專利名稱：作為5－h(huán)t4或h3受體配位體有效的5－苯基－3－(哌啶－4－基)－1,3,4－噁二唑－2(3h ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的內(nèi)容是滿足下述通式(I)的化合物
式中R1代表(C1-C4)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基-甲基，X1代表氫原子或鹵素或(C1-C4)烷氧基，或者OR1和X1一起代表化學(xué)式-OCH2O-、-O(CH2)2-、-O(CH2)3-、-O(CH2)2O-或-O(CH2)3O-基團(tuán)，X2代表氫原子或氨基，X3代表氫原子或鹵素原子，且R2代表或者氫原子，或者或許取代的(C1-C6)烷基，或者或許在苯核上取代的苯基(C1-C4)烷基，或者苯基(C2-C3)鏈烯基，或者苯氧基(C2-C4)烷基，或者環(huán)(C3-C7)烷基甲基，或者2，3-二氫-1H-茚-1-基或2，3-二氫-1H-茚-2-基，或者通式-(CH2)nCO-Z基團(tuán)，其式中n代表1-6中的一個(gè)數(shù)，而Z代表哌啶-1-基或4-(二甲基氨基)哌啶-1-基。
當(dāng)R2代表或許取代的烷基時(shí)，這樣一種基團(tuán)優(yōu)選地是2-乙氧基-2-氧代乙基、2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基、2-[(甲基磺?；?氨基]乙基、2-氧代-2-苯基乙基、2-羥基-2-苯基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基或4-三氟-3-羥基丁基。
當(dāng)R2代表或許在苯核上取代的苯基(C1-C3)烷基時(shí)，這樣一種基團(tuán)優(yōu)選地是或許在苯核上用鹵素原子、用三氟甲基或用一個(gè)或兩個(gè)甲氧基取代的基團(tuán)。
當(dāng)R2代表通式-(CH2)nCO-Z基團(tuán)時(shí)，這樣一種基團(tuán)優(yōu)選地是4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁基、2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基、4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-4-氧代丁基、5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-5-氧代戊基或6-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-6-氧代己基。
本發(fā)明的這些化合物能夠以游離堿的形態(tài)或以與酸的加成鹽的形態(tài)存在。另外，某些R2取代基含有一個(gè)非對(duì)稱的碳原子；因此，這些化合物能夠以純的對(duì)映體形態(tài)或以這些對(duì)映體混合物形態(tài)存在。
根據(jù)本發(fā)明，可以通過(guò)由下述簡(jiǎn)圖說(shuō)明的方法制備通式(I)的化合物。
讓其式中R1、X1、X2和X3如前面所定義，而R3代表甲基或乙基的通式(II)的酯與水合肼在沒(méi)有溶劑的情況下或在例如乙醇之類的含質(zhì)子的極性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，以便得到通式(III)的酰肼，或者在例如二噁烷之類的非質(zhì)子的溶劑中使用光氣，或者在例如甲苯之類的非質(zhì)子的溶劑中使用氯代甲酸苯酯，將所述的酰肼環(huán)化成通式(IV)的噁二唑。當(dāng)在通式(III)中的X2代表氨基時(shí)，這種化合物與光氣反應(yīng)，而所得到的產(chǎn)物再用苯甲醇酯化，這樣這個(gè)氨基被芐氧基羰基保護(hù)了。
然后，在例如四氫呋喃之類的非質(zhì)子的溶劑中，在三苯基膦和偶氮二羧酸乙酯存在下，讓通式(IV)噁二唑與通式(V)的哌啶-4-醇進(jìn)行反應(yīng)，所述通式(V)中R2是如通式(I)所定義，但不同于氫原子，或者代表(1，1-二甲基乙氧基)羰基保護(hù)基團(tuán)，然后如有必要，用三氟乙酸使哌啶環(huán)的氮去保護(hù)，而當(dāng)R2代表氫原子時(shí)，并且如果希望如此，則在一種如乙腈之類的非質(zhì)子的溶劑中，在三乙胺存在下，讓所得到的化合物與一種通式R2-X的衍生物進(jìn)行反應(yīng)，其式中X代表離去基團(tuán)或可官能化的基團(tuán)，例如鹵素原子、甲磺酸酯基團(tuán)、4-甲基苯磺酸酯基團(tuán)簡(jiǎn)圖
或羰基，而R2如通式(I)所定義，但不同于氫原子。在R2代表2，3-二氫-1H-茚基特定情況下，用一種其中R2代表氫原子的通式(I)的化合物和相應(yīng)的2，3-二氫-1-茚酮進(jìn)行還原胺化反應(yīng)。
這些通式(II)的起始酯或這些相應(yīng)的酸都是已知的，具體在EP-0231139、EP-0234872、WO-8403281、WO-9316072和WO-9419344專利申請(qǐng)中描述過(guò)。
通式(V)的哌啶-4-醇是已知的和/或可以根據(jù)與J.Mol.Pharmacol.(1992)41(4)718-726和在WO-9303725和EP-0309043專利申請(qǐng)中描述的類似方法制備。
下面的實(shí)施例詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明幾種化合物的制備方法。元素微量分析和IR和NMR譜證實(shí)所得到化合物的結(jié)構(gòu)。標(biāo)題中用括弧標(biāo)出的化合物號(hào)碼對(duì)應(yīng)于后面表中給出的號(hào)碼。在化合物名稱中，破折號(hào)“-”是詞的部分，破折號(hào)“-”只是用于在線后分開；在沒(méi)有分開的情況下則省掉，不應(yīng)該用正常的破折號(hào)或用間隔代替。
實(shí)施例1(第1號(hào)化合物)5-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-哌啶-4-基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮?dú)滗寤?.1. 4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸酰肼在1升反應(yīng)器中，加入51.5克(0.239摩爾)4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯在460毫升乙醇中的懸浮液。在15分鐘內(nèi)添加119克(2.39摩爾)水合肼，再將該混合物加熱回流15小時(shí)。
用冰浴冷卻該混合物，其沉淀過(guò)濾收集，用乙醇沖洗，并在80℃減壓下干燥2小時(shí)30分鐘。
這樣得到47.5克產(chǎn)物。
熔點(diǎn)211℃。
1.2. [2-氯-5-甲氧基-4-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]氨基甲酸苯基甲酯在3升反應(yīng)器中，在37.7克(0.175摩爾)4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸酰肼于1200毫升二噁烷中的懸浮液里，在室溫和磁攪拌下，在1小時(shí)間隔內(nèi)滴加461毫升(0.875摩爾)1.93摩爾光氣在甲苯中的溶液。
