專利名稱：取代的1-萘甲酰胍、其制備方法、用途及含有它們的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I所示取代的1-萘甲酰胍及其可藥用鹽
其中R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自獨(dú)立地是H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，CF3，C2F5或XaYbZ；X是O，S，NR(10)，CR(11)R(12)，C＝O，C(＝O)NR(10)，C(＝O)O，SO，SO2，SO2NR(10)，OC＝O，NR(10)C＝O或NR(10)SO2，其中在各種情況下通過左側(cè)原子與萘環(huán)連接；R(10)，R(11)和R(12)各自獨(dú)立地是H，含1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子的烷基，含1，2，3或4個(gè)碳原子的全氟烷基或者含3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；a是0或1；Y是含1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)CH2基的鏈烯基，其中這些CH2基之一可被O，S，NR(13)或者鄰、對或間亞苯基置換；R(13)是H，含1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子的烷基，含1，2，3或4個(gè)碳原子的全氟烷基或者含3，4，5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；b是0或1；Z是H，含1，2，3，4，5，6或7個(gè)碳原子的烷基，含3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，C(＝O)R(15)，SO2R(15)，NR(16)R(17)或苯基；所述基團(tuán)是未取代的或被1-3取代基取代，所述取代基選自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)；R(21)和R(22)各自獨(dú)立地是H，含1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或含1，2，3或4個(gè)碳原子的全氟烷基；R(15)是N＝C(NH2)2，NR(18)R(19)，N(CH2)cNR(18)R(19)或OR(20)；c是2或3；R(18)和R(19)各自獨(dú)立地是H，含1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基或含1，2，3或4個(gè)碳原子的全氟烷基；或者R(18)和R(19)一起是4或5個(gè)CH2基，其中的一個(gè)CH2基可被氧，S，NH，N-CH3，N-芐基或N-(對氯苯基)置換；R(20)是H，含1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子的烷基，含1，2，3或4個(gè)碳原子的全氟烷基或者含3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R(16)和R(17)各自獨(dú)立地是H，含1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基或含1，2，3或4個(gè)碳原子的全氟烷基；或者R(16)和R(17)一起是4或5個(gè)CH2基，其中一個(gè)CH2基可被氧，S，NH，N-CH3，N-芐基或N-(對氯苯基)置換；或者Z是含1，2，3，4，5，6，7，8或9個(gè)碳原子的含N雜環(huán)，其中含N雜環(huán)通過N或C連接，并是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)；但其中當(dāng)R(4)是烷氧基時(shí)，取代基R(2)，R(3)，R(5)，R(6)，R(7)和R(8)中的至少一個(gè)不是氫。
優(yōu)選的式I化合物及其可藥用鹽中，所有的取代基都如上所定義，但取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8中的至少一個(gè)不是氫。
特別優(yōu)選的式I化合物及其可藥用鹽中的R2，R3，R5，R6，R7和R8都如開頭所定義，并且R4是H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，CF3，C2F5或Z，其中Z如開頭所定義。
優(yōu)選的式I化合物及其可藥用鹽還是那些化合物和它們的可藥用鹽，其中取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8中的至少一個(gè)是XaYbZ；X是O，S，NR(10)，CR(11)R(12)，C＝O，C(＝O)NR(10)，C(＝O)O，SO，SO2，SO2NR(10)，OC＝O，NR(10)C＝O或NR(10)SO2，其中在各種情況下通過左側(cè)原子與萘環(huán)連接；R(10)，R(11)和R(12)各自獨(dú)立地是H，含1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，含1或2碳原子的全氟烷基或者含3，4，5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；a是0或1；Y是含1，2，3，4或5個(gè)CH2基的亞烷基，其中這些CH2基之一可被O，S，NR(13)或者鄰、對或間亞苯基置換；R(13)是H，含1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或者含3，4，5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；b是0或1；Z是含3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，C(＝O)R(15)，SO2R(15)，NR(16)R(17)或苯基；所述基團(tuán)是未取代的或被1-3取代基取代，所述取代基選自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)；R