法同實(shí)施例1。
[0019] 產(chǎn)率：57% ,4^^(4001^,020)38.49((1,1=15.3^,110,8.15((1,1=16.0^,110, 7.97((1, J = 22 ·6Ηζ，1H)，7.80(d，J= 18.3Hz，1H)，7.55((1, J= 11·6Ηζ，1Η)，4· 54~4.23(m， 4H)，3.43(t，J = 6.2Hz，2H) ,2.98(s，6H) ,1.95~1.69(m，2H)，1.49(m，2H) ,0.99(t，J = 7.4Hz,3H) .ESI-MS m/z : 369.2 [M+l-HC1 ]+. Anal. calcd for C21H25CIN2O4 · 1.4H20: C 58.64%,H 6.51%,N 6.51%；found C 58.55%,H 6.56%,N 6.80%.
[0020] 實(shí)施例5 4-甲酰戊酯-2-[2-(二甲基氨基)-乙基]1H-苯并異喹啉-1，3(2H)_二酮鹽酸鹽(7e)
除第(4)步中用1-戊醇代替甲醇外，其它合成及提純方法同實(shí)施例1。 產(chǎn)率：54% ,? Mffi(400MHz,?20)δ8.54((1, J= 11 ,0Hz,ΙΗ) ,8.21 (d，J = 7.3Hz，1H)， 8.02(d，J=10.2Hz，lH)，7.84((1, J= 10.3Hz，lH) ,7.65~7.48(m，lH)，4.40((1, J = 8.5Hz， 4H)，3.47(t，J = 6.3Hz，2H)，3.02(s，6H)，l .84((1, J = 10.2Hz，2H)，1.54~1.33(m，4H) ,0.97 (t ,J = 7.0Hz, 3H).ESI-MS m/z: 383.2[M+1-HC1 ]+. Anal. calcd for C22H27CIN2O4 · 0.9H20:C 60.73%,H 6.67%,N 6.44%；found C 60.52%,H 6.63% ,N6.54% .
[0021] 實(shí)施例6 4-甲酰己酯-2-[2-(二甲基氨基)-乙基]1H-苯并異喹啉-1，3(2H)_二酮鹽酸鹽(7f)
除第(4)步中用正己醇代替甲醇外，其它合成及提純方法同實(shí)施例1。 產(chǎn)率：43%? NMR(400MHz，D2〇)S8.28(d，J = 8.5Hz，lH)，8.00(d，J = 7.1Hz，lH) ,7.76 (d,J = 7.6Hz,lH) ,7.54(d,J = 7.6Hz,lH),7.30(t,J = 7.9Hz,lH),4.19(d,J=10.1Hz,4H), 3.43(t，J = 6.4Hz，2H)，3.01(s，6H) ,1.81~1.69(m，2H)，1.43(s，6H)，1.03(t，J = 6.5Hz, 3H).ESI-MS m/z:397.2[M+l-HCl] + .Anal.calcd for C23H29CIN2O4 · 1.6H20:C 59.82%,H 7.03%,N 6.07%；found C 59.62%,H 7.15%,N 7.10%.
[0022] 實(shí)施例7 4-甲酰辛酯-2-[2-(二甲基氨基)-乙基]1H-苯并異喹啉-1，3(2H)_二酮鹽酸鹽(7g)
除第(4)步中用正辛醇代替甲醇外，其它合成及提純方法同實(shí)施例1。 產(chǎn)率：47% ,4^^(40010^,020)38.30((1,1 = 8.41^,110，7.99((1, J = 7.0Hz，lH)，7·77 (d,J = 7.5Hz,lH) ,7.54(d,J = 7.5Hz,lH),7.29(t,J = 7.7Hz,lH),4.15(d,J = 9.7Hz,4H), 3.39(t,J = 6.1Hz,2H),2.95(s,6H),1.73(t,J= 12.8Hz,2H),1.36(d,J = 8.1Hz,10H) ,0.96 (t ,J = 6.5Hz,3H).ESI-MS m/z: 415.2[M+1-HC1 ]+.Anal. calcd for C25H33CIN2O42.1 · H20:C 60.19%,H 7.52%,N 5.62%；found C 60.37%,H 7.48% ,N5.59% .