該混合物在室溫下攪拌一夜，然后在80℃加熱1小時(shí)。在該溫度下讓氬氣流通過(guò)2小時(shí)吹除過(guò)量的光氣。這時(shí)添加72毫升(0.7摩爾)苯甲醇，并繼續(xù)在100℃加熱1小時(shí)。冷卻，在減壓下濃縮，再在異丙醚中研磨其殘余物。采用過(guò)濾收集所得到的固體。這樣得到60.3克產(chǎn)物。
熔點(diǎn)214℃。
1.3. [2-氯-4-[4-[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基甲酯在500毫升三頸瓶中，加入15.03克(40毫摩爾)[2-氯-5-甲氧基-4-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]氨基甲酸苯基甲酯在200毫升四氫呋喃中的溶液、13.64克(52毫摩爾)三苯基膦和9.66克1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]哌啶-4-醇，同時(shí)在0℃攪拌該混合物。加入9.76克(56毫摩爾)偶氮二羧酸乙酯，繼續(xù)在0℃攪拌1小時(shí)，再在室溫下攪拌2小時(shí)30分鐘。
在減壓下濃縮該混合物，其殘余物溶解在乙酸乙酯中，該溶液用水洗滌多次，干燥并在減壓下蒸去其溶劑。其殘余物用硅膠柱色譜分離，用乙酸乙酯和己烷混合物(30/70)洗脫進(jìn)行純化。
得到15克白色固體狀的化合物。
熔點(diǎn)140℃。
1.4. [2-氯-4-(5-氧代-4-哌啶-4-基-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基甲酯在500毫升三頸瓶中，加入6.52克(12毫摩爾)[2-氯-4-[4-[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基甲酯在140毫升二氯甲烷中的溶液和13.64克(120毫摩爾)三氟乙酸，該混合物在室溫下攪拌一夜。
先添加冰，然后添加氯仿，再加25％氨水溶液，分離該有機(jī)相，用氯仿萃取該含水相4次。其有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥和在減壓下蒸去該溶劑。
得到6.26克可原樣使用的粗制化合物。
熔點(diǎn)180℃。
1.5. 5-[4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基]-3-哌啶-4-基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮?dú)滗寤镌?5毫升瓶中，加入溶于5.8毫升33％氫溴酸在乙酸中的溶液的1克(2.8毫摩爾)2-氯-4-(5-氧代-4-哌啶-4-基-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基甲酯，該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。再添加乙醚，過(guò)濾分離其沉淀。
得到0.67克氫溴化物。
熔點(diǎn)278-280℃。
用氨水處理回收0.52克游離的基質(zhì)物。
實(shí)施例2(第5號(hào)化合物)5-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-(環(huán)己基甲基)哌啶-4-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮在1.13克(3.48毫摩爾)5-[4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基]-3-哌啶-4-基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮在40毫升乙腈中的溶液里，在室溫氬氣氛中在磁攪拌下相繼加入2.01毫升(13.92毫摩爾)三乙胺，然后加0.92克(5.2毫摩爾)環(huán)己基甲基溴在5毫升乙腈中的溶液，該混合物在70℃攪拌2天。
在減壓下蒸去該溶劑，其殘余物用氯仿溶解，該溶液用水洗滌幾次，干燥，再在減壓下蒸去溶劑，讓其殘余物在丙酮中結(jié)晶。
得到0.7克白色固體。
熔點(diǎn)186.5-186.7℃。
實(shí)施例3(第9號(hào)化合物)5-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-(2-苯乙基)-哌啶-4-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮3.1 [2-氯-5-甲氧基-4-[5-氧代-4-[1-(2-苯乙基)-哌啶-4-基]-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]氨基甲酸苯基甲酯在100毫升瓶中，加入1.84克(4毫摩爾)[2-氯-4-(5-氧代-4-哌啶-4-基-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基甲酯和1.67毫升(12毫摩爾)三乙胺在40毫升乙腈中的懸浮液，該混合物在60℃加熱3小時(shí)，再加入0.3毫升(2-溴代乙基)苯，然后在80℃加熱一夜。
在減壓下蒸去溶劑，其殘余物用氯仿萃取三次，而有機(jī)相用水洗滌多次，用硫酸鈉干燥，再在減壓下蒸去該溶劑，其殘余物用硅膠柱色譜分離，用乙酸乙酯和己烷混合物(80/20)洗脫進(jìn)行純化。
得到2.18克白色固體狀的純化合物。
熔點(diǎn)150℃。
3.2. 5-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮在100毫升瓶中，加入溶于7毫升33％氫溴酸在乙酸中的溶液的2.18克(3.87毫摩爾)[2-氯-5-甲氧基-4-[5-氧代-4-[1-(2-苯乙基)-哌啶-4-基]-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]氨基甲酸苯基甲酯，該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。
添加乙醚，并過(guò)濾分離其沉淀。
得到1.73克氫溴化物。
用水和氯仿溶解這氫溴化物，再加入氫氧化鈉中和該混合物。在分離有機(jī)相、萃取含水相和一般的處理之后，得到1.44克游離基質(zhì)物形態(tài)的化合物。
熔點(diǎn)184.5℃。
實(shí)施例4(第2號(hào)化合物)5-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮4.1. [2-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)-5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-甲氧基苯基]-氨基甲酸苯基甲酯在2.5升瓶中，加入7.5克[2-氯-5-甲氧基-4-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-氨基甲酸苯基甲酯在150毫升四氫呋喃中的懸浮液、6.82克(26毫摩爾)三苯基膦和2.3克(20毫摩爾)1-甲基哌啶-4-醇，在0℃和磁攪拌下加入4.39克(28毫摩爾)偶氮羧酸乙酯，并保持?jǐn)嚢?0小時(shí)。在減壓下濃縮該混合物，其殘余物用丙酮溶解，冷卻到0℃，再過(guò)濾分離其沉淀。
得到5.02克呈白色固體狀的化合物。
熔點(diǎn)142℃。