(21)和R(22)各自獨(dú)立地是H，含1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或含1或2個(gè)碳原子的全氟烷基；R(15)是N＝C(NH2)2，NR(18)R(19)，N(CH2)cNR(18)R(19)或OR(20)；R(18)和R(19)各自獨(dú)立地是H，含1，2，3，4或5個(gè)碳原子的烷基；或者R(18)和R(19)一起是4或5個(gè)亞甲基，其中的一個(gè)CH2基可被氧，S，NH，N-CH3或N-芐基置換；c是2或3；R(20)是H，含1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子的烷基；R(16)和R(17)各自獨(dú)立地是H，含1，2，3，4或5個(gè)碳原子的烷基或含1或2個(gè)碳原子的全氟烷基；或者R(16)和R(17)一起是4或5個(gè)CH2基，其中一個(gè)CH2基可被氧，S，NH，N-CH3，N-芐基或N-(對氯苯基)置換；或者Z是含1，2，3，4，5，6，7，8或9個(gè)碳原子的含N雜環(huán)，其中含N雜環(huán)通過N或C連接，并是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)；并且其它取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8在各種情況下，不受所給出的定義的限定，各自獨(dú)立地是H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，CF3，C2F5，或XaYbZ；X是O，S，NR(10)，C＝O，C(＝O)NR(10)，C(＝O)O，SO，SO2，SO2NR(10)，OC＝O，NR(10)C＝O或NR(10)SO2，
其中在各種情況下通過左側(cè)原子與萘環(huán)連接；R(10)是H，含1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子的烷基，含1，2，3或4個(gè)碳原子的全氟烷基或者含3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；a是0或1；b是0；Z是H，含1，2，3，4或5個(gè)碳原子的烷基。
特別優(yōu)選的式I化合物是那些化合物和它們的可藥用鹽，其中取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8中的至少一個(gè)是XaYbZ；X是O，NR(10)，C(＝O)NR(10)，C(＝O)O，SO2NR(10)，其中在各種情況下通過左側(cè)原子與萘環(huán)連接；R(10)是H或甲基；a是1；Y是含1，2，3，4或5個(gè)CH2基的亞烷基，其中這些CH2基之一可被鄰、對或間亞苯基置換；b是1；Z是C(＝O)R(15)，NR(16)R(17)或含1，2，3，4，5，6，7，8或9個(gè)碳原子的含氮雜環(huán)，所述含氮雜環(huán)通過N或C連接并且是未取代的；R(15)是N＝C(NH2)2，NR(18)R(19)或OR(20)；R(18)和R(19)各自獨(dú)立地是H，含1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基；或者R(18)和R(19)一起是4或5個(gè)亞甲基，其中的一個(gè)CH2基可被氧，S，NH，N-CH3或N-芐基置換；R(20)是H，含1，2或3個(gè)碳原子的烷基；R(16)和R(17)各自獨(dú)立地是H或者含1，2，3，4或5個(gè)碳原子的烷基；
或者R(16)和R(17)一起是4或5個(gè)CH2基，其中一個(gè)CH2基可被氧，S，NH，N-CH3，N-芐基或N-(對氯苯基)置換；并且其它取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8在各種情況下，不受所給出的定義的限定，各自獨(dú)立地是H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3或XaYbZ；X是O，NR(10)，C(＝O)NR(10)，C(＝O)O，SO2，SO2NR(10)，OC＝O或NR(10)C＝O，其中在各種情況下通過左側(cè)原子與萘環(huán)連接；R(10)是H，含1，2或3個(gè)碳原子的烷基；a是0或1；b是0；Z是H或者含1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基。
如果式I化合物含有一個(gè)或者多個(gè)不對稱中心，則其可以是S或R構(gòu)型的。式I化合物可以旋光異構(gòu)體、非對映體、外消旋體或它們的混合物形式存在。
所指定的烷基或全氟烷基可以是直連或支鏈的。
含有1，2，3，4，5，6，7，8或9個(gè)碳原子的含N雜環(huán)具體包括，吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基。
含N雜環(huán)尤其優(yōu)選吡咯基、咪唑基、喹啉基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基。
本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法，該方法包括，將式II化合物與胍反應(yīng)，
式II中，L是易被親核取代的離去基團(tuán)，其它取代基具有上述含義。
其中L是烷氧基的式II的活潑酸衍生物可采用先前已知的方法，由相應(yīng)的酰氯(式II，L＝Cl)方便地獲得，該酰氯的部分又可以先前已知的方法由相應(yīng)的羧酸(式II，L＝OH)，例如使用硫酰氯制備，所述L烷氧基優(yōu)選是甲氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基或2-吡啶硫基，或者氮雜環(huán)，優(yōu)選1-咪唑基。