[0023] 生物活性評(píng)價(jià)： 化合物體外抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活性測(cè)定： 選擇實(shí)施例1-7制備的化合物，分別取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的MDA-MB-231(乳腺癌細(xì)胞）、HCT-116(人癌細(xì)胞）、HepG2(人肝癌細(xì)胞）、K562(人慢性髓原白血病細(xì)胞）、SMMC7721(人肝癌細(xì) 胞)五種腫瘤細(xì)胞株，以每孔5000-8000個(gè)細(xì)胞埋入96孔板，90yL/孔。培養(yǎng)24h后，加入已知 濃度的樣品，對(duì)每個(gè)細(xì)胞株，每個(gè)濃度都有四個(gè)復(fù)孔，在37 °C，5 % C02條件下培養(yǎng)48h后，加 MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2)，繼續(xù)培養(yǎng)4h后棄上清，每孔加入lOOyLDSMO(二甲基亞砜）， 輕輕振蕩15min，用酶標(biāo)儀在570nm波長(zhǎng)處測(cè)其吸光度A值。按下面的公式計(jì)算被測(cè)物不同對(duì) 腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制率(腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率（％ ) = (0D對(duì)照-0D實(shí)驗(yàn))/(0D對(duì)照-0D空白） X 100 % )，實(shí)驗(yàn)重復(fù)三次，求出IC5Q值。結(jié)果見(jiàn)表1。 表1各實(shí)施例化合物對(duì)各種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制活性
[0024] 上述實(shí)施例為本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的 限制，其他的任何未背離本發(fā)明所作的改變均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保 護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種W醋基修飾氨糞菲特糞環(huán)的糞酷亞胺衍生物，其通式如下：2. 如權(quán)利要求1所述的W醋基修飾氨糞菲特糞環(huán)的糞酷亞胺衍生物的制備方法，其特 征在于，W醋基修飾氨糞菲特糞環(huán)的糞酷亞胺衍生物的合成路線如下：所述制備方法包括W下步驟： (1) 在A1C13催化下化合物1與乙酷氯在二氯甲燒溶液中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束W二氯甲燒萃 取、水洗、硅膠柱分離純化得化合物2; (2) 化合物2溶于冰醋酸中，加入重銘酸鋼，控制溫度在90-100°C，反應(yīng)化后，將反應(yīng)液 倒入冰水中，鹽酸酸化，減壓抽濾，得化合物3; (3) 將化合物3在45-55°C的條件下溶于次氯酸鋼溶液中，然后加入2~5wt %的化OH水 溶液，65-70 °C下反應(yīng)化，調(diào)pH至1，靜置過(guò)夜后過(guò)濾得化合物4; (4) 將化合物4與醇在濃此S〇4催化下回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，二氯 甲燒萃取，收集有機(jī)相，硅膠柱分離得化合物5 ;所述的醇為R 0 H，其中R為 中的任一 種；(5) 將化合物5溶于乙醇中，加入N，N-二甲基乙二胺，回流反應(yīng)，反應(yīng)完全后減壓蒸出乙 醇，殘余物用氯仿提取，水洗，干燥，減壓蒸饋除去氯仿，硅膠柱分離提純得化合物6: (6)將化合物6溶于無(wú)水乙醇中，冰浴下緩慢滴加鹽酸的乙醇溶液，攬拌反應(yīng)完全后，過(guò) 濾，干燥得化合物7。3. 如權(quán)利要求1所述的W醋基修飾氨糞菲特糞環(huán)的糞酷亞胺衍生物的制備方法，其特 征在于:所述步驟(6)中鹽酸的乙醇溶液的濃度為4mol/L。4. 如權(quán)利要求1所述糞酷亞胺衍生物在制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。5. 如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述糞酷亞胺衍生物在制備抗腫瘤藥物先導(dǎo) 化合物方面的應(yīng)用。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于一種以酯基修飾氨萘菲特萘環(huán)的萘酰亞胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用，通過(guò)在氨萘菲特萘環(huán)的四位引入羧基后與不同鏈長(zhǎng)的脂肪醇偶合，去除了氨萘菲特母體環(huán)中的3-位氨基，這樣既阻止了體內(nèi)乙酰轉(zhuǎn)移酶對(duì)氨萘菲特環(huán)上氨基的乙酰化，避免了N-乙酰化的氨萘菲特在體內(nèi)引起不可預(yù)知毒性的可能，又具有對(duì)體外腫瘤細(xì)胞很好的抑制能力，得到高效低毒的新藥。
【IPC分類(lèi)】A61P35/02, C07D221/14, A61P35/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105646350
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】王玉霞, 李景華, 李騫, 謝松強(qiáng), 王超杰
【申請(qǐng)人】河南大學(xué)
【公開(kāi)日】2016年6月8日
【申請(qǐng)日】2016年3月3日