4.2. 5-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮在100毫升瓶中，加入溶解于20毫升乙酸中的2克(4.23毫摩爾)[2-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)-5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基甲酯，緩慢加入20毫升33％氫溴酸在乙酸中的溶液，該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。再加入乙醚，并過(guò)濾分離其固體。
得到2克氫溴化物。
將其氫溴化物溶于30毫升水中，用氫氧化鈉中和該溶液，其沉淀過(guò)濾分離，用水洗滌，并在減壓下干燥。得到1.05克游離基質(zhì)物狀的化合物。
熔點(diǎn)162℃。
在乙醇中用鹽酸處理所述化合物可得到其氫氯化物。
熔點(diǎn)212-218℃。
實(shí)施例5(第19號(hào)化合物)5-[4-氨基-5-氯-2-(環(huán)丙基甲氧基)-苯基]-3-(1-丁基哌啶-4-基)-1，3，4-噁二唑-(2H)-酮?dú)渎然?.1. 4-氨基-5-氯-2-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酸甲酯在1升三頸瓶中，加入29.1克(0.120摩爾)4-氨基-5-氯-2-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酸和340毫升甲醇，讓其溶液在-40℃冷卻，滴加44毫升(0.602摩爾)硫酰氯，該混合物加熱回流1小時(shí)30分鐘。讓該混合物冷卻，蒸去溶劑，其殘余物用水和碳酸鈉水溶液溶解，用二氯甲烷萃取，得到的粗制產(chǎn)物用硅膠柱色譜分離，用正-庚烷和乙酸乙酯混合物(90/10至80/20)洗脫進(jìn)行純化。
得到8.3克呈淡黃色固體狀的化合物。
熔點(diǎn)115℃。
5.2. 4-氨基-5-氯-2-環(huán)丙基甲氧基苯甲酸酰肼在250毫升瓶中，加入6.0克(23.5毫摩爾)4-氨基-5-氯-2-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酸甲酯和54毫升乙醇，在40℃添加118克(235毫摩爾)水合肼，該混合物加熱回流18小時(shí)。
用冰浴冷卻該混合物，過(guò)濾分離其沉淀，用乙醇漂洗，再在70℃減壓下干燥4小時(shí)。
得到4.7克化合物。
熔點(diǎn)172℃。
5.3. 5-[4-氨基-5-氯-2-(環(huán)丙基甲氧基)-苯基]-1，3，4-噁二唑-(2H)-酮在100毫升瓶中，加入2.0克(7.8毫摩爾)4-氨基-5-氯-2-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酸酰肼、17毫升甲苯和1.9毫升(8.6毫摩爾)氯代甲酸苯酯，并將該混合物加熱回流4小時(shí)。
將該混合物冷卻至室溫，添加2.5毫升(16.4毫摩爾)三乙胺，加熱回流3小時(shí)，再冷卻至室溫，加入水，用氯仿萃取。在一般處理和用硅膠柱色譜分離和用氯仿、甲醇和氨水混合物(98/2/0.2)洗脫純化之后，得到0.80克白色固體。
熔點(diǎn)153-154℃。
5.4. 5-[4-氨基-5-氯-2-(環(huán)丙基甲氧基)-苯基]-3-(1-丁基哌啶-4-基)-1，3，4-噁二唑-(2H)-酮?dú)渎然镉?-[4-氨基-5-氯-2-(環(huán)丙基甲氧基)-苯基]-1，3，4-噁二唑-(2H)-酮和1-丁基哌啶-4-醇，根據(jù)實(shí)施例4.1.描述的方法操作，得到基質(zhì)物形態(tài)的最后化合物，并在用鹽酸在乙醇中的溶液處理并在乙醇中重結(jié)晶之后，得到該化合物氫氯化物。
熔點(diǎn)237-238℃實(shí)施例6(第28號(hào)化合物)5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基)-3-哌啶-4-基)-1，3，4-噁二唑-(2H)-酮?dú)滗寤?.1. 8-氨基-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-羧酸乙酯在裝有772毫升冷卻到-40℃的乙醇的2升三頸瓶中，在攪拌下緩慢加入23.5克(0.198摩爾)硫酰氯，在這個(gè)溫度下保持?jǐn)嚢?小時(shí)，在15分鐘內(nèi)緩慢加入38.6克(0.198摩爾)8-氨基-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-羧酸在100毫升乙醇中的溶液，并讓這種混合物返回到室溫達(dá)一夜。
該混合物加熱回流4小時(shí)，在減壓下蒸去溶劑，其殘余物用水和碳酸鈉溶解，再用氯仿萃取。在洗滌、干燥和蒸發(fā)有機(jī)相后，得到34.06克呈白色固體狀的酯。
熔點(diǎn)112℃。
6.2. 8-氨基-7-氯-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-羧酸乙酯在1升瓶中，加入37克(0.165摩爾)8-氨基-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-羧酸乙酯在370毫升二噁烷中的溶液，在室溫與磁攪拌下添加23.2克(0.174摩爾)N-氯代琥珀酰亞胺，并保持?jǐn)嚢枰灰埂?br> 該混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，該有機(jī)相經(jīng)一般處理之后得到42克在乙醚和二異丙醚混合物中重結(jié)晶的化合物。
熔點(diǎn)105-106℃。
6.3. 8-氨基-7-氯-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-羧酸酰肼在1升反應(yīng)器中，加入38.4克(0.149摩爾)8-氨基-7-氯-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-羧酸乙酯在150毫升乙醇中的懸浮液，在15分鐘內(nèi)添加149克(2.98摩爾)水合肼，該混合物加熱回流1小時(shí)。
用冰浴冷卻該混合物，過(guò)濾回收其沉淀，該沉淀用乙醇洗滌，并在減壓下干燥。
得到33克化合物。
熔點(diǎn)227-231℃。
6.4. [6-氯-8-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基]氨基甲酸苯基甲酯在1升反應(yīng)器中，在室溫與磁攪拌下加入32.6克8-氨基-7-氯-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-羧酸酰肼和330毫升二噁烷，在1小時(shí)30分鐘間隔內(nèi)往這種懸浮液中滴加310毫升(0.4摩爾)0.193摩爾光氣在甲苯中的溶液，該混合物在室溫下攪拌一夜，再加熱回流5小時(shí)。
在該溫度下讓氬氣流通過(guò)該混合物2小時(shí)除去過(guò)量的光氣，冷卻該混合物，并在減壓下濃縮，其殘余物用200毫升苯甲醇溶解，將其溶液在100℃加熱一夜，而后冷卻該混合物，再在減壓下濃縮，其殘余物在二異丙醚中研磨。過(guò)濾與干燥后得到52.6克化合物。
熔點(diǎn)230℃。