除式II的酰氯外，其它式II的活潑酸衍生物也可采用已知方法，直接用甲醇中的HCl氣處理相應(yīng)的萘甲酸衍生物(式II，L＝OH)，例如其中L＝OCH3的式II的甲酯；用羰基二咪唑處理式II的咪唑[L＝1-咪唑基，Staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962)]；在惰性溶劑中、存在三乙胺的條件下，將混合酸酐II與Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯反應(yīng)制備；萘甲酸的活化也可使用二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或使用四氟硼酸O-[(氰基(乙氧羰基)-亞甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基(TOTU)[21世紀(jì)歐洲肽進(jìn)展研討會(huì)，肽，1990，E.Giralt和D.Andreu，Escom，Leiden，1991]。多種制備式II的活潑羧酸衍生物的方法詳述于文獻(xiàn)J.March，高等有機(jī)化學(xué)，第三版(John wiley & Sons，1985)，第350頁。
式II的活潑羧酸衍生物與胍的反應(yīng)以先前已知的方式，在質(zhì)子或非質(zhì)子傳遞的極性并且惰性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。據(jù)證明，20℃至沸點(diǎn)溫度的甲醇、異丙醇或THF是萘甲酸甲酯(L＝OCH3)與胍反應(yīng)的適宜溶劑。式II化合物與非鹽胍的絕大多數(shù)反應(yīng)在非質(zhì)子傳遞的惰性溶劑，如THF、二甲氧基乙烷、二噁烷或DMF中進(jìn)行是有益的。但在式II與胍的反應(yīng)中如果使用堿如NaOH時(shí)，則可用水作為溶劑。
如果L＝Cl，該反應(yīng)中加入酸清除劑是有益的，例如以過量胍用于結(jié)合氫鹵酸。
式II的某些相應(yīng)的萘甲酸衍生物是已知的并有文獻(xiàn)記載。式II的未知化合物可采用文獻(xiàn)已知方法制備。
一般來說，甲酰胍I是弱堿性的，可與酸結(jié)合形成鹽。酸加成鹽可以是所有可藥用鹽，例如氫鹵化物，尤其是鹽酸鹽，乳酸鹽，硫酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，乙酸鹽，磷酸鹽，甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽，馬來酸鹽或富馬酸鹽。
式I化合物是取代的?；翌悺?br> 最具代表性的?；沂沁拎貉苌锇仿冗岭?，在治療中它被用作保留鉀的利尿劑。文獻(xiàn)還記載有許多其它胺氯吡脒類化合物，如二甲基胺氯吡脒或乙基異丙基胺氯吡脒。
胺氯吡脒R′，R″＝H二甲基胺氯吡脒R′，R″＝CH3乙基異丙基胺氯吡脒R′＝C2H5，R″＝CH(CH3)2研究還發(fā)現(xiàn)，胺氯吡脒具有抗心率不齊特性(循環(huán)，79，1257-63(1989))。該化合物作為抗心率不齊藥物的廣泛應(yīng)用因其作用不太顯著并同時(shí)伴生高血壓和鹽尿作用而受到阻礙，因?yàn)檫@些副作用不利于心臟心率不齊的治療。
對離體動(dòng)物心臟的實(shí)驗(yàn)也證明胺氯吡脒具有抗心率不齊特性[歐洲心臟雜志，9(增刊1)167(1988)，摘要卷)]。例如，在大鼠心臟中還發(fā)現(xiàn)胺氯吡脒可完全抑制人工誘導(dǎo)的心室纖維化。上述胺氯吡脒衍生物乙基異丙基胺氯吡脒在該模型中的作用甚至比胺氯吡脒更強(qiáng)。
美國專利4251545公開了4位被長鏈烷氧基取代的1-萘甲酰胍。該專利中還記載了這些化合物作為殺真菌劑的用途。
專利申請WO 94/26709和EP-OS 682 017具體公開了2-萘甲酰胍，而不是1-萘甲酰胍。在這些申請中，所提及的唯一實(shí)施例是未取代的2-萘甲酰胍。
上述出版物中已知的化合物并不滿足由藥理活性物質(zhì)開發(fā)為藥物所需的所有要求。例如所需的較好的吸收性、有益的半衰期、較好的水溶性、較低的毒性或較高的選擇性。
本發(fā)明化合物不具有令人不如意的和不利的鹽尿(salidiuretic)特性，但具有很好的抗心率不齊特性，對于例如治療例如由氧缺乏引起的疾病具有重要意義?？紤]到它們的藥理學(xué)特性，本發(fā)明的化合物特別適于作為抗心率不齊藥物成分，特別用于梗死的預(yù)防和治療，并用于治療心絞痛，它們還可以預(yù)防的方式抑制或微微減輕局部缺血誘發(fā)損傷形成的病生理學(xué)進(jìn)程，特別是局部缺血誘發(fā)的心率不齊的發(fā)生。由于它們對病理性低氧或局部缺血癥狀的預(yù)防作用，使用本發(fā)明的式I化合物可抑制細(xì)胞Na+/H+交換機(jī)制，作為治療因局部缺血或疾病誘發(fā)的原發(fā)性或繼發(fā)性急性或慢性損傷的藥物。這與它們作為外科手術(shù)用藥物的用途有關(guān)，例如在器官移植中，本發(fā)明化合物可保護(hù)移取前和移取期間的供體器官，以保護(hù)移植的器官，例如使用其治療期間或?qū)⑵滟A存于生理浴液中，或者在移植到受體期間保護(hù)器官。當(dāng)施行例如心臟或外周血管血管成形外科手術(shù)時(shí)，本發(fā)明化合物也作為保護(hù)性藥物。相應(yīng)于它們對局部缺血誘發(fā)的損傷的預(yù)防作用，本發(fā)明化合物適于作為治療神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是CNS的局部缺血，它們適于治療中風(fēng)或大腦水腫。此外，本發(fā)明化合物還適于治療各種休克，例如過敏性休克、心原性休克、血容量減少性休克和細(xì)菌性休克。
另外，本發(fā)明式I化合物對細(xì)胞增殖，例如成纖維細(xì)胞增殖和血管平滑肌細(xì)胞增殖有很強(qiáng)抑制作用。因此，式I化合物適于作為其中細(xì)胞增殖是原發(fā)性或繼發(fā)型病因的疾病治療劑，可作為抗動(dòng)脈粥樣硬化藥，治療糖尿病后期綜合癥，癌癥，纖維化疾病，如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化，器官肥大或增生，尤其是前列腺增生或前列腺肥大的藥物。
本發(fā)明的化合物是細(xì)胞鈉-質(zhì)子反向轉(zhuǎn)運(yùn)子(Na+/H+交換子)的有效抑制劑，該轉(zhuǎn)運(yùn)子在多種疾病(原發(fā)性高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等)中，在那些易于檢測的細(xì)胞，如紅細(xì)胞、血小板或白細(xì)胞中也是升高的。因此本發(fā)明的化合物適于作為出色的簡便科學(xué)工具，例如它們作為診斷劑用于確定和鑒別某些類型的高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病和增殖性疾病等。并且，式I化合物適于預(yù)防高血壓，如原發(fā)性高血壓發(fā)生的預(yù)防性治療。
