專利名稱：α－芳基乙醇不對(duì)稱羰基化制備(S)－α－芳基丙酸及其甲酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種α-芳基乙醇不對(duì)稱羰基化制備(S)-α-芳基丙酸及其甲酯的方法。
(S)-α-芳基丙酸是一類性能優(yōu)良的解熱、鎮(zhèn)痛、消炎藥，如萘普生、布洛芬、氟布芬等。由于(R)-α-芳基丙酸的毒副作用或無效性，臨床要求(S)-α-芳基丙酸的成分應(yīng)大于98％以上，如萘普生。目前工業(yè)生產(chǎn)主要采用重排法或Darzens法首先制成α-芳基丙酸消旋體，然后經(jīng)拆分后得到(S)-α-芳基丙酸。已公開的專利方法如U.S.3,758,544；U.S.3,873,597；U.S.3,960,957；G.B.2,098,981及中國(guó)專利CN86100855等是這些方法的代表，它們的共同特點(diǎn)是路線長(zhǎng)，化學(xué)總收率低，產(chǎn)品需拆分才能得到(S)-α-芳基丙酸。
本申請(qǐng)人已申請(qǐng)的專利(申請(qǐng)?zhí)?7115892.4)公開了一種羰化法制備萘普生甲酯及(S)-(+)-萘普生甲酯的方法。該方法以鈀-銅-膦-酸原位制成的催化劑體系為其特征，但由于鈀催化劑前體(PdCl2)在反應(yīng)體系中溶解度差，固反應(yīng)誘導(dǎo)期長(zhǎng)，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，所需的膦配體或手性膦配體要大大過量才能保證催化劑的誘導(dǎo)活性。而且更重要的是以此原位所制的手性催化劑其不對(duì)稱誘導(dǎo)活性較差(≤40％e.e.)。
1984年，武田真等人報(bào)道了α-(6’-甲氧基-2’-萘)丙酸(dl-萘普生)的合成方法(JP昭59-95239)。在鹽酸及CO存在下，PdCl2-PPh3催化劑體系原位催化α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇羰化得到α-(6’-甲氧基-2’-萘)丙酸，化學(xué)收率93.1％。1988年，美國(guó)赫希斯特公司在中國(guó)申請(qǐng)了一項(xiàng)制備布洛芬消旋體的專利(專利號(hào)為CN 88 102150A)。該專利使用PdCl2(PPh3)2/HCl體系，在反應(yīng)溫度為70～150℃和反應(yīng)壓力為4～20MPa條件下，α-對(duì)異丁基苯乙醇羰基化制備布洛芬消旋體，α-對(duì)異丁基苯乙醇轉(zhuǎn)化率為97％，布洛芬消旋體選擇性為89％。G.N.Mott等人報(bào)道了PdCl2-PPh3-HCl原位催化劑體系催化α-對(duì)異丁基苯乙醇羰化合成布洛芬消旋體，化學(xué)收率56.9％(EP 0337803,1989；EP 0338852,1989)。上野貴史等人用RhCl3-PPh3-HCl-KI組成的原位催化劑體系催化α-對(duì)異丁基苯乙醇羰化合成布洛芬消旋體，化學(xué)收率提要到87.8％(JP 2-164841,1990)。但這些方法都在鹽酸等強(qiáng)無機(jī)酸中進(jìn)行，對(duì)普通反應(yīng)設(shè)備容易造成腐蝕，而特殊設(shè)備的高前期投入與消旋體產(chǎn)品的低利潤(rùn)使這些路線不會(huì)受到工業(yè)界的支持。
通過不對(duì)稱催化方法合成光學(xué)純?chǔ)?芳基丙酸既具有價(jià)格優(yōu)勢(shì)及工業(yè)生產(chǎn)前景，又具有難度和挑戰(zhàn)性。其中，2-(6’-甲氧基-2’-萘)丙烯酸不對(duì)稱氫化制萘普生的方法不失為一種好方法，但原料2-(6’-甲氧基-2’-萘)丙烯酸的工業(yè)化生產(chǎn)一直是困擾該路線的一大障礙(Organometallics,1993,12,1467；CN1077188A；U.S.Pat.5304524)。烯烴不對(duì)稱氫甲酰化、不對(duì)稱氫酯基化雖已得到80％以上e.e.值的α-芳基丙酸產(chǎn)品(Tetrahedron:Asymmetry,1992,3(2),163；U.S.Pat.5315028)，但烯烴原料不易大量制備。
本發(fā)明的目的在于提供一條有效的(S)-α-芳基丙酸及其甲酯的合成方法，而且羰基化原料α-芳基乙醇很容易通過工業(yè)產(chǎn)品芳基乙酮加氫制得。