6.5. [6-氯-8-[4-[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基]氨基甲酸苯基甲酯在250毫升三頸瓶中，在0℃與磁攪拌下，加入8.07克(20毫摩爾)[6-氯-8-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基]氨基甲酸苯基甲酯、160毫升四氫呋喃、6.83克(26毫摩爾)三苯基膦、4.83克(24毫摩爾)1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]哌啶-4-醇，然后加入4.52克(26毫摩爾)偶氮羧酸乙酯。在0℃攪拌1小時(shí)和在室溫下攪拌2小時(shí)30分鐘后，在減壓下濃縮該混合物，并讓該殘余物第一次在乙醚中，第二次在乙酸乙酯中重結(jié)晶。得到5.5克呈白色固體狀的化合物。
熔點(diǎn)206℃
6.6. [6-氯-8-(5-氧代-4-哌啶-4-基-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基]氨基甲酸苯基甲酯在250毫升三頸瓶中，加入5.3克(9毫摩爾)[6-氯-8-[4-[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基]氨基甲酸苯基甲酯、100毫升二氯甲烷和10.3克(90毫摩爾)三氟乙酸，該混合物在室溫下攪拌一夜。
在減壓下濃縮該混合物，其殘余物在丙酮中研磨，過(guò)濾收集，再用乙醚洗滌，緩慢加17毫升25％氨水溶液處理，而后用氯仿萃取四次。在先用水洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌、干燥和蒸去溶劑之后，得到4.4克在下述步驟中可原樣使用的化合物。
熔點(diǎn)128-130℃。
6.7. 5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基)-3-哌啶-4-基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮在50毫升瓶中，加入3.68克(27.5毫摩爾)[6-氯-8-(5-氧代-4-哌啶-4-基-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基]氨基甲酸苯基甲酯和35毫升乙酸，添加11毫升33％氫溴酸在乙酸中的溶液，該混合物在室溫下攪拌22小時(shí)。
將乙醚加入已生成的沉淀中，再采用過(guò)濾回收。得到4克氫溴化物。
熔點(diǎn)＞260℃。
用氫氧化鈉處理后回收呈游離基質(zhì)物狀的化合物。
熔點(diǎn)213-215℃。
實(shí)施例7(第37號(hào)化合物)5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基)-3-[1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-4-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮在室溫下，在磁攪拌與氬氣氛下，往1克(2.84毫摩爾)5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基)-3-哌啶-4-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮在60毫升乙腈中的溶液里，相繼加入1.58毫升(11.38毫摩爾)三乙胺和0.88克(5.68毫摩爾)(4-三氟甲基)苯基溴在5毫升乙腈中的溶液，該混合物攪拌2小時(shí)。
在減壓下蒸去溶劑，其殘余物用氯仿溶解，并用水多次洗滌該溶液，干燥，再在減壓下蒸去溶劑。
其殘余物在丙酮中結(jié)晶，得到1.14克白色固體。
熔點(diǎn)198℃。
實(shí)施例8(第32號(hào)化合物)5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基)-3-[1-(4，4，4-三氟丁基)哌啶-4-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮8.1. [6-氯-8-[5-氧代-4-[1-(4，4，4-三氟丁基)哌啶-4-基]-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基]氨基甲酸苯基甲酯在100毫升瓶中，加入2克(4.1毫摩爾)[6-氯-8-(5-氧代-4-哌啶-4-基]-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基]氨基甲酸苯基甲酯、40毫升乙腈和2.3毫升(16毫摩爾)三乙胺，添加1.5克(6.67毫摩爾)4，4，4-三氟丁基溴在1毫升乙腈中的溶液，該混合物在80℃加熱一夜。
在減壓下蒸去溶劑，其殘余物用氯仿萃取三次，再洗滌、干燥與蒸去有機(jī)相。
用硅膠柱色譜分離與用二氯甲烷、甲醇和氨水的混合物(97/3/0.3)洗脫純化該殘余物后，得到2.4克呈白色固體狀的化合物。
熔點(diǎn)158℃。
8.2. 5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基)-3-[1-(4，4，4-三氟丁基)哌啶-4-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮在100毫升瓶中，加入1.72克(2.88毫摩爾)[6-氯-8-[5-氧代-4-[1-(4，4，4-三氟丁基)哌啶-4-基]-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基]氨基甲酸苯基甲酯、17毫升乙酸，再添加5毫升33％氫溴酸在乙酸中的溶液，并在室溫下攪拌7小時(shí)。往已生成的沉淀中添加乙醚，過(guò)濾回收1.8克氫溴化物。
再用水和氯仿溶解該氫溴化物，添加氫氧化鈉以釋放該基質(zhì)物，而在有機(jī)相作一般處理之后得到1.19克化合物。
熔點(diǎn)188℃實(shí)施例9(第29號(hào)化合物)5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮?dú)滗寤?.1. [6-氯-8-[4-(1-甲基哌啶-4-基)-5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基]氨基甲酸苯基甲酯在250毫升瓶中，加入6.27克(15.53毫摩爾)[6-氯-8-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基]氨基甲酸苯基甲酯在80毫升四氫呋喃中的懸浮液、6.12克(23.3毫摩爾)三苯基膦、2.24克(19.4毫摩爾)1-甲基哌啶-4-醇，再在0℃攪拌下緩慢添加4.06毫升(23.3毫摩爾)偶氮羧酸乙酯，然后該混合物攪拌48小時(shí)。
在減壓下濃縮該混合物，然后用水溶解，添加1.6毫升37％鹽酸，再添加60毫升乙酸乙酯，該混合物攪拌1小時(shí)，再用乙酸乙酯萃取四次。在減壓下蒸去溶劑，用氨水處理其殘余物直到pH＝10，過(guò)濾收集其沉淀。
得到3.16克白色固體狀的化合物。
熔點(diǎn)177℃。
9.2. 5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基)-3-[1-甲基哌啶-4-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮?dú)滗寤镌?00毫升瓶中，加入1.71克(3.41毫摩爾)[6-氯-8-[4-(1-甲基哌啶-4-基)-5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基]氨基甲酸苯基甲酯在30毫升乙酸中的溶液，再緩慢添加3毫升33％氫溴酸在乙酸中的溶液，該混合物攪拌5小時(shí)。在已生成的沉淀中添加乙醚，并過(guò)濾回收該沉淀。
得到1.72克氫溴化物。
熔點(diǎn)248℃。
