一種以酯基修飾氨萘菲特萘環(huán)的萘酰亞胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種以酯基修飾氨萘菲特萘環(huán)的萘酰亞胺衍 生物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 萘酰亞胺是一類已被證明具有廣闊應(yīng)用前景的抗癌試劑。許多萘酰亞胺衍生物 (如DMP-840，Elinaf ide，Amonaf ide)已進(jìn)入臨床I、Π 期試驗(yàn)階段。但大多數(shù)由于各種副作 用如骨髓抑制、劑量限制等又被放棄。代表藥物氨萘菲特(Amonafide)，是一種結(jié)合阿糖胞 苷在患有急性骨髓性白血病患者身上正在進(jìn)行臨床III期階段試驗(yàn)的藥物。它的毒副作用 有骨髓抑制、嘔吐、皮疹以及中程度的靜脈炎等。而氨萘菲特引起毒副作用的原因是萘環(huán)上 3_位氨基在體內(nèi)易被NAT2酶乙?；纬蒒-乙酰化的氨萘菲特。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種以酯基修飾氨萘菲特萘環(huán)的萘酰亞胺衍生物及其制備 方法和應(yīng)用。
[0004] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是，一種以酯基修飾氨萘菲特萘環(huán)的萘 酰亞胺衍生物，其通式如下：
[0005] 以酯基修飾氨萘菲特萘環(huán)的萘酰亞胺衍生物的合成路線如下：
[0006] 所述制備方法包括以下步驟： (1) 在A1C13催化下化合物1與乙酰氯在二氯甲烷溶液中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束以二氯甲烷萃 取、水洗、硅膠柱分離純化得化合物2; (2) 化合物2溶于冰醋酸中，加入重鉻酸鈉，控制溫度在90-100°C，反應(yīng)2h后，將反應(yīng)液 倒入冰水中，鹽酸酸化，減壓抽濾，得化合物3; (3) 將化合物3在45-55°C的條件下溶于次氯酸鈉溶液中，然后加入2~5wt %的NaOH水 溶液，65-70 °C下反應(yīng)lh，調(diào)pH至1，靜置過(guò)夜后過(guò)濾得化合物4; (4) 將化合物4與醇在*H2S04催化下回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，二氯 甲烷萃取，收集有機(jī)相，硅膠柱分離得化合物5 ;所述的醇為R 0 Η，其中R為
(5) 將化合物5溶于乙醇中，加入Ν，Ν-二甲基乙二胺，回流反應(yīng)，反應(yīng)完全后減壓蒸出乙 醇，殘余物用氯仿提取，水洗，干燥，減壓蒸餾除去氯仿，硅膠柱分離提純得化合物6: (6) 將化合物6溶于無(wú)水乙醇中，冰浴下緩慢滴加鹽酸的乙醇溶液，攪拌反應(yīng)完全后，過(guò) 濾，干燥得化合物7。
[0007] 所述步驟(6)中鹽酸的乙醇溶液的濃度為4mol/L。
[0008] 所述萘酰亞胺衍生物可以在制備抗腫瘤藥物方面應(yīng)用。
[0009] 所述萘酰亞胺衍生物可以在制備抗腫瘤藥物先導(dǎo)化合物方面應(yīng)用。
[0010] 本發(fā)明產(chǎn)生的有益效果是:本發(fā)明在氨萘菲特萘環(huán)的四位引入羧基后與不同鏈長(zhǎng) 的脂肪醇偶合，去除了氨萘菲特母體環(huán)中的3_位氨基，這樣既阻止了體內(nèi)乙酰轉(zhuǎn)移酶對(duì)氨 萘菲特環(huán)上氨基的乙?；?，避免了N-乙酰化的氨萘菲特在體內(nèi)引起不可預(yù)知毒性的可能， 又具有對(duì)體外腫瘤細(xì)胞很好抑制能力，得到高效低毒的新藥。
【具體實(shí)施方式】
[0011]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。 [0012] 實(shí)施例1 4-甲酰甲酯-2-[2-(二甲基氨基)-乙基]1H-苯并異喹啉-1，3(2H)_二酮鹽酸鹽(化合 7a) 的制備方法如下：