另外還發(fā)現(xiàn)式I化合物對血漿脂蛋白具有有益影響。一般認(rèn)為動(dòng)脈粥樣性血管變化的形成，尤其是冠心病的形成，特別是高血脂值的出現(xiàn)，即所謂高脂血癥的形成是十分危險(xiǎn)的因素。為預(yù)防和消退動(dòng)脈粥樣硬化性變化，降低升高的血漿脂蛋白水平顯得尤為重要。除降低總血漿膽固醇外，降低該總膽固醇中的特種致動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)的比率，尤其是低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)具有特別重要的意義，因?yàn)槭侵聞?dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。相反，據(jù)述高密度脂蛋白對冠心病有預(yù)防作用。因此，低脂血癥不僅能降低總膽固醇，更可降低VLDL和LDL的血漿膽固醇比率?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I化合物由于其對血脂的影響，具有有益的治療價(jià)值。它們可明顯降低升高的LDL和VLDL血漿濃度，據(jù)觀察，這是由于升高的LDL和VLDL血漿濃度是由于富膽固醇和富脂質(zhì)膳食增加或是由于病理性代謝變化，例如與遺傳有關(guān)的高脂血癥的結(jié)果。因此，它們可用于預(yù)防和消退動(dòng)脈粥樣性硬化的變化，由此消除危險(xiǎn)因素。這不僅包括原發(fā)性各自脂血癥，還包括某些繼發(fā)型，如發(fā)生于糖尿病的脂血癥。此外，式I化合物可明顯降低由代謝異常誘發(fā)的梗死，尤其是可明顯減少誘發(fā)性梗死的規(guī)模并降低其嚴(yán)重程度。再有，式I化合物可有效地預(yù)防由代謝異常誘發(fā)的內(nèi)皮損傷。由于對內(nèi)皮異常綜合癥的血管的保護(hù)作用，式I化合物是一種有價(jià)值的藥物，用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化形成和動(dòng)脈粥樣硬化、左心室肥大和擴(kuò)張性心肌病的冠狀動(dòng)脈痙攣。
因此，所述化合物可有益地用于生產(chǎn)治療高脂血癥的藥物；用于生產(chǎn)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化形成的藥物；用于生產(chǎn)預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物；用于生產(chǎn)預(yù)防和治療因升高的膽固醇水平誘發(fā)的疾病的藥物；用于生產(chǎn)預(yù)防和治療內(nèi)皮細(xì)胞異常誘發(fā)的疾病的藥物；用于生產(chǎn)預(yù)防和治療高血壓誘發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化的藥物；用于生產(chǎn)預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化誘發(fā)的血栓的藥物；用于生產(chǎn)預(yù)防和治療高脂血癥和內(nèi)皮異常誘發(fā)的局部缺血性損傷和局部缺血后回灌所致?lián)p傷的藥物；用于生產(chǎn)預(yù)防和治療高脂血癥和內(nèi)皮異常誘發(fā)的心臟肥大和心肌病的藥物；用于生產(chǎn)預(yù)防和治療高脂血癥和內(nèi)皮異常誘發(fā)的冠狀動(dòng)脈痙攣和心肌梗死的藥物；用于生產(chǎn)與高血壓藥物合用的治療所述病癥的藥物，所述高血壓藥物優(yōu)選血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑，據(jù)證明式I的NHE抑制劑與降低血脂水平的活性化合物合用可有益地增強(qiáng)和減弱活性化合物的作用，后者具有低脂血作用并因此增強(qiáng)式I的NHE抑制劑的低脂血作用，所述活性化合物優(yōu)選HMG-CoA還原酶抑制劑(如洛伐他汀或普伐它汀)。
本發(fā)明請求保護(hù)式I鈉-質(zhì)子交換抑制劑作為新的降低升高的血脂水平的藥物給藥以及鈉-質(zhì)子交換抑制劑與高血壓和/或低脂血癥藥物聯(lián)合給藥。
含式I化合物的藥物可口服、經(jīng)非胃腸道、靜脈、直腸或吸入給藥，優(yōu)選的反應(yīng)方式可取決于病癥的特殊性質(zhì)。在獸醫(yī)和人類醫(yī)學(xué)中，可單獨(dú)使用式I化合物本身或?qū)⑵渑c藥物輔劑一起使用。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)其專業(yè)知識(shí)可獲知適于目的藥物配方的輔劑。除溶劑外，可使用膠凝劑，栓劑基質(zhì)，片劑輔劑和其它活性化合物賦形劑，例如抗氧劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑或著色劑。
對于口服給藥形式，化物化合物可與適合該目的的添加劑，如與賦形劑、增溶劑或惰性溶劑混合，采用常規(guī)方法制成適宜的給藥形式，如片劑、包衣片劑、硬明膠膠囊、水溶液、醇溶液或油溶液。可使用的惰性賦形劑是例如阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉?？刹捎酶煞刍驖耦w粒形式制備。適宜的油性賦形劑或溶劑是例如植物或動(dòng)物油，如葵花子油或魚肝油。
對于皮下或靜脈給藥，如果需要，可將活性化合物與常用于此目的的物質(zhì)制成溶液、混懸液或乳液，所述物質(zhì)例如增溶劑、乳化劑或其它輔劑?？墒褂玫娜軇┦抢缢睇}水溶液或醇類，如乙醇、丙醇、甘油，此外還有其它糖溶液，如葡萄糖會(huì)甘露醇溶液，或者可使用上述各種溶劑的混合物。
適于以氣霧劑或噴霧劑形式給藥的藥物制劑是例如式I活性成分的可藥用溶劑，具體如乙醇或水或者此類溶劑的混合物的溶液、混懸液或乳液。
如果需要，制劑也可含有其它藥物助劑，如表面活性劑、乳化劑和增溶劑，以及拋射劑。這種制劑通常含有的活性化合物濃度為0.1-10，尤其是0.3-3％(重量)。