本發(fā)明的目的可通過如下的措施來實(shí)現(xiàn)在水溶性強(qiáng)有機(jī)酸、水或甲醇、一氧化碳、溶劑及助催化劑存在下，手性配合物催化劑PdCl2(DDPPI)催化α-芳基乙醇(Ⅰ)不對(duì)稱羰基化制得(S)-α-芳基丙酸或其甲酯(Ⅱ)，其中DDPPI代表非螯合型手性膦配體1,4∶3,6-雙脫水-2,5-二取代(二苯基膦)-艾杜醇；如果用水作為輔助試劑，則生成了(S)-α-芳基丙酸；如果用甲醇作為輔助試劑，則生成了(S)-α-芳基丙酸甲酯。
其中，Ar為苯基，對(duì)異丁基苯基，6’-甲氧基-2’-萘基；R為氫原子或CH3在上述的催化劑體系中，所用水溶性強(qiáng)有機(jī)酸是三氟乙酸，甲基磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸。有機(jī)酸的用量為有機(jī)酸與α-芳基乙醇的摩爾比為0.1～1.0。
在上述的催化劑體系中，鈀-手性膦配體的配合物催化劑以其單體形式表示為PdCl2(DDPPI)，而在催化反應(yīng)中有可能以雙聚或多聚體形式存在，其用量為Pd原子與α-芳基乙醇的摩爾比是0.01～0.05。助催化劑是CuCl2,Cu(OAc)2或它們的含水化合物，其用量為Cu原子與Pd原子的摩爾比是1～5。
在上述的催化反應(yīng)中，所用溶劑為苯乙酮，二氧六環(huán)，甲基乙基酮；反應(yīng)溫度為90-130℃，反應(yīng)時(shí)間為10-20小時(shí)，反應(yīng)壓力為6-10MPa。
在上述的催化反應(yīng)中，所用一氧化碳純度大于99.99％，氧(O2)含量小于50ppm。
本方法與現(xiàn)有技術(shù)相比有如下特點(diǎn)1、通過不對(duì)稱羰基化反應(yīng)一步即可由α-芳基乙醇制得(S)-α-芳基丙酸及其甲酯；2、反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)壓力較低。只需要12～16小時(shí)及6～8MPa的一氧化碳?jí)毫纯蓪?shí)現(xiàn)100％的轉(zhuǎn)化率及92％的收率，產(chǎn)品的最高光學(xué)收率達(dá)91％e.e.；3、反應(yīng)完成后通過減壓蒸餾即能使產(chǎn)品與催化劑分離，分離出的催化劑可以循環(huán)使用。
本發(fā)明可以通過以下的實(shí)施例子來實(shí)施實(shí)施例1將0.40g α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇(1.98mmol),26.4mg鈀-手性膦配合物催化劑(0.04mmol),13.6mg氯化銅(CuCl2.2H2O,0.08mmol),63.2mg苯磺酸(0.40mmol),0.55g甲醇(CH3OH,16.7mmol),3ml甲基乙基酮(MEK)加入20ml均相反應(yīng)器中，用CO置換三次，充CO至6.2MPa。升溫至100℃，壓力升到8MPa。在此溫度和壓力下反應(yīng)16小時(shí)，冷至室溫，泄壓，出料。α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇轉(zhuǎn)化率100％,(S)-萘普生甲酯收率85％，選擇性85％，光學(xué)收率87％e.e.。光學(xué)收率用1H NMR核磁共振技術(shù)分析，Eu(FOD)3作手性位移試劑。轉(zhuǎn)化率、收率由氣相色譜法分析(HP 5890Ⅱ氣相色普儀，SE-54柱，25m×0.32mm,FID檢測(cè)，標(biāo)準(zhǔn)(S)-萘普生甲酯樣品作外標(biāo))。減壓蒸餾分別將(S)-萘普生甲酯、溶劑、苯磺酸與催化劑分離，分離出的催化劑、苯磺酸、溶劑用于下一個(gè)催化循環(huán)。所得(S)-萘普生甲酯再經(jīng)稀酸水解即得(S)-萘普生產(chǎn)品，光學(xué)純度不變。實(shí)施例2將0.55g甲醇換成0.30g水(H2O,16.7mmol)，反應(yīng)時(shí)間20小時(shí)，其它投料及反應(yīng)條件均同實(shí)施例1。α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇轉(zhuǎn)化率98％,(S)-萘普生收率81％，選擇性83％，光學(xué)收率72％e.e.。