實(shí)施例10(第31號(hào)化合物)5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基)-3-(1-丁基哌啶-4-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮?dú)渎然?0.1. [8-[4-(1-丁基哌啶-4-基)-5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基]-6-氯-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基]氨基甲酸苯基甲酯使用[6-氯-8-(5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基]氨基甲酸苯基甲酯和1-丁基哌啶-4-醇如實(shí)施例9.1.所描述的那樣操作。
10.2 5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基)-3-(1-丁基哌啶-4-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮?dú)渎然?苯并二喔星，benzodioxin)使用[8-[4-(1-丁基哌啶-4-基)-5-氧代-4，5-二氫-1，3，4-噁二唑-2-基]-6-氯-2，3-二氫-1，4-苯并二喔星-5-基]氨基甲酸苯基甲酯和氫溴酸如實(shí)施例9.2.所描述的那樣操作，并在乙醇中用鹽酸處理而生成氫氯化物。
熔點(diǎn)280-283℃。
實(shí)施例11(第62號(hào)化合物)5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-哌啶-4-基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮?dú)渎然?1.1. 5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸酰肼在25.14克(0.118摩爾)5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸甲酯在300毫升甲醇中的懸浮液里，添加57.3毫升(1.18摩爾)水合肼，該混合物加熱回流4小時(shí)。
用冰浴冷卻該混合物，其沉淀采用過(guò)濾回收，用乙醇洗滌，并在減壓下進(jìn)行干燥。
得到24.34克化合物。
熔點(diǎn)182℃。
11.2. 5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮在1升反應(yīng)器中，在室溫與磁攪拌下，加入24.34克(0.115摩爾)5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸酰肼和500毫升二噁烷，用滴液漏斗添加178毫升(0.343摩爾)0.193摩爾光氣在甲苯中的溶液，該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后回流4小時(shí)，以便除去過(guò)量的光氣。
在減壓下蒸去溶劑，其殘余物用乙醚溶解，過(guò)濾收集并干燥。
得到27克化合物。
熔點(diǎn)270℃。
11.3. 5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]哌啶-4-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮在冷卻到0℃并在磁攪拌下的500毫升三頸瓶中，加入20克(0.08摩爾)5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮在250毫升四氫呋喃中的懸浮液，添加10.06克(0.05摩爾)[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]哌啶-4-醇、18.36克三苯基膦和14.81克(0.085摩爾)偶氮羧酸乙酯，該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。
在減壓下濃縮該混合物，其殘余物在二氯甲烷和乙醚混合物中重結(jié)晶。
得到14.7克淺灰褐色固體。
熔點(diǎn)203℃。
11.4 5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-哌啶-4-基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮?dú)渎然镌?00毫升三頸瓶中，將14.7克(0.035摩爾)5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]哌啶-4-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮溶解在150毫升二氯甲烷中，再在0℃下添加26.8毫升三氟乙酸，并且該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。
添加200毫升水和47毫升30％氫氧化鈉在300毫升水中的溶液，該混合物用氯仿萃取，干燥有機(jī)相，并在減壓下蒸去溶劑。
得到10.8克白色固體狀的基質(zhì)物。
熔點(diǎn)180℃。
用氣態(tài)氫氯酸在乙醇中的溶液處理5克基質(zhì)物，得到3.5克氫氯化物。
熔點(diǎn)＞260℃。
實(shí)施例12(第67號(hào)化合物)5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-[1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮?dú)渎然镌?50毫升三頸瓶中，加入2.5克(7.77毫摩爾)5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-哌啶-4-基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮在50毫升丁-2-酮中的溶液，添加2.87克(15.5毫摩爾)苯乙基溴，再添加2.36克(23.3毫摩爾)三乙胺，該混合物攪拌回流20小時(shí)。采用過(guò)濾收集已生成的沉淀，在減壓下蒸發(fā)濾液，其殘余物用水溶解，用氯仿萃取兩次，并在減壓下蒸去有機(jī)相。將其殘余物溶解在氣態(tài)氫氯酸在乙醇中的溶液里，添加乙醚，過(guò)濾回收該沉淀，并讓這種沉淀在乙醇中重結(jié)晶。得到2.0克氫氯化物。
熔點(diǎn)255-257℃。
實(shí)施例13(第65號(hào)化合物)5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-(1-丁基哌啶-4-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮在冷卻到0℃并進(jìn)行磁攪拌的250毫升三頸瓶中，加入2.38克(0.01摩爾)5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮在80毫升四氫呋喃中的懸浮液，添加1.57克(0.01摩爾)1-丁基哌啶-4-醇、3.41克(0.013摩爾)三苯基膦，然后添加2.44克(0.014摩爾)偶氮羧酸乙酯，這種混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后在40℃攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸去溶劑，其殘余物用水溶解，再用乙醚萃取五次。
