯磺?；袜?甲磺酰基的離去基團(tuán)；虛線代表單或雙鍵；及a、b、c、d、A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n、T和Z如上所定義。
參照流程1，在適當(dāng)?shù)膲A和任選非質(zhì)子傳遞溶劑存在下，在產(chǎn)生式(5.0)化合物的有效用量和條件下，通過(guò)式(3.0)化合物與鹵化劑或磺?；噭┑姆磻?yīng)可以制備式(5.0)化合物。適合的的堿包括有機(jī)堿如吡啶和三乙胺，或堿金屬和堿土金屬的無(wú)機(jī)堿包括碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸鉀和碳酸銫，氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀，氫化物如氫化鈉或氫化鉀，及叔-丁醇鈉，優(yōu)選氫化鈉。適宜的非質(zhì)子傳遞溶劑包括醚、DMF、DMSO、THF、DME及其混合物，優(yōu)選DMF。優(yōu)選鹵化劑為氯化劑，如亞硫酰氯?；酋；噭┛梢詾榧谆酋Ｂ然蚣妆交酋Ｂ?。鹵化劑或磺?；噭┑挠昧靠蔀榧s1-約10摩爾/每摩爾式(3.0)化合物。溫度可為0℃-50℃或?yàn)榉磻?yīng)混合物的回流溫度。
在適宜的堿和任選非質(zhì)子傳遞溶劑(如上述的那些溶劑)存在下，通過(guò)使式(5.0)化合物與式(7.0)的適當(dāng)取代的哌啶基化合物反應(yīng)得到化合物(1.0)，可以制備所需的式(1.0)的三環(huán)哌啶基化合物。式(7.0)的取代的哌啶基化合物對(duì)式(5.0)化合物的用量可為約1-約10摩爾/每摩爾式(5.0)化合物。溫度范圍可為約室溫至約80℃。
采用常規(guī)的方法，例如用有機(jī)溶劑從水中提取反應(yīng)混合物，蒸發(fā)有機(jī)溶劑，接著經(jīng)硅膠或其它適當(dāng)?shù)膶游鼋橘|(zhì)進(jìn)行層析可以由反應(yīng)混合物中分離式(1.0)的三環(huán)哌啶基化合物。
根據(jù)流程2可以制備選擇的式(1.0)化合物流程2
其中L代表離去基團(tuán)，優(yōu)選氯；虛線代表單或雙鍵；及a、b、c、d、A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R40、R42和n如上所定義。
參照流程2，在適當(dāng)?shù)膲A和任選非質(zhì)子傳遞溶劑存在下，在產(chǎn)生式(8.0)化合物的有效用量和條件下，通過(guò)使式(5.0)化合物與式(7.5)的哌啶基羧酸酯的反應(yīng)可以制備式(8.0)的化合物。適合的的堿和非質(zhì)子傳遞溶劑如前面所描述。式(7.5)化合物的用量可為約1-約10摩爾/每摩爾式(5.0)化合物。溫度范圍可為室溫至約80℃?？扇缟衔乃龇蛛x式(8.0)化合物。
通過(guò)用過(guò)量的酸或堿水解羧酸酯(8.0)可以制備式(8.5)的羧酸化合物。適合的酸包括無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸或其混合物。無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸等。有機(jī)酸包括乙酸、檸檬碳、甲酸、馬來(lái)酸、酒石酸、甲磺酸和芳基磺酸。在此之前已描述適合的堿，如氫氧化鈉或氫氧化鋰在含水醇中。溫度范圍可為約0℃-約100℃。
在偶合試劑如DEC/HOBT、在堿如NMM和適宜的有效產(chǎn)生式(1.1)酰胺化合物的非質(zhì)子傳遞溶劑存在下，通過(guò)使式(8.5)化合物與式(9.0)的適合的胺反應(yīng)可以制備所需的式(1.1)的酰胺化合物。適合的堿和非質(zhì)子傳遞溶劑如前面所描述。胺(9.0)的用量范圍可為約1-約10摩爾/每摩爾羧酸(8.5)。溫度范圍可為0℃-100℃。可如上文所述分離式(1.1)化合物。
用下面的實(shí)施例來(lái)示范說(shuō)明本發(fā)明化合物及其制備的原料，這些不應(yīng)構(gòu)成對(duì)本公開(kāi)范圍的限制。
實(shí)施例11-[8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-(4-吡啶基)-4-哌啶甲酰胺
將在無(wú)水甲苯(0.819ml)中的8,11-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶(根據(jù)INO291K的制備實(shí)施例7步驟B制備，0.088g,1當(dāng)量)加至無(wú)水DMSO(1.5ml)中。加入4-哌啶基-N-(4-吡啶基)甲酰胺(0.0684g,1當(dāng)量，根據(jù)下面制備實(shí)施例1步驟C所述制備)，于25℃，將該混合物攪拌22小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該混合物，用水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(15×2.5cm)層析，用1％-8％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.0272g，產(chǎn)率19％),CIMS:m/z 433(MH+)。
FPT IC50=9.24μM
實(shí)施例2
1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-(4-吡啶基)-4-哌啶甲酰胺
將溶于無(wú)水DMF(9ml)中的1-[3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-4-哌啶甲酸酯(根據(jù)下面制備實(shí)施例2所述制備，0.25g,1當(dāng)量)加至4-氨基吡啶(0.0761g,1.5當(dāng)量)、DEC(0.155g,1.5當(dāng)量)、HOBT(0.1093g,1.5當(dāng)量)和N-甲基嗎啉(0.0889ml,1.5當(dāng)量)的無(wú)水DMF(4ml)溶液中，于25℃，將該混合物攪拌42小時(shí)。將該溶液中蒸發(fā)至干，使殘留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氫氧化鈉洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(60×2.5cm)層析，用1.5％-3％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.0308g，產(chǎn)率12％),CIMS:m/z 511(MH+)。
FPT抑制=0％,0.39μM
實(shí)施例31-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺
將溶于無(wú)水DMF(9ml)中的1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶甲酸酯(根據(jù)下面制備實(shí)施例2所述制備，0.25g,1當(dāng)量)加至4-氨基甲基吡啶(0.0821ml,1.5當(dāng)量)、DEC(0.155g,1.5當(dāng)量)、HOBT(0.1093g,1.5當(dāng)量)和N-甲基嗎啉(0.0889ml,1.5當(dāng)量)的無(wú)水DMF(4ml)溶液中，于25℃，將該混合物攪拌19小時(shí)。將該溶液中蒸發(fā)至干，使殘留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氫氧化鈉洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(30×2.5cm)層析，用2％-3％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.2128g，產(chǎn)率75％)，F(xiàn)ABMS:m/z 524.9(MH+)。
FPT抑制=21％，在1.1μM<
>實(shí)施例41-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺
將溶于無(wú)水DMF(9ml)中的1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶甲酸酯(根據(jù)下面制備實(shí)施例2所述制備，0.25g,1當(dāng)量)加至3-氨基甲基吡啶(0.0823ml,1.5當(dāng)量)、DEC(0.155g,1.5當(dāng)量)、HOBT(0.1093g,1.5當(dāng)量)和N-甲基嗎啉(0.0889ml,1.5當(dāng)量)的無(wú)水DMF(4ml)溶液中，于25℃，將該混合物攪拌18小時(shí)。將該溶液中蒸發(fā)至干，使殘留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氫氧化鈉洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(60×2.5cm)層析，用2％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.246g，產(chǎn)率87％),FABMS:m/z 525(MH+)。
FPT IC50=1.3μM
實(shí)施例51-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-1 1-基]-N-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺
將溶于無(wú)水DMF(9ml)中的1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶甲酸酯(根據(jù)下面制備實(shí)施例2所述制備，0.25g,1當(dāng)量)加至2-氨基甲基吡啶(0.0834ml,1.5當(dāng)量)、DEC(0.155g,1.5當(dāng)量)、HOBT(0.1093g,1.5當(dāng)量)和N-甲基嗎啉(0.0889ml,1.5當(dāng)量)的無(wú)水DMF(4ml)溶液中，于25℃，將該混合物攪拌18小時(shí)。將該溶液中蒸發(fā)至干，使殘留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氫氧化鈉洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(60×2.5cm)層析，用0.85％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.2475g，產(chǎn)率87％),FABMS:m/z 525(MH+)。
FPT IC50=1.8μM
實(shí)施例61-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-(2-吡啶基乙基)-4-哌啶甲酰胺
將溶于無(wú)水DMF(14ml)中的1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶甲酸酯(根據(jù)下面制備實(shí)施例2所述制備，0.4g,1當(dāng)量)加至2-氨基乙基吡啶(0.134ml,1.3當(dāng)量)、DEC(0.215g,1.3當(dāng)量)、HOBT(0.1515g,1.3當(dāng)量)和N-甲基嗎啉(0.123ml,2.6當(dāng)量)的無(wú)水DMF(6ml)溶液中，于25℃，將該混合物攪拌67小時(shí)。將該溶液中蒸發(fā)至干，使殘留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氫氧化鈉洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(60×2.5cm)層析，用1％-2％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.4003g，產(chǎn)率86％),FABMS:m/z539.2(MH+)。
FPT抑制=9％,1.1μM
實(shí)施例71-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-[4-(N-甲酰氨基哌啶基)]-4-哌啶甲酰胺
步驟A:1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-[4-(N-芐基哌啶基)]-4-哌啶甲酰胺
將溶于無(wú)水DMF(29ml)中的1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶甲酸酯(根據(jù)下面制備實(shí)施例2所述制備，0.8g,1當(dāng)量)加至1-N-芐基-4-氨基哌啶(0.4573ml,1.3當(dāng)量)、DEC(0.43g,1.3當(dāng)量)、HOBT(0.303g,1.3當(dāng)量)和N-甲基嗎啉(0.494ml,2.6當(dāng)量)的無(wú)水DMF(12.8ml)溶液中，于25℃，將該混合物攪拌18小時(shí)。將該溶液中蒸發(fā)至干，使殘留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氫氧化鈉洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(60×2.5cm)層析，用2％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.8143g，產(chǎn)率78％),FABMS:m/z 607.1(MH+)。
步驟B:1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-(4-哌啶基)-4-哌啶甲酰胺
