專利名稱：用作法呢基－蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的取代的苯并芳庚并吡啶的制作方法
背景1995年1月5日公開的專利申請WO95/00497在專利合作條約(PCT)下描述了抑制酶，即法呢基-蛋白轉(zhuǎn)移酶(FTase)并因此抑制癌基因蛋白Ras法呢基化的化合物。癌基因頻繁編碼信號轉(zhuǎn)導途徑的蛋白成分，導致刺激細胞生長和有絲分裂發(fā)生。在培養(yǎng)細胞中的癌基因表達導致細胞的轉(zhuǎn)化，其特征為細胞在軟瓊脂中的生長能力和缺乏非轉(zhuǎn)化細胞表現(xiàn)的接觸抑制的細胞密集灶性生長。一些癌基因的突變和/或過度表達往往與人類的癌癥有關(guān)。
為獲得轉(zhuǎn)化能力，Ras癌蛋白質(zhì)的前體必須經(jīng)受位于羧基端四肽中的半胱氨酸殘基的法呢基化作用。因而，催化這種改變的酶(即法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶)的抑制劑已表明為某些腫瘤(即其中Ras對轉(zhuǎn)化起作用的腫瘤)的抗癌劑。Ras的突變的、致癌基因的形式常常發(fā)現(xiàn)于許多人類癌癥中，最引人注目的是在超過50％的結(jié)腸癌和胰腺癌中(Kohl等，Science,Vo1.260,1834-1837,1993)。
鑒于法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的現(xiàn)實意義，對本領(lǐng)域的一個寶貴的貢獻將是用作法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的另一些化合物。本發(fā)明即提供了此種貢獻。本發(fā)明概述通過本發(fā)明的三環(huán)類化合物抑制法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶在此之前尚未有報道。因此，本發(fā)明提供使用本發(fā)明的三環(huán)類化合物抑制法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶的方法，所述化合物(ⅰ)在體外有效抑制法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶，但不抑制香葉基香葉基蛋白轉(zhuǎn)移酶Ⅰ；(ⅱ)阻斷為法呢基受體的轉(zhuǎn)化Ras形式誘導的表型改變，但不阻斷改造為香葉基香葉基受體的轉(zhuǎn)化Ras形式誘導的表型改變；(ⅲ)阻斷為法呢基受體的Ras的細胞內(nèi)加工，但不阻斷改造為香葉基香葉基受體的Ras的細胞內(nèi)加工；及(ⅳ)阻斷由轉(zhuǎn)化Ras誘導的異常細胞在培養(yǎng)物中的生長。本發(fā)明的幾種化合物已經(jīng)證實在動物模型中具有抗腫瘤活性。
本發(fā)明提供通過給予有效量的本發(fā)明化合物抑制細胞(包括轉(zhuǎn)化細胞)異常生長的方法。細胞的異常生長涉及不依賴于正常調(diào)節(jié)機制(如接觸抑制的喪失)的細胞生長。這包括下列的異常生長(1)表達激活的Ras癌基因的癌細胞(腫瘤)；(2)其中Ras蛋白因另一種基因的致癌突變而被激活的腫瘤細胞；及(3)其中出現(xiàn)異常的Ras激活的其它增生性疾病的良性和惡性細胞。
用于本權(quán)利要求的方法的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物由式1.0代表
其中a、b、c和d之一代表N或NR9，其中R9為O-、-CH3或-(C-H2)nCO2H(其中n是1-3)，而其余的a,b,c和d基團代表CR1或CR2；或a、b、c和d各自獨立選自CR1或CR2；每個R1和每個R2獨立選自H、鹵代、-CF3、-OR10(如-OCH3)、-COR10、-SR10(如-SCH3和-SCH2C6H5)、-S(O)tR11(其中t是0、1或2，如-SOCH3和-SO2CH3)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11(如-SCH2CO2CH3)、-SR11N(R75)2，其中每個R75獨立選自H和-C(O)OR11(如-S(CH2)2NHC(O)O-叔-丁基和-S(CH2)2NH2)、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代(例如，烷基取代的四唑-5-基硫代如1-甲基-四唑-5-基硫代)、鏈炔基、鏈烯基或烷基，所述烷基或鏈烯基任選被鹵素、-OR10或-CO2R10取代；R3和R4是相同的或不同的，且各自獨立代表H、R1和R2的任何一個取代基，或者R3和R4一起代表與苯環(huán)(環(huán)Ⅲ)稠合的飽和或不飽和C5-C7環(huán)；R5和R6(y=0)或R5、R6和R7(y=1)各自獨立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任選被下列基團取代-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、-OPO3R10或R5、R6和R7中之一與如下定義的R40組合一起代表-(CH2)r-(其中r是1-4)，該基團可以由低級烷基、低級烷氧基、-CF3或芳基取代，或R5與R6或R7結(jié)合代表=O或=S；R10獨立代表H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、芳基、芳烷基或NR40R42，其中R40和R42獨立代表H、芳基、烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基和鏈炔基；R11代表烷基或芳基；碳原子5和6之間的虛線表示任選的雙鍵，如此當存在雙鍵時，A和B獨立代表-NO2、-R10、鹵代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，當碳原子5和6之間無雙鍵存在時，A和B各自獨立代表H2、-(OR11)2、H和鹵代、二鹵代、烷基和H、(烷基)2、-H和-OC(O)R10、H和-OR10、氧基、芳基和H、=NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p是2,3或4；和y是0或1；n是0,1,2,3,4,5或6；T為-CO-、-SO-、-SO2或-CR30R31-，其中R30和R31獨立代表H、烷基、芳基、芳烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；Z代表烷基、芳基、芳烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、-OR40、-SR40、-CR40R42或-NR40R42(其中R40和R42如上所定義)，