式I化合物的給藥劑量和給藥頻率取決于所用化合物的作用強(qiáng)度和時(shí)間；還有所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度及所醫(yī)治哺乳動(dòng)物的性別、年齡和個(gè)體反應(yīng)。對體重為約75公斤的患者而言，式I化合物的平均每日劑量是至少0.001mg/kg，優(yōu)選0.01mg/kg，至最多10mg/kg，優(yōu)選1mg/kg體重。在急性病情時(shí)，如患心肌梗死的即刻，也可能需更高劑量和特別是更快頻率的劑量，如多至每日4次劑量。尤其是例如對監(jiān)護(hù)病房的梗死患者，靜脈給藥所需的每日劑量可高達(dá)200mg。實(shí)施例部分縮略語CDI羰基二咪唑DMFN，N-二甲基甲酰胺RT 室溫M.P. 熔點(diǎn)FC 閃蒸式色譜THF四氫呋喃eq.當(dāng)量EA 酸乙酯(EtOAc)制備萘甲酰胍的通用方法(I)途徑A由萘甲酸(II，L＝OH)制備將1.0當(dāng)量式II的萘甲酸衍生物溶于或懸浮于無水THF(5ml/mmol)，然后用1.2當(dāng)量羰基二咪唑處理。在室溫下攪拌2小時(shí)，將5.0當(dāng)量胍加到反應(yīng)溶液中。攪拌過夜后，減壓(用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)蒸出THF，用水處理殘余物并濾出相應(yīng)的萘甲酰胍(式I)。再用鹽酸或其它可藥用酸的水、醇或醚溶液將所得甲酰胍處理轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽。途徑B由萘甲酸烷基酯(II，L＝O-烷基)制備將1.0當(dāng)量式II的萘甲酸烷基酯和5.0當(dāng)量胍(游離堿)溶于異丙醇或懸浮于THF中，加熱至沸騰(典型反應(yīng)時(shí)間為2-5小時(shí))直至轉(zhuǎn)化完全(薄層檢測)。減壓(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)蒸除溶劑，將殘余物加到乙酸乙酯中，用NaHCO3溶液洗3次。經(jīng)Na2SO4干燥，真空蒸除溶劑，殘余物用適宜的洗脫劑，如乙酸乙酯/MeOH 5∶1進(jìn)行硅膠色譜。(比較方法A的鹽形成)羥基萘甲酸酯烷基化的通用方法將1.5當(dāng)量甲醇鈉加到1當(dāng)量羥基萘甲酸酯(如6-羥基萘甲酸甲酯或2-羥基萘甲酸甲酯)的DMF溶液(3ml/mmol)中，在40℃攪拌該混合物30分鐘。然后加入1.7當(dāng)量烷基化試劑(如N-(2-氯乙基嗎啉))，并根據(jù)所使用的烷基化試劑的反應(yīng)性，將該混合物在40-120℃下攪拌至反應(yīng)完全(TLC檢測典型反應(yīng)時(shí)間為1-15小時(shí))。實(shí)施例14-氟-1-萘甲酰胍鹽酸鹽
參照通用方法1A，由1g 4-氟-1-萘甲酸得到0.75g 4-氟-1-萘甲酰胍。M.P.245℃1H-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]＝7.5(1H)，7.75(2H)，8.1(2H)，8.45(1H)，8.7(4H)，12.4(1H)。實(shí)施例25-溴-6-甲氧基-1-萘甲酰胍鹽酸鹽
將3.2g CDI加到4.2g 5-溴-6-甲氧基-1-萘甲酸(按照DE 4318069所述，由甲酯通過堿水解獲得)的90ml THF溶液中，在室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。用4.4g胍處理并在室溫?cái)嚢?小時(shí)，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)蒸除THF，用100ml水與殘留物攪拌。將沉出的沉淀吸濾，干燥并懸浮于60ml甲醇。加入3ml飽和異丙醇鹽酸溶液后，攪拌30分鐘，吸濾出鹽酸鹽。得到4.8g5-溴-6-甲氧基-1-萘甲酰胍；m.p.＞260℃1H-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]＝4.0(3H)，7.6(1H)，7.7(1H)，7.9(1H)，8.2-8.4(6H)，12.1(1H)。實(shí)施例36-甲氧基-5-三氟甲基-1-萘甲酰胍鹽酸鹽
類似于實(shí)施例2，由4.0g 6-甲氧基-5-三氟甲基-1-萘甲酸獲得4.7g 6-甲氧基-5-三氟甲基-1-萘甲酰胍(參見EP 0059596，US 4590010)；m.p.＞260℃1H-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]＝4.0(3H)，7.7(2H)，7.9(1H)，8.3(1H)，8.5(3H)，8.7(2H)，12.3(1H)。實(shí)施例46-甲氧基-1-萘甲酰胍鹽酸鹽
類似于實(shí)施例2，由2.0g 6-甲氧基-1-萘甲酸獲得1.2g 6-甲氧基-1-萘甲酰胍；m.p.235-236℃1H-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]＝3.9(3H)，7.3(1H)，7.5(1H)，7.6(1H)，7.85(1H)，8.1(1H)，8.25(1H)，8.6(4H)，12.0(1H)。實(shí)施例56-(2-二乙氨基乙氧基)-1-萘甲酰胍
a)將200g 6-羥基-1-萘甲酸在用HCl氣飽和的無水甲醇中加熱回流2小時(shí)。將該混合物濃縮，殘余物用甲醇重結(jié)晶，獲得50g 6-羥基-1-萘甲酸甲酯。
b)在N2下，將5g 6-羥基-1-萘甲酸甲酯和2.0g甲醇鈉在50ml DMF中在40℃攪拌20分鐘。然后加入5.7g二乙氨基乙基氯(游離堿)并將該混合物在40℃再攪拌1小時(shí)。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除DMF，將殘留物加到蒸餾過的鹽酸中，并將該溶液用乙酸乙酯萃取。用氫氧化鈉溶液使水相堿化并再用乙酸乙酯萃取。濃縮萃取液后，得6.2g 6-(2-二乙氨基乙氧基)-1-萘甲酸甲酯。
c)將6g 6-(2-二乙氨基乙氧基)-1-萘甲酸甲酯和6.8g KOH溶于150ml甲醇并加熱回流6小時(shí)。調(diào)至PH 5.0后，真空蒸除甲醇，殘留物用500ml二氯甲烷攪拌。過濾后濃縮濾液，得2.2g 6-(2-二乙氨基乙氧基)-1-萘甲酸。