將1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-[4-(N-芐基哌啶基)]-4-哌啶甲酰胺(根據(jù)上述步驟A所述制備，0.51g,1當(dāng)量)溶于無(wú)水二氯甲烷(3ml)中，將該溶液冷卻至0℃。用5分鐘加入α-氯代乙氧基碳酰氯(0.09027ml,1當(dāng)量)，用1小時(shí)使該溶液溫?zé)嶂?5℃。真空去除二氯甲烷，加入無(wú)水甲醇(14ml)。于回流下，將該溶液加熱1小時(shí)。將該溶液中蒸發(fā)至干，使殘留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氫氧化鈉洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(60×2.5cm)層析，用2.5％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到未反應(yīng)的1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-[4-(N-芐基哌啶基)]-4-哌啶甲酰胺(0.1921g,38％產(chǎn)率)和目標(biāo)化合物(0.199g，產(chǎn)率46％),FABMS:m/z 517.5(MH+)。
FPT抑制=8.75％，在0.39μM
步驟C:1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-[4-(N-甲酰氨基哌啶基)]-4-哌啶甲酰胺
將1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基)-4-哌啶甲酰胺(根據(jù)上述步驟B所述制備，0.1191g,1當(dāng)量)溶于無(wú)水二氯甲烷(3.3ml)中。加入三甲基硅烷基異氰酸酯(0.467ml,15當(dāng)量)，于25℃將該混合物攪拌22小時(shí)。再加入三甲基硅烷基異氰酸酯(0.156ml,5當(dāng)量)，將該混合物共攪拌27小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該溶液，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(15×2.5cm)層析，用4％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.0678g，產(chǎn)率53％),FABMS:m/z 560(MH+)。
FPT抑制=15％，在0.36μM
實(shí)施例81-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-[4-(N-甲酰氨基哌啶基)甲基]-4-哌啶甲酰胺
方法1，步驟A:1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-[4-(N-芐基哌啶基)甲基]-4-哌啶甲酰胺
將溶于無(wú)水DMF(29ml)中的1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶甲酸酯(根據(jù)下面制備實(shí)施例2所述制備，0.8g,1當(dāng)量)加至1-N-芐基-4-氨基甲基哌啶(0.4581 ml,1.3當(dāng)量，根據(jù)下面制備實(shí)施例4的步驟B所述制備)、DEC(0.43g,1.3當(dāng)量)、HOBT(0.303g,1.3當(dāng)量)和N-甲基嗎啉(0.493ml,2.6當(dāng)量)的無(wú)水DMF(12.8ml)溶液中，于25℃，將該混合物攪拌24小時(shí)。將該溶液中蒸發(fā)至干，使殘留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氫氧化鈉洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(60×2.5cm)層析，用2％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.7475g，產(chǎn)率70％),FABMS:m/z 621.6(MH+)。
步驟B:1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-(4-哌啶基)-4-哌啶甲酰胺
將1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-[4-(N-芐基哌啶基甲基)]-4-哌啶甲酰胺(根據(jù)以上步驟A所述制備，0.568g,1當(dāng)量)溶于無(wú)水二氯甲烷(5.9ml)中，將該溶液冷卻至0℃。用30分鐘加入α-氯代乙氧基碳酰氯(0.487ml,5當(dāng)量)，用2.5小時(shí)使該溶液溫?zé)嶂?5℃。真空去除二氯甲烷，加入無(wú)水甲醇(14.2ml)。于回流下，將該溶液加熱1.25小時(shí)。將該溶液中蒸發(fā)至干，使殘留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氫氧化鈉洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(30×2.5cm)層析，用2％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到未反應(yīng)的1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-[4-(N-芐基哌啶基)]-4-哌啶甲酰胺(0.1487g,23％產(chǎn)率)和目標(biāo)化合物(0.1932g，產(chǎn)率34％),FABMS:m/z 531.0(MH+)。該目標(biāo)化合物與下列方法2步驟B制備的相同。FPT抑制=12％，在0.38μM
步驟C:1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-[4-(N-甲酰氨基哌啶基)甲基]-4-哌啶甲酰胺
將1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(根據(jù)以上步驟B所述制備，0.005g,1當(dāng)量)溶于無(wú)水二氯甲烷(0.161ml)中。加入三甲基硅烷基異氰酸酯(0.0038ml,3當(dāng)量)，于25℃、氬氣下將該混合物攪拌16小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干得到目標(biāo)化合物，經(jīng)薄層層析(TLC)鑒定與下面方法2步驟C制備的相同。
方法2，步驟A:1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-[4-(N-叔丁氧基羰基哌啶)甲基]-4-哌啶甲酰胺
將溶于無(wú)水DMF(18ml)中的1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶甲酸酯(根據(jù)下面制備實(shí)施例2所述制備，0.5g,1當(dāng)量)加至1-N-叔丁氧基羰基-4-氨基甲基哌啶(0.1788g,1當(dāng)量，根據(jù)下面制備實(shí)施例3步驟C制備)、DEC(0.2067g,1.3當(dāng)量)、HOBT(0.1457g,1.3當(dāng)量)和N-甲基嗎啉(0.1185ml,1.3當(dāng)量)的無(wú)水DMF(8ml)溶液中，于25℃，將該混合物攪拌19小時(shí)。將該溶液中蒸發(fā)至干，使殘留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氫氧化鈉洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(60×2.5cm)層析，用0.75％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.4805g，產(chǎn)率71％),FABMS:m/z 631(MH+)。<
步驟B:1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺
將1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-1 1-基)-N-[4-(N-叔丁氧基羰基哌啶)甲基]-4-哌啶甲酰胺(0.3936g,1當(dāng)量)溶于無(wú)水二氯甲烷(30ml)中。于0℃、氬氣下，向攪拌的溶液中加入三氟乙酸(6.039ml,127當(dāng)量)。于0℃將該混合物攪拌1.5小時(shí)，然后加熱至25℃1小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該混合物，用1.0N氫氧化鈉洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(60×2.5cm)層析，用7％-10％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.2023g，產(chǎn)率61％),FABMS:m/z531.1(MH+)。
步驟C:1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基]-N-[4-(N-甲酰氨基哌啶基)甲基]-4-哌啶甲酰胺
將1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(根據(jù)上述步驟B所述制備，0.140g,1當(dāng)量)溶于無(wú)水二氯甲烷(4.5ml)中。加入三甲基硅烷基異氰酸酯(0.534ml,15當(dāng)量)，于25℃、氬氣下將該混合物攪拌18小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(30×2.5cm)層析，用4％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.1084g，產(chǎn)率72％),FABMS:m/z 573.9(MH+)。FPT抑制=41％，在1.04μM
實(shí)施例91-[1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶基羰基]-4-[(1-氨基甲酰氨基)甲基]哌啶
步驟A:1-[1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶基羰基]-4-[(N-叔丁氧基羰基氨基)甲基]哌啶
將溶于無(wú)水DMF(11.5ml)中的1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶甲酸酯(根據(jù)下面制備實(shí)施例2所述制備，0.3195g,1當(dāng)量)加至4-[(N-叔丁氧基羰基氨基)-甲基]哌啶(0.1904g,1.3當(dāng)量，根據(jù)下面制備實(shí)施例5步驟C制備)、DEC(0.1703g,1.3當(dāng)量)、HOBT(0.1201g,1.3當(dāng)量)和N-甲基嗎啉(0.195ml,2.6當(dāng)量)的無(wú)水DMF溶液中，于25℃，將該混合物攪拌19小時(shí)。將該溶液中蒸發(fā)至干，使殘留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氫氧化鈉洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(60×2.5cm)層析，用0.8％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.3701g，產(chǎn)率86％),FABMS:m/z 631.3(MH+)。
步驟B:1-[1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-[哌啶基]-4-氨基甲基哌啶
將1-[1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶基羰基]-4-[(N-叔丁氧基羰基氨基)甲基]哌啶(0.35g,1當(dāng)量)溶于甲醇(3.1ml)中。加入10％(v/v)濃硫酸的二氧六環(huán)溶液(7.568ml)，于25℃、氬氣下將該混合物攪拌1.5小時(shí)。于0℃將該混合物攪拌1.5小時(shí)，然后溫?zé)嶂?5℃1小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該混合物，用1.0N氫氧化鈉洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(30×2.5cm)層析，用4％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.226g，產(chǎn)率77％),FABMS:m/z 531.4(MH+)。FPT抑制=16％，在0.38μM<
>步驟C:1-[1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶基羰基]-4-[(1-氨基甲酰氨基)甲基]哌啶
將1-[1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶基羰基]-4-[(N-叔丁氧基羰基氨基)甲基]哌啶(根據(jù)上述實(shí)施例9步驟B所述制備，0.185g,1當(dāng)量)溶于無(wú)水二氯甲烷(5ml)中。加入三甲基硅烷基異氰酸酯(0.706ml,15當(dāng)量)，于25℃、氬氣下將該混合物攪拌22小時(shí)。再加入三甲基硅烷基異氰酸酯(0.235ml,5當(dāng)量)，繼續(xù)攪拌共26.75小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(30×2.5cm)層析，用3.5％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.1502g，產(chǎn)率75％),FABMS:m/z 574.2(MH+)。FPTIC50=0.66μM
實(shí)施例101-(8-氯代-3-溴代-5,6-二氫-11H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)哌啶-3-(N-3-吡啶基甲基氨基)甲酰胺