其中n、R40和R42如上定義，m是2、3、4、5、6、7或8；及R14代表H、C1-6烷基、芳烷基、?；?、甲酰氨基、氰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、通過羧基共價連接的D-和L-氨基酸、亞氨基(imido)、亞胺酰氨基(imidamido)、氨磺?；?、磺酰基、二烷基氧膦基、N-糖基、
C6H5
和-C(NHCH3)=CHNO2，前提是當T為-SO-時，Z不是-NR40R42。
在式(1.0)化合物中，優(yōu)選a是N而b、c和d是碳。優(yōu)選A和B各自代表H2且不存在任選的雙鍵。還優(yōu)選R1和R4是H，而R2和R3為鹵代，優(yōu)選獨立為溴或氯。例如，R2為溴而R3為氯。這些化合物包括其中R2在3-位而R3在8-位(如3-Br和8-Cl)的化合物。
式(1.0)化合物還優(yōu)選包括其中R1是H，而R2、R3和R4為鹵代(優(yōu)選獨立選自溴或氯)的化合物。這些化合物包括其中R2在3-位，R3在7-位而R4在8-位(如3-Br、7-Br和8-Cl)的化合物。也包括其中R2在3-位，R3在8-位而R4在10-位(如3-Br、8-Cl和10-Br)的化合物。
優(yōu)選n是0。也優(yōu)選-(CH2)n-T-Z-部分連接在吡咯烷或氮雜環(huán)丁烷環(huán)的2-位上。還優(yōu)選T為-CO-和Z為-NR40R42，更優(yōu)選R40或R42中之一為H。也優(yōu)選R40為H而R42為3-吡啶基甲基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及抑制細胞異常生長的藥用組合物，該組合物包含有效量的化合物(1.0)與藥學上可接受的載體組合。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及抑制細胞(包括轉(zhuǎn)化細胞)異常生長的方法，其包括給予需要此種治療的哺乳動物(如人)有效量的化合物(1.0)。細胞的異常生長涉及不依賴于正常調(diào)節(jié)機制(如接觸抑制的喪失)的細胞生長。這包括下列的異常生長(1)表達激活的Ras癌基因的癌細胞(腫瘤)；(2)其中Ras蛋白因另一種基因的致瘤突變而被激活的腫瘤細胞；(3)其中出現(xiàn)異常的Ras激活的其它增生性疾病的良性和惡性細胞，及(4)由不同于Ras蛋白的機制激活的良性或惡性細胞。不希望受到理論的束縛，相信這些化合物可以通過阻斷G-蛋白異戊二烯化而抑制G-蛋白(如rasp21)的功能而起作用，從而使它們用于治療增生性疾病如腫瘤生長和癌癥，或者通過抑制ras法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶而起作用，從而使它們發(fā)揮針對ras轉(zhuǎn)化細胞的抗增生活性。
被抑制的細胞可以是表達激活的ras癌基因的腫瘤細胞。例如，可被抑制的細胞類型包括胰腫瘤細胞、肺癌細胞、骨髓性白血病腫瘤細胞、甲狀腺濾泡腫瘤細胞、脊髓發(fā)育不良腫瘤細胞、表皮癌腫瘤細胞、膀胱癌腫瘤細胞或結(jié)腸腫瘤細胞。通過用化合物(1.0)處理以抑制ras法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶也可以抑制細胞的異常生長。對其中所述Ras蛋白因為基因(不是Ras基因)致癌突變而被激活的腫瘤細胞也有抑制作用。此外，化合物(1.0)還可以抑制由不是Ras蛋白的蛋白激活的腫瘤細胞。
本發(fā)明也提供通過給予需要此治療的哺乳動物(如人)有效量的化合物(1.0)抑制腫瘤生長的方法。具體地講，本發(fā)明提供通過給予有效量的上述化合物來抑制表達激活的Ras癌基因的腫瘤生長的方法。可被抑制的腫瘤的例子包括(但不限于)肺癌(如肺腺癌)、胰癌(如胰腺癌像外分泌性的胰腺癌)、結(jié)腸癌(如結(jié)腸直腸癌像結(jié)腸腺癌和結(jié)腸癌)、骨髓性白血病(如急性骨髓性白血病(AML)、甲狀腺濾泡癌、脊髓發(fā)育不良綜合征(MDS)、膀胱癌和表皮癌。
相信本發(fā)明也提供通過給予需要此治療的哺乳動物(如人)本文所述的有效量的羰基哌嗪基和哌啶基化合物(1.0)抑制某些良性和惡性增生性疾病的方法，在這些增生性疾病中，Ras蛋白因其它基因的致癌突變而被異常激活，即所述Ras基因本身不被突變激活成為致癌形式。例如，通過本文所述的羰基哌嗪基和哌啶基化合物(1.0)可以抑制良性增生性紊亂神經(jīng)纖維瘤病或其中Ras因酪氨酸激酶癌基因(如neu、src、abl、lck和fyn)而被激活的腫瘤。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及通過給予哺乳動物，尤其是人有效量的化合物(1.0)抑制ras法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶和癌基因蛋白Ras的法呢基化作用的方法。給予患者本發(fā)明化合物以抑制法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶可用于治療上述癌癥。
本發(fā)明詳述本文涉及的下列溶劑和試劑用縮寫表示為四氫呋喃(THF)；乙醇(EtOH)；甲醇(MeOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；1-羥基苯并三唑(HOBT)；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DEC)；二甲基亞砜(DMSO)；乙酸(HOAc或AcOH)；4-甲基嗎啉(NMM)；二甲基氨基吡啶(DMAP)；和二甲氧基乙烷(DME)；叔-丁氧基羰基(BOC)；乙?；?OAc)。除非另外指明，本文使用的下列術(shù)語如下定義
