專利名稱：二氨基嘧啶,含它們的藥物組合物和其作為抗菌藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的化合物
其中，或者R1表示直鏈的C5-10-烷基、支鏈的C3-5-烷基、C3-6-環(huán)烷基或C3-5-ω-羧烷基而R2和R3表示C1-5-烷基；或者R1表示氫、R2表示C3-5-ω-羧烷基而R3表示C1-5-烷基；以及它們的藥物可接受的酸加成鹽。
這些化合物是新的并且具有寶貴的抗菌特性。它們可用于控制或預(yù)防傳染性疾病。尤其是，它們表現(xiàn)出顯著的抗細(xì)菌活性，甚至對多重耐藥性的革蘭氏陽性菌株以及對機(jī)會(huì)致病菌如卡氏肺囊蟲。該化合物還可與已知的抗菌活性物質(zhì)聯(lián)合給藥，并因此表現(xiàn)出協(xié)同作用。典型的聯(lián)合伙伴是例如磺胺，它們可以以不同的比例與式I的化合物或它們的鹽混合。
本發(fā)明的目的是式I的化合物、它們易水解的酯和藥物可接受的鹽本身以及作為治療活性物質(zhì)的用途；基于這些物質(zhì)的藥物，選擇性地與磺胺聯(lián)合，以及它們的生產(chǎn)；這些物質(zhì)作為藥物的用途和抗細(xì)菌活性藥物的生產(chǎn)；以及式I化合物和它們的藥物可接受的鹽類的生產(chǎn)和用于其生產(chǎn)的中間體。
術(shù)語C1-5、C3-5和C5-10表示上述基團(tuán)中碳原子的數(shù)目。C1-5-烷基基團(tuán)的例子是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基和其異構(gòu)體以及正戊基和其異構(gòu)體。環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基是C3-6-環(huán)烷基基團(tuán)的例子。正戊基、正己基和正庚基是直鏈的C5-10-烷基基團(tuán)的例子。異丙基、仲丁基和戊基是支鏈的C3-5-烷基基團(tuán)的例子。ω-羧丙基是一個(gè)優(yōu)選的C3-5-ω-羧烷基基團(tuán)。
一組優(yōu)選的式I化合物包括那些其中R1表示直鏈C5-10-烷基、支鏈C3-5-烷基、C3-6-環(huán)烷基或C3-5-ω-羧烷基。
可根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)式I的化合物，通過a)環(huán)化式(II)化合物
其中R1、R2和R3具有上面的意義；或者b)將式(III)的化合物
其中R1、R2和R3具有上面的意義而X代表一離去基團(tuán)，與胍反應(yīng)并解離除去存在的保護(hù)基，而且，如果希望，把一種如此獲得的式I的化合物轉(zhuǎn)化成一種藥用鹽。
根據(jù)各種方法a)的環(huán)化可按照在某種意義上本身已知的方法進(jìn)行，例如通過加熱式II的化合物，方便地在高沸點(diǎn)溶劑如N，N-二乙基苯胺、聚乙二醇400、硝基苯、鄰二氯苯或二苯醚中，例如達(dá)到約180-220℃；或通過在一種氯化了的溶劑中在約20-120℃用銀或汞鹽處理它，在這方面參看W.K.Anderson和E.J.Lavoie，有機(jī)化學(xué)雜志，38，3832(1973)，化學(xué)評論，84，221-223(1984)以及S.M.Daluge，P.M.skonezny，EP 0051879(11.11.1981)。
根據(jù)各種方法b)的反應(yīng)還可按照在某種意義上本身已知的方式進(jìn)行(參看例如P.S.Manchand等人，有機(jī)化學(xué)雜志，57，3531-3535(1992))。烷氧基如甲氧基、芳氨基如苯氨基和嗎啉代是離去基團(tuán)X的例子。
式I的化合物，它與有機(jī)和無機(jī)酸形成藥物可接受的酸加成鹽。式I的化合物的酸加成鹽的例子是與無機(jī)酸的鹽，例如氫鹵酸如氫氯酸、氫溴酸和氫碘酸，硫酸、硝酸、磷酸等，與有機(jī)磺酸的鹽，例如與烷基-和芳基磺酸如甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸等，以及與有機(jī)羧酸的鹽，例如與乙酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、苯甲酸、水楊酸、抗壞血酸等。