方法1，步驟A1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-3-哌啶甲酸乙酯
將3-溴代-8,11-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶(1g,2.5mmol)溶于10ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中。加入3-哌啶甲酸乙酯(0.6ml,3.7mmol)和N-甲基嗎啉(0.69ml,6.2mmol)，于室溫下，將該反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾至水中，用二氯甲烷萃取兩次。用硫酸鎂干燥合并的萃取物，過(guò)濾混合物并蒸發(fā)得到油狀物。將該油狀物經(jīng)硅膠層析，用10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到0.55g目標(biāo)化合物。FABMS(MH+)=464。
步驟B1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-3-哌啶甲酸酯
將1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-3-哌啶甲酸乙酯(1.9g)在25ml 6N鹽酸中回流8小時(shí)。蒸發(fā)HCl和水得到目標(biāo)化合物，為固體。
步驟C:1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-哌啶甲酰胺
將實(shí)施例10步驟B的化合物溶于12ml DMF中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DEC)(0.37g,1.9mmol)、1-羥基苯并三唑(HOBT)(0.36g)、NMM(0.5ml)和3-氨基甲基哌啶(0.216g,2.0mmol)，于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物。17小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾至水中，用二氯甲烷萃取兩次。用硫酸鎂干燥合并的萃取物，過(guò)濾混合物并蒸發(fā)得到油狀物。將該油狀物經(jīng)硅膠層析，用5％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑，得到0.44g目標(biāo)化合物。
FABMS(MH+)=603FPT IC50=0.21μM
步驟D異構(gòu)體的分離將實(shí)施例10方法1步驟C的化合物分離為四種旋光異構(gòu)體，經(jīng)ChiralpakAD HPLC分析手性柱(0.46cm×25cm，包被在10μM硅膠基質(zhì)上的直鏈淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯，ChiralTechnologies,Exton,Pennsylvania的商標(biāo)))層析，用20％異丙醇/己烷/.02％二乙胺作為洗脫劑，流速為1ml/min，洗脫得到四個(gè)化合物異構(gòu)體A(10.27分鐘)，異構(gòu)體B(11.43分鐘)，異構(gòu)體C(11.57分鐘)和異構(gòu)體D(18.37分鐘)。
FABMS(MH+)=526.8FPT抑制=6.1％@1.14μM
FABMS(MH+)=526.8FPTIC50=0.194μM
FABMS(MH+)=526.8FPT IC50=0.179μM
FABMS(MH+)=526.8FPT IC50=0.187μM方法2，步驟A
向N-(叔丁氧基羰基)(3-哌啶甲酸)(0.5g,2.41mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入3-(氨基甲基)吡啶(0.27ml,2.65mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(HOBT)和1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(0.547g,2.65mmol)。于室溫下，將該混合物攪拌16小時(shí)，然后過(guò)濾。將該溶液經(jīng)層析純化(硅膠，2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)，得到0.67g產(chǎn)物。
步驟B
將實(shí)施例10方法2步驟A的產(chǎn)物(0.04g,0.125mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液用三氟乙酸(TFA,0.5ml)處理1小時(shí)。然后真空蒸發(fā)該混合物至干，與甲醇共沸(3×5ml)。
步驟C
然后將實(shí)施例10方法2步驟B的殘留物溶于乙腈(1ml)中，加入3-溴代-8,11-二氯-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚[1,2-b]吡啶(0.07g,0.2mmol)的乙腈溶液，然后加入1,2,2,6,6-五甲基哌啶(0.2ml,1.1mmol)。于45℃將該溶液加熱16小時(shí)，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)快速層析純化(硅膠，3％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到0.04g目標(biāo)化合物。1H NMR(300 Mhz)CDCl3；d=1.45-1.75(m,2H)；1.8-1.92(m,1H)；2.02-2.15(m,1H)；2.16-2.30(m,1H)；2.38-2.52(m,2H)；2.58-2.72(m,2H)；3.16-3.3(m,1H)；3.46-3.70(m,2H)；3.70-3.82(m,1H)；4.32(br,s,2H)；4.39(d,1H)；4.454.52(m,1H)；6.93(br.s,0.5H)；7.06-7.17(m,3H)；7.22-7.28(m,1H)；7.35(br.s,0.5H)；7.45-7.52(m,1H)；7.53(d,0.5H)；8.38(d,0.5H)；8.49(br.s,1H)；1.58(m,1H)。
實(shí)施例111-(3-溴代8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基)-3-哌啶甲酰胺
將得自實(shí)施例10方法1步驟B的1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]-11-基)-3-哌啶甲酸酯(0.12g,0.27mmol)溶于4ml DMF中。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DEC)(79mg,0.41mmol)、1-羥基苯并三唑(HOBT)(55mg,0.41mmol)、N-甲基嗎啉(NMM)(0.29ml,2.7mmol)和3-氨基吡啶(0.05g)，將該反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾至水中，用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸鎂干燥合并的萃取物，過(guò)濾，經(jīng)硅膠層析，得到42mg目標(biāo)化合物。FABMS(MH+)=512.8 FPT IC50=0.065μM實(shí)施例121-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-吡啶基甲基)-2S-哌啶甲酰胺-異構(gòu)體A1酰胺
步驟A1:L-(2-哌啶酸)乙酯鹽酸鹽
將L-(2-哌啶酸)(0.9g,6.97mmol)溶于40ml無(wú)水乙醇中。通入氯化氫氣體約1分鐘。將該反應(yīng)混合物回流20分鐘，冷卻，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，得到1.34g目標(biāo)化合物，為蠟狀物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
步驟A2:D-(2-哌啶酸)乙酯鹽酸鹽
用與實(shí)施例12步驟A1所述基本相同的條件，但是用D-(2-哌啶酸)代替L-(2-哌啶酸)，得到目標(biāo)化合物。
步驟B
將3-溴代-8,11-二氯-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶(1.10g,3.00mmol)和得自實(shí)施例12步驟A1的L-(2-哌啶酸)乙酯鹽酸鹽(1.34g,6.98mmol)、三乙胺(2.91μl,21mmol)溶于無(wú)水二氯甲烷(20ml)中，于25℃、氮?dú)庀聦⒃摶旌衔飻嚢?2小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌該反應(yīng)混合物，然后通過(guò)硫酸鈉過(guò)濾，蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析，用1％乙酸乙酯-二氯甲烷作為洗脫劑，分離兩種非對(duì)映異構(gòu)體(即異構(gòu)體A1酯和B1酯)，極性較小的為異構(gòu)體A1酯，極性較大的異構(gòu)體為異構(gòu)體B1酯。FABMS MH+=464。
步驟C
異構(gòu)體A1酯異構(gòu)體A1酸將得自實(shí)施例12步驟B的異構(gòu)體A1酯(0.26g,0.6mmol)溶于6ml乙醇中，加入1.4ml 1M LiOH(1.4mmol)。將該反應(yīng)物在80℃油浴上加熱10小時(shí)，冷卻，然后加入1.5ml1N HCl以調(diào)節(jié)pH約為4.5。接著蒸發(fā)去除溶劑，將產(chǎn)生的粗品酸不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步反應(yīng)。
步驟D
異構(gòu)體A1酸異構(gòu)體A1酰胺將得自實(shí)施例12步驟C的異構(gòu)體A1酸(由0.26g,0.6mmol異構(gòu)體A酯而得)溶于3ml DMF中，然后加入NMM(184μl,1.6mmol)、4-(氨基甲基)吡啶(74μl,0.078g,0.73mmol)、HOBT(0.098g,0.72mmol)、DEC(0.139g,0.72mmol)。于室溫下，將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除DMF，使產(chǎn)生的粗品化合物分配于乙酸乙酯和碳酸氫鈉之間。用水、鹽水洗滌有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥，得到粗品產(chǎn)物，將其經(jīng)快速層析純化，用3％(10％氫氧化銨-甲醇)-二氯甲烷溶劑系統(tǒng)沅脫，得到目標(biāo)化合物，為白色固體FAB-MS MH+=527FPT抑制=18％，在1.1μM實(shí)施例131-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-吡啶基甲基)-2S-哌啶甲酰胺-異構(gòu)體B1酰胺
異構(gòu)體B1酰胺根據(jù)實(shí)施例12步驟C和D的方法，但是用得自實(shí)施例12步驟B的異構(gòu)體B1酯代替異構(gòu)體A1酯，分離得到目標(biāo)化合物。MH+=527FPT抑制=21％，在1.1μM實(shí)施例14用實(shí)施例12和13的方法，但是用D-(2--哌啶酸)乙酯鹽酸鹽代替L-(2-哌啶酸)乙酯鹽酸鹽，得到下面兩種非對(duì)映體
異構(gòu)體A2酰胺 異構(gòu)體B2酰胺MH+=527 MH+=527FPT抑制=0％，在1.1μMFPT抑制=13％，在1.1μM實(shí)施例15
用實(shí)施例12-14的方法，但是在實(shí)施例12步驟D中，用3-(氨基甲基)吡啶代替4-(氨基甲基)吡啶，制備下面四種非對(duì)映體
異構(gòu)體C1酰胺 異構(gòu)體D1酰胺MH+=527MH+=527熔點(diǎn)(m.p.)=198.5-199℃m.p.=180.9-181.5℃FPT IC50=0.3μM FPTIC50=1.6μM
異構(gòu)體C2酰胺 異構(gòu)體D2酰胺MH+=527MH+=527m.p.=168.2-168.4℃m.p.=205.5-206.4℃FPT抑制=11％，在0.38μM FPT抑制=0％，在0.38μM實(shí)施例161-(3,10-二溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-哌啶甲酰胺
用實(shí)施例10方法1的方法，但是用化合物3,10-二溴代-8,11-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶代替3-溴代-8,11-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶，得到目標(biāo)化合物。FABMS(MH+)=605.7。FPT IC50=0.027μM實(shí)施例171-(3,10-二溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-哌啶甲酰胺用實(shí)施例10方法1的方法，但是用化合物3,10-二溴代-8,11-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶代替3-溴代-8,11-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶和使用旋光純的3-哌啶甲酸乙酯，得到目標(biāo)化合物?？梢愿鶕?jù)(Recl.Trav.Chim.第899頁(yè)，1951)中的方法，由L-酒石酸制備旋光純的3-哌啶甲酸乙酯。