d)將1.5g CDI加到2.0g 6-(2-二乙氨基乙氧基)-1-萘甲酸的50ml THF懸浮液中，將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。然后用2.0g胍處理，再攪拌過夜并濃縮，將殘留物用100ml水?dāng)嚢琛⑺傻某恋頌V出并用二氯甲烷/甲醇1∶1經(jīng)FC純化。得0.66g 6-(2-二乙氨基乙氧基)-1-萘甲酰胍；m.p.168-169℃1H-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]＝1.0(6H)，2.6(4H)，2.85(2H)，4.15(1H)，7.15(1H)，7.3(1H)，7.4(1H)，7.75(2H)，8.7(1H)。實(shí)施例61-萘甲酰胍鹽酸鹽；m.p.160-162℃。實(shí)施例72-羥基-1-萘甲酰胍鹽酸鹽一水合物；m.p.310℃。實(shí)施例82-甲氧基-1-萘甲酰胍鹽酸鹽；m.p.263-264℃。
參照前述方法，按通用方法、方案1b，通過1-羥基萘甲酸甲酯的烷基化，然后與胍反應(yīng)，或隨后皂化成相應(yīng)的萘甲酸、并隨后按方案1a進(jìn)行胍化，可得到下列化合物實(shí)施例92-(4-溴芐氧基)萘甲酰胍鹽酸鹽半水合物；m.p.198-202℃。
實(shí)施例102-[4-(1-哌啶子基甲基)芐氧基]-1-萘甲酰胍；m.p.205-210℃。
實(shí)施例112-[4-(N，N-二甲氨基甲基)芐氧基]-1-萘甲酰胍鹽酸鹽一水合物；m.p.240℃。
實(shí)施例122-[3-(N，N-二甲氨基甲基)芐氧基]-1-萘甲酰胍鹽酸鹽倍半水合物；m.p.209℃。
實(shí)施例132-丙氧基-1-萘甲酰胍鹽酸鹽；m.p.235-237℃。
實(shí)施例142-丁氧基-1-萘甲酰胍鹽酸鹽；m.p.215-216℃。
實(shí)施例152-異戊氧基-1-萘甲酰胍鹽酸鹽；m.p.237-235℃。
實(shí)施例162-仲丁氧基-1-萘甲酰胍鹽酸鹽；m.p.189-190℃。
實(shí)施例172-乙氧基-1-萘甲酰胍鹽酸鹽半水合物；m.p.247-248℃。
實(shí)施例182-異丙氧基-1-萘甲酰胍鹽酸鹽；m.p.219-223℃。
實(shí)施例192-芐氧基-1-萘甲酰胍鹽酸鹽；m.p.210-215℃。實(shí)施例202-庚氧基-1-萘甲酰胍鹽酸鹽；m.p.180-185℃。實(shí)施例212-環(huán)戊氧基-1-萘甲酰胍鹽酸鹽；m.p.263-264℃。實(shí)施例224-二甲氨基-1-萘甲酰胍鹽酸鹽
參照通用方法1A，由1.0g 4-二甲氨基-1-萘甲酸得到1.0g 4-二甲氨基-1-萘甲酰胍鹽酸鹽；1H-NMR(DMSO-d6)δ[ppm]＝3.0(s，6H)，7.2(d，1H)，7.6(m，2H)，8.1(d，1H)，8.3(m，1H)，8.5(m，1H)，8.7(s，br.，4H)，12.1(s，1H)。實(shí)施例23萘-1，4-二甲酸二胍
a)將5g萘-1，4-二甲酸溶于50ml甲醇，用10ml SOCl2處理該溶液，然后加熱回流6小時(shí)。真空除去揮發(fā)性成分并真空干燥產(chǎn)物。得5g無色油狀萘-1，4-二甲酸二甲酯；MS(DCI)245(M+H)+。
b)將1.2g萘-1，4-二甲酸二甲酯和3g胍溶于10ml無水異丙醇中，將該溶液加熱回流4小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物用水?dāng)嚦珊隣畈V出產(chǎn)物。得450g萘-1，4-二甲酸二胍；m.p.270℃(分解)；Rf(丙酮/水10∶1)＝0.14；MS(FAB)299(M+H)+。藥理數(shù)據(jù)對兔紅細(xì)胞Na+/H+交換子的抑制使白色新西蘭兔(Ivanovas)接受6周含2％膽固醇的飼料以激活Na+/H+交換，如此可采用火焰光度法測定經(jīng)Na+/H+交換遷入紅細(xì)胞的Na+。由耳靜脈采血并用25IU/ml肝素鈉防凝。使用每份血樣的一部分通過離心重復(fù)測定血細(xì)胞容量。每次使用等份的100微升測定紅細(xì)胞的Na+交換量。
為測定胺氯吡脒敏感的鈉遷入，將100微升血樣每份在37℃、pH 7.4的5ml高摩爾糖-鹽培養(yǎng)基(mmol/l140 NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1烏本苷，20三羥甲基氨基甲烷)中培養(yǎng)。然后用冰冷的MgCl2-烏本苷溶液(mmol/1112 MgCl2，0.1烏本苷)洗三次，并在2.0ml蒸餾水中溶血。采用火焰光度法測定細(xì)胞內(nèi)的鈉含量。
由鈉起始值和培養(yǎng)后紅細(xì)胞的鈉含量之差計(jì)算Na+的凈遷入。由加或不加3×10-4mol/l胺氯吡脒培養(yǎng)后紅細(xì)胞的鈉含量之差得到胺氯吡脒抑制的鈉遷入。對本發(fā)明的化合物，也采用相同方法測定鈉遷入。對Na+/H+交換的抑制的結(jié)果實(shí)施例IC50[μmol/l]1 1-25 1.56 108 0.514 118 2
190.3220.權(quán)利要求
1.式I所示取代的1-萘甲酰胍及其可藥用鹽
其中R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自獨(dú)立地是H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，CF3，C2F5或XaYbZ；X是O，S，NR(10)，CR(11)R(12)，C＝O，C(＝O)NR(10)，C(＝O)O，SO，SO2，SO2NR(10)，OC＝O，NR(10)C＝O或NR(10)SO2，其中在各種情況下通過左側(cè)原子與萘環(huán)連接；R(10)，R(11)和R(12)各自獨(dú)立地是H，含1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子的烷基，含1，2，3或4個(gè)碳原子的全氟烷基或者含3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；a是0或1；Y是含1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)CH2基的鏈烯基，其中這些CH2基之一可被O，S，NR(13)或者鄰、對或間亞苯基置換；R(13)是H，含1