含一個(gè)羧基的式I的化合物還與堿形成藥物可接受的鹽。這樣的式I化合物的鹽的例子是堿金屬鹽，例如鈉和鉀鹽、銨鹽，與有機(jī)堿的鹽，例如與胺如二異丙基胺、芐基胺、二芐基胺、三乙醇胺、三乙胺、N，N-二芐基-1，2-乙二胺、N-甲基嗎啉、吡啶、哌嗪、N-乙基哌啶、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因，或與氨基酸如精氨酸和賴氨酸。
式II和III的化合物是新的，而且也是發(fā)明的目的。它們可根據(jù)下面的反應(yīng)流程圖制備，其中R1、R2，R3和X具有上面的意義。
反應(yīng)流程

圖1
反應(yīng)A1此反應(yīng)可按照本身已知的方法進(jìn)行(參看例如O.Mitsunobu，合成1981，1)。優(yōu)選在惰性溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯中，在-10℃到+50℃的溫度范圍，在三苯膦和偶氮二羧酸二烷基酯的存在下進(jìn)行。當(dāng)可使用炔丙基鹵或相應(yīng)于醇(2)的甲苯磺酸酯的情況下，還可進(jìn)行通常的酚基基團(tuán)的烷基化(參看反應(yīng)D3)。反應(yīng)B1此反應(yīng)還可按照本身已知的方法，與上述的生產(chǎn)式I化合物的各種方法a)相似地進(jìn)行。反應(yīng)C1此反應(yīng)也可按照本身已知的方法進(jìn)行。優(yōu)選在惰性溶劑如二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺等等，在20℃到100℃的溫度范圍，在強(qiáng)堿如叔丁基鉀或氫化鈉的存在下進(jìn)行，參看例如P.S.Manchand等，有機(jī)化學(xué)雜志，57，3531-3535(1992)。
反應(yīng)流程圖2
反應(yīng)A2此反應(yīng)也可按照本身已知的方法進(jìn)行(參看D.R.M.Walton和F.Waugh，有機(jī)金屬化學(xué)雜志，37，45(1972)和K.C.Nicolaou等，美國化學(xué)會(huì)志，106，3548(1984))。優(yōu)選在惰性溶劑如二氯甲烷中，在-30℃到0℃的溫度范圍，在化學(xué)計(jì)算量的氯化鋁和雙(三甲基甲硅烷基)-乙塊的存在下進(jìn)行。反應(yīng)B2此反應(yīng)也可按照本身已知的方法進(jìn)行(參看A.L.Gemal和J.-L.Luche，美國化學(xué)會(huì)志，103，5454(1981))。反應(yīng)C2此反應(yīng)也可按照本身已知的方法進(jìn)行。反應(yīng)D2此反應(yīng)也可按照本身已知的方法進(jìn)行，參看J.A.Katzenellenbogen等，有機(jī)化學(xué)雜志，54，2624(1991)(對R4＝四甲基甲硅烷基)和K.Mori等，liebigs Ann.1991，529。
反應(yīng)流程圖3
反應(yīng)A3此反應(yīng)與反應(yīng)A1類似地進(jìn)行。
起始原料(8)是已知的，參看L.Jurd，美國化學(xué)會(huì)志，81，4606(1959)。反應(yīng)B3此反應(yīng)也可按照本身已知的方法進(jìn)行。優(yōu)選地，化合物(9)在惰性溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯中用質(zhì)子酸如鹽酸、硫酸或三氟乙酸在水的存在下在20℃到100℃的溫度范圍處理。反應(yīng)C3在化合物(11)中4-羥基基團(tuán)的選擇性烷基化可通過與烷基碘在弱堿如碳酸氫鈉的存在下在0℃到30℃在對質(zhì)子惰性的偶極溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)完成。反應(yīng)D3此反應(yīng)也可按照本身已知的方法進(jìn)行。它可用烷基鹵或者在惰性溶劑如二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺等等中，在10℃到50℃的溫度范圍，在強(qiáng)堿如叔丁基鉀或氫化鈉的存在下進(jìn)行，或者在極性溶劑如丙酮、2-丁酮等等中，在50℃到100℃的溫度范圍，在碳酸鉀的存在下進(jìn)行。反應(yīng)E3此反應(yīng)也可按照本身已知的方法，與上面涉及的各種方法a)類似地進(jìn)行。反應(yīng)F3此反應(yīng)可按照本身已知的方法以一步或以兩步進(jìn)行。一步法(參看R.Kanazawa和T.Tokoroyama，合成1976，526)優(yōu)選在-30℃到10℃進(jìn)行。兩步法包括用氫化鋁如DIBALH或REDAL徹底還原成相應(yīng)的醇和隨后用活性二氧化錳或通過Swern氧化用二甲亞砜/草酰氯重新氧化成醛。反應(yīng)G3此反應(yīng)與反應(yīng)C1相對應(yīng)。