產(chǎn)生的兩種異構(gòu)體的分離在Chiral Technlogies AD分析手性柱(0.46cm×25cm)經(jīng)HPLC層析進(jìn)行，用10％異丙醇/己烷/0.02二乙胺洗脫，流速為1ml/min。洗脫得到兩種化合物，異構(gòu)體A，14.85分鐘；異構(gòu)體B,24.7分鐘。
異構(gòu)體A 異構(gòu)體BMH+=605.7 MH+=605.7FPT IC50＜0.0099μMFPT抑制=3.4％,0.1μM實(shí)施例181-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-哌啶乙酰胺
用實(shí)施例10方法1的方法，但是用3-哌啶乙酸乙酯代替3-哌啶甲酸乙酯，得到目標(biāo)化合物。FABMS(MH+)=541.0。FPT抑制=9％，在1.1μM實(shí)施例191-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基)-3-哌啶乙酰胺
用實(shí)施例10方法1的方法，但是用3-哌啶乙酸乙酯代替3-哌啶甲酸乙酯，以及實(shí)施例11的方法，但是用3-哌啶甲酸代替3-吡啶基乙酸得到目標(biāo)化合物。FABMS(MH+)=526.9。FPT抑制=15％，在1.1μM實(shí)施例20
在與下述制備實(shí)施例2相似的條件下，使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶甲酸酯(1當(dāng)量)(根據(jù)制備實(shí)施例2所述制備)與1-N-甲基-4-(氨基甲基)哌啶(1.3當(dāng)量)(通過(guò)使4-乙氧基羰基氨基甲基吡啶還原甲?；?、然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行保護(hù)基團(tuán)的水解制備)反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例21
于25℃，使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1當(dāng)量,根據(jù)上述實(shí)施例8方法1或2的步驟B制備)與2-溴代乙酰胺(1.1當(dāng)量)以及碳酸鈉在無(wú)水DMF中反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例22
于25℃、甲醇中，使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1當(dāng)量)(根據(jù)上述實(shí)施例8方法1或2步驟B所述制備)與過(guò)量的乙酸酐反應(yīng)24小時(shí)，得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例23
使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1當(dāng)量)(根據(jù)上述實(shí)施例8方法1或2步驟B所述制備)與氯代乙酰氯(1.1當(dāng)量)和三乙胺(2當(dāng)量)在二氯甲烷中反應(yīng)，得到中間體氯代乙酸酯。然后使該酯與過(guò)量的二甲胺在碳酸鈉存在下、于25℃、在DMF中反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例24
于25℃，使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1當(dāng)量)(根據(jù)上述實(shí)施例8方法1或2步驟B所述制備)與氯代甲酸乙酯(1.1當(dāng)量)在無(wú)水二氯甲烷中反應(yīng)24小時(shí)，得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例25
于25℃，使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1當(dāng)量)(根據(jù)上述實(shí)施例8方法1或2步驟B所述制備)與N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(1.3當(dāng)量)、DEC.HCl(1.3當(dāng)量)、HOBT(1.3當(dāng)量)和N-甲基嗎啉(1.3當(dāng)量)在無(wú)水DMF中反應(yīng)24小時(shí)，得到N-BOC中間體。將該中間體溶于甲醇中，使其于25℃、在二氧六環(huán)中與10％濃硫酸反應(yīng)2小時(shí)，經(jīng)堿化和硅膠層析后得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例26
于25℃，使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1當(dāng)量)(根據(jù)上述實(shí)施例8方法1或2步驟B所述制備)與氰酸苯酯(2當(dāng)量)和二異丙基乙胺在二氯甲烷中反應(yīng)15分鐘，得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例27
將1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1當(dāng)量)(根據(jù)上述實(shí)施例8方法1或2步驟B所述制備)和二苯基氰基碳亞氨酸酯(diphenylcyanocarbonimidate)(1.2當(dāng)量)溶于2-丙醇中，將該混合物于80℃加熱24小時(shí)，得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例28
將1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1當(dāng)量)(根據(jù)上述實(shí)施例8方法1或2步驟B所述制備)和二苯基氨磺?；紒啺彼狨?1.2當(dāng)量，根據(jù)M.Haake和B.Schummelfeder在Synthesis,753-758(1991)中所述方法制備)溶于2-丙醇中，將該混合物于80℃加熱24小時(shí)，得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例29
將苯氧基亞氨酸酯(1當(dāng)量)(根據(jù)上述實(shí)施例26所述制備)溶于無(wú)水THF中。加入60％氫化鈉的油分散液(4當(dāng)量)，于25℃將該混合物攪拌2小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該混合物，用1N氫氧化鈉洗滌。經(jīng)硅膠層析得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例30
將苯氧基亞氨酸酯(1當(dāng)量)(根據(jù)上述實(shí)施例26所述制備)溶于濃氫氧化銨中，加入氯化銨(1當(dāng)量)，將該混合物于密封的試管中于90℃加熱得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例31
將N-氰基苯氧基亞氨酸酯(1當(dāng)量)(根據(jù)以上實(shí)施例27所述制備)溶于濃氫氧化銨中。于25℃，將該混合物攪拌24小時(shí)，得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例32
將N-氨磺酰基苯氧基亞氨酸酯(1當(dāng)量)(根據(jù)以上實(shí)施例28所述制備)溶于濃氫氧化銨中。于25℃，將該混合物攪拌24小時(shí)，得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例33
將苯氧基亞氨酸酯(1當(dāng)量)(根據(jù)上述實(shí)施例26所述制備)溶于甲醇中。加入甲氧基胺(1當(dāng)量)[將甲氧基胺鹽酸鹽(1當(dāng)量)溶于50％(w/v)氫氧化鈉(1當(dāng)量)制備]水溶液，于25℃攪拌該混合物，得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例34用實(shí)施例14的方法，但是用3,10-二溴代-8,1 1-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚[1,2-b]吡啶代替3-溴代-8,11-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚[1,2-b]吡啶，得到下列兩種化合物
異構(gòu)體C3酰胺 異構(gòu)體D3酰胺MH+=605MH+=605FPTIC50=0.3μM FPTIC50=0.0.0042μM實(shí)施例35
將1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1當(dāng)量)(根據(jù)上述實(shí)施例8方法1或2步驟B所述制備)和硫酰胺(10當(dāng)量)加至水中，于100℃、回流下，將該混合物攪拌43小時(shí)，得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例36
于0℃至25℃、在三乙胺(2當(dāng)量)存在下，使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1當(dāng)量)(根據(jù)以上實(shí)施例8方法1或2步驟B所述制備)與二甲基氨磺酰氯(1.1當(dāng)量)在二氯甲烷中反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例37
于25℃、在三乙胺(2當(dāng)量)存在下，使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1當(dāng)量)(根據(jù)以上實(shí)施例8方法1或2步驟B所述制備)與甲磺酰氯(1.1當(dāng)量)在二氯甲烷中反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例38
于25℃，使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1當(dāng)量)(根據(jù)以上實(shí)施例8方法1或2步驟B所述制備)與二甲基次膦酰氯(1.1當(dāng)量)和碳酸鈉在DMF中反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例39
在碳酸鈉存在下，使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1當(dāng)量)(根據(jù)以上實(shí)施例8方法1或2步驟B所述制備)與四-O-乙酰基-D-吡喃葡糖基溴化物(1.1當(dāng)量)在DMF中反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例40
在碳酸鈉存在下，使1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1當(dāng)量)(根據(jù)以上實(shí)施例8方法1或2步驟B所述制備)與2-氯代吡啶(1.1當(dāng)量)在DMF中反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例41
將N-苯甲酰苯胺轉(zhuǎn)化為氯代亞氨酸酯(根據(jù)A.C.Honz和E.C.Wagner在Org.Syn.Coll.第4卷，第383-386頁(yè)(1963)所述方法)(1.1當(dāng)量)，然后于回流溫度下，使其與1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1當(dāng)量)(根據(jù)以上實(shí)施例8方法1或2步驟B所述制備)在吡啶中反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例42
將氯化亞銅(Ⅰ)(1當(dāng)量)溶于無(wú)水乙腈中。在攪拌下，用10分鐘向該溶液中滴加1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶甲酰胺(1當(dāng)量)(根據(jù)以上實(shí)施例8方法1或2步驟B所述制備)、1-甲硫基-1-甲氨基-2-硝基乙烷(1當(dāng)量)(根據(jù)加拿大專(zhuān)利1,178,289(1984)所述方法制備)和三乙胺的無(wú)水乙腈溶液。濾除固體。減少體積，加入二氯甲烷。用碳酸氫鈉水溶液洗滌該混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)硅膠純化得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例431-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶乙酰胺
將3-溴代-8,11-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶(0.317g,0.924mmol)溶于無(wú)水THF(4.6ml)中。加入在無(wú)水二氯甲烷(5ml)中的N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶乙酰胺(根據(jù)制備實(shí)施例7步驟B所述方法制備)(0.2803g,1.2mmol)和三乙胺(0.386ml,2.77mmol)，于25℃將該混合物攪拌18小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該溶液，用1N氫氧化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用4％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.219g,44％),SIMS:m/z 539(MH+),FPT INT43％，在0.22μMdc(CDCl3)三環(huán) CH2: 30.3,30.5CH: 79.5,126.1,130.5,132.4,141.1,146.9C:120.2,126.4,134.1,135.5,136.4,143.5,154.0哌啶 CH2: 41.0,46.8,47.0,50.9,50.9CH: 33.5C:172.0吡啶取代基CH2: 43.6CH: 123.7,135.7,148.9,149.1C:133.8實(shí)施例441-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶丙酰胺