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子的烷基，含1，2，3或4個(gè)碳原子的全氟烷基或者含3，4，5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；b是0或1；Z是H，含1，2，3，4，5，6或7個(gè)碳原子的烷基，含3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，C(＝O)R(15)，SO2R(15)，NR(16)R(17)或苯基；所述基團(tuán)是未取代的或被1-3取代基取代，所述取代基選自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)；R(21)和R(22)各自獨(dú)立地是H，含1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或含1，2，3或4個(gè)碳原子的全氟烷基；R(15)是N＝C(NH2)2，NR(18)R(19)，N(CH2)cNR(18)R(19)或OR(20)；c是2或3；R(18)和R(19)各自獨(dú)立地是H，含1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基或含1，2，3或4個(gè)碳原子的全氟烷基；或者R(18)和R(19)一起是4或5個(gè)CH2基，其中的一個(gè)CH2基可被氧，S，NH，N-CH3，N-芐基或N-(對氯苯基)置換；R(20)是H，含1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子的烷基，含1，2，3或4個(gè)碳原子的全氟烷基或者含3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R(16)和R(17)各自獨(dú)立地是H，含1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基或含1，2，3或4個(gè)碳原子的全氟烷基；或者R(16)和R(17)一起是4或5個(gè)CH2基，其中一個(gè)CH2基可被氧，S，NH，N-CH3，N-芐基或N-(對氯苯基)置換；或者Z是含1，2，3，4，5，6，7，8或9個(gè)碳原子的含N雜環(huán)，其中含N雜環(huán)通過N或C連接，并是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)；但其中當(dāng)R(4)是烷氧基時(shí)，取代基R(2)，R(3)，R(5)，R(6)，R(7)和R(8)中的至少一個(gè)不是氫。
2.如權(quán)利要求1的式I化合物，其中所有的取代基和符號(hào)都如權(quán)利要求1中所定義，但取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8中的至少一個(gè)不是氫。
3.如權(quán)利要求2的式I化合物，其中R2，R3，R5，R6，R7和R8如權(quán)利要求1所定義；R4是H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2，CF3，C2F5或Z，其中Z如權(quán)利要求1所定義。
4.如權(quán)利要求1的式I化合物，其中取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8中的至少一個(gè)是XaYbZ；X是O，S，NR(10)，CR(11)R(12)，C＝O，C(＝O)NR(10)，C(＝O)O，SO，SO2，SO2NR(10)，OC＝O，NR(10)C＝O或NR(10)SO2，其中在各種情況下通過左側(cè)原子與萘環(huán)連接；R(10)，R(11)和R(12)各自獨(dú)立地是H，含1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，含1或2個(gè)碳原子的全氟烷基或者含3，4，5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；a是0或1；Y是含1，2，3，4或5個(gè)CH2基的亞烷基，其中這些CH2基之一可被O，S，NR(13)或者鄰、對或間亞苯基置換；R(13)是H，含1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或者含3，4，5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；b是0或1；Z是含3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，C(＝O)R(15)，SO2R(15)，NR(16)R(17)或苯基；所述基團(tuán)是未取代的或被1-3取代基取代，所述取代基選自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)；R(21)和R(22)各自獨(dú)立地是H，含1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或含1或2個(gè)碳原子的全氟烷基；R(15)是N＝C(NH2)2，NR(18)R(19)，N(CH2)cNR(18)R(19)或OR(20)；R(18)和R(19)各自獨(dú)立地是H，含1，2，3，4或5個(gè)碳原子的烷基；或者R(18)和R(19)一起是4或5個(gè)亞甲基，其中的一個(gè)CH2基可被氧，S，NH，N-CH3或N-芐基置換；c是2或3；R(20)是H，含1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子的烷基；R(16)和R(17)各自獨(dú)立地是H，含1，2，3，4或5個(gè)碳原子的烷基或含1或2個(gè)碳原子的全氟烷基；或者R(16)和R(17)一起是4或5個(gè)CH2基，其中一個(gè)CH2基可被氧，S，NH，N-CH3，N-芐基或N-(對氯苯基)置換；或者Z是含1，2，3，4，5，6，7，8或9個(gè)碳原子的含N雜環(huán)，其中含N雜環(huán)通過N或C連接，并是未取代的或者被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)；并且其它取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8在各種情況下，不受所給出定義的限定，各自獨(dú)立地是H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，CF3，C2F5，或XaYbZ；X是O，S，NR(10)，C＝O，C(＝O)NR(10)，C(＝O)O，SO，SO2，SO2NR(10)，OC＝O，NR(10)C＝O或NR(10)SO2，其中在各種情況下通過左側(cè)原子與萘環(huán)連接；R(10)是H，含1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子的烷基，含1，2，3或4個(gè)碳原子的全氟烷基或者含3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；a是0或1；b是0；Z是H，含1，2，3，4或5個(gè)碳原子的烷基。