或
-表示純的異構(gòu)體；
-當連接于星號(*)標記的碳原子上時，表示分離的異構(gòu)體，它的立體化學未能確立；
-表示外消旋混合物；M+-代表質(zhì)譜中分子的分子離子；MH+-代表質(zhì)譜中分子的分子離子加氫；PMR或NMR指質(zhì)子磁共振光譜或核磁共振光譜，它們的術(shù)語是可互換的；Bu-代表丁基；Et-代表乙基；Me-代表甲基；Ph-代表苯基；苯并三唑-1-基氧基代表
1-甲基-四唑-5-基硫代代表
?；?式-COR15的部分，其中R15代表H、C1-6烷基、芳基、芳烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基烷基；烷基-(包括烷氧基、烷氨基和二烷基氨基的烷基部分)-代表直鏈和支鏈碳鏈并含有1-20個碳原子，優(yōu)選1-6個碳原子(如C1-6烷基)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、己基等；其中所述烷基和所述C1-6烷基可以任選和獨立地由一個、兩個、三個或多個下列的基團取代鹵代、烷基、芳基、烷氧基、氨基(-NH2)、烷基氨基、氰基(-CN)、-CF3、二烷基氨基、羥基、氧代(=O)、苯氧基、-OCF3、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-NCOR10或-COOR10。
烷氧基-通過氧原子與鄰近的結(jié)構(gòu)單元共價連接的1-20個碳原子的烷基部分，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等；其中所述烷氧基可以任選且獨立地由一個、兩個、三個或多個下列的基團取代鹵代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羥基、氧代、苯氧基、-OCF3、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；烷氧基羰基-代表通過氧原子與羰基部分(-CO-)共價連接的如上定義的烷氧基部分，例如，-COOCH3、-COOCH2CH3和-COOC(CH3)3；鏈烯基-代表具有至少一個碳-碳雙鍵且含有2-12個碳原子(優(yōu)選2-6個碳原子，并最優(yōu)選3-6個碳原子)的直鏈和支鏈碳鏈；其中所述鏈烯基可以任選且獨立地由一個、兩個、三個或多個下列的基團取代鹵代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羥基、氧代、苯氧基、-OCF3、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；鏈炔基-代表具有至少一個碳-碳三鍵且含有2-12個碳原子(優(yōu)選2-6個碳原子)的直鏈和支鏈碳鏈；其中所述鏈炔基可以任選且獨立地由一個、兩個、三個或多個下列的基團取代鹵代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羥基、氧代、苯氧基、-OCF3、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；氨基酸-指具有氨基(-NH2)和羧基(-COOH)的有機化合物。代表性的氨基酸包括甘氨酸、絲氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、S-甲基蛋氨酸和組氨酸；芳基(包括芳烷基的芳基部分)-代表含有6-15個碳原子并具有至少一個芳環(huán)(如芳基是苯基)的碳環(huán)基，其中所述芳基可以任選與芳基、環(huán)烷基、雜芳基、或雜環(huán)烷基環(huán)稠合；及其中所述芳基和/或所述稠合環(huán)上的任何可取代的碳原子和氮原子可以任選和獨立地由一個、兩個、三個或多個下列的基團取代鹵代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羥基、氧代、苯氧基、-OCF3、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；芳烷基-代表如上定義的烷基，其中所述烷基部分的一個或多個氫原子已由一個或多個芳基取代；其中所述芳烷基可以任選和獨立地由一個、兩個、三個或多個下列的基團取代鹵素、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羥基、氧代、苯氧基、-OCF3、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；代表性的芳烷基包括芐基和二苯基甲基；芳烷基氧基-代表通過氧原子與鄰近的結(jié)構(gòu)單元共價連接的如上定義的芳烷基；例如，苯基甲氧基和苯基乙氧基；芳烷氧基羰基-代表通過氧原子與羰基部分(-CO-)共價連接的如上定義的芳烷氧基，例如，-COOCH2C6H5和-COOCH2CH2C6H5；甲酰氨基-代表式-CONH2或-CONR40R42的部分；環(huán)烷基-代表3-20個碳原子，優(yōu)選3-7個碳原子的支鏈或非支鏈的飽和碳環(huán)，其中所述環(huán)烷基可以任選且獨立地由一個、兩個、三個或多個下列的基團取代鹵代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羥基、氧代、苯氧基、-OCF3、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；環(huán)烷基烷基-代表如上定義的烷基，其中所述烷基部分的一個或多個氫原子已由一個或多個環(huán)烷基取代；其中所述環(huán)烷基烷基可以任選和獨立地由一個、兩個、三個或多個下列的基團取代鹵代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羥基、氧代、苯氧基、-OCF3、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；鹵代-代表氟、氯、溴和碘；雜烷基-代表被1-3個選自-O-、-S-和-N-的雜原子間斷的含有1-20個碳原子，優(yōu)選1-6個碳原子的直鏈