將3-溴代-8,11-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶(0.317g,0.924mmol)溶于無(wú)水THF(5ml)中。加入在無(wú)水二氯甲烷(20ml)中的N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶丙酰胺(根據(jù)制備實(shí)施例8步驟C所述方法制備)(0.2972g,1.2mmol)和三乙胺(0.386ml,2.77mmol)，于25℃將該混合物攪拌20小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該溶液，用1N氫氧化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用2.5％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.3022g,59％),ESIMS:m/z 553.2(MH+),FPT INH39％,0.35μM<t
>實(shí)施例451-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶乙酰胺
將3,10-二溴代-8,11-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶(根據(jù)制備實(shí)施例6步驟F所述制備)(0.2426g,0.575mmol)溶于無(wú)水THF(2.86ml)中。加入在無(wú)水THF(5ml)中的N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶乙酰胺(根據(jù)制備實(shí)施例7步驟B所述方法制備)(0.175g,0.748mmol)和三乙胺(0.24ml,1.725mmol)，于25℃將該混合物攪拌138小時(shí)。蒸發(fā)該溶液至干燥，使殘留物溶于二氯甲烷中，用1N氫氧化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用5％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.021g,6％),ESIMS:m/z 617.2(MH+),FPT IC50=0.042μM<
>實(shí)施例464-甲酰氨基-1-[1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙?；鵠哌啶
將1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酸(0.5287g,1mmol，根據(jù)制備實(shí)施例10步驟B所述制備)、異-哌啶甲酰胺(0.1666g,1.3mmol)、EDC.HCl(0.2492g,1.3mmol)、HOBT(0.1757g,1.3mmol)和NMM(0.1315g,1.3mmol)溶于無(wú)水DMF(10ml)中，于25℃、氬氣下，將該混合物攪拌24小時(shí)。將該溶液蒸發(fā)至干，將殘留物溶于二氯甲烷中，用1N氫氧化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用0.75％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例473-甲酰氨基-1-[1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙?；鵠哌啶
將1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酸(0.5287g,1mmol，根據(jù)制備實(shí)施例10步驟B所述制備)、3-哌啶甲酰胺(0.1666g,1.3mmol)、EDC.HCl(0.2492g,1.3mmol)、HOBT(0.1757g,1.3mmol)和NMM(0.1315g,1.3mmol)溶于無(wú)水DMF(10ml)中，于25℃、氬氣下，將該混合物攪拌24小時(shí)。將該溶液蒸發(fā)至干，將殘留物溶于二氯甲烷中，用1N氫氧化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用0.75％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物。
實(shí)施例484-[1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙?；鵠-1-哌嗪甲酰胺
步驟A:4-[1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酰基]-1-N-叔丁氧基羰基哌嗪
將1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酸(0.5287g,1mmol，根據(jù)制備實(shí)施例10步驟B所述制備)、1-N-叔丁氧基羰基哌嗪(0.1667g,1.3mmol)、EDC.HCl(0.2492g,1.3mmol)、HOBT(0.1757g,1.3mmol)和NMM(0.1315g,1.3mmol)溶于無(wú)水DMF(10ml)中，于25℃、氬氣下，將該混合物攪拌24小時(shí)。將該溶液蒸發(fā)至干，將殘留物溶于二氯甲烷中，用1N氫氧化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用0.75％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物。
步驟B:1-[1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙?；鵠哌嗪
根據(jù)基本與實(shí)施例8方法2步驟B相同的方法，將4-[1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙?；鵠-1-N-叔丁氧基羰基哌嗪(根據(jù)上述步驟A所述制備)轉(zhuǎn)化為1-[1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酰基]哌嗪。
步驟C:4-[1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酰基]-1-哌嗪甲酰胺
根據(jù)基本與實(shí)施例8方法2步驟C相同的方法，將1-[1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酰基]哌嗪(根據(jù)上述步驟B所述制備)轉(zhuǎn)化為4-[1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]-11-基)-4-哌啶乙?；鵠-1-哌嗪甲酰胺。
實(shí)施例49N-環(huán)丙基-1-(3,10-二溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-3-哌啶甲酰胺
根據(jù)實(shí)施例10方法1的方法，但是(a)在步驟A中，用化合物3,10-二溴代-8,10-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶代替3-溴代-8,10-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶，(b)在步驟C中用環(huán)丙胺代替3-氨基甲基吡啶，得到目標(biāo)化合物。FABMS(MH+)=554。FPTIC50=0.58μM實(shí)施例501-(3,10-二溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-甲基-3-哌啶甲酰胺
根據(jù)實(shí)施例10方法1的方法，但是(a)在步驟A中，用化合物3,10-二溴代-8,10-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶代替3-溴代-8,10-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶，(b)在步驟C中用甲胺代替3-氨基甲基吡啶，得到目標(biāo)化合物。FABMS(MH+)=528。FPT IC50=0.96μM實(shí)施例511-(3,10-二溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-哌啶甲酰胺N1-氧化物(異構(gòu)體B)
根據(jù)實(shí)施例10方法1的方法，但是(a)在步驟A中，用化合物3,10-二溴代-8,10-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶代替3-溴代-8,10-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶，(b)在步驟C中用3-氨基甲基吡啶-N-氧化物代替3-氨基甲基吡啶，得到目標(biāo)化合物。FABMS(MH+)=619。FPT IC50=0.1μM實(shí)施例521-(3,10-二溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-[2-(3-吡啶基)乙基]-3-哌啶甲酰胺
根據(jù)實(shí)施例10方法1的方法，但是(a)在步驟A中，用化合物3,10-二溴代-8,10-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶代替3-溴代-8,10-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶，(b)在步驟C中用3-氨基乙基吡啶代替3-氨基甲基吡啶，得到目標(biāo)化合物。FABMS(MH+)=617。FPT IC50=0.081μM實(shí)施例531-(3,10-二溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-[[1-[(二甲基氨基)乙酰基]-4-哌啶基]甲基]-3-哌啶甲酰胺
根據(jù)實(shí)施例10方法1的方法，但是(a)在步驟A中，用化合物3,10-二溴代-8,10-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶代替3-溴代-8,10-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶，(b)在步驟C中用二甲基氨基乙酰基-4-哌啶基甲基-3-胺代替3-氨基甲基吡啶，得到目標(biāo)化合物。FABMS(MH+)=694。FPT IC50=0.11μM實(shí)施例541-(3,10-二溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-3-哌啶甲酰胺
根據(jù)實(shí)施例10方法1的方法，但是(a)在步驟A中，用化合物3,10-二溴代-8,10-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶代替3-溴代-8,10-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶，(b)在步驟C中用3-氨基丙基吡咯烷酮胺代替3-氨基甲基吡啶，得到目標(biāo)化合物。FABMS(MH+)=637。FPT IC50=0.1μM原料的制備通過(guò)以下制備性的實(shí)施例來(lái)示范說(shuō)明用于制備本發(fā)明化合物的原料，這些例子不應(yīng)構(gòu)成對(duì)本公開(kāi)范圍的限制。用作原料的三環(huán)類(lèi)化合物(3.0)和取代的哌啶基化合物(7.0)是本領(lǐng)域熟知的且/或可以采用已知的方法，如在U.S.專(zhuān)利5089496、5151423、4454143、4355036,PCT/US94/11390(WO95/10514)、PCT/US94/11391(WO95/10515)、PCT/US94/11392(WO95/10516)；Stanley R.Sandler和Wolf Karo的Organic Functional Group Preparations(第2版Edition,Academic Press,Inc.,San Diego,Califomia，第1-3卷，(1983))；J March,Advanced Organic Chemistry,Reactions &amp; Mechanisms,and Structure，第3版，John Wiley &amp; Sons,New York，第1346頁(yè).(1985)；G.R.Newkome(Ed.),Pyrdine and its Derivative,John Wiley and Sons Inc.,New York,N.Y.，第1-5卷，(1984)；A.J.Boulton和A.McKillop(Eds.),Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Volume 2,Part 2A,SixMembered Rings With One Nitrogen Atom,Pergamon Press,Elmsford,New York,(1960-1985)；和Chia-Lin J.Wang Mark A.Wuonola,RecentProgress in the Synthesis and Reactions of Substituted Piperidines.AReview,Organic Preparations and Procedures Intemational第24卷，第585頁(yè)(1992)所述方法制備。也可以如共同未決的U.S.申請(qǐng)序列08/410187號(hào)(1995年3月24日遞交)，共同未決的U.S.申請(qǐng)序列08/577951號(hào)(1995年12月22日遞交)和共同未決的U.S.申請(qǐng)序列08/615760號(hào)(1996年3月13日遞交)中所述制備原料，這些公開(kāi)結(jié)合在此作為參考。本發(fā)明范圍內(nèi)的其它機(jī)制途徑和類(lèi)似結(jié)構(gòu)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。