(1) 3.68(27111111〇1)厶1(：13溶于干燥過(guò)的2〇11^二氯甲烷中，加入苊（化合物1)2.78 8 (27mmo 1)，控制溫度在15 °C以下，緩慢滴加乙酰氯1 · 4g(27mmo 1)的二氯甲烷溶液1 OmL，加 畢，繼續(xù)反應(yīng)lh，向反應(yīng)瓶中加入冰水終止反應(yīng)，二氯甲烷萃取、干燥后濃縮，石油醚：乙酸 乙酯=4:1硅膠柱分離純化得化合物2: (2) 1.96g(lOmmol)化合物2溶于22mL冰醋酸中，加重鉻酸鈉8.01g(27mmol)，反應(yīng)溫度 控制在90-100°C保持2h，然后冷至室溫，反應(yīng)液倒入冰水中，鹽酸酸化至pH 2-3，減壓抽濾， 得化合物3; (3) 1.44g(6mmol)化合物3在45-55°C的條件下溶于80mL次氯酸鈉溶液(5wt%)中，隨后 加入55mL的3wt%NaOH水溶液，控制溫度在65-70°C反應(yīng)lh，鹽酸調(diào)pH至1，靜置過(guò)夜后過(guò)濾 得化合物4; (4) 稱取1 · 2g(5mmol)的化合物4于燒瓶中，加入甲醇7 · 5mmol，0 · 90mL(98wt % )濃 H2S04,回流4h后反應(yīng)液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，收集有機(jī)層，二氯甲烷：甲醇= 100:1硅 膠柱分離純化得化合物5a。 (5) 5mmol化合物5a溶于20mL乙醇中，加入5mmol的N，N-二甲基乙二胺，加熱回流30min， 然后減壓蒸出乙醇，殘余物氯仿提取，水洗干燥后，減壓蒸除氯仿，二氯甲烷：甲醇= 100:2 硅膠柱分離純化得化合物6a; (6) 將化合物6a置于干凈燒瓶中，加無(wú)水乙醇2mL，冰浴下緩慢滴加4M的鹽酸乙醇溶液 0.5mL，滴畢升至室溫，攪拌過(guò)夜后，過(guò)濾，用乙醇洗滌3次，干燥得化合物7a。
[0013] 產(chǎn)率：55% /^1^(40010^,020)38.67((1,1 = 8.7^,110，8.26((1, J = 7.3Hz，lH)， 8.15(d ,J = 7.7Hz,lH) ,8.01 (d ,J = 7.7Hz , 1H), 7.66(t ,J = 6.3Hz , 1H) ,4.42(t ,J = 6.3Hz , 2H),4.05(s,3H),3.48(t,J=6.3Hz,2H),3.01(s,6H).ESI-MS m/z:327.1[M+l-HC1]+ .Anal.calcd for C18H19CIN2O4 · 0.6H2O : C57.86 % , H 5.45%,N 7.50%；found C 57.97% ,H 5.47% ,N 7.43% .
[0014] 實(shí)施例2 4-甲酰乙酯-2-[2-(二甲基氨基)-乙基]1H-苯并異喹啉-1，3(2H)_二酮鹽酸鹽(7b)
除第(4)步中用乙醇代替甲醇外，其它合成及提純方法同實(shí)施例1。
[0015] 產(chǎn)率：59% /H MMR(400MHz，D2〇)S8.56(d，J = 53.0Hz，lH) ,8.03(d，J= 11.43Hz， 3H)，7.58((1, J = 36. ΙΗζ,ΙΗ)，4.46(d，J = 7.0Hz，2H)，4.36(d，J = 9.5Hz，2H) ,3.50~3.37 (m，2H)，3· 16~2.79(m，6H)，1.44(t，J = 8.9Hz，3H) .ESI-MS m/z :341 · 1[M+卜HC1] + .Anal .calcd for C19H21CIN2O4 · 1. 1H20:C 57.53% ,H 5.90% ,N 7.06% ； found C 57.66% ,H 5.81% ,N 7.03% .
[0016] 實(shí)施例3 4_甲酰丙酯-2-[2-(二甲基氨基)-乙基]1H-苯并異喹啉-1，3(2H)_二酮鹽酸鹽(7c)
除第(4)步中用丙醇代替甲醇外，其它合成及提純方法同實(shí)施例1。
[0017] 產(chǎn)率：42% ,^^^(40010^,020)38.52(8,1?，8· 35~7 ·70(ι?，3H)，7.53(s，lH)， 4.30(s，4H)，3.36(d，J = 6.1Hz，2H)，3.17~2.60(m，6H)，1.95~1.60(m，2H)，1.17~0.71 (m,3H).ESI-MS m/z:355.1[M+1-HC1] + .Anal .calcd for C20H23CIN2O4 · 0.7H20:C59.54% ,H 6.10%,N 6.94%；found C 59.38%,H 6.31%,N 6.89%.
[0018] 實(shí)施例4 4-甲酰丁酯-2-[2-(二甲基氨基)-乙基]1H-苯并異喹啉-1,3(2H)_二酮鹽酸鹽(7d)
除第(4)步中用正丁醇代替甲醇外，其它合成及提純方