和支鏈碳鏈，其中所述雜烷基鏈上的任何可取代的碳和氮原子可以任選且獨立地由一個、兩個、三個或多個下列的基團取代鹵代、C1-6烷基、芳基、氰基、羥基、烷氧基、氧代、苯氧基、-CF3、-OCF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10或-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；雜芳基-代表具有至少一個選自氧、硫和氮的雜原子的環(huán)基，所述雜原子間斷碳環(huán)結(jié)構(gòu)且具有足夠的離域pi電子數(shù)以提供芳族特性，所述芳族雜環(huán)基含有2-14個碳原子，其中所述雜芳基可任選與一個或多個芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)稠合；及其中所述雜芳基和/或所述稠合環(huán)上的任何可取代的碳原子或氮原子可以任選且獨立地由一個、兩個、三個或多個下列的基團取代鹵代、C1-6烷基、芳基、氰基、羥基、烷氧基、氧代、苯氧基、-CF3、-OCF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10或-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10。代表性的雜芳基可以包括，例如呋喃基、咪唑基、嘧啶基、三唑基、2-,3-或4-吡啶基或2-,3-或4-吡啶基N-氧化物，其中吡啶基N-氧化物可用下式表示為
或
雜芳烷基-代表如上定義的烷基，其中一個或多個氫原子由一個或多個雜芳基取代；其中所述雜芳基烷基可以任選且獨立地由一個、兩個、三個或多個下列的基團取代鹵代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羥基、氧代、苯氧基、-OCF3、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；如2-,3-或4-吡啶基甲基或2-,3-或4-吡啶基甲基N-氧化物；雜環(huán)烷基-代表含有3-15個碳原子，優(yōu)選4-6個碳原子的飽和(支鏈或非支鏈)碳環(huán)，所述碳環(huán)被1-3個選自-O-、-S-和-N-的雜原子間斷，其中所述環(huán)可任選含有一個或兩個不影響該環(huán)芳族特性的不飽和鍵，及其中所述環(huán)上的任何可取代的碳原子和氮原子可以任選且獨立地由一個、兩個、三個或多個下列的基團取代鹵代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羥基、氧代、苯氧基、-OCF3、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10。
代表性的雜環(huán)烷基可包括2-或3-四氫呋喃基、2-或3-四氫噻吩基、1-,2-,3-或4-哌啶基、2-或3-吡咯烷基、1-,2-或3-哌嗪基、2-或4-二氧六環(huán)基、
其中t是0,1或2；嗎啉基，雜環(huán)烷基烷基-代表如上定義的烷基，其中一個或多個氫原子已由一個或多個雜環(huán)烷基取代；其中所述環(huán)可任選含有一個或兩個不影響該環(huán)芳族特性的不飽和鍵，及其中所述雜環(huán)烷基烷基可以任選且獨立地由一個、兩個、三個或多個下列的基團取代鹵代、烷基、芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、-CF3、二烷基氨基、羥基、氧代、苯氧基、-OCF3、雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-NHSO2R10、-SO2NHR10、-SO2R10、-SOR10、-SR10、-NHSO2、-NO2、-CONR10、-NCOR10或-COOR10；亞氫基-代表下式的部分
其中R50代表H、氰基、芳基、-SO2NH2、-SO2NR40R42和甲酰氨基，R51代表芳基和芳氧基。代表性的亞氨基可包括例如
亞胺酰氨基-代表下式的部分
其中R55代表H、氰基、-SO2NH2、-SO2NR40R42、甲酰氨基，羥基和烷氧基。代表性的亞胺酰氨基可包括例如
和
N-糖基-代表吡喃糖基或呋喃糖基的單糖。代表性的N-糖基包括(N→1)-四-O-乙?；?D-葡糖基、(N→1)-四-O-乙?；?D-半乳糖基和(N→1)-三-O-乙?；?D-核糖基，如
D-葡糖基
D-半乳糖基和
D-核糖基1-氨基-2-硝基乙烯基代表下式-C(NHCH3)=CHNO2；二烷基氧膦基-代表與兩個烷基部分共價連接的膦(-PO)部分。代表性的二烷基氧膦基為-PO(CH3)2。
氨磺酰基-代表式-SO2R60部分，其中R60代表氨基、烷基氨基和二烷基氨基。代表性的氨磺?；砂?，例如-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2。
磺酰基-代表式-SO2R60部分，其中R60代表烷基、芳基和芳烷基。代表性的磺?；砂?，例如-SO2CH3、-SO2C6H5、-SO2C6H4CH3和-SO2CH2C6H5。
所述取代基R1、R2、R3和R4的位置根據(jù)下面的編碼環(huán)結(jié)構(gòu)進行參照
本發(fā)明的一些化合物可以以不同的立體異構(gòu)體形式(如對映體和非對映體)存在。本發(fā)明考慮了所有此類純形式和混合物的立體異構(gòu)體，包括外消旋混合物。例如，11位的碳原子可以為S或R立體構(gòu)型。而且，連接于C-11位上的吡咯烷(y=1)的C-2和C-3位上的碳原子或者氮雜環(huán)丁烷部分(y=0)C-2位上的碳原子也可以為S或R立體構(gòu)型。
某些三環(huán)化合物，例如具有羧基或酚羥基的三環(huán)化合物應(yīng)具有酸性。這些化合物可以形成藥學上可接受的鹽。此類鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、金鹽和銀鹽。也考慮了與藥學上可接受的胺如氨、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的鹽。