例如，按照上文引用的參考文獻(xiàn)，通過(guò)先制備用所需的2-、3-或4-(CH2)nCR30R31Z或(CH2)nCOZ部分，與任何任選的-R5、-R6、-R7和/或-R8部分一同取代的吡啶化合物可以制備其中T=-CO-或-CR30R31的式(7.0)哌啶基化合物。接著采用常規(guī)的還原方法例如催化氫化可以還原2-、3-或4-取代的吡啶化合物，得到所需的哌啶基化合物(7.0)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解在-R5、-R6、-R7、-R8和/或Z部分也含有可還原的基團(tuán)的情況下，采用其它的方法可能是有用的。
可以通過(guò)使適當(dāng)?shù)?-、3-或4-羥基-N-封閉的哌啶(用N-封閉基團(tuán)如芐氧基羰基或叔丁氧基羰基)與適當(dāng)?shù)穆然瘎┤鐏喠蝓Ｂ确磻?yīng)得到2-、3-或4-氯代-N-封閉的哌啶，從而制備其中T=-SO2-的式(7.0)的磺?；哙l件是乙不為-NR40R42。然后使2-、3-或4-氯代-N-封閉的哌啶與亞硫酸氫鈉反應(yīng)得到相應(yīng)的2-、3-或4-磺酸-N-封閉的哌啶的鈉鹽。接著使該鹽與適當(dāng)?shù)穆然瘎┤缥迓然谆蛉妊趸追磻?yīng)得到相應(yīng)的2-、3-或4-磺酰氯-N-封閉的哌啶。隨后使該磺酰氯與相應(yīng)的含有所需Z基團(tuán)的試劑(即胺、烷化劑等)反應(yīng)得到所需的磺?；哙?7.0)。
可以通過(guò)使適當(dāng)?shù)?-、3-或4-羥基-N-封閉的哌啶(用N-封閉基團(tuán)如芐氧基羰基或叔丁氧基羰基)與適當(dāng)?shù)穆然瘎┤鐏喠蝓Ｂ确磻?yīng)得到2-、3-或4-氯代-N-封閉的哌啶，從而制備其中T=-SO-的式(7.0)的次硫酸基(sulfoxyl)哌啶，條件是乙不為-NR40R42。然后使2-、3-或4-氯代-N-封閉的哌啶與相應(yīng)的取代的硫化物(即芳基硫化物、烷基硫化物等)反應(yīng)得到適當(dāng)?shù)?-、3-或4-硫化物-N-封閉的哌啶。隨后使該化合物與適當(dāng)?shù)难趸瘎├玳g-氯代過(guò)苯甲酸反應(yīng)得到所需次硫酸基哌啶(7.0)物。
制備實(shí)施例14-哌啶基-N-(4-吡啶基)甲酰胺
步驟A1-N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶甲酸或1-N-(叔丁氧基羰基)-異-哌啶甲酸
將異哌啶甲酸(5g,1當(dāng)量)溶于水(50ml)中，在攪拌下加入二碳酸二叔丁酯(8.62g,1.02當(dāng)量)的THF(70ml)溶液。于80℃，將該混合物攪拌2小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。使殘留物分配于二氯甲烷和鹽水之間，用硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(30×5cm)層析，用15％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(4.3109g,49％產(chǎn)率)，CIMS:230(MH+)。
步驟B1-N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基-N-(4-吡啶基)甲酰胺
將1-N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶甲酸(1.218,1當(dāng)量，根據(jù)上述步驟A所述制備)、DEC(1.0184g,1當(dāng)量)、HOBT(0.7179g,1當(dāng)量)和N-甲基嗎啉(0.5841ml,1當(dāng)量)溶于無(wú)水DMF(30ml)中，于25℃、氬氣下，將該混合物攪拌19小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至干。用二氯甲烷溶解殘留物，用水洗滌。用硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(60×2.5cm)層析，用5％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.8142g,50％產(chǎn)率)，CIMS:m/2306(MH+)。
步驟C4-哌啶基-N-(4-吡啶基)甲酰胺
將1-N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基-N-(4-吡啶基)甲酰胺(1 g,1當(dāng)量)溶于10％(V/V)濃硫酸的二氧六環(huán)(24.36ml)溶液中，于25℃，將該混合物攪拌0.5小時(shí)。將該混合物傾至水(150ml)中，用AmberliteIRA401S(OH-)離子交換樹(shù)脂(300ml)中和。用水(1500ml洗脫樹(shù)脂，將洗脫液蒸發(fā)，得到目標(biāo)化合物(0.4258g,63％產(chǎn)率)，CIMS:m/z 206(MH+)。
制備實(shí)施例21-[3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚[1,2-b]吡啶-11-基]-4-哌啶甲酸酯
方法1，步驟A1-[3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚[1,2-b]吡啶-11-基]-4-哌啶甲酸乙酯
將3-溴代-8,11-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚[1,2-b]吡啶(1g,1當(dāng)量)和異哌啶甲酸乙酯(2.3735ml,5當(dāng)量)溶于無(wú)水THF(20ml)中，于25℃、氬氣下將該混合物攪拌19小時(shí)。將該溶液蒸發(fā)至干，使殘留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氫氧化鈉洗滌。用硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(30×5cm)層析，用0.75％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(1.5134g,100％產(chǎn)率)，CIMS:m/z 463.15(MH+)。
步驟B1-[3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚[1,2-b]吡啶-11-基]-4-哌啶甲酸酯
將1-[3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚[1,2-b]吡啶-11-基]-4-哌啶甲酸乙酯(0.250g,1當(dāng)量，根據(jù)上述步驟A所述制備)溶于乙醇(3ml)和二氯甲烷(3ml)中，加入1.0M氫氧化鋰的水溶液(1.3044ml,2.42當(dāng)量)。于50℃，將該混合物攪拌5小時(shí)，加入1.0N鹽酸(1.5169ml,2.81當(dāng)量)，攪拌5分鐘后，將該溶液蒸發(fā)至干，得到目標(biāo)化合物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
方法21-[3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚[1,2-b]吡啶-11-基]-4-哌啶甲酸酯
將3-溴代-8,11-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]環(huán)庚[1,2-b]吡啶(根據(jù)INO291K中的制備實(shí)施例40步驟B所述制備，0.5g,1當(dāng)量)、異哌啶甲酸(0.3978g,2當(dāng)量)和4-N-甲基嗎啉(0.847ml,5當(dāng)量)溶于無(wú)水DMF(9.6ml)中，于80℃，將該混合物加熱16.5小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至干，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(60×2.5cm)層析，順序用10％乙酸乙酯的己烷溶液和1％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.2426g,36％產(chǎn)率)，CIMS:m.z 435.1(MH+)。
制備實(shí)施例34-(氨基甲基)-1-N-(叔丁氧基羰基)哌啶
參照J(rèn).D.Prugh,L.A.Birchenough和M.S.Egbertson,SyntheticCommunications,22(16),2357-2360(1992)。
步驟A4-(苯亞甲基氨基甲基)哌啶
將4-氨基甲基哌啶(11.4g,1當(dāng)量)溶于無(wú)水甲苯(125ml)中，加入苯甲醛(10.6g,1當(dāng)量)。于120℃、回流下，用迪安-斯達(dá)克榻分水器將該混合物加熱4小時(shí)以去除水。將粗品目標(biāo)化合物溶液直接用于下面步驟B。
步驟B1-N-(叔丁氧基羰基)-4-(苯亞甲基氨基甲基)哌啶
用0.5小時(shí)將4-(苯亞甲基氨基甲基)哌啶的甲苯溶液(得自上述步驟A)分次用二碳酸二叔丁酯(24g,1.1當(dāng)量)處理。于25℃，將該混合物攪拌69小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至干，得到目標(biāo)化合物，將其直接用于下面步驟C。
步驟C4-(氨基甲基)-1-N-(叔丁氧基羰基)哌啶
將1-N-(叔丁氧基羰基)-4-(苯亞甲基氨基甲基)哌啶(根據(jù)上述步驟B所述制備)溶于1.0N硫酸氫鉀水溶液(200ml)中，于25℃，將該混合物攪拌4小時(shí)。用乙醚(3×200ml)萃取該溶液，棄去醚。用50％氫氧化鈉水溶液將水層pH調(diào)至12.5，然后用固體氯化鈉使該溶液飽和，用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(60×5cm)層析，用1％-7％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(9.82g,46％產(chǎn)率)，為油狀物，CIMS:m/z 215(MH+)制備實(shí)施例41-N-芐基-4-(氨基甲基)哌啶
步驟A1-N-芐基-4-哌啶甲酰胺
將4-哌啶甲酰胺(5g,1當(dāng)量)和三乙胺(16.3ml,3當(dāng)量)溶于無(wú)水二氯甲烷(30ml)和無(wú)水DMF(80ml)中。用10分鐘，滴加芐基溴(4.55ml,0.98當(dāng)量)的無(wú)水二氯甲烷(10ml)溶液，于25℃將該混合物攪拌22小時(shí)。過(guò)濾該混合物，將濾液蒸發(fā)至干。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(60×5cm)層析，順序用二氯甲烷(1L)和5％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(6.15g,72％產(chǎn)率)，CIMS:m/z 219.5(MH+)。
步驟B1-N-芐基-4-(氨基甲基)哌啶
將1-N-芐基-4-哌啶甲酰胺(1g,1當(dāng)量，根據(jù)上述步驟A所述制備)溶于無(wú)水THF(25ml)中。用0.5小時(shí)滴加氫化鋁鋰(0.2173g,1.25當(dāng)量)的無(wú)水THF(5.726ml)溶液，于回流、氮?dú)庀聦⒃摶旌衔锛訜?0小時(shí)。冷卻該混合物，用二氯甲烷(750ml)稀釋?zhuān)?.0N氫氧化鈉洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(60×2.5cm)層析，用2％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.5237g，產(chǎn)率56％),FABMS:m/z 205.4(MH+)。
制備實(shí)施例5
步驟A4-(N-芐氧基羰基氨基甲基)哌啶
將4-氨基甲基哌啶(1g,1當(dāng)量)和DMAP(0.054g,0.05當(dāng)量)溶于無(wú)水二氯甲烷(40ml)中。加入N-芐氧基羰基咪唑(1.7709g,1當(dāng)量，根據(jù)S.K.Sharma,M.J.Miller和S.M.Payne在J.Med.Chem,32,357-367(1989)中所述方法制備)，于25℃將該混合物攪拌23小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該溶液，用1.0N氫氧化鈉洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(60×2.5cm)層析，用3％-7％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(1.0719g，產(chǎn)率49％),FABMS:m/z 249.3(MH+)。
步驟B1-N-(芐氧基羰基)-4-[N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]哌啶