實(shí)施例3將α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇換為相同摩爾數(shù)的α-苯乙醇，其余加料及反應(yīng)條件均同實(shí)施例1。α-苯乙醇轉(zhuǎn)化率100％,(S)-α-苯丙酸甲酯收率為95％，選擇性95％，光學(xué)收率70％。實(shí)施例4將α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇換為相同摩爾數(shù)的α-對(duì)異丁基苯乙醇，其余加料及反應(yīng)條件均同實(shí)施例1。α-對(duì)異丁基苯乙醇轉(zhuǎn)化率100％,(S)-布洛芬甲酯收率為91％，選擇性91％，光學(xué)收率83％。實(shí)施例5將苯磺酸換成相同摩爾的三氟乙酸，其余投料及反應(yīng)條件均同實(shí)施例1。α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇轉(zhuǎn)化率100％,(S)-萘普生甲酯收率96％，選擇性96％，光學(xué)收率70％e.e.。實(shí)施例6將苯磺酸換成相同摩爾的對(duì)甲苯磺酸，其余投料及反應(yīng)條件均同實(shí)施例1。α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇轉(zhuǎn)化率99％,(S)-萘普生甲酯收率87％，選擇性88％，光學(xué)收率86％e.e.。實(shí)施例7將苯磺酸換成相同摩爾的甲基磺酸，其余投料及反應(yīng)條件均同實(shí)施例1。α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇轉(zhuǎn)化率92％,(S)-萘普生甲酯收率77％，選擇性84％，光學(xué)收率80％e.e.。實(shí)施例8將反應(yīng)時(shí)間由16小時(shí)提高到20小時(shí)，其余反應(yīng)條件及加料均同實(shí)施例1。α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇轉(zhuǎn)化率100％,(S)-萘普生甲酯收率92％，選擇性92％，光學(xué)收率83％e.e.。實(shí)施例9將反應(yīng)時(shí)間由16小時(shí)提高到12小時(shí)，其余反應(yīng)條件及加料均同實(shí)施例1。α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇轉(zhuǎn)化率91％,(S)-萘普生甲酯收率65％，選擇性71％，光學(xué)收率90％e.e.。實(shí)施例10將反應(yīng)壓力由8MPa提高到10MPa，其余反應(yīng)條件及加料均同實(shí)施例1。α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇轉(zhuǎn)化率100％,(S)-萘普生甲酯收率90％，選擇性90％，光學(xué)收率84％e.e.。實(shí)施例11將反應(yīng)溫度由100℃升高到120℃，其余反應(yīng)條件及加料均同實(shí)施例1。α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇轉(zhuǎn)化率100％,(S)-萘普生甲酯收率94％，選擇性94％，光學(xué)收率78％e.e.。實(shí)施例12將反應(yīng)溫度由100℃降至90℃，其余反應(yīng)條件及加料均同實(shí)施例1。α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇轉(zhuǎn)化率56％,(S)-萘普生甲酯收率37％，選擇性66％，光學(xué)收率91％e.e.。實(shí)施例13將反應(yīng)用溶劑由甲基乙基酮換為苯乙酮，其余反應(yīng)條件及加料均同實(shí)施例1。α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇轉(zhuǎn)化率95％,(S)-萘普生甲酯收率82％，選擇性86％，光學(xué)收率87％e.e.。