用硫酸鎂干燥該有機(jī)相，過(guò)濾，再在減壓下蒸去溶劑，并用硅膠柱色譜分離，用乙酸乙酯和庚烷混合物(80/20)洗脫純化該殘余物。
得到3克化合物。
熔點(diǎn)133.8-134℃。
實(shí)施例14(第71號(hào)化合物)5-(6-氯-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基)-3-哌啶-4-基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮?dú)渎然?4.1. 6-氯-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-羧酸酰肼在34克(0.15摩爾)6-氯-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-羧酸甲酯在250毫升乙醇中的溶液里，添加72.8毫升(1.5摩爾)水合肼，這種混合物加熱回流8小時(shí)。
用冰浴冷卻這種混合物，過(guò)濾收集其沉淀，用乙醇洗滌，并在減壓下干燥。
得到31克化合物。
熔點(diǎn)149℃。
14.2. 5-(6-氯-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮在1升反應(yīng)器中，在室溫與磁攪拌的條件下，加入31克(0.137摩爾)6-氯-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-羧酸酰肼和500毫升二噁烷，用滴液漏斗添加212.7毫升(0.411摩爾)0.139摩爾光氣在甲苯中的溶液，該混合物加熱回流2小時(shí)。
過(guò)濾回收這種沉淀，并進(jìn)行干燥。
得到26克化合物。
熔點(diǎn)246℃。
14.3. 5-(6-氯-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基)-3-哌啶-4-基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮?dú)渎然镌诶鋮s到0℃并進(jìn)行磁攪拌的500毫升三頸瓶中，加入20克(0.08摩爾)5-(6-氯-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮在300毫升四氫呋喃中的懸浮液，添加15.94克(0.08摩爾)1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]哌啶-4-醇、35.36克(0.134摩爾)三苯基膦和21.1毫升(0.134摩爾)偶氮羧酸乙酯，這種混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。在減壓下濃縮這種混合物，將該殘余物溶解在250毫升二氯甲烷中，再將這種溶液冷卻到0℃，添加100毫升三氟乙酸，該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。
在減壓下濃縮這種混合物，再添加100毫升1當(dāng)量氣態(tài)氫氯酸水溶液，其沉淀采用過(guò)濾回收并干燥。
得到19克氫氯化物。
熔點(diǎn)297℃。
實(shí)施例15(第77號(hào)化合物)5-(6-氯-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基)-3-[1-[4-4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-4-氧代丁基]-哌啶-4-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮?dú)渎然镌?50毫升三頸瓶中，加入1克(2.68毫摩爾)5-(6-氯-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基)-3-哌啶-4-基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮?dú)渎然镌?0毫升乙腈中的溶液，添加1.24毫升(5.36毫摩爾)1-(4-氯-1-氧代丁基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺和1.12毫升(8毫摩爾)三乙胺，這種混合物在室溫下攪拌一夜，再在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)，其殘余物用水溶解，并用氯仿萃取三次。這種有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在減壓下蒸去溶劑，而殘余物用硅膠柱色譜分離，用二氯甲烷和甲醇先以98/2、95/5，再以90/10混合比的混合物洗脫進(jìn)行純化。
得到白色固體，在氣態(tài)氫氯酸在乙醇中的溶液里處理，在乙醇中重結(jié)晶后最后分離出0.22克氫氯化物。
熔點(diǎn)193℃實(shí)施例16(第74號(hào)化合物)5-(6-氯-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基)-3-[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]-1，3，4-噁二唑-2[3H]-酮?dú)渎然锸褂?.5克(1.34毫摩爾)5-(6-氯-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基)-3-哌啶-4-基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮?dú)渎然锖?.378克(1.34毫摩爾)1-溴-1-甲基乙烷，如實(shí)施例15所描述的那樣操作，得到0.33克化合物。
熔點(diǎn)241℃。
實(shí)施例17(第81號(hào)化合物)5-(6-氯-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基)-3-[1-(2，3-二氫-1-茚-2-基)哌啶-4-基]-1，3，4-噁二唑-2[3H]-酮?dú)渎然镌?.13克(8.60毫摩爾)2，3-二氫-2-茚酮在15毫升含有0.169毫升乙酸的甲醇中的溶液里，添加1.0克(2.68毫摩爾)5-(6-氯-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基)-3-哌啶-4-基-1，3，4-噁二唑-2[3H]-酮?dú)渎然铮⑶以跍囟?℃下添加0.709克(1.13毫摩爾)氰基硼氫化鈉，該混合物攪拌18小時(shí)。
再添加15毫升鹽酸水溶液，并在攪拌30分鐘后，用2摩爾氫氧化鈉水溶液中和該混合物。
用二氯甲烷萃取該混合物，分離有機(jī)相，經(jīng)干燥后再在減壓下蒸去溶劑。其殘余物用制備薄層色譜分離，用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/2)洗脫進(jìn)行純化。
得到一種白色固體，以通常的方式將這種白色固體制備成氫氯化物。分離出0.8克鹽。
熔點(diǎn)283-284℃。