5.如權(quán)利要求1或4的式I化合物，其中取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8中的至少一個(gè)是XaYbZ；X是O，NR(10)，C(＝O)NR(10)，C(＝O)O，SO2NR(10)，其中在各種情況下通過左側(cè)原子與萘環(huán)連接；R(10)是H或甲基；a是1；Y是含1，2，3，4或5個(gè)CH2基的亞烷基，其中這些CH2基之一可被鄰、對或間亞苯基置換；b是1；Z是C(＝O)R(15)，NR(16)R(17)或含1，2，3，4，5，6，7，8或9個(gè)碳原子的含氮雜環(huán)，所述含氮雜環(huán)通過N或C連接并且是未取代的；R(15)是N＝C(NH2)2，NR(18)R(19)或OR(20)；R(18)和R(19)各自獨(dú)立地是H，含1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基；或者R(18)和R(19)一起是4或5個(gè)亞甲基，其中的一個(gè)CH2基可被氧，S，NH，N-CH3或N-芐基置換；R(20)是H，含1，2或3個(gè)碳原子的烷基；R(16)和R(17)各自獨(dú)立地是H或者含1，2，3，4或5個(gè)碳原子的烷基；或者R(16)和R(17)一起是4或5個(gè)CH2基，其中一個(gè)CH2基可被氧，S，NH，N-CH3，N-芐基或N-(對氯苯基)置換；并且其它取代基R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8在各種情況下，不受所給出的定義的限定，各自獨(dú)立地是H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3或XaYbZ；X是O，NR(10)，C(＝O)NR(10)，C(＝O)O，SO2，SO2NR(10)，OC＝O或NR(10)C＝O，其中在各種情況下通過左側(cè)原子與萘環(huán)連接；R(10)是H，含1，2或3個(gè)碳原子的烷基；a是0或1；b是0；Z是H或者含1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基。
6.一種制備如權(quán)利要求1的化合物I的方法，它包括，將式II化合物
與胍反應(yīng)，所述式II中的L是易被親核取代的離去基團(tuán)，并且其它取代基如權(quán)利要求1所定義。
7.如權(quán)利要求1的化合物I的用途，用于生產(chǎn)治療或預(yù)防由局部缺血癥狀引起的疾病的藥物。
8.如權(quán)利要求1的化合物I的用途，用于生產(chǎn)治療心率不齊的藥物。
9.一種治療心率不齊的方法，包括使用有效量的如權(quán)利要求1的化合物I和常規(guī)輔劑并以適宜的給藥形式給藥治療。
10.如權(quán)利要求1的化合物I的用途，用于生產(chǎn)治療或預(yù)防心肌梗死的藥物。
11.如權(quán)利要求1的化合物I的用途，用于生產(chǎn)治療或預(yù)防心絞痛的藥物。
12.如權(quán)利要求1的化合物I的用途，用于生產(chǎn)治療或預(yù)防心臟局部缺血癥狀的藥物。
13.如權(quán)利要求1的化合物I的用途，用于生產(chǎn)治療或預(yù)防外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)及中風(fēng)的局部缺血癥狀的藥物。
14.如權(quán)利要求1的化合物I的用途，用于生產(chǎn)治療或預(yù)防外周器官或膜的局部缺血癥狀的藥物。
15.如權(quán)利要求1的化合物I的用途，用于生產(chǎn)治療休克的藥物。
16.如權(quán)利要求1的化合物I的用途，用于生產(chǎn)用于外科手術(shù)和器官移植的藥物。
17.如權(quán)利要求1的化合物I的用途，用于生產(chǎn)手術(shù)移植物的防腐和貯存藥物。
18.如權(quán)利要求1的化合物I的用途，用于生產(chǎn)治療其中細(xì)胞增殖是原發(fā)性或繼發(fā)型病因的藥物，它們可用于生產(chǎn)抗動(dòng)脈粥樣硬化藥，治療糖尿病后期綜合癥，癌癥，纖維化疾病，如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化，及前列腺肥大的藥物。
19.如權(quán)利要求1的化合物I的用途，用于生產(chǎn)治療或預(yù)防脂質(zhì)代謝疾病的藥物。
20.一種藥物組合物，它含有有效量如權(quán)利要求1-5的任一種或多種式I化合物。
全文摘要
式I的取代的1-萘甲酰胍，其中R2至R8具有權(quán)利要求所示含義，它們適于作為抗心率不齊藥物，具有心臟保護(hù)作用，用于梗死的預(yù)防和治療，并用于治療心絞痛。它們還預(yù)防性地抑制局部缺血誘發(fā)損傷形成的病生理學(xué)進(jìn)程，尤其是局部缺血誘發(fā)的心率不齊的生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C271/22GK1167758SQ9711318
公開日1997年12月17日 申請日期1997年5月27日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月29日
發(fā)明者J·布倫德爾, H-W·克里曼, H·C·恩格勒特, H·J·朗, U·阿爾博斯, B·拉勒, A·V·格哈特 申請人:赫徹斯特股份公司