某些堿性的三環(huán)化合物也可形成藥學上可接受的鹽，如酸加成鹽。例如，吡啶-氮原子可與強酸形成鹽，而具有堿性取代基如氨基的化合物也可與弱酸形成鹽。適合形成鹽的酸的例子為鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸和其它本領(lǐng)域熟知的無機酸和羧酸。通過常規(guī)的方法使游離堿形式與足量的所需酸接觸產(chǎn)生鹽來制備所述鹽。通過用適當?shù)膲A的稀釋水溶液，如稀氫氧化鈉、碳酸鉀、氨和碳酸氫鈉水溶液處理所述鹽可以再生成所述游離堿形式。這些游離堿的形式在某些物理性質(zhì)，如在極性溶劑中的溶解度方面與它們各自的鹽形式有些不同，但對本發(fā)明的目的而言，所述酸和堿的鹽與它們各自的游離堿形式卻是等同的。
所有這些酸和堿的鹽均可作為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學上可接受的鹽，且對于本發(fā)明的目的而言，認為所有的酸和堿的鹽與相應(yīng)化合物的游離形式是等同的。
本發(fā)明化合物可以根據(jù)以下流程1制備流程1
其中L代表離去基團如鹵代，優(yōu)選氯代或如鄰-甲苯磺?；袜?甲磺?；碾x去基團；虛線代表單或雙鍵；及a、b、c、d、A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、T和Z如上所定義。
參照流程1，在適當?shù)膲A和任選非質(zhì)子傳遞溶劑存在下，在有效產(chǎn)生式(5.0)化合物的用量和條件下，通過使式(3.0)化合物與鹵化劑或磺?；噭┓磻?yīng)可以制備式(5.0)化合物。適合的的堿包括有機堿如吡啶和三乙胺，或堿金屬和堿土金屬的無機堿包括碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸鉀和碳酸銫，氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀，氫化物如氫化鈉或氫化鉀，及叔-丁醇鈉，優(yōu)選氫化鈉。適宜的非質(zhì)子傳遞溶劑包括醚、DMF、DMSO、THF、DME及其混合物，優(yōu)選DMF。優(yōu)選鹵化劑為氯化劑，如亞硫酰氯?；酋；噭┛梢詾榛酋Ｂ取⒓谆酋Ｂ然蚣妆交酋Ｂ?。鹵化劑或磺?；噭┑挠昧靠蔀榧s1-約10摩爾/每摩爾式(3.0)化合物。溫度可為0℃-50℃或為反應(yīng)混合物的回流溫度。
在適宜的堿和任選非質(zhì)子傳遞溶劑(如上述的那些)存在下，通過式(5.0)化合物與的適當取代的式(7.0)吡咯烷或氮雜環(huán)丁烷化合物的反應(yīng)得到式(1.0)化合物可以制備所需的式(1.0)的三環(huán)哌啶基化合物。式(7.0)的取代的吡咯烷或氮雜環(huán)丁烷基化合物對式(5.0)化合物的用量可為約1-約10摩爾/每摩爾式(5.0)化合物。溫度范圍可為約室溫至約80℃。
采用常規(guī)的方法，例如用有機溶劑從水中提取反應(yīng)混合物，蒸發(fā)有機溶劑，接著經(jīng)硅膠或其它適合的層析介質(zhì)進行層析可以由反應(yīng)混合物中分離式(1.0)的三環(huán)類化合物。
根據(jù)流程2可以制備其中T=-CO-和Z=-NR40R42的式(1.0)化合物，其中R40和R42如上所定義(如酰胺)。
流程2
其中L代表離去基團，優(yōu)選氯代；虛線代表單或雙鍵；及a、b、c、d、A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6、R7、R11、R40、R42、m和n如上所定義。
參照流程2，在適當?shù)膲A和任選非質(zhì)子傳遞溶劑存在下，在有效產(chǎn)生式(8.0)化合物的用量和條件下，通過式(5.0)化合物與式(7.5)的哌啶基羧酸酯的反應(yīng)可以制備式(8.0)的化合物。適合的堿和非質(zhì)子傳遞溶劑如前面所描述。式(7.5)化合物的用量可以為約1-約10摩爾/每摩爾式(5.0)化合物。溫度范圍可為室溫至約80℃?？扇缟衔乃龇蛛x式(8.0)化合物。
通過用過量的酸或堿水解羧酸酯(8.0)可以制備式(8.5)的羧酸化合物。適合的酸包括無機酸、有機酸或其混合物。無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸等。有機酸包括乙酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、酒石酸、甲磺酸和芳基磺酸。在此之前已描述適合的堿，如在含水醇中的氫氧化鈉或氫氧化鋰。溫度范圍可為約0℃-約100℃。
在堿和有效產(chǎn)生式(1.1)酰胺化合物的適宜的非質(zhì)子傳遞溶劑存在下，通過使式(8.5)化合物與式(9.0)的適合的胺反應(yīng)可以制備所需的式(1.1)的酰胺化合物。適合的堿和非質(zhì)子傳遞溶劑如前面所描述。胺(9.0)的用量范圍可為約1-約10摩爾/每摩爾羧酸(8.5)。溫度范圍可為0℃-100℃。可如上文所述分離式(1.1)化合物。
用下面的實施例來示范說明本發(fā)明化合物及其制備的原料，這些不應(yīng)構(gòu)成對本公開范圍的限制。
實施例1步驟A.1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-2-吡咯烷甲酯
將3-溴代-8,11-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶(1.05g,3.06mmol)、脯氨酸甲酯鹽酸鹽(1.52g,9.18mmol)和N-甲基嗎啉(1.85g,18.32mmol)在DMF(15ml)中的混合物于85℃加熱過夜。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至干燥，用二氯甲烷(100ml)提取，用水(2×100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥有機提取物并蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生油狀殘留物。該油狀殘留物經(jīng)硅膠柱快速層析，用己烷-15％乙酸乙酯洗脫得到0.78g泡沫狀標題化合物。部分PMR(CDCl3,200MHz),8.3(s,1H),7.5(d,1H),7-7.2(m,3H),4.5(s,1H),3.2(s,3H).