式II的化合物可從式
的化合物制備，而且式(2)的化合物類似于反應(yīng)A1。
式II的化合物可從式(2)和(14)的化合物與反應(yīng)A1類似地制備。
此外，化合物II和III的制備敘述于實(shí)施例中。
如已述及的，式I的化合物及其藥物可接受的鹽具有寶貴的抗細(xì)菌特性。它們對大量的病原微生物如金黃色葡萄球菌、卡氏肺囊蟲等依靠其在抑制細(xì)菌的二氫葉酸還原酶(DHFR)方面的作用而顯示活性。
這種酶的抑制作用是作為抗細(xì)菌活性的量度。其確定是利用Baccanari和Joyner的方法(生物化學(xué)，20，1710(1981))；還參看P.G.Hartman等，F(xiàn)EB 242，157-160(1988)。
IC50值(抑制50％酶的濃度)通過曲線圖解確定。
下表包含由式I所定義的化合物類的代表性化合物所獲得的并在上面的試驗(yàn)中確定的抑制濃度。給出了對純化了的參照菌株金黃色葡萄球菌ATCC 25923的DHFR以及對純化了的多重耐藥性菌株金黃色葡萄球菌157/4696的DHFR的IC50值(μM)。第三欄表示對純化了的機(jī)會(huì)致病菌卡氏肺囊蟲的DHFR的IC50值(μM)。還給出了三甲氧芐二氨嘧啶(TMP)的抑制常數(shù)作為對照。
根據(jù)發(fā)明的產(chǎn)品可用作藥物，例如以藥物制劑的形式經(jīng)腸的或不經(jīng)腸的給藥。例如，根據(jù)發(fā)明的產(chǎn)品可口服，例如以片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑和懸浮液的形式，直腸地，例如以栓劑的形式，或不經(jīng)腸的，例如以注射液的形式給藥。
藥物制劑的生產(chǎn)可以用本領(lǐng)域任何熟練技術(shù)人員所熟悉的方式進(jìn)行，通過把根據(jù)發(fā)明的物質(zhì)，可選擇性地與其它治療上有用的物質(zhì)聯(lián)合，與適當(dāng)?shù)摹o毒、惰性、治療上可配伍的固體或液體載體物質(zhì)以及，如果需要，通常的藥物輔料一起制成蓋侖氏給藥形式。
無機(jī)和有機(jī)載體物質(zhì)都適合作這樣的載體物質(zhì)。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽可用作片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體物質(zhì)。適于軟明膠膠囊的載體是，例如，植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(然而，根據(jù)有效成分的特性，在軟明膠膠囊的情況下不需要任何載體)。適合于生產(chǎn)溶液和糖漿的載體物質(zhì)是，例如，水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。適合于注射液的載體物質(zhì)是，例如，水、醇、多元醇、甘油和植物油。適合于栓劑的載體物質(zhì)是，例如，天然的或硬化的油、蠟、脂肪以及半液體或液體多元醇。
通常的防腐劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔料要進(jìn)行考慮。
對不經(jīng)腸的給藥，式I的化合物和它們的鹽分別優(yōu)選以凍干品和干燥粉末提供，用來以通常的載體如水或等滲的鹽水稀釋。
式I的化合物表現(xiàn)出高抗細(xì)菌活性和，分別地，與磺胺聯(lián)合的顯著的協(xié)同作用以及好的耐受性。它們抑制細(xì)菌的二氫葉酸還原酶并且加強(qiáng)磺胺如磺胺異噁唑、磺胺間二甲氧嘧啶、磺胺甲基異噁唑、4-磺胺基-5，6-二甲氧基-嘧啶、2-磺胺基-4，5-二甲基-嘧啶或磺胺喹噁啉、磺胺嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶、2-磺胺基-4，5-二甲基-異噁唑以及其它與葉酸的生物合成有關(guān)的酶抑制劑如蝶啶衍生物的抗細(xì)菌活性。
根據(jù)本發(fā)明的一種或更多種化合物與磺胺的這種聯(lián)合要考慮人用藥的口服、直腸和不經(jīng)腸的給藥?；衔颕與磺胺的比例可在廣泛的范圍內(nèi)變化；它等于，例如在1∶40(重量份)到1∶1(重量份)之間；優(yōu)選的比例是1∶10到1∶2。