實(shí)施例18(第75號(hào)化合物)5-(6-氯-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基)-3-[1-(5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-5-氧代戊基]-哌啶-4-基]-1，3，4-噁二唑-2[3H]-酮富馬酸鹽(2∶1)2.0克(5.37毫摩爾)5-(6-氯-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-基)-3--哌啶-4-基-1，3，4-噁二唑-2[3H]-酮?dú)渎然镌?5毫升含有2.24毫升(16毫摩爾)三乙胺和1.44克(5.37毫摩爾)1-(5-氯-1-氧代戊基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺的乙腈中的懸浮液加熱回流2小時(shí)。
加入補(bǔ)充的2.88克(10.74毫摩爾)1-(5-氯-1-氧代戊基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺，并且繼續(xù)加熱18小時(shí)。
在減壓下蒸去溶劑，用水溶解其殘余物，并用氯仿萃取。該有機(jī)相干燥后，其殘余物用硅膠柱色譜分離，用二氯甲烷和甲醇混合物(98/2至90/10)洗脫進(jìn)行純化。得到0.4克基質(zhì)形態(tài)的產(chǎn)物，再以通常的方式將其產(chǎn)物制備成二富馬酸鹽。
熔點(diǎn)127℃。
下面的表說(shuō)明本發(fā)明某些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其物理性質(zhì)。在R2與R2欄中，cC3H5代表環(huán)苯基，cC6H11代表環(huán)己基，C6H5代表苯基，C6H5-n-X代表在n位用X取代的苯基，C6H3-m，n-X2代表在m和n位用X雙取代的苯基，1-C9H9代表2，3-二氫-1H-茚-1-基，2-C9H9代表2，3-二氫-1H-茚-2-基，NC5H10代表哌啶-1-基和NC5H9-4-N(CH3)2代表4-(二甲基氨基)-哌啶-1-基。
在鹽欄中，-代表基質(zhì)物，HBr代表氫溴化物，HCl代表氫氯化物，2HCl代表氫氯化物(2∶1)，fum代表富馬酸鹽，2fum代表富馬酸鹽(2∶1)，而tar.代表酒石酸鹽。
在欄F(℃)中，(d)代表有分解的熔點(diǎn)。
表
<p>
本發(fā)明這些化合物構(gòu)成證明它們作為具有治療活性的物質(zhì)的意義的試驗(yàn)內(nèi)容。
于是，按照Grossman等人在Br.J.Pharmacol.(1993)109618-624中描述的方法，研究了本發(fā)明的這些化合物對(duì)豚鼠紋狀體中的5-HT4受體的親合力。
人們使300-400克豚鼠(Hartley，Charles River，F(xiàn)rance)無(wú)痛苦死亡，取出腦，切下紋狀體，并在-80℃下冷凍這些紋狀體。
在試驗(yàn)當(dāng)日，該組織在33個(gè)體積HELES-NaOH緩沖液(50毫摩爾，pH＝7.4，20℃)中解凍達(dá)到4℃，用PolytronIM磨碎機(jī)均化，其勻漿在48000克下離心10分鐘，回收沉淀物，再將其沉淀物制成懸浮液，然后在相同的條件下再離心，最后的沉淀物以每毫升30毫克組織在HELES-NaOH緩沖液中再制成懸浮液。100微升這種膜懸浮液，在[3H]GR113808(在所引用的文獻(xiàn)中描述的配位體，比活性為80-85居里/毫摩爾)存在下，在最后體積為1毫升HELES-NaOH緩沖液(50毫摩爾，pH＝7.4)中，在有或沒(méi)有待試驗(yàn)化合物的情況下溫育120分鐘。用0.1％聚乙烯亞胺預(yù)處理的Whatman GF/B過(guò)濾器過(guò)濾停止其溫育，每個(gè)試管用4毫升0℃緩沖液沖洗，再過(guò)濾，并用液體閃爍法測(cè)定過(guò)濾器上保留的放射性。
測(cè)定在30微摩爾血清素存在下這種非特定連接。該非特定連接是90％用過(guò)濾器回收的總放射性。
對(duì)于每個(gè)試驗(yàn)化合物濃度，測(cè)定了[3H]GR113808特定連接的抑制百分?jǐn)?shù)，然后測(cè)定了CI50，即抑制50％特定連接的試驗(yàn)化合物的濃度。
活性最強(qiáng)的化合物的CI50是0.1-10納摩爾。
按照Baxter等人在Naunyn Schmied.Arch.Pharmacol.(1991)343439中描述的方法，還研究了本發(fā)明的這些化合物對(duì)鼠食管中5-HT4受體的拮抗劑或拮抗物作用。
使用了重為300-450克的Sprague-Dawley雄鼠?？焖俚厝〕黾s1.5厘米的該鼠食管端部，除去肌肉層，沿縱向打開內(nèi)層肌肉的粘膜，將這種粘膜裝在一種有用氧及二氧化碳混合氣體(95％O2和5％CO2)進(jìn)行氧處理的32℃Krebs-Henseleit溶液的分離器官槽中，這種粘膜與等距換能器相連，基礎(chǔ)張力為0.5克。加入0.5納摩爾氨甲酰膽堿誘發(fā)該組織收縮，觀察到這種收縮穩(wěn)定(15分鐘)，然后就接觸血清素制劑(1微摩爾)，以便定量最大的松弛。洗滌該組織，并在20分鐘后，再添加0.5微摩爾氨甲酰膽堿，再接觸待研究化合物制劑，其累計(jì)濃度從0.1微摩爾增加到1微摩爾。誘發(fā)松弛的這些化合物可看作是5-HT4的拮抗劑。
對(duì)于不能誘發(fā)松弛的這些化合物，讓這種制劑與血清素接觸，其累計(jì)濃度從0.1納摩爾直到可誘發(fā)最大松弛的濃度，這時(shí)將在待研究化合物存在下由于血清素的松弛曲線與沒(méi)有所述化合物存在時(shí)所確定的對(duì)比曲線進(jìn)行比較。如果它的存在誘發(fā)該曲線向右移動(dòng)，該研究化合物這時(shí)可認(rèn)為是5-HT4的拮抗物。
這兩個(gè)生物試驗(yàn)的結(jié)果表明本發(fā)明這些化合物具有5-HT4類型的血清素源性受體的配位體能力，還表明它們?cè)谶@些受體上起作拮抗劑的作用，或者起作拮抗物的作用。
最后，基本上如Korte A.等人在Biochem.Phys.Res.Commun.(1990)168979-986中和West R.E.等人在Mol.Pharmacol.(1990)38610-613中所描述，本發(fā)明這些化合物構(gòu)成了離體研究它們對(duì)鼠腦H3被組胺激活受體的親合力的內(nèi)容。
使重量為250-300克的Sprague-Dawley雄鼠(OFA，Iffa Credo，F(xiàn)rance)無(wú)痛苦死亡，并取出它們的腦。這些組織在20個(gè)體積三羥甲基氨基甲烷-HCl緩沖液(50毫摩爾，pH＝7.4，22℃)中，用PolytronIM磨碎機(jī)(位7，20秒)均化，其勻漿在1000克下離心10分鐘，然后上清液在45000克下在4℃再離心20分鐘。其沉淀物在該緩沖液中再制成懸浮液而進(jìn)行洗滌，均化和離心。最后的沉淀物以每毫升100毫克起始組織在該緩沖液中再制成懸浮液，然后按每份11毫升將其分成數(shù)份，這些都在-80℃下冷凍。試驗(yàn)當(dāng)日，這種膜懸浮液(100微升，300-400微克蛋白質(zhì))在0.5納摩爾[3H]Nα-甲基組胺(比活性為75-80居里/毫摩爾，New England Nuclear，Du Pont de Nemours，Boston，USA)存在下，在最后體積為500微升三羥甲基氨基甲烷-HCl緩沖液中，在有或沒(méi)有待試驗(yàn)化合物的情況下在30℃溫育60分鐘。用0.4％聚乙烯亞胺預(yù)處理的Whatman GF/BTM過(guò)濾器過(guò)濾停止其溫育，每個(gè)反應(yīng)管用4毫升三羥甲基氨基甲烷-HCl緩沖液沖洗(0℃)3次。這些過(guò)濾器在120℃烘箱中干燥5分鐘。用液體閃爍法測(cè)定過(guò)濾器上保留的放射性。在10微摩爾(N-環(huán)己基-4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-碳化硫代酰胺thioperamide存在下測(cè)定非特定連接。