步驟B.1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基甲基)2-吡咯烷甲酰胺
將實施例1步驟A的標題化合物(0.43g,9.1mmol)和3-氨基甲基吡啶(0.196g,18.12mmol)于130℃加熱過夜。殘留物經(jīng)硅膠柱快速層析，用二氯甲烷-3％(甲醇-10％濃氫氧化銨)洗脫，分離得到標題化合物異構(gòu)體A,0.062g，質(zhì)譜.MH+513(FAB)；部分PMR(CDCl3,200MHz),8.45(d,1H),8.4(s,1H),8.3(s,1H),7-7.4(m,6H),4.68(s,1H)FPTIC50=0.059μM。異構(gòu)體B,0.042g，質(zhì)譜.MH+513(FAB)；部分PMR(CDCl3,200MHz),8.55(d,1H),8.4(s,1H),8.35(s,1H),6.8-7.6(m,6H)。FPT IC50=0.14μM.
實施例2步驟A.1-(3,10-二溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-2-吡咯烷甲酯
將3,10-二溴代-8,11-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶(0.5g,1.18mmol)、脯氨酸甲酯鹽酸鹽(0.59g,3.55mmol)和N-甲基嗎啉(0.72g,7.11mmol)在DMF(10ml)中的混合物于85℃加熱1小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干燥，用二氯甲烷(100ml)提取，用水(2×100ml)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機提取物并蒸發(fā)溶劑，留下油狀殘留物，該油狀殘留物經(jīng)硅膠柱快速層析，用己烷-15％乙酸乙酯洗脫得到0.43g泡沫狀標題化合物。部分PMR(CDCl3,200MHz),8.4(d,1H),7.45(d,1H),7.4(d,1H),7.12(d,1H),5.56(s,1H),5.01(m,1H),3.55(m,1H),3.23(s,3H)。
步驟B.1-(3,10-二溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基甲基)2-吡咯烷甲酰胺
將實施例2步驟A的化合物(0.36g)溶解于乙醇(10ml)中并于80℃與1N氫氧化鋰(4ml含水溶液)一起加熱過夜。用1N鹽酸將pH調(diào)至4，蒸發(fā)該溶液至干燥。將該產(chǎn)物溶于DMF(10ml)和NMM(0.32ml)中，加入HOBT(0.187g)、DEC(0.265g)和3-氨基甲基吡啶(0.16ml)。攪拌反應(yīng)混合物過周末，蒸發(fā)至干燥，殘留物用二氯甲烷(100ml)提取，用鹽水(2×100ml)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機提取物，蒸發(fā)至干燥，在ChiralpakAD HPLC分析手性柱(涂在10μM硅膠基質(zhì)上的直鏈淀粉三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯，Chiral Technologies,Exton,Pennsylvania))上層析，用80％己烷/異丙醇(含0.25％二乙胺)洗脫得到標題化合物異構(gòu)體A(0.124g)，為泡沫物，質(zhì)譜MH+591(FAB)；部分PMR(CDCl3,400MHz),8.58(d,1H),8.45(s,2H),8.3(s,1H),7.55(s,1H),7.45(m,2H),7.28(m,2H),6.82(s,1H),6.81(t,1H),5.72(s,1H)。FPT抑制15％在0.3μM下。異構(gòu)體B,0.165g,質(zhì)譜MH+591，部分PMR(CDCl3,400MHz),8.59(d,1H),8.4(m,2H),7.48(s,1H),7.35(m,1H),7.1-7.3(m,3H),6.9(t,1H),5.6(s,1H)。FPTIC50=0.0052μM。
實施例3步驟A．1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-2-氮雜環(huán)丁烷甲酯
將3-溴代-8,11-二氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶(1.05g,3.06mmol)、氮雜環(huán)丁烷乙酯鹽酸鹽(1.52g,6.02mmol)和N-甲基嗎啉(1.85g,18.32mmol)在DMF(15ml)中的混合物于85℃加熱過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干燥，用二氯甲烷(100ml)提取，用水(2×100ml)洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機提取物并蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生油狀殘留物，該油狀殘留物經(jīng)硅膠柱快速層析，用己烷-15％乙酸乙酯洗脫得到0.72g泡沫狀標題化合物。部分PMR(CDCl3,200MHz),8.3(s,1H),7.5(d,1H),7-7.2(m,3H),4.5(s,1H),3.2(s,3H)。
步驟B．1-(3-溴代-8-氯代-6,11-二氫-5H-苯并[5,6]芳庚并[1,2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基甲基)2-氮雜環(huán)丁烷甲酰胺