將4-(N-芐氧基羰基氨基甲基)哌啶(0.6814g,1當(dāng)量，根據(jù)上述步驟A所述制備)溶于無(wú)水甲苯(5ml)中，滴加二碳酸二叔丁酯(0.599g,1當(dāng)量)的無(wú)水甲苯(5ml)溶液。于0℃將該混合物攪拌2小時(shí)，于25℃攪拌20小時(shí)。將該溶液蒸發(fā)至干，殘留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氫氧化鈉洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(60×2.5cm)層析，用0.5％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.9314g，產(chǎn)率97％),FABMS:m/z 349.3(MH+)。
步驟C
4-[(4-叔丁氧基羰基氨基)甲基]哌啶
將1-N-(芐氧基羰基)-4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]哌啶(0.4g,1當(dāng)量，根據(jù)上述步驟B所述制備)溶于甲醇(16ml)中，加入5％Pd-C(0.0638g)。于25℃、30psi下，將該混合物氫化17小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾去除催化劑，用甲醇洗滌硅藻土。將合并的濾液蒸發(fā)至干。將殘留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氫氧化鈉洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱(45×2.5cm)層析，用2％-7％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.2001g，產(chǎn)率81％),FABMS:m/z 215.4(MH+)。
制備實(shí)施例6步驟A
將原料酮(40.0g,0.124mol)和200ml硫酸混合，冷卻至0℃。用1.5小時(shí)緩慢加入硝酸鉀(13.78g,0.136mol)，然后溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柽^(guò)夜。用與制備實(shí)施例4步驟A所述基本相同的方法處理該反應(yīng)物。層析(硅膠，20％、30％、40％、50％乙酸乙酯/己烷，然后用100％乙酸乙酯洗脫)，得到28g 9-硝基產(chǎn)物，以及少量的7-硝基產(chǎn)物和19g 7-硝基化合物和9-硝基化合物的混合物。
步驟B
用與制備實(shí)施例4步驟C所述基本相同的方法，使步驟A的9-硝基產(chǎn)物(28g,76.2mmol)、85％乙醇/水(400ml)、氯化鈣(3.8g,34.3mmol)和Fe(38.28g,0.685mmol)反應(yīng)，得到24g產(chǎn)物。
步驟C
將步驟B的產(chǎn)物(13g,38.5mmol)和乙酸(140ml)混合，用20分鐘緩慢加入溴(2.95ml,57.8mmol)的乙酸(10ml)溶液。于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物，然后真空濃縮為殘留物。加入二氯甲烷和水，然后用50％氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)至8-9。用水和鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空濃縮得到產(chǎn)物11.3g。
步驟D
將100ml濃鹽酸水溶液冷卻至0℃，然后加入亞硝酸鈉(5.61g,81.4mmol)，攪拌10分鐘。緩慢分次加入步驟C的產(chǎn)物(11.3g,27.1mmol)，于0℃-3℃將該混合物攪拌2.25小時(shí)。緩慢加入(滴加)50％次磷酸水溶液(180ml)，于0℃將該混合物靜置過(guò)夜。用30分鐘緩慢加入(滴加)50％氫氧化鈉(150ml)以將pH調(diào)至9，然后用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。真空濃縮為殘留物，經(jīng)層析(硅膠，2％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到產(chǎn)物8.6g。
步驟E
將步驟D的產(chǎn)物(8.6g,21.4mmol)和300ml甲醇混合，冷卻至0℃-2℃。加入硼氫化鈉(1.21g,32.1mmol)，于約0℃將該混合物攪拌1小時(shí)。再加入硼氫化鈉(0.121g,3.21mmol)，于0℃攪拌2小時(shí)，于0℃靜置過(guò)夜。真空濃縮為殘留物，使該殘留物分配于二氯甲烷和水之間。分離有機(jī)相，真空(50℃)濃縮，得到產(chǎn)物8.2g。
步驟F3,10-二溴-8,11-二氯-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶
將步驟E的產(chǎn)物(8.2g,20.3mmol)和160ml二氯甲烷混合，冷卻至0℃，然后用30分鐘緩慢加入(滴加)SOCl2(14.8ml,203mmol)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?.5小時(shí)，然后真空濃縮得到目標(biāo)化合物。
制備實(shí)施例7N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶乙酰胺
步驟A1-叔丁氧基羰基-N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶乙酰胺
將1-叔丁氧基羰基-4-哌啶乙酸(5g,20.55mmol，根據(jù)INO291K的制備實(shí)施例17步驟A所述制備)、3-氨基甲基吡啶(2.72g,26.7mmol)、DEC.HCl(5.12g,26.7mmol)、HOBT(3.61g,26.7mmol)和NMM(2.94ml,26.7mmol)溶于無(wú)水DMF(100ml)中，于25℃、氬氣下將該混合物攪拌22小時(shí)。將該溶液蒸發(fā)至干，將殘留物溶于二氯甲烷中，用1.0N氫氧化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用2％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(6.05g，產(chǎn)率77％),ESIMS:m/z 334.1(MH+)。
步驟BN-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶乙酰胺
將1-叔丁氧基羰基-N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶乙酰胺(5.59g,16.76mmol)溶于甲醇(100ml)中，加入10％(v/v)濃硫酸的二氧六環(huán)溶液(250ml)，于25℃將該混合物攪拌2小時(shí)，然后用Bio Rad AG-1X8(OH-)樹(shù)脂中和。用甲醇洗脫樹(shù)脂，將洗脫液蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)硅膠層析，用5％-20％-30％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(3.64g，產(chǎn)率93％),ESIMS:m/z 234.1(MH+)。
制備實(shí)施例8N-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶丙酰胺
步驟A4-哌啶丙酸
將3-(4-吡啶基)丙烯酸(2g,13.4mmol)溶于水(70ml)和濃鹽酸(1ml)中。加入10％Pd-C(1.5刮勺)，于25℃、55psi下將該混合物氫化72小時(shí)。通過(guò)Celite過(guò)濾該混合物，然后過(guò)Bio Rad AG 1-X8(OH-)樹(shù)脂床。用水洗滌樹(shù)脂，將合并的洗脫液蒸發(fā)至干，得到目標(biāo)化合物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于步驟B。
步驟B1-叔丁氧基羰基-4-哌啶丙酸
將4-哌啶丙酸(13.4mmol，根據(jù)上述步驟A所述制備)、二碳酸二叔丁酯(3.22g,14.75mmol)和氫氧化鈉(0.5364g,13.4mmol)溶于THF-水(1∶1,40ml)中，于25℃將該混合物攪拌18小時(shí)。將該混合物過(guò)Bio Rad50WX4(H+)樹(shù)脂柱(15ml柱床)，用THF-水洗滌樹(shù)脂。將合并的洗脫液蒸發(fā)至干，然后與THF共沸，得到目標(biāo)化合物(2.72g,79％),FABMS:m/z 258.1(MH+)。
步驟CN-(3-吡啶基甲基)-1-叔丁氧基羰基-4-哌啶丙酰胺
將1-叔丁氧基羰基-4-哌啶丙酸(2g,7.77mmol)、3-氨基甲基吡啶(1.029ml,10.1mmol)、DEC.HCl(1.937g,10.1mmol)、HOBT(1.365g,10.1mmol)和NMM(1.111ml,10.1mmol)溶于無(wú)水DMF(25ml)中，于25℃、氬氣下將該混合物攪拌20小時(shí)。將該溶液蒸發(fā)至干，將殘留物溶于二氯甲烷中，用0.3N氫氧化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)硅膠層析，用1.5％-2.5％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(2.555g，產(chǎn)率95％),ESIMS:m/z 348.1(MH+)。
步驟DN-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶丙酰胺
將N-(3-吡啶基甲基)-1-叔丁氧基羰基-4-哌啶丙酰胺(2.222g,6.4mmol)溶于甲醇(38.15ml)中，加入10％(v/v)濃硫酸的二氧六環(huán)溶液(95.38ml)，于25℃、氬氣下將該混合物攪拌1.5小時(shí)。將體積減少至一半，用50％氫氧化鈉水溶液堿化該混合物至pH為12，用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)硅膠層析，用10％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.9586g，產(chǎn)率61％),CIMS:m/z 248.25(MH+)。
制備實(shí)施例94-哌啶乙酸乙酯
步驟A1-叔丁氧基羰基-4-哌啶乙酸乙酯
將1-叔丁氧基羰基-4-哌啶乙酸(1g,4.1mmol，根據(jù)INO291K的制備實(shí)施例17步驟C所述制備)、乙醇(200標(biāo)準(zhǔn)酒精度(proof),0.248g,0.362ml,6.2mmol)、DEC.HCl(1.18g,6.2mmol)、HOBT(0.8331g,6.2mmol)和NMM(0.624g,0.678ml,6.2mmol)溶于無(wú)水DMF(30ml)中，于25℃、氬氣下將該混合物攪拌24小時(shí)。將該溶液蒸發(fā)至干，將殘留物溶于二氯甲烷中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥二氯甲烷層，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)硅膠層析，用0.5％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物(0.682g，產(chǎn)率61％),ESIMS:m/z 272.0(MH+)。
步驟B4-哌啶乙酸乙酯
將1-叔丁氧基羰基-4-哌啶乙酸乙酯(0.6g,2.2mmol)溶于乙醇(30ml)中，加入10％(v/v)濃硫酸的二氧六環(huán)溶液(30ml)，于25℃將該混合物攪拌2小時(shí)，然后使該混合物過(guò)Bio Rad AG-1X8(OH-)樹(shù)脂床，用乙醇洗脫樹(shù)脂，將洗脫液蒸發(fā)至干，殘留物經(jīng)硅膠層析，用1％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物。
制備實(shí)施例101-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酸
步驟A1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酸乙酯
將3,10-二溴代-8,10-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶(根據(jù)制備實(shí)施例6步驟F所述制備，0.486g,1.15mmol)溶于無(wú)水THF(5ml)中。加入4-哌啶乙酸乙酯(根據(jù)制備實(shí)施例9步驟B所述制備，0.6241g,2.3mmol)和三乙銨(0.321ml,2.3mmol)的無(wú)水THF(5ml)溶液，于25℃將該混合物攪拌24小時(shí)。將該溶液蒸發(fā)至干，殘留物溶于二氯甲烷中，用1N氫氧化鈉洗滌，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用5％(10％的濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到目標(biāo)化合物。
步驟B1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酸
將1-(8-氯代-3,10-二溴代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-4-哌啶乙酸乙酯(0.3g,0.5mmol，根據(jù)上述步驟A所述制備)溶于乙醇(4ml)和二氯甲烷(4ml)中，加入1M氫氧化鋰的水溶液(1.21mmol)。于50℃，將該混合物攪拌5小時(shí)。加入1N鹽酸(1.21mmol)，將該溶液蒸發(fā)至干，得到目標(biāo)化合物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