實(shí)施例14將反應(yīng)用溶劑由甲基乙基酮換為二氧六環(huán)，其余反應(yīng)條件及加料均同實(shí)施例1。α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇轉(zhuǎn)化率100％,(S)-萘普生甲酯收率83％，選擇性83％，光學(xué)收率86％e.e.。實(shí)施例15將手性配合物催化劑濃度(Pd原子與α-芳基乙醇的摩爾比)由0.02升高至0.04，其余反應(yīng)條件及加料均同實(shí)施例1。α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇轉(zhuǎn)化率100％,(S)-萘普生甲酯收率90％，選擇性90％，光學(xué)收率91％e.e.。實(shí)施例16
將助催化劑濃度(Cu原子與Pd原子的摩爾比)由2升高到4，其余反應(yīng)條件及加料均同實(shí)施例1。α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇轉(zhuǎn)化率100％,(S)-萘普生甲酯收率90％，選擇性90％，光學(xué)收率89％e.e.。實(shí)施例17將助催化劑濃度(Cu原子與Pd原子的摩爾比)由2降低至1，其余反應(yīng)條件及加料均同實(shí)施例1。α-(6’-甲氧基-2’-萘)乙醇轉(zhuǎn)化率96％,(S)-萘普生甲酯收率83％，選擇性86％，光學(xué)收率78％e.e.。
權(quán)利要求
1.一種由α-芳基乙醇(Ⅰ)不對(duì)稱羰基化制備(S)-α-芳基丙酸及其甲酯(Ⅱ)的方法，
其中，Ar為苯基，對(duì)異丁基苯基，6’-甲氧基-2’-萘基；R為H原子或CH3其特征在于1)用鈀-手性膦配體的配合物作催化劑前體，二價(jià)銅離子作助催化劑，水溶性有機(jī)酸作酸性介質(zhì)的催化劑體系；2)反應(yīng)的溶劑為苯乙酮，二氧六環(huán)，甲基乙基酮；水或甲醇作輔助試劑；3)反應(yīng)壓力為6～10MPa，反應(yīng)溫度為90～130℃，反應(yīng)時(shí)間為10～20小時(shí)。
2.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于鈀-手性膦配體的配合物以其單體形式表示為PdCl2(DDPPI)，而在催化反應(yīng)中有可能以雙聚體或多聚體形式存在；DDPPI代表1,4∶3,6-雙脫水-2,5-二取代(二苯基膦)-艾杜醇。
3.如權(quán)利要求1或2所述方法，其特征在于鈀-手性配合物催化劑的用量為Pd原子與α-芳基乙醇的摩爾比是0.01～0.05。
4.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于二價(jià)銅離子代表CuCl2,Cu(OAc)2或它們的含水化合物，其用量為Cu原子與Pd原子的摩爾比是1～5。
5.如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于水溶性有機(jī)酸是三氟乙酸，甲基磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸；有機(jī)酸的用量為有機(jī)酸與α-芳基乙醇的摩爾比是0.1～1.0。
全文摘要
本發(fā)明涉及α－芳基乙醇不對(duì)稱羰基化制備(S)－α－芳基丙酸及其甲酯的方法。α－芳基乙醇不對(duì)稱羰基化催化劑由無機(jī)鈀鹽與非螯合型手性雙膦配體DDPPI[1,4∶3,6,雙脫水－2,5－二取代(二苯基膦)－艾杜醇]組成,助催化劑為無機(jī)二價(jià)銅鹽。在水溶性強(qiáng)有機(jī)酸、水或低級(jí)脂肪醇、一氧化碳及溶劑存在下,α－芳基乙醇不對(duì)稱羰基化得到(S)－α－芳基丙酸或其酯,最高光學(xué)收率為91%e.e.。
文檔編號(hào)C07C51/12GK1221729SQ97125640
公開日1999年7月7日 申請(qǐng)日期1997年12月30日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月30日
發(fā)明者謝寶漢, 夏春谷, 寇元, 殷元騏, 呂士杰 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所