將實施例3步驟A的化合物(0.7g)溶解于乙醇(10ml)中并于80℃與1N氫氧化鋰(3ml含水溶液)加熱過夜。用1N鹽酸將pH調(diào)至4,蒸發(fā)該溶液至干燥。將產(chǎn)物溶于DMF(10ml)和NMM(0.32ml)中，加入HOBT(0.187g)、DEC(0.265g)和3-氨基甲基吡啶(0.16ml)。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物中過周末，蒸發(fā)至干燥，殘留物用二氯甲烷(100ml)提取，用鹽水(2×100ml)洗滌有機提取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干燥，產(chǎn)物在ChiralpakAD HPLC分析手性柱上用80％己烷/異丙醇(含0.25％二乙胺)洗脫得到標題化合物異構(gòu)體A(0.113g)，為泡沫物，質(zhì)譜MH+494(FAB)；部分PMR(CDCl3,400MHz),8.58(d,1H),8.45(s,2H),8.3(s,1H),7.55(s,1H),7.45(m,2H),7.28(m,2H),6.82(s,1H),6.81(t,1H),5.72(s,1H)。FPT IC50=1.05μM。異構(gòu)體B(0.148g)為泡沫物，質(zhì)譜MH+499，部分PMR(CDCl3,400MHz),8.59(d,1H),8.4(m,2H),7.48(s,1H),7.35(m,1H),7.1-7.3(m,3H),6.9(t,1H),5.6(s,1H)FPT抑制17％在0.1μM下。原料的制備通過以下制備性的實施例來示范說明用于制備本發(fā)明化合物的原料，這些例子不應(yīng)構(gòu)成對本公開內(nèi)容范圍的限制。用作原料的三環(huán)類化合物(3.0)和取代的哌啶基化合物(7.0)是本領(lǐng)域熟知的且/或可以采用已知的方法，如在美國專利5089496、5151423、4454143、4355036,PCT/US94/11390(WO95/10514)、PCT/US94/11391(WO95/10515)、PCT/US94/11392(WO95/10516)；Stanley R.Sandler和Wolf Karo,Organic Functional Group Preparations,2nd Edition,Academic Press,Inc.,San Diego,Califomia,Vol.1-3,(1983)；J March,Advanced Organic Chemistry,Reactions&Mechanisms,and Strucmre,3rd Edition,John Wiley&Sons,New York,1346pp.(1985)；A.J.Boulton和A.Mckllop(Eds.),Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Volume7,Four Membered Rings With One Nitrogen Atom,PergamonPress,Elmsford,New York,(1960-1985)；A.J.Boulton和A.Mckillop(Eds.),Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Volume4,Part3,FiveMembered Rings With One Nitrogen Atom,Pergamon Press,Elmsford,New York,(1960-1985)；J.Am.Chem.Soc.80,pg.970(1958)；JOC33,3637(1968)；Tetra.Letters,pp.381-382(1995)；Helvetics.Chem.Acta,59(6),pp.1917-24(1976)；及J.Med.Chem.,33,71-77(1990)中所述方法制備。也可以如在共同未決的U.S．申請系列08/410187號(1995年3月24日遞交)、共同未決的U.S．申請系列08/577951號(1995年12月22日遞交)和共同未決的U.S．申請系列08/615760號(1996年3月13日遞交)中所述制備原料，這些公開的內(nèi)容結(jié)合在此作為參考。本發(fā)明范圍內(nèi)的其它機理過程和類似結(jié)構(gòu)對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。
例如，按照上文引用的參考文獻和/或其它的已知技術(shù)所述方法，通過先制備用必需的2-或3-(CH2)nCOZ部分，及任何任選的-R5、-R6、-R7和/或-R8部分一同取代的吡咯(pyrole)化合物可以制備其中T=-CO-的式(7.0)吡咯烷化合物。接著采用常規(guī)的還原方法可以還原2-或3-取代的的吡咯化合物。藥物劑型實施例實施例A-片劑
制備方法使序號1和2的成分在適合的混合器中混合10-15分鐘。將與序號3成分的混合物制粒。如果需要可通過粗篩(如1/4”,0.63cm)磨碎濕顆粒。干燥濕顆粒。如果需要，過篩干燥的顆粒并將其與序號4的成分混合10-15分鐘。加入序號5的成分并混合1-3分鐘。在合適的壓片機上將該混合物壓片成適當?shù)拇笮『椭亓俊?br> 實施例B-膠囊
制備方法將序號1、2和3的成分在適合的混合器中混合10-15分鐘。加入序號4的成分并混合1-3分鐘。在合適的膠囊填充機上將該混合物填入兩節(jié)的硬明膠膠囊中。
盡管結(jié)合以上提出的具體的實施方案已經(jīng)介紹了本發(fā)明，它的許多選擇方案、修改和變化對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說應(yīng)是顯而易見的。所有這些選擇方案、修改和變化都將認為是在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1．下式的化合物