測(cè)定1．體外酶測(cè)定根據(jù)WO/10515或WO95/10516公開(kāi)的方法測(cè)定FPT IC50(法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶的抑制，體外酶測(cè)定)。所得數(shù)據(jù)證明本發(fā)明的化合物為部分純化的大鼠腦法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶(FPT)Ras-CVLS法呢基化的抑制劑。數(shù)據(jù)也表明本發(fā)明的化合物為部分純化的大鼠腦FPT Ras-CVLS法呢基化的有效抑制劑(IC50＜10μM)。
在使用的實(shí)驗(yàn)方案下，有部分本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物不顯示活性。我們認(rèn)為此類(lèi)化合物在不同的實(shí)驗(yàn)方案中將顯示活性。
2．細(xì)胞基測(cè)定根據(jù)WO/10515或WO95/10516公開(kāi)的方法測(cè)定COS IC50值，該值指Ras加工中COS細(xì)胞活性的抑制。
在由本發(fā)明所述的化合物制備藥用組合物時(shí)，惰性的藥學(xué)上可接受的載體可以為固體或液體。固體制劑包括粉劑、片劑、分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可含有約5-約70％的活性組分。適當(dāng)?shù)墓腆w載體是本領(lǐng)域已知的，如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑為適合口服給藥的固體劑型。
制備栓劑時(shí)，首先將低熔點(diǎn)的蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物融化，攪拌下將活性組分均勻分散其中。融化將融化的均勻混合物傾至方便大小的模中，使其冷卻并因此固化。
液體制劑包括溶液、懸浮液和乳液。適合胃腸外注射的實(shí)例為水或水-丙二醇溶液。
液體制劑也可以包括鼻內(nèi)給藥的溶液。
適合吸入的氣霧劑制劑可包括溶液和粉末形式的固體，它們可以與藥學(xué)上可接受的載體例如惰性壓縮氣體混合。
也包括在使用前將其轉(zhuǎn)化為供口服或胃腸外給藥的液體制劑的固體形式制劑。此類(lèi)液體制劑包括溶液、懸浮液和乳劑。
也可以將本發(fā)明的化合物透皮給藥。透皮組合物可以為膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑，包括如常規(guī)本領(lǐng)域此目的而常用的基質(zhì)型或藥庫(kù)型的透皮貼劑。
優(yōu)選該化合物口服給藥。
優(yōu)選該藥用制劑為單位劑型。為此類(lèi)劑型時(shí)，該制劑可以分為含有適當(dāng)量(如達(dá)到所需目的有效量)的活性組分的單位劑量。
制劑的單位劑型中活性化合物的量可以根據(jù)具體的使用情況在約0.1mg-1000mg、更優(yōu)選在約1mg-300mg之間變化或調(diào)整。
根據(jù)病人的需要和待治療疾病的嚴(yán)重程度可以改變使用的實(shí)際劑量。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地決定特殊情況下的合適劑量。一般而言，治療以比該化合物的最佳劑量稍低的劑量開(kāi)始。此后，逐漸增加劑量至在特定情況下達(dá)到最佳效果。為方便起見(jiàn)，可以將每日總劑量分開(kāi)，并根據(jù)需要在全天中分次給藥。
在考慮了各種因素如病人的年齡、身體狀況和體積以及治療的癥狀的嚴(yán)重程度后，根據(jù)醫(yī)師的判斷調(diào)整本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量和頻率?？诜o藥的一般推薦劑量方案為每天10mg-2000mg、優(yōu)選每天10-1000mg在全天分2-4次給藥以阻斷腫瘤生長(zhǎng)。當(dāng)在該劑量范圍內(nèi)給藥時(shí)，所述化合物是無(wú)毒性的。
下列為含有本發(fā)明化合物的藥用劑型的實(shí)施例。本發(fā)明的藥用組合物方面的范圍不受所提供的實(shí)施例的限制。
藥物劑型實(shí)施例實(shí)施例A-片劑
制備方法將序號(hào)1和2的成分在適合的混合器中混合10-15分鐘。將與序號(hào)3成分的混合物制粒。如果需要可通過(guò)粗篩(如1/4”,0.63cm)磨碎濕顆粒。干燥濕顆粒。如果需要，過(guò)篩干燥的顆粒并將其與序號(hào)4的成分混合10-15分鐘。加入序號(hào)5的成分并混合1-3分鐘。在合適的壓片機(jī)上將該混合物壓片成適當(dāng)?shù)拇笮『椭亓俊?br> 實(shí)施例B-膠囊
制備方法使序號(hào)1、2和3的成分在適合的混合器中混合10-15分鐘。加入序號(hào)4的成分并混合1-3分鐘。在合適的包囊機(jī)上將該混合物填入兩節(jié)的硬明膠膠囊中。
在結(jié)合以上提出的具體的實(shí)施方案已經(jīng)介紹了本發(fā)明，它的許多另外的方案、修改和變化對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)應(yīng)是顯而易見(jiàn)的。所有這些選擇方案、修改和變化都將認(rèn)為是在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1．下式的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中a、b、c和d之一代表N或NR9，其中R9為O-、-CH3或-(CH2)nCO2H，其中n是1-3，而其余的a,b,c和d基團(tuán)代表CR1或CR2；或每個(gè)a,b,c和d獨(dú)立選自CR1或CR2；每個(gè)R1和每個(gè)R2獨(dú)立選自H、鹵代、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)tR11(其中t是0,1或2)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR1、-SR11N(R75)2，其中每個(gè)R75獨(dú)立選自H和-C(O)OR11、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代、鏈炔基、鏈烯基或烷基，所述烷基或鏈烯基任選被鹵代、-OR10或-CO2R10取代；R3和R4是相同的或不同的，且各自獨(dú)立代表H、R1和R2的何取代基或者R3和R4一起代表與苯環(huán)(環(huán)Ⅲ)稠合的飽和或不飽和C5-7環(huán)；R5和R6、R7和R8各自獨(dú)立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基代芳基任選被下列基團(tuán)取代-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、-OPO3R10，或R5與R6結(jié)合代表=O或=S和/或R7與R8結(jié)合一起代表=O或=S；R10獨(dú)立代表H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、芳基、芳烷基或-NR40R42，其中R40和R42獨(dú)立代表H、芳基、烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基和鏈炔基；R11代表烷基或芳基；碳原子5和6之間的虛線代表任選的雙鍵，如此當(dāng)存在雙鍵時(shí)，A和B獨(dú)立代表-NO2、-R10、鹵代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，當(dāng)碳原子5和6之間無(wú)雙鍵存在時(shí)，A和B每個(gè)獨(dú)立代表H2、-(OR11)2、H和鹵代、二鹵代、烷基和H、(烷基)2、-H和-OC(O)R10、H和-OR10、氧代、芳基和H、=NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p是2、3或4；和n是0,1、2、3、4、5或6；T為-CO-、-SO-、-SO2或-CR30R31-，其中R30和R31獨(dú)立代表H、烷基、芳基、芳烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；和Z代表烷基、芳基、芳烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、-OR40、-SR40、-CR40R42、-NR40R42、
和
其中n、R40和R42如上定義，m是2、3、4、5、6、7或8；q為0、1或2；及R14代表H、C1-6烷基、芳烷基、雜芳基、?；?、甲酰氨基、甲酰氨基烷基、氰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、通過(guò)羧基共價(jià)連接的D-和L-氨基酸、亞氨基(imido)、亞胺酰氨基(imidamido)、氨磺?；⒒酋；?、二烷基氧膦基、N-糖基、
和-C(NHCH3)=CHNO2，前提是當(dāng)T為-SO-時(shí)，Z不是-NR40R42。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中a是N，而b、c和d是碳；A和B各自代表H2且不存在任選的雙鍵。
3．權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R4是H，而R2和R3為選自氯代和溴代的鹵代基；或R1為H,R2、R3和R4為選自氯代或溴代的鹵代基。
4．權(quán)利要求3的化合物，其中R2和R3為在環(huán)結(jié)構(gòu)的3-位和8-位；或R2、R3和R4為在環(huán)結(jié)構(gòu)的3-、8-和10-位。
5．權(quán)利要求4的化合物，其中在環(huán)結(jié)構(gòu)的3-位和8-位上R2為Br和R3為Cl；或環(huán)結(jié)構(gòu)的3-、8-和10-位上R2為Br,R3為Cl和R4為Br。
6．權(quán)利要求5的化合物，其中R5、R6、R7和R8各自為H。
7．權(quán)利要求6的化合物，其中-(CH2)n-T-Z部分連接在哌啶基環(huán)的2、3或4位上。
8．權(quán)利要求7的化合物，其中-(CH2)n-T-Z部分連接在哌啶基環(huán)的2或3位上。
9．權(quán)利要求8的化合物，其中n為0、1或2；T為-CO-和Z為-NR40R42，其中R40和R42獨(dú)立代表H、芳基、烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；或Z為
和
其中R40與上述定義相同；m為2、3或4；q為0、1或2；且R14代表H、C1-6烷基、芳烷基、雜芳基、?；⒓柞０被?、甲酰氨基烷基、氰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基亞氨基、亞胺酰氨基、氨磺?；?、磺酰基、二烷基氧膦基、N-糖基或-C(NHCH3)=CHNO2。
10．權(quán)利要求9的化合物，其中n為0,Z為-NR40R42，其中R40代表H,R42代表雜芳基烷基。
11．權(quán)利要求10的化合物，其中R40為H和R42為3-吡啶基甲基。
12．選自實(shí)施例1-54的目標(biāo)化合物中任何一個(gè)的權(quán)利要求9的化合物。
13．選自下列的權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
14．具有下式的權(quán)利要求13的化合物
異構(gòu)體A或
異構(gòu)體D3酰胺
15．抑制細(xì)胞異常生長(zhǎng)的藥用組合物，它包含有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的組合。
16．抑制細(xì)胞異常生長(zhǎng)的方法，它包括給予有效量的權(quán)利要求1的化合物。
17．權(quán)利要求16的方法，其中受抑制的細(xì)胞為表達(dá)激活的ras癌基因的腫瘤細(xì)胞。
18．權(quán)利要求16的方法，其中受抑制的細(xì)胞為胰腫瘤細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、骨髓性白血病腫瘤細(xì)胞、甲狀腺濾泡腫瘤細(xì)胞、脊髓發(fā)育不良腫瘤細(xì)胞、表皮癌腫瘤細(xì)胞、膀胱癌腫瘤細(xì)胞或結(jié)腸腫瘤細(xì)胞。
19．權(quán)利要求16的方法，其中通過(guò)抑制ras法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶從而抑制細(xì)胞的異常生長(zhǎng)。
20．權(quán)利要求16的方法，其中所述抑制針對(duì)其中Ras蛋白因除Ras基因外的其它基因致癌突變而被激活的腫瘤細(xì)胞。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式(1.0)的三環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物,其中a、b、c和d中之一代表N或NR
文檔編號(hào)C07D401/04GK1237170SQ97199599
公開(kāi)日1999年12月1日 申請(qǐng)日期1997年9月11日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月13日
發(fā)明者A·B·庫(kù)勒, A·K·馬拉姆斯, V·M·吉里雅瓦拉布漢, R·J·多爾, A·G·塔弗拉斯, F·G·恩喬羅格, J·J·巴爾德溫, J·C·雷德?tīng)?申請(qǐng)人:先靈公司