因此，例如，一個(gè)藥片可含80mg的一種根據(jù)本發(fā)明的化合物I和400mg的磺胺甲基異噁唑，對兒童一片藥片可含20mg的一種根據(jù)本發(fā)明的化合物I和100mg的磺胺甲基異噁唑；糖漿(每5ml)可含40mg的化合物I和200mg的磺胺甲基異噁唑。
對成年人考慮根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物的一日劑量大約是0.2g到約2g。
下面的實(shí)施例更詳細(xì)地闡述發(fā)明。實(shí)施例1-4敘述式II和III的起始原料的制備，而實(shí)施例5-10的敘述式I的化合物的生產(chǎn)。給出的溫度為攝氏溫度。
實(shí)施例1化合物(2)的制備a)在氬氣氛下將29.3g的氯化鋁(III)懸浮于300ml的二氯甲烷中并冷卻至-30℃。在15分鐘內(nèi)于-30℃加44.2ml雙(三甲基甲硅烷基)乙炔和18.3ml環(huán)丙烷甲酰氯的溶液。使反應(yīng)混合物加溫至-10℃，傾倒入250ml 3N HCL和500g冰的劇烈攪拌的混合物中，再攪拌10分鐘，最后用2×750ml己烷萃取。有機(jī)相連續(xù)地用每次750ml的飽和NaCl、NaHCO3和NaCl洗滌。干燥有機(jī)相并蒸發(fā)。在95℃/14毫巴蒸餾粗產(chǎn)物得到無色油狀1-環(huán)丙基-3-三甲基硅烷基-丙-2-炔-1-酮。
b)向在170ml甲醇中的16.6g的(RS)-1-環(huán)丙基-3-三甲基硅烷基-丙-2-炔-1-酮的溶液中加37.3g氯化鈰七水化合物，在20℃攪拌混合物直到全部溶解。然后小心地分批加1.9g硼氫化鈉，以避免過多的發(fā)泡。產(chǎn)生的白色懸浮液冷卻至10℃，用50ml 1N HCl處理，然后用150ml冰-水稀釋。此混合物用2×400ml己烷萃取。己烷相用300ml冰-水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。在106℃/14毫巴蒸餾粗產(chǎn)物得到淺黃色油狀(RS)-1-環(huán)丙基-3-三甲基硅烷基-丙-2-炔-1-醇。
c)將7.8g(RS)-1-環(huán)丙基-3-三甲基硅烷基-丙-2-炔-1-醇溶解于80ml的甲醇中，用0.64g碳酸鉀處理并在20℃攪拌3小時(shí)。然后，于200毫巴/40℃在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去甲醇。將殘余物溶解于80ml乙醚中并用80ml冰-水萃取。粗產(chǎn)物在14毫巴/60℃蒸餾(危險(xiǎn)，爆炸！)。得到無色油狀(RS)-1-環(huán)丙基-丙-2-炔-1-醇。
d)與實(shí)施例1a)類似，從戊二酸一甲酯酰氯得到了5-氧代-7-三甲基硅烷基-庚-6-炔酸甲酯。
e)與實(shí)施例1b)類似，從5-氧代-7-三甲基硅烷基-度-6-炔酸甲酯得到了(RS)-5-羥基-7-三甲基硅烷基-庚-6-炔酸甲酯。
f)與實(shí)施例1c)類似，從(RS)-5-羥基-7-三甲基硅烷基-度-6-炔酸甲酯得到了(R)-5-羥基-庚-6-炔酸甲酯。
實(shí)施例2化合物(3)的制備a)在氬氣下將7.3g 3，4-二甲氧基-5-羥基苯甲醛、6.9g(RS)-1-環(huán)丙基-3-三甲基硅烷基-丙-2-炔-1-醇和10.5g三苯膦溶解于60ml甲苯中并冷卻至5℃。在50分鐘內(nèi)于5℃向其中緩慢滴加在20ml甲苯中的6.9ml偶氮二羧二乙酯的溶液。產(chǎn)生的反應(yīng)混合物直接在硅膠上在甲苯中色譜法分離。得到4.2g的黃色油狀物(HPLC 80％)。將其溶于40ml甲醇中并在20℃用553mg碳酸鉀攪拌3小時(shí)。用每次2×50ml的乙酸乙酯和水進(jìn)行萃取。為了結(jié)晶，將其溶于10ml熱的乙酸乙酯中，然后用20ml己烷稀釋。得到(RS)-3-(1-環(huán)丙基-丙-2-炔基氧基)-4，5-二甲氧基-苯甲醛，為白色晶體。
b)在氬氣下將63.6g 3，4-二甲氧基-5-羥基-苯甲酸甲酯(E.Spath和H.Poder，Monatsh.fur Chemie，43，93(1923))、38.5g(RS)-1-環(huán)丙基-丙-2-炔-1-醇和118g三苯膦溶解于600ml甲苯中并冷卻至5℃。在90分鐘內(nèi)于5℃向其中緩慢滴加在150ml甲苯中的70ml偶氮二羧酸二乙酯的溶液?；旌衔镌?℃再攪拌1小時(shí)，在20℃攪拌3小時(shí)。然后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸除300ml甲苯，得到的懸浮液在冰浴中攪拌30分鐘。濾除分離的氧化三苯膦，濾液蒸發(fā)。產(chǎn)生的油狀物用己烷/乙酸乙酯4∶1，然后3∶1在硅膠上進(jìn)行色譜分離。從乙醚和己烷中進(jìn)行結(jié)晶。得到(RS)-3-(1-環(huán)丙基-丙-2-炔基氧基)-4，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯，為白色晶體。