對(duì)于每個(gè)所研究化合物的濃度，計(jì)算出[3H]Nα-甲基組胺特定連接的抑制百分?jǐn)?shù)，然后確定抑制50％該連接的化合物濃度CI50。
在這個(gè)試驗(yàn)中活性最強(qiáng)的本發(fā)明這些化合物的CI50為約5納摩爾。
用本發(fā)明化合物進(jìn)行的各個(gè)生物試驗(yàn)的結(jié)果表明，它們是5-HT4受體和/或H3受體的配位體。
這些結(jié)果顯示，這些化合物可以用于治療和防止其中涉及5-HT4受體和/或H3受體的疾病，具體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、下泌尿器官系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)的疾病。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面，這些疾病和障礙具體包括神經(jīng)病和精神病障礙，如認(rèn)識(shí)障礙、精神病、強(qiáng)制或強(qiáng)迫性的行為和抑郁和憂慮癥狀。認(rèn)識(shí)障礙具體包括記憶力與注意力喪失，癡呆(Alzheimer病人類型的老年癡呆或與年齡相關(guān)的癡呆)，腦血管供血不足，帕金森氏病。精神病例如具體包括忘想狂，精神分裂癥、躁狂癥和孤獨(dú)癥。強(qiáng)制或強(qiáng)迫性的行為例如具體包括貪食或失去食欲類型的進(jìn)食障礙。抑郁和憂慮癥例如包括前發(fā)類型(在手術(shù)前、在牙齒治療前等)抑郁癥，與酒或藥相關(guān)所引起的或因戒酒或斷藥所引起的抑郁癥。最后，還可以列舉躁狂癥，癲癇，睡眠障礙，季節(jié)性疾病，偏頭痛。
在胃腸道系統(tǒng)方面，這些疾病和障礙具體包括食道、胃、腸的直接或間接的胃蠕動(dòng)疾病，噁心，如消化不良、潰瘍、胃-食道回流、腹?jié)q之類的特定疾病，易刺激結(jié)腸綜合癥，腸排泄障礙，腹泄，例如由霍亂或由類癌綜合癥引起的疾病，與大氣污染相關(guān)或不相關(guān)的疾病，如哮喘，鼻炎和呼吸困難。
在下泌尿器官系統(tǒng)方面，這些疾病和障礙具體包括尿失禁，排尿困難，尿潴留癥。
在心血管系統(tǒng)方面，這些疾病和障礙具體包括直接或間接與心律不齊、高血壓、局部缺血、心肌梗塞、不穩(wěn)定的咽峽炎相關(guān)的疾病，在再疏通之后出現(xiàn)的再閉塞疾病，例如在溶纖維蛋白治療或溶解血栓治療，血管成形術(shù)或冠狀動(dòng)脈手術(shù)后出現(xiàn)的疾病。青光眼也是能夠采用本發(fā)明這些化合物治療的疾病。
本發(fā)明這些化合物能夠以腸或腸胃道外用藥的任何適合的組合物形式存在，如與合適的賦形劑配合的片，糖衣丸，膠囊，囊，口服或注射的懸浮液或溶液，如糖漿或安瓿劑等，每日能夠服用的劑量為0.001-20毫克/公斤。
權(quán)利要求
1.或許呈純光學(xué)異構(gòu)體或這樣一些異構(gòu)體混合物形式的滿足下述通式(I)的化合物
式中R1代表(C1-C4)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基甲基，X1代表氫原子或鹵素或(C1-C4)烷氧基，或者OR1和X1一起代表化學(xué)式-OCH2O-、-O(CH2)2-、-O(CH2)3-、-O(CH2)2O-或-O(CH2)3O-基團(tuán)，X2代表氫原子或氨基，X3代表氫原子或鹵素原子，且R2代表氫原子，或者或許取代的(C1-C6)烷基，或者在苯核上或許取代的苯基(C1-C4)烷基，或者苯基(C2-C3)鏈烯基，或者苯氧基(C2-C4)烷基、或者環(huán)(C3-C7)烷基甲基，或者2，3-二氫-1H-茚-1-基或2，3-二氫-1H-茚-2-基，或者通式-(CH2)nCO-Z，其中n代表1-6中的一個(gè)數(shù)，而Z代表哌啶-1-基或4-(二甲基氨基)哌啶-1-基，該化合物呈游離堿形態(tài)或與一種酸的加成鹽的形態(tài)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R2代表2-乙氧基-2-氧代乙基、2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基、2-[(甲基磺?；?氨基]乙基、2-氧代-2-苯基乙基、2-羥基-2-苯基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基或4-三氟-3-羥基丁基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R2代表或許在苯核上用鹵素原子、用三氟甲基或用一個(gè)或兩個(gè)甲氧基取代的苯基(C1-C3)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R2代表4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁基、2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基、4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-4-氧代丁基、5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-5-氧代戊基或6-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-6-氧代己基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于讓化學(xué)式(II)的酯
式中R1、X1、X2和X3如權(quán)利要求1中所限定，R3代表甲基或乙基，與水合肼進(jìn)行反應(yīng)以便得到通式(III)的酰肼
使之環(huán)化成通式(IV)的噁二唑
然后，在三苯基膦和偶氮二羧酸乙酯存在下，讓這種噁二唑與通式(V)的哌啶-4-醇進(jìn)行反應(yīng)
式中R2如通式(I)中所限定的，但是不同于氫原子，或代表(1，1-二甲基乙氧基)羰基保護(hù)基，然后如有必要，使哌啶環(huán)的氮去保護(hù)，而當(dāng)R2代表氫原子時(shí)，如果希望的話，讓所得到的化合物與一種通式R2-X的衍生物進(jìn)行反應(yīng)，其式中X代表離去或可官能化的基團(tuán)，而R2如通式(I)中所限定的，但是不同于氫原子，而當(dāng)希望獲得其中R2代表2，3-二氫-1H-茚基的最后化合物時(shí)，用一種其中R2代表氫原子的通式(I)化合物和相應(yīng)的2，3-二氫-1-茚酮進(jìn)行還原胺化反應(yīng)。
6.藥物，其特征在于它是由權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的化合物構(gòu)成的。
7.藥物組合物，其特征在于該組合物含有與一種賦形劑配合的權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的化合物。
全文摘要
滿足通式(Ⅰ)的化合物,式中R
文檔編號(hào)C07D413/04GK1202169SQ96198208
公開日1998年12月16日 申請(qǐng)日期1996年11月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月9日
發(fā)明者S·杰哈姆, A·羅謝德, F·加利, A·納德勒, A·索利納, L·德克魯茲 申請(qǐng)人:合成實(shí)驗(yàn)室公司