或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中a、b、c和d之一代表N或NR9，其中R9為O-、-CH3或-(CH2)nCO2H,其中n是1-3，而其余的a、b、c和d基團代表CR1或CR2；或每個a、b、c和d獨立選自CR1或CR2；每個R1和每個R2獨立選自H、鹵代、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)tR11(其中t是0、1或2)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11、-SR11N(R75)2，其中每個R75獨立選自H和-C(O)OR11、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代、鏈炔基、鏈烯基或烷基，所述烷基或鏈烯基任選被鹵代、-OR10或-CO2R10取代；R3和R4是相同的或不同的，且各自獨立代表H、R1和R2的任何一個取代基或R3和R4一起代表與苯環(huán)(環(huán)Ⅲ)稠合的飽和或不飽和C5-7稠環(huán)；R5和R6(y=0)或R5、R6和R7(y=1)各自獨立代表H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任選被下列基團取代-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、-OPO3R10或R5、R6和R7中之一與如下定義的R40組合代表-(CH2)r-，其中r是1-4，該基團可以由低級烷基、低級烷氧基、-CF3或芳基取代，或R5與R6或R7結(jié)合代表=O或=S；R10獨立代表H、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、芳基、芳烷基或NR40R42，其中R40和R42獨立代表H、芳基、烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基和鏈炔基；R11代表烷基或芳基；碳原子5和6之間的虛線代表任選的雙鍵，如此當存在雙鍵時，A和B獨立代表-NO2、-R10、鹵代、-OR11、-OCO2R11或-OC(O)R10，當碳原子5和6之間無雙鍵存在時，A和B每個獨立代表H2、-(OR11)2、H和鹵代、二鹵代、烷基和H、(烷基)2、-H和-OC(O)R10、H和-OR10、氧代、芳基和H、=NOR10或-O-(CH2)p-O-，其中p是2,3或4；和y是0或1；n是0、1、2、3、4、5或6；T為-CO-、-SO-、-SO2或-CR30R31-，其中R30和R31獨立代表H、烷基、芳基、芳烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；和Z代表烷基、芳基、芳烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、-OR40、-SR40、-CR40R42、-NR40R42,
其中n、R40和R42如上定義，m是2、3、4、5、6、7或8；及R14代表H、C1-6烷基、芳烷基、?；?、甲酰氨基、氰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、通過羧基共價連接的D-和L-氨基酸、亞氨基、亞胺酰氨基(imidamido)、氨磺?；?、磺?；?、二烷基氧膦基、N-糖基、
C6H5
和-C(NHCH3)=CHNO2，前提是當T為-SO-時，Z不是-NR40R42。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中a是N，而b、c和d是碳；A和B各自代表H2且不存在任選的雙鍵。
3．權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R4是H而R2和R3為選自氯代和溴代的鹵代基，或R1是H而R2、R3和R4是選自氯代和溴代的鹵代基。
4．權(quán)利要求2的化合物，其中R2為在3-位的鹵代而R3為在8-位的鹵代。
5．權(quán)利要求2的化合物，其中其中R2為在3-位的溴而R3為在8-位的氯。
6．權(quán)利要求2的化合物，其中R1是H，而R2、R3和R4為選自氯代和溴代的鹵代。
7．權(quán)利要求2的化合物，其中R2為在3-位的鹵代，R3為在8-位的鹵代而R4為在10-位的鹵代。
8．權(quán)利要求2的化合物，其中R2為在3-位的溴代，R3為在8-位的氯代而R4為在10-位的溴代。
9．權(quán)利要求3的化合物，其中-(CH2)n-T-Z-部分連接在吡咯烷(y=1)或氮雜環(huán)丁烷環(huán)(y=0)的2-位上。
10．權(quán)利要求9的化合物，其中n是0,T為-CO-而Z為-NR40R42。
11．權(quán)利要求10的化合物，其中R40為H，而R42為3-吡啶基甲基。
12．選自實施例1-3中任何一個的權(quán)利要求1的化合物。
13．權(quán)利要求12的化合物選自下列的化合物或其藥學上可接受的鹽
14．具有下式的權(quán)利要求13的化合物
15．制細胞異常生長的藥用組合物，其包括有效量的權(quán)利要求1的化合物與藥學上可接受的載體的組合。
16．抑制細胞異常生長的方法，其包括給予有效量的權(quán)利要求1的化合物。
17．權(quán)利要求16的方法，其中受抑制的細胞為表達激活的ras癌基因的癌細胞．
18．權(quán)利要求16的方法，其中受抑制的細胞為胰腫瘤細胞、肺癌細胞、骨髓性白血病腫瘤細胞、甲狀腺濾泡腫瘤細胞、脊髓發(fā)育不良腫瘤細胞、表皮癌腫瘤細胞、膀胱癌腫瘤細胞或結(jié)腸腫瘤細胞。
19．權(quán)利要求16的方法，其中通過抑制ras法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)生對細胞異常生長的抑制。
20．權(quán)利要求16的方法，其中所述抑制針對其中Ras蛋白因為除Ras基因外的其它基因致癌突變而被激活的腫瘤細胞。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(1.0)的三環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物,其中:a、b、c和d中之一代表N或NR
文檔編號C07D401/14GK1236365SQ97199528
公開日1999年11月24日 申請日期1997年9月11日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月13日
發(fā)明者D·F·拉恩, A·B·庫珀, A·K·馬拉姆斯, R·J·多爾, F·G·尼奧羅格, A·G·塔韋拉斯 申請人:先靈公司