c)與實(shí)施例2a)類似，從(RS)-5-羥基-7-三甲基硅烷基-庚-6-炔酸甲酯得到了(RS)-5-(5-甲?；?2，3-二甲氧基-苯氧基)-庚-6-炔酸甲酯。
d)與實(shí)施例2a)類似，從(RS)-1-辛炔-3-醇得到了(RS)-3，4-二甲氧基-5-(1-戊基-丙-2-炔基氧基)-苯甲醛。
e)與實(shí)施例2a)類似，從(RS)-4-甲基-1-戊炔-3-醇得到了(RS)-3-(1-異丙基-丙-2-炔基氧基)-4，5-二甲氧基-苯甲醛。
f)與實(shí)施例2a)類似，從(RS)-5-甲基-1-己炔-3-醇得到了(RS)-3-(1-異丁基-丙-2-炔基氧基)-4，5-二甲氧基-苯甲醛。
實(shí)施例3化合物(4)的制備a)將33.5g(RS)-3-(1-環(huán)丙基-丙-2-炔基氧基)-4，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯溶解于330ml的N，N-二乙基苯胺中，在氬氣下加熱至200℃并在200℃再攪拌5小時(shí)。于90℃/1毫巴蒸除溶劑，萃取殘余物2×1.5升乙醚，2×1.5升1N HCl，2×1.5升飽和NaCl。得到的油狀物用甲苯，然后甲苯/乙酸乙酯9∶1通過硅膠色譜法純化。從乙醚和己烷中進(jìn)行結(jié)晶。得到(RS)-2-環(huán)丙基-7、8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-羧酸甲酯，為白色晶體。
b1)將2.4g(RS)-3-(1-環(huán)丙基-丙-2-炔基氧基)-4，5-二甲氧基-苯甲醛溶解于20ml N，N-二乙基苯胺中，在氬氣下加熱至200℃并在200℃再攪拌1小時(shí)。于90℃/1毫巴蒸除溶劑，萃取殘余物2×100ml乙醚，2×100ml 1N HCl，2×100ml飽和NaCl。粗產(chǎn)物分別用二氯甲烷和乙酸乙酯/己烷5∶1通過兩次硅膠色譜法純化。得到(RS)-2-環(huán)丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-甲醛，為棕色油狀物(HPLC 96％)。
b2)在氬氣下于1小時(shí)內(nèi)滴加48ml嗎啉在50ml甲苯中的溶液于冰冷的用200ml甲苯稀釋了的143ml的二氫化-雙-(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉(在甲苯中3.5M)的溶液中。然后產(chǎn)生的還原溶液在氬氣下于1小時(shí)內(nèi)滴加到冷卻至-35℃的在200ml甲苯中的46g的(RS)-2-環(huán)丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-羧酸甲酯的溶液中，混合物在-15℃再攪拌4小時(shí)。通過小心地加入40ml3N NaOH使反應(yīng)終止并讓混合物加熱。萃取3×600ml冰-水、1×600ml甲苯。色譜法硅膠，己烷/乙酸乙酯5∶1。從乙醚/己烷中結(jié)晶。得到了(RS)-2-環(huán)丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-甲醛，為固體。
c)與實(shí)施例3a)類似，從(RS)-5-(5-甲酰基-2，3-二甲氧基-苯氧基)-庚-6-炔酸甲酯得到了(RS)-4-(5-甲?；?7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-丁酸甲酯。
d)在氬氣下將1.5g(RS)-4-(5-甲?；?7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-丁酸甲酯溶解于10ml四氫呋喃中，然后用1ml 1N NaOH處理并在20℃攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用9ml 1NHCl酸化，用NaCl飽和并用2×20ml乙酸乙酯萃取。粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中在硅膠上進(jìn)行色譜法分離并從甲苯/己烷1∶1中色譜分離。得到了(RS)-4-(5-甲?；?7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-丁酸，為白色晶體。
e)與實(shí)施例3a)類似，從(RS)-3，4-二甲氧基-5-(1-戊基-丙-2-炔基氧基)-苯甲醛得到了(RS)-7，8-二甲氧基-2-戊基-2H-1-苯并吡喃-5-甲醛。
f)與實(shí)施例3a)類似，從(RS)-3-(1-異丙基-丙-2-炔基氧基)-4，5-二甲氧基-苯甲醛得到了(RS)-2-異丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-甲醛。
g)與實(shí)施例3a)類似，從(RS)-3-(1-異丁基-丙-2-炔基氧基)-4，5-二甲氧基-苯甲醛得到了(RS)-2-異丁基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-甲醛。
實(shí)施例4
式III的化合物的制備在氬氣下將30g(RS)-2-環(huán)丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-甲醛和17.5g 3-苯胺基丙腈溶解于300ml二甲亞砜中，冷卻至10℃并分批用13.5g叔丁基鉀處理。隨后，將混合物在10℃再攪拌1小時(shí)，在20℃攪拌5小時(shí)。為了處理，將混合物傾倒到3升的冰/水上并萃取2×3升乙酸乙酯，2×3升水。粗產(chǎn)物用己烷/乙酸乙酯5∶1到2∶1通過硅膠色譜法純化并從己烷/乙酸乙酯中結(jié)晶。得到了(RS)-3-苯胺基-2-(2-環(huán)丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基甲基)丙烯腈，為白色晶體，m.p.140℃。
實(shí)施例5將1.45g鹽酸胍溶解于20ml乙醇中，與1.7g叔丁基鉀攪拌15分鐘，然后濾過Dicalite(一種過濾機(jī)預(yù)涂層)。濾液加到2g(RS)-3-苯胺基-2-(2-環(huán)丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基-甲基)丙烯腈中，混合物回流沸騰8小時(shí)。在冷卻時(shí)產(chǎn)物同時(shí)結(jié)晶出來。從90ml乙醇中重結(jié)晶得到(RS)-5-(2-環(huán)丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，為白色晶體，m.p.229℃。
實(shí)施例6與實(shí)施例4和5類似，從(RS)-4-(5-甲?；?7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-基)-丁酸得到了(RS)-4-〔5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-基〕-丁酸，m.p.124℃。
實(shí)施例7與實(shí)施例4和5類似，從(RS)-7，8-二甲氧基-2-戊基-2H-1-苯并吡喃-5-甲醛得到了(RS)-5-(7，8-二甲氧基-2-戊基-2H-1-苯并吡喃-5-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺，m.p.188℃。
實(shí)施例8
與實(shí)施例4和5類似，從2-異丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-甲醛得到了(RS)-5-(2-異丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，m.p.223℃。
實(shí)施例9與實(shí)施例4和5類似，從(RS)-2-異丁基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-甲醛得到了(RS)-5-(2-異丁基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，m.p.214℃。
實(shí)施例10與實(shí)施例4和5類似，從4-(5-甲酰基-8-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-7-基氧基)-丁酸叔丁酯通過4-〔5-(2-氰基-3-苯基氨基-烯丙基)-8-甲氧基-2H-色烯-7-基氧基〕-丁酸叔丁酯得到了4-〔5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-7-基氧基〕-丁酸，m.p.250℃。
實(shí)施例A片劑磺胺甲基異噁唑 400mg式I的化合物，例如4-〔5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-8-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-7-基氧基〕-丁酸 80mgPRIMOJEL(淀粉衍生物) 6mgPOVIDONE K30(聚乙烯吡咯烷酮) 8mg硬脂酸鎂 6mg總重量 500mg實(shí)施例B式I的化合物，例如，4-〔5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-8-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-7-基氧基〕-丁酸 100mg玉米淀粉 15mg滑石 3mg硬脂酸鎂 2mg120mg
權(quán)利要求
1.通式I的化合物
其中，或者R1表示直鏈的C5-10-烷基，支鏈的C3-5-烷基，C3-6-環(huán)烷基或C3-5-ω-羧烷基而R2和R3表示C1-5-烷基；或者R1表示氫，R2表示C3-5-ω-羧烷基而R3表示C1-5-烷基；和它們的藥物可接受的酸加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示直鏈的C5-10-烷基，支鏈的C3-5-烷基，C3-6-環(huán)烷基或C3-5-ω-羧烷基。
3.化合物(RS)-5-(2-環(huán)丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，(RS)-4-〔5-(2，4-二氨基嘧啶-5-基甲基)-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-基〕-丁酸，(RS)-5-(7，8-二甲氧基-2-戊基-2H-1-苯并吡喃-5-基-甲基)-嘧啶-2，4-二胺，(RS)-5-(2-異丙基-7，8-二甲氧基-2H-1-苯并吡喃-5-基甲基)-嘧啶-2，4-二胺和4-〔5-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-8-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-7-基氧基〕-丁酸。
4.式II的化合物
其中R1，R2和R3具有權(quán)利要求1中所給出的意義。
5.式III的化合物
其中R1，R2和R3具有權(quán)利要求1中所給出的意義而X代表一離去基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一個(gè)的化合物，用作藥物。
7.一種生產(chǎn)權(quán)利要求1-3的化合物的方法，此方法包括a)環(huán)化式II的化合物
其中R1、R2和R3具有上面的意義；或者b)將式III的化合物
其中R1，R2和R3具有上面的意義而X代表一離去基團(tuán)，與胍反應(yīng)并解離除去存在的保護(hù)基，而且，如果希望，把這樣得到的式I的化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽。
8.含有根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一個(gè)的化合物和治療惰性的載體的藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一個(gè)的化合物作為藥物的用途，尤其在傳染性疾病中。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一個(gè)的化合物在生產(chǎn)抗菌活性的藥物中的用途。
11.如在上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
通式Ⅰ的二氨基嘧啶類,其中或者R
文檔編號C07D239/49GK1203600SQ96198783
公開日1998年12月30日 申請日期1996年11月22日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月4日
發(fā)明者R·馬斯西亞德里 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司